CN112912124A - 用于向身体的自然腔道雾化递送物质的装置和方法 - Google Patents
用于向身体的自然腔道雾化递送物质的装置和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112912124A CN112912124A CN201980047538.9A CN201980047538A CN112912124A CN 112912124 A CN112912124 A CN 112912124A CN 201980047538 A CN201980047538 A CN 201980047538A CN 112912124 A CN112912124 A CN 112912124A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substance
- volume
- delivery
- gas
- predetermined
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 333
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 129
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 238
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 198
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 169
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 118
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 112
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 claims description 87
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 86
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 72
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 69
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 60
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 56
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 40
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 claims description 37
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 29
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 27
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 21
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 13
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims description 12
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 12
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 11
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 9
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 9
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims description 9
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 9
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 8
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical group O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 6
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims description 5
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000009828 non-uniform distribution Methods 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 4
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 4
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 claims description 4
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 claims description 4
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 claims description 4
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000179970 Monarda didyma Species 0.000 claims description 4
- 235000010672 Monarda didyma Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000581835 Monodora junodii Species 0.000 claims description 4
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 claims description 4
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 claims description 4
- 240000002505 Pogostemon cablin Species 0.000 claims description 4
- 235000011751 Pogostemon cablin Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 claims description 4
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 4
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 claims description 4
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 126
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 104
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 88
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 57
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 54
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 49
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 45
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 44
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 30
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 29
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 25
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 24
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 24
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 24
- 239000000306 component Substances 0.000 description 21
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 20
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 20
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 19
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 18
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 17
- 102220605874 Cytosolic arginine sensor for mTORC1 subunit 2_D10A_mutation Human genes 0.000 description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 15
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 15
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- -1 Cyclic terpenoids Chemical class 0.000 description 12
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 12
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 11
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 11
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 11
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 11
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 10
- NAXKFVIRJICPAO-LHNWDKRHSA-N [(1R,3S,4R,6R,7R,9S,10S,12R,13S,15S,16R,18S,19S,21S,22S,24S,25S,27S,28R,30R,31R,33S,34S,36R,37R,39R,40S,42R,44R,46S,48S,50R,52S,54S,56S)-46,48,50,52,54,56-hexakis(hydroxymethyl)-2,8,14,20,26,32,38,43,45,47,49,51,53,55-tetradecaoxa-5,11,17,23,29,35,41-heptathiapentadecacyclo[37.3.2.23,7.29,13.215,19.221,25.227,31.233,37.04,6.010,12.016,18.022,24.028,30.034,36.040,42]hexapentacontan-44-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]2O[C@H]3[C@H](CO)O[C@H](O[C@H]4[C@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]6[C@H](CO)O[C@H](O[C@H]7[C@H](CO)O[C@@H](O[C@H]8[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]1[C@@H]1S[C@@H]21)[C@@H]1S[C@H]81)[C@H]1S[C@@H]71)[C@H]1S[C@H]61)[C@H]1S[C@@H]51)[C@H]1S[C@@H]41)[C@H]1S[C@H]31 NAXKFVIRJICPAO-LHNWDKRHSA-N 0.000 description 10
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 8
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 8
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 8
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 8
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 7
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 7
