CN117298072B - 一种复方氨曲南吸入剂及其制备工艺 - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明属于氨曲南复方制剂领域,具体公开了一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:氨曲南100份、克拉维酸钾5‑10份、银耳多糖10‑20份、L赖氨酸20‑40份、空白脂质体150‑200份、所述空白脂质体包括鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖,其制备方法主要为1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5‑5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L‑赖氨酸、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5‑8.0,10‑20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。本命首次公开了氨曲南和克拉维酸钾复方吸入剂的制备,使用方便,患者顺应性强,协同效果好。
Description
技术领域
本发明属于氨曲南复方制剂领域,具体公开了一种复方氨曲南吸入剂及其制备工艺。
背景技术
氨曲南,是一种有机化合物,化学式为C13H17N5O8S2,是一种单环β-内酰胺类抗生素,具有免疫原性弱以及与青霉素类、头孢菌素类交叉过敏少等特点,因此可用于替代氨基糖苷类药物,治疗肾功能损害患者的需氧革兰阴性菌感染,并可在密切观察情况下用于对青霉素、头孢菌素过敏的患者。
一般的,氨曲南可供静脉滴注、静脉注射和肌内注射给药,该品口服不吸收。肌注1g后,血药峰浓度于0.8h后到达,为44.6mg/L,生物利用度89.5%。分布容积广,为20.6L。消除半减期1.9h。静脉推注1g(推注10min)的即刻血药浓度134mg/L,24h内约70%以原形由尿液排出,约1%~2%由粪排出。4h血透可清除该品,25%~50%,6h腹膜透析仅清除10%。该品蛋白结合率45%~60%。体内分布广,能分布到全身组织和体液中,乳汁中含量少;脑膜炎时脑脊液内可达有效浓度。
克拉维酸钾化学名称为(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾,化学式:C8H8KNO5。克拉维酸钾仅有微弱的抗菌活性,但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合,生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用,不仅对葡萄球菌的酶有作用,而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用,因此为一有效的β-内酰胺酶抑制药。
药物本身的状态和疗效关系重大,它对药品溶解性、生物利用度、相关制剂质量等方面都有很大的影响。同一物质的不同姿态在热力学方面的参数是不一样的,对于药物来说,这些差异进而影响了药物的内在质量和稳定性,而且药物的晶型对制剂也有很大的影响,因此在药物质量控制中状态是其中的一个重要质控指标。比如晶体状态,不同的制备方法得到的晶体状态也是不相同的,结晶过程的工艺控制直接影响其晶型,采用不同的结晶工艺,得到的氨曲南或克拉维酸钾的晶型也不同。
吸入剂使用方便,患者个人在家中也可以使用,相比注射剂有巨大的优势,GileadSciences GmbH开发了aztreonam氨曲南粉末和溶液吸入剂,用于改善因绿脓杆菌感染所致囊肿性纤维化(cystic fibrosis,CF)患者的呼吸状况。绿脓杆菌引起的慢性呼吸道感染可导致肺功能衰退,这与CF发病率及死亡率密切相关。理论上,将单环β-内酰胺类抗生素氨曲南和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾联合使用,能够进一步的增强氨曲南的药效,降低其使用量,从我们前期的动物实验中也取得了类似的效果。目前还未有成熟的工艺来制备氨曲南-克拉维酸钾复合吸入剂。
发明内容
为了解决上述问题,本发明公开了一种复方氨曲南吸入剂及其制备工艺。
本发明的技术方案如下:
一种复方氨曲南吸入剂,其特征在于,由以下重量份的原料制成:
所述空白脂质体包括鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖。
本发明将复方氨曲南吸入剂制备成脂质体溶液,在其中加入了银耳多糖和L赖氨酸后,发现能够大大延长溶液剂的保存时间,使得可以制备成溶液型的吸入剂投放市场,相比现有吸入剂使用粉末型在使用时需要与溶液混合,大大提高了患者的使用便利性和顺应性。
进一步的,上述一种复方氨曲南吸入剂,所述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 40-50重量份
壳聚糖 20-40份。
进一步的,上述一种复方氨曲南吸入剂,所述壳聚糖为改性壳聚糖,经过以下改性步骤:
将壳聚糖原料与质量分数1-2%草酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述草酸溶液的质量体积比为1g:25-50mL;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入大豆磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应2~4h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖。
本发明还进一步的发现使用改性的壳聚糖可以提高脂质体的稳定性,提高了脂质体包封率,稳定其粒径。
优选的,上述一种复方氨曲南吸入剂,所述壳聚糖为改性壳聚糖,经过以下改性步骤:
将壳聚糖原料与质量分数1.5%草酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述草酸溶液的质量体积比为1g:35mL;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入大豆磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应2~4h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖。
进一步的,上述一种复方氨曲南吸入剂,所述改性步骤中,按重量份计算,包括以下原料:
壳聚糖原料 100份
大豆磷脂 20-50份
羟丙基二淀粉磷酸酯 15-30份。
进一步的,上述一种复方氨曲南吸入剂,所述改性步骤中,按重量份计算,包括以下原料:
壳聚糖原料 100份
大豆磷脂 35份
羟丙基二淀粉磷酸酯 20份。
进一步的,上述一种复方氨曲南吸入剂,,由以下重量份的原料制成:
所述空白脂质体包括鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖,按重量份包括
鞘磷脂 100份
胆固醇 45份
壳聚糖 30份。
进一步的,上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L-赖氨酸、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
上述的制备方法步骤简单,条件温和,制备成本低,可以商业化推广。
进一步的,本发明还公开了复方氨曲南吸入剂在制备用于改善因绿脓杆菌感染所致囊肿性纤维化患者呼吸状况的药物中的用途。
进一步的,本发明还公开了复方氨曲南吸入剂的制备方法在制备用于改善因绿脓杆菌感染所致囊肿性纤维化患者呼吸状况的药物中的用途。
本发明具有如下有益效果:
本发明将复方氨曲南吸入剂制备成脂质体溶液,在其中加入了银耳多糖和L赖氨酸后,发现能够大大延长溶液剂的保存时间,使得可以制备成溶液型的吸入剂投放市场,相比现有吸入剂使用粉末型在使用时需要与溶液混合,大大提高了患者的使用便利性和顺应性。进一步的,本发明发现使用改性的壳聚糖可以进一步提高脂质体的稳定性,进一步的提高了脂质体包封率,稳定其粒径至500-1000nm,适合肺泡吸收。
附图说明
附图1为不同实施例的吸入剂中的脂质体粒径比较示意图;
附图2为不同实施例的吸入剂中的脂质体包封率比较示意图;
附图3为不同实施例吸入剂中脂质体稳定性比较图。
具体实施方式
一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:
述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 40-50重量份
壳聚糖 20-40份。
进一步的,所述壳聚糖为改性壳聚糖,经过以下改性步骤:
将壳聚糖原料与质量分数1-2%草酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述草酸溶液的质量体积比为1g:25-50mL;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入大豆磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应2~4h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖。
所述改性步骤中,按重量份计算,包括以下原料:
壳聚糖原料 100份
大豆磷脂 20-50份
羟丙基二淀粉磷酸酯 15-30份。
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L-赖氨酸、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
制备例
一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:
述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 40重量份
壳聚糖 20份。
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L-赖氨酸、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
实施例2
制备例
一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:
述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 45重量份
壳聚糖 30份。
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L-赖氨酸、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
实施例3
制备例
一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:
述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 50重量份
壳聚糖 40份。
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L-赖氨酸、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
实施例4
制备例
本实施例与实施例2的不同在于,本实施例使用改性壳聚糖。
一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:
述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 45重量份
壳聚糖 30份。
所述壳聚糖为改性壳聚糖,经过以下改性步骤:
将壳聚糖原料与质量分数1.5%草酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述草酸溶液的质量体积比为1g:35mL;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入大豆磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应2~4h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖。
所述改性步骤中,按重量份计算,包括以下原料:
壳聚糖原料 100份
大豆磷脂 35份
羟丙基二淀粉磷酸酯 20份;
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L-赖氨酸、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
对比例1
本对比例中不含有银耳多糖,其余同实施例2
制备例
一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:
述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 45重量份
壳聚糖 30份。
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L-赖氨酸,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
对比例2
本对比例中不含有L赖氨酸,其余同实施例2
制备例
一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:
述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 45重量份