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 6
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 229940028429 otrivin Drugs 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 6
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 6
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 6
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 5
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 5
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 5
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 3
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 3
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 3
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 3
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 3
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 2
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWDLDBWXTVILPC-WGAVTJJLSA-N CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 PWDLDBWXTVILPC-WGAVTJJLSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 208000021063 Respiratory fume inhalation disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Chemical group 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 2
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N octyl acetate Chemical compound CCCCCCCCOC(C)=O YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000196 olfactory nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940103440 qsymia Drugs 0.000 description 2
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 2
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 2
- FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N (+) E(S) nerolidol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N (3s)-3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQHIYSTBXDYNQ-UHFFFAOYSA-M 1-dodecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 GKQHIYSTBXDYNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QRXQKFYWKYJUBM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylnonadecan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C(C)(C)N QRXQKFYWKYJUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOTZDVCQZJHAAP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyltridecan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)C(C)(C)N VOTZDVCQZJHAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-iodophenyl)methyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CC(I)=C1 PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-M 3-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 3‐isothujone Chemical compound CC1C(=O)CC2(C(C)C)C1C2 USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 208000033308 Bullous lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000166675 Cymbopogon nardus Species 0.000 description 1
- 235000018791 Cymbopogon nardus Nutrition 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124895 FluMist Drugs 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000006150 Marijuana Smoking Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N Nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC[C@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJLYHJROOYKRA-UHFFFAOYSA-N O-dodecanoylcarnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N Thermophillin Chemical compound COC1=CC(=O)C(OC)=CC1=O RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700014220 acyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N alpha-terpineol Chemical compound CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940058060 astelin Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 229940031774 azilect Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098032 beconase Drugs 0.000 description 1
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N butorphanol D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940009025 chenodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-M chenodeoxycholate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-M 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006235 chlorinated polyethylene elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-M cholate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000000136 cloud-point extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 229940087613 comtan Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 1
- 235000019221 dark chocolate Nutrition 0.000 description 1
- DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N davunetide Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N 0.000 description 1
- 108010042566 davunetide Proteins 0.000 description 1
- 229950008614 davunetide Drugs 0.000 description 1
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M deoxycholate Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000000482 effect on migration Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229940033835 flonase Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229940113296 fortical Drugs 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N geranil acetate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCOC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N geranyl acetate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\COC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090436 imitrex Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000025563 intercellular transport Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000008376 long-term health Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003050 macronutrient Effects 0.000 description 1
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101566 miacalcin Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020779 micronutrient status Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229940009945 migranal Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940003691 nasonex Drugs 0.000 description 1
- WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N nerolidol Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@@H](O)C=C)C)C WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 229940090118 patanase Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-UHFFFAOYSA-N salmon calcitonin Chemical compound C=1N=CNC=1CC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NCC(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1C(CCC1)C(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CSSCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021148 salty food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 235000019553 satiation Nutrition 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940067741 sodium octyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[dodecyl(methyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCN(C)CC([O-])=O ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZTJQQLJJCXOLP-UHFFFAOYSA-M sodium;decyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O XZTJQQLJJCXOLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFRKJMRGXGWHBM-UHFFFAOYSA-M sodium;octyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O WFRKJMRGXGWHBM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFWRVVCDTLRWPK-KPKJPENVSA-N sofalcone Chemical compound C1=CC(OCC=C(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(OCC=C(C)C)C=C1OCC(O)=O GFWRVVCDTLRWPK-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 229940124818 soft mist inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000019614 sour taste Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N tetraethylthiuram disulfide Natural products CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229930007110 thujone Natural products 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- CEYYIKYYFSTQRU-UHFFFAOYSA-M trimethyl(tetradecyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CEYYIKYYFSTQRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-M ursodeoxycholate Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-M 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110854 veramyst Drugs 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
- A61M11/007—Syringe-type or piston-type sprayers or atomisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0003—Details of inhalators; Constructional features thereof with means for dispensing more than one drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0091—Inhalators mechanically breath-triggered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M21/00—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0031—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up by bursting or breaking the package, i.e. without cutting or piercing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
- A61M15/0066—Inhalators with dosage or measuring devices with means for varying the dose size
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
- A61M15/0068—Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
- A61M15/0081—Locking means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
- A61M15/085—Fixing means therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M19/00—Local anaesthesia; Hypothermia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M21/00—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis
- A61M2021/0005—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis by the use of a particular sense, or stimulus
- A61M2021/0016—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis by the use of a particular sense, or stimulus by the smell sense
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M21/00—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis
- A61M2021/0005—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis by the use of a particular sense, or stimulus
- A61M2021/0077—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis by the use of a particular sense, or stimulus with application of chemical or pharmacological stimulus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/0208—Oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/0225—Carbon oxides, e.g. Carbon dioxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/0241—Anaesthetics; Analgesics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/025—Helium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/0266—Nitrogen (N)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/0266—Nitrogen (N)
- A61M2202/0283—Nitrous oxide (N2O)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/0291—Xenon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/04—Liquids
- A61M2202/0468—Liquids non-physiological
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/04—Liquids
- A61M2202/0468—Liquids non-physiological
- A61M2202/048—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/07—Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/20—Pathogenic agents
- A61M2202/206—Viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/30—Vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
- A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
- A61M2205/073—Syringe, piston type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/27—General characteristics of the apparatus preventing use
- A61M2205/276—General characteristics of the apparatus preventing use preventing unwanted use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
- A61M2205/3306—Optical measuring means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
- A61M2205/3375—Acoustical, e.g. ultrasonic, measuring means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/70—General characteristics of the apparatus with testing or calibration facilities
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
- A61M2205/7509—General characteristics of the apparatus with filters for virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
- A61M2205/7518—General characteristics of the apparatus with filters bacterial
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
- A61M2205/7545—General characteristics of the apparatus with filters for solid matter, e.g. microaggregates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
- A61M2206/10—Flow characteristics
- A61M2206/16—Rotating swirling helical flow, e.g. by tangential inflows
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2209/00—Ancillary equipment
- A61M2209/04—Tools for specific apparatus
- A61M2209/045—Tools for specific apparatus for filling, e.g. for filling reservoirs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/06—Head
- A61M2210/0618—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/06—Head
- A61M2210/0625—Mouth
- A61M2210/065—Throat; Pharynx
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/06—Head
- A61M2210/0662—Ears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/06—Head
- A61M2210/0693—Brain, cerebrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/10—Trunk