壳聚糖 30份。
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
对比例3
本对比例中不含有L赖氨酸和银耳多糖,其余同实施例2
制备例
一种复方氨曲南吸入剂,由以下重量份的原料制成:
氨曲南 100份
克拉维酸钾 8份
空白脂质体 175份
述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 45重量份
壳聚糖 30份。
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
测试例1
脂质体粒径测试
取实施例1~4,对比例1-3进行粒径测试;利用激光粒度分析仪(ZLS)测定粒径大小。以上实验测定3次,取平均值。结果如表1和附图1所示
表1不同实施例的吸入剂中的脂质体粒径
平均粒径nm | |
实施例1 | 561 |
实施例2 | 583 |
实施例3 | 612 |
实施例4 | 656 |
对比例1 | 521 |
对比例2 | 503 |
对比例3 | 476 |
从表1数据可以看出,按本发明所述方法制备的脂质体粒径基本在0.5微米,即500nm左右,能够为肺部较好的吸收。
测试例2
脂质体包封率测试
分别取2ml实施例1-4以及对比例1-3制备的脂质体于透析袋(截留分子量是8KD~14KD)中,外置600ml水,在搅拌条件下透析6h后,取透析液用HPLC测定氨曲南含量,做W游。另取1ml脂质体于100ml容量瓶中,以甲醇定容,HPLC分析,做W总。包封率公式为:
EE=(W总-W游)/W总*100%。结果见表2和图2所示。
表2不同实施例的吸入剂中的脂质体包封率
由上述表2和图2可知,本发明实施例使用银耳多糖和L-赖氨酸可以提高脂质体的包封率,进一步的使用改性壳聚糖可以大大的提升包封率。
测试例3
为了证实我们方案中银耳多糖和L-赖氨酸对提高脂质体稳定性和保存期的影响,我们将实施例1-4以及对比例1-3制备的吸入剂,常温避光保存6-12个月,再次测试其包封率。结果见表3以及图3。
表3吸入剂中脂质体稳定性
6个月包封率 | 12个月包封率 | |
实施例1 | 89.2 | 84.2 |
实施例2 | 90.1 | 85.2 |
实施例3 | 89.4 | 83.7 |
实施例4 | 94.1 | 92.9 |
对比例1 | 71.3 | 42.3 |
对比例2 | 63.2 | 37.7 |
对比例3 | 54.8 | 23.1 |
从以上实施例可以看出,本发明中添加了银耳多糖和L-赖氨酸可以大大提高吸入剂中的脂质体的稳定性,提高其保存期,使得可以制备成溶液型的吸入剂投放市场。
综合以上实施例可以看出,本发明将复方氨曲南吸入剂制备成脂质体溶液,在其中加入了银耳多糖和L赖氨酸后,发现能够大大延长溶液剂的保存时间,使得可以制备成溶液型的吸入剂投放市场,相比现有吸入剂使用粉末型在使用时需要与溶液混合,大大提高了患者的使用便利性和顺应性。进一步的,本发明发现使用改性的壳聚糖可以进一步提高脂质体的稳定性,进一步的提高了脂质体包封率,稳定其粒径至500-1000nm,适合肺泡吸收。
以上所述实施例仅表达了本发明的有限几种优选实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种复方氨曲南吸入剂,其特征在于,由以下重量份的原料制成:
氨曲南 100份
克拉维酸钾 5-10份
银耳多糖 10-20份
L赖氨酸 20-40份
空白脂质体 150-200份
所述空白脂质体包括鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖;
上述复方氨曲南吸入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖溶于乙醇,减压旋蒸去除有机溶剂,减压真空干燥制备空白脂质体膜;
2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH=4.5-5.5的酒石酸缓冲液,形成胶态,微孔过滤;
3)向步骤(2)中加入氨曲南、克拉维酸钾、L-赖氨酸、银耳多糖,并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0,10-20W超声搅拌,得到复方氨曲南吸入剂。
2.根据权利要求1所述的一种复方氨曲南吸入剂,其特征在于,所述空白脂质体由以下重量份的原料制成:
鞘磷脂 100份
胆固醇 40-50份
壳聚糖 20-40份。
3.根据权利要求1所述的一种复方氨曲南吸入剂,其特征在于,所述壳聚糖为改性壳聚糖,经过以下改性步骤:
将壳聚糖原料与质量分数1-2%草酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述草酸溶液的质量体积比为1g:25-50mL;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入大豆磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应2~4h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖。
4.根据权利要求3所述的一种复方氨曲南吸入剂,其特征在于,所述壳聚糖为改性壳聚糖,经过以下改性步骤:
将壳聚糖原料与质量分数1.5%草酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述草酸溶液的质量体积比为1g:35mL;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入大豆磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应2~4h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖。
5.根据权利要求3所述的一种复方氨曲南吸入剂,其特征在于,所述改性步骤中,按重量份计算,包括以下原料:
壳聚糖原料 100份
大豆磷脂 20-50份
羟丙基二淀粉磷酸酯 15-30份。
6.根据权利要求5所述的一种复方氨曲南吸入剂,其特征在于,所述改性步骤中,按重量份计算,包括以下原料:
壳聚糖原料 100份
大豆磷脂 35份
羟丙基二淀粉磷酸酯 20份。
7.根据权利要求1所述的一种复方氨曲南吸入剂,其特征在于,由以下重量份的原料制成:
氨曲南 100份
克拉维酸钾 8份
银耳多糖 15份
L赖氨酸 30份
空白脂质体 175份
所述空白脂质体包括鞘磷脂、胆固醇、壳聚糖,按重量份包括
鞘磷脂 100份
胆固醇 45份
壳聚糖 30份。
8.如权利要求1-7任一项所述的复方氨曲南吸入剂在制备用于改善因绿脓杆菌感染所致囊肿性纤维化患者呼吸状况的药物中的用途。
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