- A61M2210/1042—Alimentary tract
- A61M2210/1067—Anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/10—Trunk
- A61M2210/1078—Urinary tract
- A61M2210/1089—Urethra
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/14—Female reproductive, genital organs
- A61M2210/1475—Vagina
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
用于在受试者的至少一个体腔内递送预定量的物质的装置,其中预定量为治疗肥胖或暴饮暴食症的有效量。该装置包括:(a)包含预定量的物质的体积,(b)可靠近体腔放置的递送端。递送端与体积流体连通并且包括至少一个孔口,(c)与体积机械连接的阀,其具有至少两个配置:(i)激活配置,其配置为递送预定量的物质;和(ii)停用配置,其中阀阻止预定量的物质的递送,(d)流体密封室,其配置为包含预定压力下的预定体积的加压气体。
Description
技术领域
本发明一般地涉及用于向身体的自然腔道(orifice)递送雾化的物质的系统。
背景技术
在药物和治疗领域,鼻递送是已知且可接受的递送途径,其可以为多种治疗和医学适应症提供解决方案。
现有技术的鼻递送装置在以下方面存在困难:剂量控制、递送准确性、药物存储以及使用多种药物的治疗。在药物的鼻递送和气溶胶递送中,常见计量剂量递送,其中每次激活释放固定剂量。对于计量剂量递送,每个递送装置均被设计为每次激活递送特定的、不变的剂量。在一些治疗领域,每个患者需要不同的剂量,有时甚至是对同一患者的每个治疗性处理需要不同的剂量。例如:对于儿科群体,剂量通常必须取决于患者的体重。在其他情况下,例如突破性癫痫发作、突破性疼痛或帕金森氏症“脱离阶段(off stage)”的情况中的急性治疗,治疗应反映患者的医疗状况。
满足特定需要的期望剂量的装载在鼻递送应用中并不常见,此外,在鼻递送装置中提供可调节剂量的主要障碍之一(尤其是当以气溶胶形式释放时),是在广泛剂量大小范围内保持在释放剂量、残留体积、液滴直径、液滴尺寸分布和羽流(烟缕,plume)几何形状方面可再现的气溶胶特性。
在许多治疗领域中,需要在相同治疗期间为患者提供多种药物。利用口服递送,患者可以一种接一种地服用不同的药丸,也可以服用一种药丸,其包含一种以上的活性成分/药物(例如:L-多巴+卡比多巴;托吡酯+芬特明(如在Qsymia中)等)。在可注射和鼻递送中,在施用前或施用时混合化合物的能力较不常见。
在一些情况下,需要分开储存化合物和材料以保持稳定性和功能性。这可能与为了更好的使用者体验和/或更好的吸收而以专门制剂递送化合物的需求相冲突。例如,在溶液中不稳定的生物或蛋白质或活性化合物的药物作为干粉可以高度稳定。对于此类药物,在施用时干粉药物与液体形成物(formation)的混合物可提供均质溶液,以有效地递送至目标组织。使用者顺从性很高,因为其有效并且可以提供积极的使用者体验。另一实例是不溶性化合物,该化合物储存在一个隔室中,并在使用如此制剂稍前或稍后释放,该制剂将影响该化合物在目标组织中的扩散,或改善该化合物通过粘膜组织的吸收,或改变化合物对粘膜组织的粘附(以延长或缩短粘膜组织对化合物的暴露),或者该制剂可以保护活性化合物免于降解和/或清除。然而,在现有技术中无法同时提供对制剂组分长期单独储存和施用时自动混合组分二者。
与不适当食物摄入有关的肥胖和其他病症是普遍且日益严重的问题。食欲抑制药物是本领域众所周知的。但是,口服给予食欲抑制药物具有首过代谢的局限性,因此以高剂量给予,以使足够的剂量被递送到目标区域(大部分在脑中)。这导致药物的高度全身性分布,这可引起不希望的副作用。肠胃外给予的食欲抑制药物通过血流传送至脑,并因此除了所需的食欲抑制之外,还可能具有全身性影响。此外,无论利用口服还是利用肠胃外递送的药物,血脑屏障都可限制药物至脑的吸收。如现有技术中鼻给予的食欲抑制药物在到达脑之前也传送通过血流,使得传统的鼻施用可以遭受与肠胃外和/或口服施用相同的缺陷。最重要的是,所有商业化的BED/肥胖症治疗都是长期施用,而SipNose建议的解决方案则是按需施用,例如在暴饮暴食时。考虑到诸如托吡酯等药物的许多不良副作用,能够使用比本领域中正常剂量更低的剂量、将仅在需要时迅速起作用并且导致相对较快清除的解决方案将增加安全曲线并提高使用者顺从性。
因此,可以通过鼻腔将有效量的药物(诸如食欲抑制剂)递送到脑的装置可能是治疗肥胖、体重减轻和暴饮暴食症(BED)的有价值的辅助手段。如下所示,与食欲抑制剂联合施用添味剂,可通过在患者内引起饱腹感来增强治疗效果,这使治疗成为积极的体验,以增强使用者的顺从性,这在治疗肥胖和BED的目标群体中是非常低的。
Ramaekers等人(MG Ramaekers,S Boesveldt,"Odors:appetizing orsatiating?Development of appetite during odor exposure over time",International Journal of Obesity,2014,nature.com)叙述了,众所周知,暴露于可口的食物气味影响食欲反应,从而促进或抑制食物摄入。其暗示了,食物气味在短时间暴露(大约1-3分钟)后可使食欲增加,但随着时间的流逝(大约10到20分钟)会产生饱足感。因此,研究了气味暴露对一般食欲和感觉特异性食欲(SSA)随时间的影响。在一项交叉研究中,将21位无限制的女性(年龄:18–45岁;BMI:18.5–25kg m-2)暴露于八种不同的气味类型中,持续20分钟:五种食物气味、两种非食物气味和无味。所有气味均以超阈值水平分布在测试室中。随时间测量一般食欲、SSA和流涎。与无味条件相比,所有食物气味均显著提高了一般食欲和SSA。非食物气味降低了一般食欲。气味暴露期间,所有效果均未随时间改变。咸气味增加了对咸味食品的食欲,但降低了对甜食的食欲,并且在暴露与甜气味后反之亦然。食物气味和非食物气味均不影响流涎。在气味暴露期间和之后,可口的食物气味使食欲增加,并且在20分钟的时期内不会产生饱足感。食物气味对SSA具有较大影响,并且对一般食欲具有较小影响。此外,暴露于食物气味增加了对相称(congruent)食物的食欲,但降低了对不相称食物的食欲。可以假设,一旦身体准备好摄入具有特定大量营养素组成的某些食物,就不乐于食用与暗示食物非常不同的食物。
Yeomans发现(MR Yeomans,"Olfactory influences on appetite and satietyin humans",Physiology&Behavior,2006-Elsevier),气味刺激在食物风味的感知中起主要作用。气味刺激(诸如与食物相关的气味)也已显示出增加评价的食欲,并诱导流涎以及胃酸和胰岛素的释放。然而,识别气味为与食物有关的能力和喜好与食物有关的气味都是习得的反应。在调理研究中,反复体验具有甜酸味的气味导致配对口味对气味本身的感觉质量的增加的评价。研究还报告了,喜好甜味的参与者增加了与蔗糖配对的气味的愉快评价,而相反降低了对奎宁配对的气味的喜好并增加了苦味。当饥饿时与蔗糖结合体验气味,如果测试饱足感,喜好并没有增加,这表明对于气味的获得性喜好的表达取决于当前的动机状态。其他研究报告指出,与食物相关的气味可见于感觉特异性饱腹感。总体而言,这些研究表明,一旦在与食物相关的背景中体验到气味,则该气味获取了改变摄入的准备和饱腹感相关成分的能力。
Eseke等人(ET Massolt,PM van Haard,JF Rehfeld,EF Posthuma,"Appetitesuppression through smelling of dark chocolate correlates with changes inghrelin in young women",Regulatory peptides,2010,Elsevier)发现,迷走神经张力和改变的胃肠激素介导头部对食欲的影响。该研究探讨了闻巧克力后和融化吞咽30克巧克力(每100克产品中1.059盎司85%可可、12.5糖)后食欲与胃肠激素水平之间的关系。十二名女性(BMI在18至25kg/m2之间)参加了两个60分钟的研究会议。在第一会议中,所有12名妇女都食用了巧克力;对于第二会议,使她们随机分为闻巧克力(n=6)或作为对照(不食用也不闻;n=6)。在会议开始时,胰岛素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)和胆囊收缩素(CCK)的水平(而不是葡萄糖)与以视觉模拟量表(VAS)评分的食欲相关联。与此相对,食欲刺激激素(ghrelin)水平与评分的食欲负相关。食用和闻巧克力都引起类似的食欲抑制,其中VAS评分与胰岛素、GLP-1和CCK水平之间的相关性消失。然而,尽管在巧克力食用后,VAS评分与食欲刺激激素之间的相关性完全消失,但在闻巧克力气味后逆转,即用黑巧克力(85%)嗅觉刺激导致与食欲刺激激素水平负相关的饱腹感反应。
Schiffman和Graham发现(SS Schiffman and BG Graham,"Taste and smellperception affect appetite and immunity in the elderly",European Journal ofClinical Nutrition(2000)54,Suppl 3,S54-S63)随着年龄的增长,味觉和嗅觉的损失可导致食欲不振、食物选择不当以及能量消耗减少。能量消耗减少可能与蛋白质和微量营养素状态受损有关,并可能导致直接影响功能的亚临床缺陷。老年人的大多数营养干预无法补偿味觉和嗅觉的丧失和不适。例如,癌症是一种医学病症,其中常规的营养干预(不能补偿味觉和嗅觉丧失)是无效的。正有证据出现表明,用风味增强的食物来补偿味觉和嗅觉丧失可以改善适口性和/或摄入量,增加唾液流量和免疫力,减少健康和患病老年人的化学感觉不适,并减少食盐的需求。
因此,可以使用添味剂来增强对食欲暗示的反应,使得除了食欲抑制剂外,添味剂的递送可以增加食欲抑制剂的功效。
因此,长期以来需要提供用于治疗诸如肥胖、体重减轻和暴饮暴食症等病症的系统,该系统可以被优化以将物质有效地递送至目标部位,所述优化将足够的材料带到目标部位,确保充分吸收到并通过粘膜层,同时最小化不良副作用。
发明内容
本发明的目的是公开了用于将雾化的物质递送至身体的自然腔道的系统和方法。本发明的另一目的是公开了用于在受试者的至少一个体腔内递送预定量V物质的至少一种物质的装置,所述装置包括:
至少一个预定体积,其大小和形状设计为用于包含所述预定量V物质的所述至少一种物质;
放置在所述体腔附近的递送端,所述递送端与所述至少一个预定体积流体连通;所述递送端包括直径D[mm]的至少一个孔口;
可机械连接至所述体积的至少一个阀,其特征在于至少两种配置:(i)激活配置,其中所述阀能够经由所述递送端将预定量V物质的所述至少一种物质从所述体积递送至所述体腔;和(ii)停用配置,其中所述阀阻止将所述预定量V物质的所述至少一种物质从所述体积递送至所述体腔;
所述阀响应于所述阀的激活在预定时间段dt内从所述停用配置可重新配置为所述激活配置;和
流体密封室,其配置为包含预定压力P气体[barg]下的预定体积V气体[ml]的加压气体;
一旦所述阀从所述停用配置重新配置为所述激活配置,所述加压气体配置为夹带所述至少一种物质并将其经由所述递送端中的所述孔口在所述体腔内递送;和
所述装置配置为在预定的时间dt递送内递送所述预定量V物质的所述至少一种物质和所述预定体积V气体的所述加压气体通过所述至少一个孔口;
其中所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于治疗选自以下的至少一种病症的有效量:肥胖、暴饮暴食症、疼痛管理、癫痫和其任意组合;
进一步其中所述物质选自咪达唑仑、托吡酯和至少一种大麻衍生物。
本发明的另一目的是公开权利要求1的装置,其中满足以下中至少一项:
所述疼痛管理对选自以下的疼痛进行管理:慢性疼痛;神经性疼痛;癌症疼痛、突破性疼痛、偏头痛和其任意组合;
所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于紧急治疗药物过量的有效量;
所述癫痫治疗选自:用于预防癫痫发作的长期治疗、用于减少癫痫发作的发生的长期治疗、用于减少癫痫发作的强度的长期治疗、癫痫发作的发生时的挽救治疗和其任意组合;
所述至少一种物质的所述预定量V物质为治疗脑癌的有效量;所述脑癌选自:恶性胶质瘤、继发性肿瘤、脑干癌和其任意组合;
所述治疗选自:为了减小肿瘤的脑癌的直接治疗;为了预防非脑癌到脑的转移对非脑癌患者的治疗;和其任意组合;
所述大麻衍生物选自:四氢大麻酚(THC);大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)、天然或合成大麻提取物和其任意组合;和
所述预定量V物质是作为体积[ml]或质量[mg]可测量的。
本发明的另一目的是公开了装置,其中满足以下中至少一项:
所述至少一种物质选自:芬特明、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1衍生物和其任意组合;
所述至少一种物质是纳洛酮;
所述至少一种物质选自:化疗药物、生物品、抗体和其任意组合;
所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于疫苗接种的有效量;
所述疫苗接种配置为提供选自以下的疫苗:炭疽疫苗、乙型肝炎疫苗、破伤风疫苗、流感疫苗和其任意组合;
所述至少一种物质的所述预定量V物质为增强免疫系统的有效量;
至少一种中枢神经系统紊乱是通过所述免疫系统的所述增强可治疗的;
所述至少一种中枢神经系统紊乱选自:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和其任意组合;
所述至少一种物质选自:药物、天然化合物、生物品、激素、肽、蛋白质、病毒、细胞、干细胞和其任意组合;和
至少一种添味剂是在递送所述至少一种物质时可递送的;所述至少一种添味剂的气味选自:葡萄柚、柠檬、香草、青苹果、香蕉、薄荷、茴香、广藿香、佛手柑和其任意组合;所述至少一种添味剂的组分选自:天然气味分子、合成气味分子和其任意组合;和递送前,所述添味剂以选自以下的方式保持:在所述加压气体中存储、在所述至少一种物质的至少一种中存储、在装置材料中存储和其任意组合。
本发明的另一目的是公开了装置,其中满足以下中至少一项:
所述递送以dP气体/dt递送的压力速率;dV气体/dt递送的体积速率;和dV物质/dt递送的量速率发生;
所述体腔选自:鼻腔、口、喉道、耳、阴道、直肠和尿道;
所述至少一种物质选自气体、液体、粉末、气溶胶、浆液、凝胶、悬浮液和其任意组合;
所述装置配置为递送多个量的所述物质;所述多个量中每个在时间上与所述多个量中所有其他的分开,所述多个量中每个被预定;所述预定选自:所述多个量中每个在装置的第一使用之前是固定的不可改变的量;所述多个量中每个是可选择可调节的量,和在选择所述量的大小后,所述选择的量是自动可递送的;和
所述预定量的所述物质可经由注射器引入所述装置。
本发明的另一目的是公开了装置,其中满足以下中至少一项:
所述阀从所述激活配置可重新配置为所述停用配置;
所述阀是一次性使用;
所述阀选自:易碎膜、机械阀和其任意组合。
本发明的另一目的是公开了装置,其中满足以下中至少一项:
P气体的范围是约1–10barg;
V气体的范围是约1–21ml;
V物质的范围是约0.01–7ml或约0.01-1000mg;
D的范围是0.2–6mm;
所述压力速度dP气体/dt递送大于0.001barg/ms;
所述量速率dV物质/dt递送大于约0.0001ml/ms或大于约0.0001mg/ms;
所述体积速率dV气体/dt递送大于约0.001ml/ms;
所述预定时间段,dt→0;
dt递送的范围是约0至500ms;
所述至少一种物质的粘度η的范围是约1×10-3泊至约1泊;和
其任意组合。
本发明的另一目的是公开了装置,其中满足以下中至少一项:
在从所述装置离开后,所述至少一种物质的颗粒的DV50直径小于约100μm;
所述至少一种物质的所述颗粒的DV90直径小于约1000μm;
包括所述至少一种物质和所述加压气体的气溶胶的羽流的全宽对向(subtend)小于约25°的角度θ;
在气溶胶的所述羽流中的颗粒的速度范围是约5m/s至50m/s;
所述加压气体包括空气、氮气、氧气、二氧化碳、氦气、氖气、氙气和其任意组合;
在所述至少一种物质的分配期间,所述预定体积V气体[ml]的所述加压气体与其内夹带的所述预定量V物质的所述至少一种物质的混合物形成气溶胶的羽流;所述气溶胶具有预定分布,所述分布是均匀的或非均匀的,所述非均匀分布选自:任意分布、所述混合物内所述至少一种物质的密度遵循预定图案的分布和其任意组合;选自颗粒大小、颗粒形状、颗粒分布和其任意组合的所述气溶胶的特性可根据所述装置的选自以下的特性确定:所述加压气体的所述预定体积V气体、所述至少一种物质的所述预定量V物质、所述加压气体的所述预定压力P气体、所述预定孔口直径D和其任意组合;
所述至少一种物质储存在惰性气氛下或真空下以避免在存储期间的反应;
当经由所述装置鼻施用时,所述至少一种物质的脑浓度的剂量响应曲线基本上是线性的;和
当经由所述装置鼻施用时,所述至少一种物质的脑浓度的剂量响应曲线选自:对数的、抛物线的、指数的、S形的、幂函数的(power-law)和其任意组合。
本发明的另一目的是公开了装置,其中满足以下中至少一项:
所述预定体积选自:与所述装置流体可连接的容器,所述装置内的预定体积和其任意组合;
所述预定体积包括与所述装置的外部流体可连接的端口,所述端口配置为使得所述至少一种物质经由所述端口可插入所述容器;
所述装置包括配置为所述预定体积提供气密闭合的端口盖,所述端口盖沿所述装置可滑动,围绕所述装置可旋转,围绕所述装置的外部上的铰链可旋转和其任意组合;和
所述容器可插入所述装置。
本发明的另一目的是公开了装置,其中所述预定体积具有主纵向轴,所述预定体积包括数目n的隔室,所述预定体积配置为包含所述预定量V物质的所述至少一种物质的至少部分,所述量V物质的所述至少一种物质可包含在所述隔室中的至少一个中;满足以下中至少一项:
所述预定体积是胶囊;
所述隔室的数目n是大于或等于1的整数;至少一个所述隔室具有选自以下形状的横截面:楔形、圆形、卵形、椭圆形、多边形、环形和其任意组合;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有不同的体积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有相同的体积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有不同的横截面面积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有相同的横截面面积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室包含不同的物质;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室包含相同的物质;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室围绕所述胶囊的所述主纵向轴共轴设置;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室沿所述胶囊的所述主纵向轴顺序设置;
对于大于1的隔室的所述数目n,所述多种物质在所述分配期间混合;和
对于大于1的隔室的所述数目n,所述多种物质在所述分配期间反应。
本发明的另一目的是公开了装置,其中,当所述物质递送至管内时,满足以下中至少一项:
沿管向下行进的距离为L,L基本上与所述物质的粘度η无关;
沿管向下行进的距离为L,其中L=a6a P+b6a;L的单位是cm和P的单位是barg,a6a的范围是约0至约116和b6a的范围是约0至约306;
沿管向下行进的距离为L,其中L=a6b P3–b6b P2+c6b P;L的单位是cm和P的单位是barg,a6b的范围是约6.5至约9.75,b6b的范围是约-65至约-97.5和c6b的范围是约202至约303;
沿管向下行进的距离为L,其中L=a6cPb6c;L的单位是cm和P的单位是barg,a6c的范围是约0至约902和b6c的范围是约0至约3.72;
沿管向下行进的距离为L,其中L=a7a V气体+b7a;L的单位是cm和P的单位是barg,a7a的范围是约0至约10和b7a的范围是约165至约282;
沿管向下行进的距离为L,其中L=b7b V气体/(a7b+V气体);L的单位是cm和P的单位是barg,a7b的范围是约-0.26至约2.05和b7b的范围是约235至约350;和
沿管向下行进的距离为L,其中L=a7c V气体 b7c;L的单位是cm和P的单位是barg,a7c的范围是约0至约320和b7c的范围是约0至约0.96。
本发明的另一目的是公开了在受试者的至少一个体腔内递送预定体积V物质[ml]的至少一种物质的方法,其包括:
提供装置,所述装置包括:
至少一个预定体积,其大小和形状设计为用于包含所述预定量V物质的所述至少一种物质;
放置在所述体腔附近的递送端,所述递送端与所述预定体积流体连通;所述递送端包括直径D[mm]的至少一个孔口;
可机械连接至所述体积的至少一个阀,其特征在于至少两种配置:(i)激活配置,其中所述阀能够经由所述递送端将预定量V物质的所述至少一种物质从所述体积递送至所述体腔;和(ii)停用配置,其中所述阀阻止将所述预定量V物质的所述物质从所述体积递送至所述体腔;
所述阀响应于所述阀的激活在预定时间段dt内从所述停用配置重新配置为所述激活配置;和
流体密封室,其配置为包含预定压力P气体[barg]下的预定体积V气体[ml]的加压气体;
在所述预定体积中安放所述物质;
设置所述阀处于所述停用配置;
用所述气体加压所述流体密封室至所述预定压力;
将所述递送端放置在所述体腔附近;
将所述阀从所述停用配置重新配置为所述激活配置,由此在所述预定体积V气体的所述加压气体中夹带所述物质;由此
在预定时间dt递送内将所述预定量V物质的所述物质和所述预定体积V气体的所述加压气体递送通过所述至少一个孔口;
其中所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于治疗选自以下的至少一种疾病的有效量:肥胖、暴饮暴食症和其任意组合,
进一步其中所述物质选自咪达唑仑、托吡酯和至少一种大麻衍生物。
本发明的另一目的是公开了方法,另外地包括以下步骤中的至少一个:
从以下中选择通过所述疼痛管理进行管理的疼痛:慢性疼痛;神经性疼痛;癌症疼痛、突破性疼痛、偏头痛和其任意组合;
选择所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于紧急治疗药物过量的有效量;
从以下中选择所述癫痫治疗:用于预防癫痫发作的长期治疗、用于减少癫痫发作的发生的长期治疗、用于减少癫痫发作的强度的长期治疗、癫痫发作的发生时的挽救治疗和其任意组合;
提供为治疗脑癌的有效量的所述至少一种物质的所述预定量V物质;所述脑癌选自:恶性胶质瘤、继发性肿瘤、脑干癌和其任意组合;
从以下中选择所述治疗:为了减小肿瘤的脑癌的直接治疗;为了预防非脑癌到脑的转移对非脑癌患者的治疗;和其任意组合;
从以下中选择所述大麻衍生物:四氢大麻酚(THC);大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、四氢次大麻酚(THCV)、天然或合成大麻提取物和其任意组合;和
作为体积[ml]或质量[mg]测量所述预定量V物质。
本发明的另一目的是公开了方法,另外地包括以下步骤中的至少一个:
从以下中选择所述至少一种物质:芬特明、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1衍生物和其任意组合;
选择所述至少一种物质为纳洛酮;
从以下中选择所述至少一种物质:化疗药物、生物品、抗体和其任意组合;
选择所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于疫苗接种的有效量;
从以下中选择疫苗提供所述疫苗接种:炭疽疫苗、乙型肝炎疫苗、破伤风疫苗、流感疫苗和其任意组合;
选择所述至少一种物质的所述预定量V物质为增强免疫系统的有效量;
通过所述免疫系统的所述增强治疗至少一种中枢神经系统紊乱;
从以下中选择所述至少一种中枢神经系统紊乱:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和其任意组合;
从以下中选择所述至少一种物质:药物、天然化合物、生物品、激素、肽、蛋白质、病毒、细胞、干细胞和其任意组合;和
在递送所述至少一种物质时递送至少一种添味剂;所述至少一种添味剂的气味选自:葡萄柚、柠檬、香草、青苹果、香蕉、薄荷、茴香、广藿香、佛手柑和其任意组合;所述至少一种添味剂的组分选自:天然气味分子、合成气味分子和其任意组合;和递送前,所述添味剂以选自以下的方式保持:在所述加压气体中存储、在所述至少一种物质的至少一种中存储、在装置材料中存储和其任意组合。
本发明的另一目的是公开了方法,另外地包括以下步骤中的至少一个:
以dP气体/dt递送的压力速率;dV气体/dt递送的体积速率;和dV物质/dt递送的量速率递送;
从以下中选择所述体腔:鼻腔、口、喉道、耳、阴道、直肠和尿道;和
从以下中选择所述至少一种物质:气体、液体、粉末、气溶胶、浆液、凝胶、悬浮液和其任意组合;
递送多个量的所述物质;所述多个量中每个在时间上与所述多个量中所有其他的分开,所述多个量中每个被预定;所述预定选自:所述多个量中每个在装置的第一使用之前是固定的不可改变的量;所述多个量中每个是可选择可调节的量,和在对所述量的大小选择后,所述选择的量是自动可递送的;和
经由注射器将所述预定量的所述物质引入所述装置。
本发明的另一目的是公开了方法,另外地包括以下步骤中的至少一个:
从所述激活配置重新配置所述阀为所述停用配置;
提供所述阀作为一次性使用阀;和
从以下选择所述阀:易碎膜、机械阀和其任意组合。
本发明的另一目的是公开了方法,其中满足以下中至少一项:
P气体的范围是约1–10barg;
V气体的范围是约1–21ml;
V物质的范围是约0.01–7ml或约0.01-1000mg;
D的范围是0.2–6mm;
所述压力速度dP气体/dt递送大于约0.001barg/ms;
所述量速率dV物质/dt递送大于约0.0001ml/ms或大于约0.0001mg/ms;
所述体积速率dV气体/dt递送大于约0.001ml/ms;
所述预定时间段,dt→0;
dt递送的范围是约0至500ms;
所述至少一种物质的粘度η的范围是约1×10-3泊至约1泊;和
其任意组合。
本发明的另一目的是公开了方法,其中满足以下中至少一项:
在从所述装置离开后,所述至少一种物质的颗粒的DV50直径小于约100μm;
所述至少一种物质的所述颗粒的DV90直径小于约1000μm;
包括所述至少一种物质和所述加压气体的气溶胶的羽流的全宽对向小于约25°的角度θ;
在气溶胶的所述羽流中的颗粒的速度范围是约5m/s至50m/s;
所述加压气体包括空气、氮气、氧气、二氧化碳、氦气、氖气、氙气和其任意组合;
在所述至少一种物质的分配期间,所述预定体积V气体[ml]的所述加压气体与其内夹带的所述预定量V物质的所述至少一种物质的混合物形成气溶胶的羽流;所述气溶胶具有预定分布,所述分布是均匀的或非均匀的,所述非均匀分布选自:任意分布、所述混合物内所述至少一种物质的密度遵循预定图案的分布和其任意组合;选自颗粒大小、颗粒形状、颗粒分布和其任意组合的所述气溶胶的特性可根据所述装置的选自以下的特性确定:所述加压气体的所述预定体积V气体、所述至少一种物质的所述预定量V物质、所述加压气体的所述预定压力P气体、所述预定孔口直径D和其任意组合;
所述至少一种物质储存在惰性气氛下或真空下以避免在存储期间的反应;
当经由所述装置鼻施用时,所述至少一种物质的脑浓度的剂量响应曲线基本上是线性的;和
当经由所述装置鼻施用时,所述至少一种物质的脑浓度的剂量响应曲线选自:对数的、抛物线的、指数的、S形的、幂函数的和其任意组合。
本发明的另一目的是公开了方法,另外地包括以下步骤中的至少一个:
从以下中选择所述预定体积:与所述装置流体可连接的容器,所述装置内的预定体积和其任意组合;
为所述预定体积提供与所述装置的外部流体可连接的端口,所述端口配置为使得所述至少一种物质经由所述端口可插入所述容器;
为所述装置提供端口盖;通过以下方式,所述端口盖为所述预定体积提供气密闭合:沿所述装置滑动所述端口盖,围绕所述装置旋转所述端口盖,围绕所述装置的外部上的铰链旋转所述端口盖和其任意组合;和
将所述容器插入所述装置。
本发明的另一目的是公开了方法,其中所述预定体积具有主纵向轴,所述预定体积包括数目n的隔室,所述预定体积配置为包含所述预定量V物质的所述至少一种物质的至少部分,所述量V物质的所述至少一种物质可包含在所述隔室中的至少一个中;满足以下中至少一项:
所述预定体积是胶囊;
所述隔室的数目n是大于或等于1的整数;至少一个所述隔室具有选自以下形状的横截面:楔形、圆形、卵形、椭圆形、多边形、环形和其任意组合;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有不同的体积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有相同的体积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有不同的横截面面积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有相同的横截面面积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室包含不同的物质;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室包含相同的物质;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室围绕所述胶囊的所述主纵向轴共轴设置;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室沿所述胶囊的所述主纵向轴顺序设置;
对于大于1的隔室的所述数目n,所述多种物质在所述分配期间混合;和
对于大于1的隔室的所述数目n,所述多种物质在所述分配期间反应。
本发明的另一目的是公开了方法,其中当所述物质递送至管内时,满足以下中至少一项:
沿管向下行进的距离为L,L基本上与所述物质的粘度η无关;
沿管向下行进的距离为L,其中L=a6a P+b6a;L的单位是cm和P的单位是barg,a6a的范围是约0至约116和b6a的范围是约0至约306;
沿管向下行进的距离为L,其中L=a6b P3–b6b P2+c6b P;L的单位是cm和P的单位是barg,a6b的范围是约6.5至约9.75,b6b的范围是约-65至约-97.5和c6b的范围是约202至约303;
沿管向下行进的距离为L,其中L=a6cPb6c;L的单位是cm和P的单位是barg,a6c的范围是约0至约902和b6c的范围是约0至约3.72;
沿管向下行进的距离为L,其中L=a7a V气体+b7a;L的单位是cm和P的单位是barg,a7a的范围是约0至约10和b7a的范围是约165至约282;
沿管向下行进的距离为L,其中L=b7b V气体/(a7b+V气体);L的单位是cm和P的单位是barg,a7b的范围是约-0.26至约2.05和b7b的范围是约235至约350;和
沿管向下行进的距离为L,其中L=a7c V气体 b7c;L的单位是cm和P的单位是barg,a7c的范围是约0至约320和b7c的范围是约0至约0.96。
附图说明
本文仅通过举例的方式,参考附图描述本发明,其中:
图1A-C显示了现有技术的实例;
图2显示了面的横截面,其图解了鼻中的如此区域,其中的材料从该区域转移至身体的不同部分;
图3图解了本发明的装置的实施方式,其中装置是按钮激活,而不是啜饮激活(sipping activated);
图4A-E和5图解了胶囊的实施方式;
图6A-D和7A-C图解了本发明的装置的实施方式;
图8A-C和9A-H图解了本发明的装置的喷嘴的实施方式;
图10、11A-D、12A-D、13A-C、14A-C、15、16A-D、17A-D、18A-D、19、20A-C、21A-E、22A-C、22D1、22D2和22E图解了具有剂量可调药物室的装置的实施方式;
图23图解了本发明的装置的实施方式;图11图解了在本发明的装置的喷嘴内形成气溶胶;
图12显示了实验的结果;
图13-14显示了使用SipNose装置将材料摄入至嗅觉上皮(olfactoryepithelium);
图15-19显示了从装置排放进入油填充柱的基部的结果;
图20显示了在从装置排放进入管中后闭合管中进展的压力;
图21A-C图解了不同装置的羽流角度;
图22A-B图解了用于不同装置的离开鼻铸模(nasal cast)的材料的量;
图23图解了实验设置;
图24图解了雾形成的位置;
图25图解了实验设置;
图26A-B、27A-B、28A-B和29A-B图解了通过管的液滴穿透的结果;
图30图解了压力对粉末沉积的影响;
图31A-B图解了空气体积和空气压力对鼻腔和鼻咽中气溶胶的分布的影响;
图32A-D、33A-D、34A-D、35A-C和36A-C图解了通过液体填充管的液滴穿透;
图37图解了通过各种装置在管中可产生的压力;
图38A-C图解了在鼻铸模模型中的喷雾穿透;
图39A-C、40A-B、41A-B、42、和43A-C、44、45和46图解了变化的变量对气溶胶行进通过管的距离的影响;
图47图解了空气体积对穿透进入鼻铸模的深度的影响;
图48图解了羽流角度的测量;
图49图解了各种装置的羽流角度;
图50图解了各种装置的羽流强度;
图51显示了用于确定喷雾羽流的覆盖范围(coverage)的实验设置;
图52A-J显示了不同装置的喷雾覆盖范围的实例,其中图52A-D显示了不同装置参数的SipNose装置的覆盖范围和液滴分布,而图52E-J显示了众多不同商业装置的覆盖范围和液滴分布;
图53A-D、54A-D、55A-D、56A-D、57A-D、58A-D、59A-D、60A-D、61A-D、62A-D、63A-D、64A-D、65A-D和66A-D显示了颗粒数量对颗粒大小的曲线,其中X轴(颗粒大小)是对数的;
图67显示了典型的SipNose颗粒大小分布;
图68-70图解了各种参数对释放时间的影响;
图71A-C图解了各种装置的携带距离和传播面积;
图72A-E显示了使用不同装置通过织物的气溶胶的穿透;
图73图解了各种装置的点直径;
图74图解了各种装置的可重复性;
图75说明了在施用后作为时间函数的期望物质进入脑的吸收;
图76A-C显示了血液和脑中胰岛素的浓度;
图77显示了施用咪达唑仑后的睡眠评分;
图78-81显示了大鼠对咪达唑仑施用的应答;
图82和83显示了人对咪达唑仑施用的应答;
图84A-B显示了SipNose装置的实施方式;
图85显示了大鼠脑中的切片的位置;
图86A-B显示了咪达唑仑对大鼠体重的影响;
图87A-F显示了咪达唑仑对大鼠血液血液学的影响;
图88A-H显示了咪达唑仑对大鼠血液化学的影响;
图89A-B显示了咪达唑仑对大鼠血液凝结的影响;
图90A-B显示了咪达唑仑对大鼠体重的影响;
图91显示了大鼠血液中的咪达唑仑浓度;
图92显示了大鼠脑中的咪达唑仑浓度;
图93A-B图解了SipNose装置和商业鼻泵;
图94A-B图解了使用SipNose装置和商业鼻泵对患者进行麻醉;
图95图解了使用SipNose装置和商业鼻泵施用咪达唑仑的睡眠评分;
图96图解了使用SipNose装置和商业鼻泵施用咪达唑仑的开始时间;
图97图解了使用SipNose装置和商业鼻泵施用咪达唑仑的镇静评分;
图98图解了使用SipNose装置和商业鼻泵施用咪达唑仑经历的苦味;
图99图解了对使用SipNose装置和商业鼻泵施用咪达唑仑的医生满意度;
图100和101图解了托吡酯对大鼠体重的影响;
图102图解了托吡酯对大鼠食物消耗的影响;
图103A-B和104图解了大鼠中托吡酯的血浆浓度;
图105图解了SipNose装置;
图106A-C图解了托吡酯对兔体重的影响;
图107A-C图解了托吡酯对兔食物消耗的影响;
图108A-B图解了兔中托吡酯的血浆和脑浓度;
图109A-E显示了用咪达唑仑治疗的兔的组织病理学图像;和
图110显示了施用荧光素后大鼠的组织病理学图像。
具体实施方式
与本发明的所有章节一起提供了以下描述,以使本领域任何技术人员能够使用所述发明并阐述发明人进行本发明所设想的最佳模式。然而,对于本领域技术人员来说,各种修改将是显而易见的,因为本发明的一般原理已经被具体地定义为提供一种能够改善药物向预定的期望位置转移的装置以及提供一种能够改善药物通过组织递送的装置。
在本发明中,参数和力(诸如压力、气体/空气体积孔口直径)的组合使得能够形成优化的气溶胶特性,用于改善气溶胶向目标区域(诸如鼻腔中的嗅觉上皮)的递送以及增强该区域的吸收以更好地递送到期望组织(诸如脑)。
术语“ul”或“μm”在下文中是指单位微升。
术语“胶囊”或“容器”在下文中是指被配置为包含可流动物质的容器。术语可流动在下文中是指任何液体、气体、气溶胶、粉末及其任何组合。应当强调,术语胶囊还能够指在其中放置有可流动物质的该胶囊内的预定体积。换句话说,预定体积的大小和形状被设计为包围所述物质的预定体积。
术语“多个”在下文中是指大于或等于1的整数。
术语“嗅觉上皮”在下文中是指鼻腔内特化的上皮组织。嗅觉上皮位于鼻腔的上方顶部。
术语“物质”在下文中是指能够流动的任何物质。这种物质可以是粒状材料,包括粉末;液体;凝胶;浆液;悬浮液及其任何组合。
术语“气体”是指可以易于压缩的任何流体。本文使用的气体包括但不限于空气、氮气、氧气、二氧化碳、氦气、氖气、氙气及其任何组合。手动充注的装置通常使用空气作为载气。
术语“沟道(channel)”在下文中是指允许流体通过混合机构的至少一部分的通道。沟道可以设置在混合机构的一部分内,形成闭合孔;其可以在混合机构的一部分的外部上,在混合机构的一部分上形成凹槽,以及其任何组合。
术语“约”在下文中是指低于或高于引用值的25%的范围。
术语“生物品”或“生物应答调节剂”在下文中是指以生物来源制造或从生物来源中提取的材料,诸如衍生自人类基因的遗传工程蛋白质或这种蛋白质的生物有效组合。
本文的所有压力都是相对于大气压力的表压。本文将使用“gauge”的标准缩写,即“g”,来书写压力单位。例如,大气压力为0barg,大气压力之上1巴的压力为1barg。
术语“释放时间”在下文中是指药物和载气基本上完全离开装置的时间。通常,释放时间受激活时间的影响,并且反映了装置从激活配置重新配置为停用配置的时间,反之亦然。
术语“阀”在下文中指具有停用配置和激活配置的装置。在停用配置中,阀阻止来自容器的流体通过,而在激活配置中,流体可以离开容器。如本文所使用的,术语阀包括机械阀和易碎膜,其当完整时密封容器,但是当破碎时允许来自容器的流体通过。
术语“装置”、“本装置”、“SipNose装置”和“SipNose”将被互换使用以指代本发明的装置。
在下面所示的装置的所有实施方式中,相同的附图标记指代相同的功能。
本文所示的所有附图都是说明性的,并且都不是按比例的。
本发明教导了一种用于将预定量的物质(优选地包括药物或药物的组合)递送到受试者的身体腔道(优选地至少一个鼻腔)中的装置,但是腔道包括任何的身体自然腔道,包括鼻孔、口、耳、喉道、尿道、阴道、直肠及其任何组合。
装置包括递送机构。药物可以利用可插入药物胶囊、至少一个整体药物储存区或其任意组合供应给装置,可插入药物胶囊配置为包含药物;至少一个整体药物储存区配置为包含药物、与整体药物容纳区连通的注射口以便药物可以被注射入装置。装置可以施加宽范围的药物和材料至鼻腔用于局部效果,递送宽范围的药物和材料通过鼻腔至全身循环,递送宽范围的药物和材料通过鼻腔至中枢神经系统(CNS)(脑、脊髓和相关神经),和其任意组合。
在一些实施方式中,装置可以递送药物(诸如但不限于托吡酯、芬特明、GLP-1和GLP-1类似物和衍生物和其任意组合)至鼻通道,优选地用于治疗肥胖和暴饮暴食症中至少一种。在这些实施方式的变型中,鼻内递送托吡酯——有或没有芬特明、GLP-1和GLP-1似物,在出现暴饮暴食冲动时提供治疗。
托吡酯的其他适应症包括作为抗惊厥药,治疗癫痫、治疗Lennox-Gastaut综合征和预防偏头痛。
托吡酯自1996年开始商业使用(一般自2006年)。其通过影响脑发挥影响并帮助减少癫痫活动,预防偏头痛发生并被FDA批准与芬特明组合用于减肥。其立即递送至中枢神经系统并潜在以低剂量有效减少超过10%的患者中的副作用(诸如嗜睡、疲劳和头晕)是非常重要的,其完美地适合鼻内途径。
在一些实施方式中,装置可以递送药物,诸如但不限于咪达唑仑,通常用于控制癫痫和用于镇静作用。
在一些实施方式中,装置可以递送药物,诸如但不限于大麻或大麻衍生物,诸如但不限于大麻素(cannabinoid)、大麻二酚和其任意组合。大麻和其衍生物可以用于疼痛管理,尤其是癌症疼痛;和用于治疗精神分裂症;进食障碍(诸如肥胖和暴饮暴食症);痴呆;糖尿病;恶心;强迫症、焦虑、抑郁、精神病和双相障碍、上瘾、免疫疾病诸如多发性硬化、关节炎、癌症、肥胖、糖尿病;阿尔茨海默氏病;癫痫、帕金森氏病;亨廷顿式病;移植物抗宿主病(GVHD);创伤性脑损伤;和发炎。其他研究指示,其可以用于神经保护和神经发生(neurogenesis)。
大麻具有许多治疗益处,包括作为用于疼痛的镇痛药,用于多发性硬化的抗痉挛药(antispasm),用于癫痫的抗惊厥药(anticonvulsive),用于化学疗法的恶心抑制剂,和用于HIV/AIDS患者中消瘦(wasting)的食欲刺激药。
有多种消耗大麻的方法。三种最常见的方法是通过吸烟吸入,通过汽化(电子烟)吸入和摄入可食产品。施用模式可影响精神活性作用的发作、强度和持续时间,对器官系统的影响以及与使用相关的成瘾潜力和负面后果。尽管大多数医用大麻使用者报告尝试多种模式,但吸烟一直是主要的递送模式。利用吸烟吸入的大麻,在几分钟内产生精神活性作用和峰值THC血液峰值,并且该作用持续约一到四个小时。
吸烟使用者报告了吸烟递送模式的几个优点,包括更好的享受、便利和易于使用,更立即和有效的症状缓解,更好的剂量控制,更低的剂量以达到预期作用以及全身欣快感。
尽管在使用者中很有吸引力,但是吸烟吸入的递送模式有几个缺点。这些包括社会对吸烟和气味的不满,以及对因烟雾吸入而增加健康风险的担忧。研究一致表明,与非吸烟者相比,由于气道发炎和感染,大麻吸烟者报告了更高频率的咳嗽和痰产生,喘息和支气管炎。此外,一些文献报道了重度大麻吸烟者中存在肺癌,以及大疱性肺疾病和肺气肿。大麻吸烟和香烟吸烟(包括混合烟草和大麻)的共同发病率,以及慢性呼吸道疾病的发病时间滞后,使得关于大麻吸烟的长期呼吸影响的证据变得复杂。然而,来自大麻烟雾中的长期烟雾吸入可能会降低呼吸系统健康。此外,吸烟允许使用者更有效地自我滴定(self-titrate)剂量和所需的中毒水平,但预示着致癌物质的吸入和对呼吸健康的不良影响。
定义为“使用电加热大麻产品以便大麻树脂作为吸入的蒸气释放”的电子烟(vaping)具有与吸烟类似的开始、峰值和持续时间,并且产生类似的“被麻醉品麻醉了的(high)”的感觉。
汽化提供了关于开始时间和一些感觉效果的类似于吸烟的递送特性。然而,汽化器不加热大麻至燃烧点,并因此将使用者暴露至仅存在于烟雾中的显著较低水平的毒物。化学分析、自报告数据和呼吸量测定法测试说明了,与吸烟相比,大麻的汽化伤害较小且降低呼吸影响。在便于剂量滴定和作用快速开始方面,使用者感觉汽化类似于吸烟,但是具有更少的副作用。汽化还被报道味道更好,没有烟味,并且更谨慎。因此,使用者可能更喜欢电子烟而不是吸烟作为其主要施用方法。电子烟的这些“积极”方面和呼吸系统伤害减少的认知可能可想象地导致大麻的更频繁的消耗或更早的开始,和随之而来的发展为有问题的使用或上瘾的风险增加。与汽化器相关的常见缺点包括更大的不便,使用蒸发器的难度以及更高的成本。
定期电子烟大麻的长期健康后果是未知的,但是与吸烟大麻相比,通过减少可燃烟雾和其致癌成分的吸入,电子烟可最小化对呼吸功能的影响。
递送的可选模式具有减少与吸烟大麻相关的负向呼吸健康风险的潜力。大麻可以在可食用食品中口服和在喷雾或酊剂中经口腔粘膜消耗。食用大麻(可食用食品)产生与吸烟或电子烟不同的药代动力学曲线。影响的开始被延迟约30至60分钟,THC的峰值血液水平在约3小时后出现,和影响可持续超过6小时。
可食用食品还允许使用者避免吸入烟雾;然而,由于影响的延迟和可变的开始,因此难以滴定中毒影响。因此,在由于误认为初始剂量未产生预期的效果而摄取另外的剂量后,将可食用食品与大麻“过量”联系在一起。可食用食品的可获得性还与儿童意外摄取大麻的比率增加以及相关的不良影响有关。
使用者认为口服递送模式比吸烟更健康、没有吸烟明显(由于没有气味)、更方便并且具有更长的持续作用。另一方面,医用大麻使用者已经报告了,可食用食品不提供相同的欣快感、价格昂贵、难以滴定剂量和制备,并且效果开始缓慢。
经由SipNose装置递送上述药物的优势包括:系统快速起作用,具有快速清除。它以低剂量提供了高功效,并具有低副作用的高效率。有效地,这种治疗方法起“急性使用”治疗的作用,而不是“长期使用”治疗。
另外,可以提供至少一种添味剂(可闻的分子)。药物的递送可以与至少一种添味剂的递送相结合,从而:
·降低食欲;
·产生好的患者体验,用于更好的顺从性;或
·两者。
除了上述功能或代替上述功能以外,添味剂的其他功能如下给出。
用于辅助治疗肥胖和暴饮暴食症的添味剂可以包括但不限于:葡萄柚、柠檬、香草、青苹果、香蕉、薄荷、茴香、广藿香、佛手柑和其任意组合。
添味剂可以:
·储存在压缩的气体中;
·储存在药物制剂中;
·储存在装置材料中,诸如接鼻件材料(nose piece material)并由其连续或在递送时释放;和
·其任意组合。
如下所公开的,添味剂可以是天然气味分子、合成气味分子和其任意组合。
药物可以包括干粉、液体制剂或其混合物。如下所公开的,药物组分的任何组合可以储存在容器或胶囊的隔室的任意组合中。
在一些实施方式中,大麻类治疗剂可以递送用于:
·疼痛管理:慢性疼痛;神经性疼痛;癌症疼痛、突破性疼痛、偏头痛和其任意组合;和
·癫痫,
-作为预防/减少癫痫发作发生和强度的长期治疗;
-作为癫痫发作发生时的挽救治疗;和
-其任意组合。
大麻类治疗剂可以是大麻类提取物,包括活性成分的合成化合物,上述的衍生物。非限制性实例包括:四氢大麻酚(THC);大麻素,诸如大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、和四氢次大麻酚(THCV)。
大麻类治疗剂可以是纯化合物或化合物的混合物。
其可以在液体油制剂中、在水包油制剂中、作为干制剂、与液体组分混合和其任意组合。一些组合将可以储存在胶囊的单独隔室中,如下所公开的。
在一些实施方式中,纳洛酮可以被递送用于药物过量的紧急治疗。通常,纳洛酮将作为液体制剂或干粉制剂进行储存。
在一些实施方式中,脑癌(诸如恶性胶质瘤、继发性肿瘤、脑干癌和其任意组合)的治疗可以经由将药物(药物诸如但不限于化疗药物、生物品、抗体和其任意组合)递送至脑进行治疗。脑癌的治疗可以是:
·为了减小肿瘤的脑癌的直接治疗;
·作为对癌症至脑的可能转移的预防,用SipNose装置对患有非脑癌的患者的治疗;和
·其组合。
如果为了预防转移,治疗可以是通过用SipNose装置将已经全身使用的一种或多种药物递送至脑,递送至脑可以包括还没有全身使用的一种或多种药物,和其任意组合。
这类脑癌治疗包括长期疗法,从而增加长期治疗的功效并降低副作用。
在一些实施方式中,可以经由鼻途径提供疫苗接种。疫苗的非限制性实例包括:炭疽疫苗、乙型肝炎疫苗、破伤风疫苗、流感疫苗和其任意组合。
在一些实施方式中,治疗可以增强免疫系统,作为治疗CNS紊乱的方法,诸如但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和其任意组合,这是因为有证据显示,免疫系统增强可以增强身体修复由该紊乱引起的损害的能力。免疫系统的增强起作用以治疗CNS紊乱(诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)的手段的一个提出的机制是通过增强自身免疫细胞的产生,该自身免疫细胞被靶向以摧毁引起该紊乱的病理学。可以施加的其他药物包括但不限于药品、天然化合物、生物品、激素、肽、蛋白质、病毒、细胞、干细胞和其任意组合。
然而,应当强调的是,装置能够单独以及与胶囊组合提供。
在一些情况下,胶囊将在其内设置有已知药物,并且在其他情况下,胶囊将在使用前“填充”药物。
在本发明的一些实施方式中,能够共同优化装置操作特性和物质特性,以在期望部位处最大化物质的摄取。在这些实施方式的优选变型中,通过利用由装置产生的递送特性与由所递送材料的制剂或组合物产生的递送特性之间的协同作用来进一步优化摄取。
在一些实施方式中,物质包括一种或多种试剂,以凭借粘膜粘附剂、渗透性增强剂、纳米颗粒或大颗粒范围内的微粒制剂和其任何组合来优化通过粘膜的递送。在这样的实施方式中,装置和物质的组合增强了活性剂向目标区域(鼻上皮,更具体地嗅觉上皮)的递送和从其向目标组织(例如脑)的递送。
非限制性实例是包括待递送药物和至少一种化学渗透增强剂(CPE)的组合物。在优选实施方式中,组合物包含两种或更多种CPE,其通过使用鼻递送装置以累加的方式影响或协同地起作用以增加上皮的渗透性(通透性),同时向细胞提供可接受的低水平的细胞毒性。选择一个或多个CPE的浓度以提供最大量的总体潜能(OP)。另外,CPE是根据治疗选择的。主要通过细胞间转运起作用的CPE优选用于将药物递送至上皮细胞。主要通过细胞旁转运起作用的CPE优选用于通过上皮细胞递送药物。本文还提供了粘膜粘附剂,其能够延长目标组织/粘膜对活性剂的暴露时段,以增强活性剂向粘膜并通过粘膜的递送。
与现有技术的鼻递送装置和技术相比,本发明的装置可以在鼻腔中或在目标区域以及目标组织的位置处的其他期望的身体腔道中产生细小气溶胶,而不是仅在从装置离开后紧接着产生气溶胶。利用作为驱动力的压力和作为载体的空气允许材料作为气溶胶和预雾化状态的混合物从喷嘴释放。所得气溶胶的性质通常取决于装置和装置排出到其中的介质的性质。影响气溶胶特性的装置的性质是递送压力、递送气体的体积、其孔口的特性以及激活时间。
在一些实施方式中,气溶胶性质与所递送的物质相当独立,而在其他实施方式中,能够共同优化压力、体积、孔口特性和递送物质性质。
在现有技术的装置中,气溶胶在装置的出口附近产生。通常,气溶胶包括气溶胶的宽“扇”和低驱动力。因此,大的液滴通常从装置非常靠近出口沉积,而较小的液滴倾向于快速接触通道的壁,使得沉积通常主要靠近装置的递送端,其中很少的物质到达身体腔道中较深的期望部位,例如鼻的中部和上部鼻甲。
与此相对,在本装置中,气体和物质的预雾化混合物作为气溶胶和预雾化材料(流体或粉末)的混合物利用显著的驱动力离开装置。当预雾化材料撞击鼻通道的壁时,它将“爆炸”成为能够被压力驱动深入到鼻通道以在期望区域中沉积的细小气溶胶。
图1A-D图解了旨在将药物递送到鼻通道的现有技术的胶囊。图1A图解了来自Wolfe Tory的LMAMAD鼻雾化器,图1B图解了典型的鼻泵,图1C图解了Simply Saline nasalspray(纯生理盐水鼻用喷雾),和图1D图解了OptinoseTM呼吸动力递送装置。
典型的现有技术装置释放雾化药物。然而,都有严重的局限性。
LMAMAD鼻雾化器(图1A)包括注射器,因此如果使用者小心,则剂量大小能够相当准确。然而,通过使用者按压柱塞来提供递送压力,使得递送速度和递送压力(及液滴大小)的控制取决于使用者按压柱塞的难度,这使得这些参数难以控制。此外,注射器柱塞经受粘滑行为,特别是在开始按压时,这使得递送参数更难以准确控制。
由于由使用者在激活期间施加的压力来提供递送能量,所以诸如鼻泵(图1B)的装置在每次激活时通常不提供固定剂量。通常,在使用者激活之后产生的液滴的大小存在很大的分散性,这使得难以将药物准确地靶向到期望的位置。
Simply Saline Nasal Mist(纯生理盐水鼻喷雾器)(图1C)包括加压容器。按下按钮以释放内容物的一部分。每次激活降低了容器内部的压力,从而降低了递送的速度和压力,并改变了液滴大小。激活时间的长度取决于按钮保持按压的时间,因此对所递送的量的控制几乎没有。
Optinose呼吸动力递送装置(图1D)是以呼吸为动力的。它使用包含单剂量药物的胶囊,因此剂量大小被很好地控制。然而,递送速度和递送压力(及微粒分散性)取决于使用者呼气入装置的难度以及使用者持续呼气的时长。此外,呼气开始时的呼气压力通常高于结束时的,所以递送参数在递送期间将有变化。
不同于本发明的装置,现有技术的装置都未提供对包括剂量体积、载体体积、压力和递送速度在内的所有递送参数的精确控制。
与现有技术的装置不同,本发明的装置(SipNose装置)的进一步优点是,它可以被配置为在高压下精确地递送大体积(>100ul),使得能够如对小体积一样可靠且可再现地对大体积产生高速气溶胶。
图2图解了进入鼻孔的物质沉积的位置。典型的位置是(a)在通过下鼻甲(240)后沉积在肺中,从而使物质能够穿过肺的肺泡的壁转移;(b)沉积在内衬鼻通道的粘膜中,特别是下鼻甲(240)和中鼻甲(230),便于将物质转移到血液中;以及(c)沉积在上鼻甲(220)的嗅觉上皮粘膜中,便于通过嗅觉神经末梢(250)经由薄筛骨(未显示)将物质(通常为气溶胶)转移到脑,其中气体和物质的混合物经由递送端进入身体腔道。通常,排出(递送)时间小于约500ms。
下面公开的实施方式公开了用于在预定压力下提供预定体积的气体的装置和方法的非限制性实例。
图3示出了装置的示例性实施方式。在图3的实施方式中,活塞(8)用来压缩气体。活塞通过由可旋转连接器(13)附接到活塞(8)的杆(4)移动。活塞(8)气密地并且可滑动地装配在气室(2)中。杆(4)在其近端处可旋转地附接到手柄(3),使得杆(4)的远端可以从手柄(3)拉离以使活塞(8)朝向装置的近端缩回并将空气拉入气室(2)中,并且可以从手柄(3)推动杠杆(4)的远端以使活塞(8)朝向装置的远端延伸并压缩气体。在使用时,将接口件(5)放置在口中,并将接鼻件(6)放置在鼻孔中。在接口件(5)上吸气激活装置(机构未示出),从气室(2)释放压缩的气体,由此气体从中通过物质胶囊(21)并通过接鼻件(6)的远端离开装置。
图3中公开的实施方式通常可配置成四个状态:(a)非激活状态,其中阀处于其停用配置,室包含非加压气体,并且与阀流体连接的室的部分处于最小值,(b)预激活状态,其中阀处于其停用配置,室包含非加压气体,并且与阀流体连接的室的部分处于最大值,在该阶段要进入身体腔道的尖端(递送端)可以在“真空”条件下或不在该条件下,(c)装载配置,其中室包含预定量的加压气体,并且阀处于其停用配置,以及(d)激活状态,其中阀处于其激活状态。典型地,激活状态将从装置释放的气体和物质的混合物排出装置,并因此能够经由递送端进入体腔。
气溶胶的特性,即其大小、形状和速度取决于气体从室离开的速度、递送的空气的体积、递送孔口的特性以及激活时间。气体从室离开的速度和递送的空气的体积取决于在装载状态下的室中的气体的压力、在装载状态下的室的体积、以及室与递送孔口之间的流体连接的特性。在激活期间和激活之间在这些特性改变越少,则装置将越可靠且越可再现。因此,在控制流体连接的特性时,需要考虑打开阀所需的时间。在本发明的装置中,阀打开时间既可再现又是短的,并且不以任何方式取决于使用者,因此递送包括气体的短且可再现的高速脉冲。
对于具有机械阀的装置的一些实施方式,非激活状态和装载状态似乎相同;它们的不同之处在于,在装载状态下,室包含加压气体,而在非激活状态下,室不包含加压气体。
在一些实施方式中,包括旨在用于紧急情况或日常家庭用途的实施方式,装置是仅具有两种状态(装载状态和激活状态)的一次性使用装置。以装载状态提供装置;触发机构的激活将气体和物质排出。在这样的一次性使用实施方式中,通常阀不能从激活配置重新配置为停用配置。
在装置的一些实施方式中,阀包括易碎膜,而不是机械阀。在这样的实施方式中,激活包括使膜破裂;在停用配置中,膜是完整的,激活包括使膜破裂,和在激活配置中,膜已经破裂。优选地,破裂时,被膜覆盖的基本上全部孔口被揭开。
典型地,包括易碎膜的实施方式仅一次性使用。
触发机构可以包括使膜破裂的任何已知方法。对于非限制性实例,触发机构可以包括刺穿膜的机构、手动或机械施加压力至膜的侧面直到膜破裂、手动或机械施加压力至膜的面直到膜破裂和其任意组合。用于单次激活的另一机构是通过关闭部分从门区域移动来打开紧密闭合区域,因此允许加压空气流动通过开放的门。打开允许所有加压的空气释放,所以装置不能被再次使用。
在一些实施方式中,诸如但不限于,其中阀包括易碎膜或单次阀打开的实施方式,阀打开时间(诸如膜破裂时间)dt可以比递送药物的时间dt递送更短,有时显著地更短。
在其他实施方式中,以预激活状态提供装置。使用者将装置变换成装载状态——对气体加压,并激活触发机构以排出气体和物质。
胶囊可以是单隔室或多隔室。单隔室胶囊可以包括柔性硅氧烷管,优选地在两端处被密封。
多隔室胶囊可以在不同隔室中包含物质的不同组分;至少一个隔室可以包含载气,和其任何组合。
在一些实施方式中,存在用于载气和物质的单个胶囊。一些实施方式对物质和气体具有分开的胶囊。
一些实施方式将气体保持在气体保持室中。气体保持室可以在制造时被填充,或者可以通过充注机构填充至预定压力。
一些实施方式将物质保持在保持室中。保持室可以在制造时填充,或者可以通过诸如但不限于注射器的填充机构填充。
应当强调的是,本发明涉及一隔室胶囊以及多隔室胶囊。
图4A-E示出了多隔室胶囊的示例性实施方式。
在多隔室胶囊中,壁将胶囊分成隔室。隔室可以具有大致相同的体积或不同的体积,以及相同的厚度或不同的厚度;如果是圆形的,则它们可以具有相同的直径或不同的直径。它们可以在端面具有相同的面积或不同的面积。
隔室一起可以形成胶囊的体积的大部分,或者它们可以形成胶囊的体积的一小部分。
隔室壁可以成角度地或线性地相等地间隔开,或者它们可以不相等地间隔开。间隔可以是任意的,它们可以是规则的,它们可以遵循图案,以及其任何组合。
隔室可以在胶囊的边缘附近或在胶囊内的其他位置处。
在使用之前,隔室优选地被气密密封以防止其中所含的物质的混合。
隔室壁的形状可以基本上类似于胶囊壁(对于非限制性实例,透镜状胶囊内的透镜状壁),或者隔室的壁的形状中的至少一个与胶囊的横截面的形状不同。(对于非限制性示例,圆形胶囊内的透镜状壁)。
隔室壁可以是不易碎的或易碎的。易碎壁允许在物质离开隔室之前相邻隔室的内容物混合或反应。
隔室可以但不一定在至少一端处具有易碎膜。
任何隔室都可以包含一种物质或物质的混合物;任何两个隔室都可以包含相同的物质或其混合物,或不同的物质或其混合物。
胶囊壁和隔室壁的任何组合的材料可以是刚性的、半柔性的、柔性的以及其任何组合。柔性或半柔性的隔室壁或胶囊壁可以在激活期间减少空气路径中的死空间——低气流区域。
在图4A中所示的实施方式中,隔室(130)同轴地设置在外部被膜(tegument)(110)内,其中隔室彼此嵌套。中央隔室形成圆柱体,其余的隔室(在图4A的示例性实施方式中为3个)各自形成圆柱体的环。嵌套隔室不需要同轴。
在图4B中示意性地图解的实施方式中,胶囊(100)包括包围由壁(120)分开的n个成角度地设置的隔室(130)的外部被膜(110),其中n小于约10。在图4B中所示的实施方式中,n为例如6。
在图4C中示意性地图解的实施方式中,胶囊(100)包括外部被膜(110),外部被膜(110)包围在胶囊(130)的边缘附近的6个成角度地设置的圆柱形隔室、中央隔室(140)以及辅助隔室(150、155),总共14个隔室。
实际上,图4C中所示的实施方式将具有不超过约20个隔室。
在一些实施方式中,没有中央隔室(140)。
在所示的示例性实施方式中,辅助隔室是中空的,其包含物质。在其他实施方式中,辅助隔室(150、155)中的至少一个由实心材料构成,从而形成胶囊结构的一部分。
在优选实施方式中,中央隔室(140)和中央辅助隔室(155)是实心的,形成该结构的实心中央芯。其余的隔室(130、150)包括物质,其中在优选实施方式中,隔室(130)包含诸如药物的物质,并且辅助隔室(150)包含优选压缩气体的推进剂。
在图4D中所示的示例性实施方式中,隔室(130)在外部被膜(110)内形成切片。在图4D的示例性实施方式中,切片中的一些具有平行的边,而中心切片是楔形的;在其他实施方式中,所有切片具有基本上平行的边。在其他实施方式中,多个切片是楔形的。切片型胶囊可以具有多达约10个隔室。
在图4E中所示的示例性实施方式中,隔室(130)纵向布置,其中段之间的壁是易碎的。可以使用任何数量的这种隔室,隔室的长度可以不同。
这些实施方式仅仅是示例性的;可以使用上述布置的任何组合。
在所示的示例性实施方式中,将隔室分开的壁是平面的。在其他实施方式中,壁可以形成规则形状或不规则形状的曲线。
至少一个隔室的主纵向轴可以平行于胶囊的主纵向轴,其可以螺旋地设置,其可以与胶囊的主纵向轴成一定角度,和其任何组合。
隔室的主纵向轴可以是直的,它们可以形成规则的曲线,它们可以形成不规则的曲线,以及它们的任何组合。对于任何隔室对,主纵向轴可以相同或它们可以不同。
在大多数实施方式中,胶囊的上游闭合表面(未图解)和下游闭合表面(未示出)的至少一部分是易碎的或另外可去除的,使得当破碎或以其他方式去除时,药物可以被递送到期望的沉积位置。在这些实施方式的变型中,至少一个闭合表面的不同部分具有不同的断裂强度,使得不同部分可以在药物递送期间的不同时间断裂,从而使得可以在不同隔室中差别混合医药制剂或差别递送至少两个隔室中的药物。
在一些实施方式中,胶囊的侧表面的至少一部分是易碎的,从而可以实现另一混合路径或递送路径。
胶囊可以是具有圆形横截面的圆柱形(如图所示),具有卵形、椭圆形、透镜状或多边形横截面的圆柱形,多边形具有至少3个边且不超过约20个边。多边形可以是规则的或不规则的。
胶囊可以是球形、椭圆形、卵形、枕形、足球形、星状及其任何组合。胶囊可以形成规则或不规则的形状。
隔室可以具有通过装置的基本上恒定的横截面,或者横截面可以在面积、形状或其任何组合中变化。
图5显示了胶囊中的混合室的示例性实施方式的分解图的示意图,胶囊的部分被配置为混合组合物中的组分。在该示例性实施方式中,示出了胶囊的被膜(110)和胶囊的上游闭合表面(1010)。还示出了混合机构(1020),在这种情况下是单部分式机构。物质隔室未示出。
在该示例性实施方式中,混合机构(1020)在混合机构(1020)的周围包括螺旋设置的空气沟道(1022)。混合机构(1020)的中心部分是实心的,迫使载气和物质穿过沟道(1022)。通过使气体穿过的沟道变窄,并且通过改变气流的方向,增强物质的混合。混合机构(1020)装配在胶囊(100)的被膜(110)内,并且混合发生在胶囊(100)内。
在一些实施方式中,使用单个沟道。这可以具有环形、圆形、多边形、透镜状、饼形不规则或其任何组合的横截面。沟道主纵向轴可以穿过胶囊的任何部分。非限制性实例包括圆形横截面——其中主纵向轴在胶囊中心处,以及在胶囊周边处的环形横截面——其中主纵向轴在胶囊中心处。
在一些实施方式中,胶囊包括两个单元,一个单元包括至少一种物质,一个单元包括混合机构,使得物质离开隔室,然后在混合机构中混合。
在其他实施方式中,混合机构(1020)包括贯穿其横截面设置的沟道。
沟道可以横跨横截面任意布置,横跨横截面规则布置,或横跨横截面不规则布置。
沟道可以被线性地设置,平行于胶囊的主纵向轴;或线性地并且对胶囊的主纵向轴以一定角度设置。
至少一个沟道的主纵向轴可以相对于混合机构的主纵向轴、相对于与主纵向轴垂直的轴或其任何组合而弯曲。
可以使用上述沟道形状的任何组合。
沟道横截面的形状可以沿沟道的长度基本上相同,形状可以沿沟道的长度改变,横截面的大小可以沿沟道的长度改变,及其任何组合。
沟道的横截面的形状可以沿沟道的长度以相同的方式变化,或者它们可以以不同的方式变化。
沟道的横截面的形状可以对于所有沟道相同,或者至少两个沟道的横截面的形状可以不同。
沟道的横截面的大小可以沿沟道的长度以相同的方式变化,或者它们可以以不同的方式变化。
沟道的横截面大小可以对于所有沟道相同,或者至少两个沟道的横截面的大小可以不同。
在一些实施方式中,混合机构(1020)包括多个纵向部分,其中所述部分具有流体连接的沟道,但是沟道在纵向上不同地设置。对于非限制性示例,两部分式装置可以具有螺旋设置的沟道,其中在第一部分中具有左手螺旋,并且在第二部分中具有右手螺旋。
在一些实施方式中,在两个部分中存在不同数量的沟道。在其他实施方式中,在两个部分中存在相同数量的沟道。
在其他多部分式混合机构(1020)中,包括沟道的部分通过基本上无沟道的区域流体连接。
混合机构可以包括1至10个之间的区域。各个区域可以具有任何上述的沟道设置。
在一些实施方式中,可以通过整体式混合机构(单部分式装置或多部分式装置)进行混合。在其他实施方式中,可以通过端对端地设置多个单部分式机构(彼此抵接或具有间隔物以提供无沟道区域)来进行混合。
在混合过程期间,第一可流动物质和第二可流动物质可以彼此机械混合并与空气或其他气体混合,它们可以彼此反应,及其任何组合。
在一些实施方式中,可以通过沉积在混合区域的壁上或其一部分上的催化剂来增强至少一种可流动物质的反应。
胶囊的标准(无论是单隔室还是多隔室)都可以进行优化以包括:确保单剂量的物质以其整体被递送,确保单剂量包含预定量的物质,确保剂量被递送到鼻的期望区域,并且确保剂量的递送造成患者的最小可能的不适。可以针对各个特定组合优化这些标准的任何组合,从而产生胶囊的不同实施方式。
也可以优化胶囊,以易于插入到递送装置,易于从递送装置去除,在储存期间内容物的稳定性,用于胶囊材料对环境降解的抵抗,用于抵抗不期望的断裂,用于使用的可靠性,用于混合的完全性,用于反应的完整性,及其任何组合。
在一些实施方式中,胶囊包括被配置为在空气接触使用者之前从空气中去除选自颗粒、微粒、细菌、病毒、湿气和不期望的气体中的至少一种的过滤器。这种过滤器通过防止令人不愉快的气味或口味到达使用者并通过防止颗粒或微粒到达使用者可以使利用该装置的体验对于使用者而言更加愉快并且更安全。通过去除细菌和病毒,可以防止使用者的感染。
在一些实施方式中,胶囊仅包含单剂量的物质,每次使用后胶囊被替换。在其他实施方案中,胶囊包含多个剂量的物质,优选分开包装,使得剂量对于每次使用是新鲜的。
在物质的分配期间,穿过胶囊的气体夹带包含在隔室内的物质,使得物质在分配的混合物内具有预定分布,其中预定分布可以是均匀分布或非均匀分布。非均匀分布可以是:任意分布、混合物内的至少一种物质的分散遵循预定图案的分布、及其任何组合。
根据本发明的另一实施方式,在装置变换成所述预激活状态期间空气到室中的移动使得在胶囊附近或胶囊中的区域中产生真空。
图6-7示出了具有机械触发机构的装置的实施方式的装载和触发区域的示例性实施方式,所有这些装置都被配置为完全、快速和可再现地打开,其中阀打开的时间可再现,而独立于使用者可以如何操作装置。例如,在本文描述的抽吸装置中,弱抽吸将在与强抽吸相同的时间段内引起相同的完全打开,并且,在本文公开的机械装置中,触发机构的缓慢激活将在与触发机构的快速激活相同的时间段内引起相同的完全打开。
在一些实施方式中,装置的装载区域包括至少一个过滤器,以在空气接触使用者之前从空气(或其他气体)中去除选自颗粒、微粒、细菌、病毒、湿气和不期望的气体中的至少一种。
优选地,在从外部环境(房间、周围区域)到气室的入口处将空气或气体过滤。可选地或另外地,可以在从气室的出口处、同时在装载气室内及其任何组合处将空气过滤。
图6A-D示出了具有夹紧触发机构的装置(1000)的装载部分的优选实施方式。图6A示出了装置的侧视图,图6B示出了沿图6A中的线AA截取的横截面,图6C示出了分解图,图6D示出了透视图。
装置包括与中空的下游部分(1889)流体密封连接的中空的上游部分(1881)。在该实施方式中,激活机构(1880)包括杯形插入件(1884),该杯形插入件(1884)紧贴地且流体密封地装配在装置的中空内部中。插入件(1884)的外缘优选地固定到激活机构(1880)的外壁,其内缘(1885)能够在激活机构(1880)的内壁(1886)(优选管状)上滑动。在激活机构(1880)的关闭位置,止动件(1882)由插入件的内缘(1885)牢固地保持。
激活机构(1880)的内壁包括通孔(throughgoing bore)(1883)。在该实施方式的一些变型中,柔性管(1888)流体密封地固定到壁(1886),使得在抵接止动件(1882)的壁的至少一部分中存在柔性管。在该实施方式的其他变型中,柔性管(1888)穿过孔(1883)。
在激活机构的该实施方式的优选变型中,在关闭位置中,止动件(1882)装配并位于内壁(1886)中的孔中。在其他变型中,止动件(1882)装配并位于内壁(1886)中的凹陷中。
当激活机构(1880)处于关闭位置时,柔性管(1888)被夹紧在止动件(1882)和通孔(1883)的内侧之间。
当激活机构(1880)被激活时,插入件(1884)沿壁向上滑动,释放止动件(1882),使得柔性管(1888)中的夹紧区域被释放,从而释放加压气体并分配物质。
在图6中所示的实施方式中,可以通过在抽吸机构(1810)上抽吸、在杯状插入件(1884)上方产生部分真空并将其向上拉动从而释放止动件(1882),或通过按下可压杆(1870)来将激活机构激活。按下可压杆(1870)使其向内,使得可压杆的斜面部分(1782)向上推动杯形插入件(1884),从而释放止动件(1882),释放加压气体并分配物质。
在一些实施方式中,柔性填充材料(例如但不限于柔性管)可以放置在包含要递送的物质的装置的区域(未示出)内,以减少装置内的死空间。减少死空间将不会影响释放后形成的气溶胶的特性,但是将会降低压力损失并增加装置内的空气速度,从而大大地减少在激活完成后残留在装置内(胶囊内或粘附到装置的内壁(例如喷嘴内))的残留物质。在本领域中众所周知的是,在装置的后续使用中可以释放递送装置内的残留材料,并且在装置的给定使用期间释放的这种残留材料的量是非常可变的。因此,最小化装置内的残留物质将提高递送的准确性和再现性,从而通过最大化实际从当前胶囊递送的物质的分数,并通过最小化装置的壁上的残留物质的量,来提高其重复性和可靠性。
应当注意,胶囊(下文公开)被设计为避免胶囊自身内的残留体积,因为即使在单剂量或一次性胶囊的情况下,在处理包含残留量的有害药物或组合物中的其他有害成分的胶囊中仍存在安全问题。
其他触发机构包括但不限于可释放卡扣、可压按钮、可检测的预定声音模式、可检测的预定光模式、可移动杆、可从第一位置移动到第二位置的滑动件、可旋转旋钮被旋转、配置的可释放闩锁及其任何组合。
预定声音模式可以是:恒定音调声音、变化音调声音、恒定音量声音、变化音量声音及其任何组合。
预定光模式可以是:恒定色光、变色光、恒定亮度光、变化亮度光及其任何组合。
在一些实施方式中,装置包括单向阀,使得气体可以从充注机构流动到递送端,但不能在相反方向上流动。
在一些实施方式中,待分配的物质(其可以包含任何数量的物质)可以作为待分配的物质或作为一种或多种前体存储在胶囊内,其中胶囊可以放置在装置内,如下文所述的。在这样的实施方式中,胶囊在激活期间一次全部或分阶段破裂,从而分配物质。
在其他实施方式中,以常规方法制备的物质可引入装置内的保持室中,并且在激活装置时,分配物质。这种实施方式可以用作紧急分配装置,因为可以将任何可流动物质引入到保持室中,并且因为不具有用于分离前体或用于在室中提供惰性气氛的设施的保持室不意图长期储存物质。
在一些实施方式中,可以放置胶囊的胶囊室也可以用作保持室,使得物质可以从胶囊或直接从保持室分配。
在其他实施方式中,插入件可以放置在胶囊室内,其中插入件的内部是保持室。
在图7A-C中示出了激活机构的实施方式,可引入任何可流动物质的分配装置(1000)。未示出充注机构。图7A示出了实施方式的侧视图,图7B示出了实施方式的俯视图,图7C示出了沿图7B中的线AA截取的横截面。
在该实施方式中,将物质装载到装置中的工具是注射器(2000)。注射器(2000)可以放置在注射口(图7C中的2100)中,并且注射器柱塞被压下,使得可流动物质进入装置(1000)内的分配室(2200)。在将物质注入到室中之前、期间或之后,可以以本文所述的任何方式(使用本文所述的或本领域已知的任何激活机构)对装置进行充注。
在一些实施方式中,注射器留在注射口中。在其他实施方式中,为注射口提供盖(2300),使得在将物质装载到室中之后,可以通过盖将注射口密封。如图7的实施方式中所示,盖(2300)可以纵向滑动到注射口(2100)上和从注射口(2100)纵向滑动离开。在其他实施方式中,它可以围绕装置旋转或螺旋以覆盖或揭开注射口(2100),它可以围绕装置的主体上的铰链旋转,使其翻转到注射口(2100)上和从注射口(2100)翻转离开,或者可以使用将该端口密封的任何其他方法。在所示的实施方式中,在打开位置,注射器穿过盖中的孔以到达室。在盖中可以使用上述实施方式的任何组合。
在一些实施方式中,物质被储存在装置中的胶囊或密封隔室中。在激活之前或期间,胶囊或密封隔室被破坏并且胶囊上的压力(例如通过按下按钮来移动内置注射器的活塞)迫使内容物进入分配室(2200)。将穿过分配室(2200)的气体分配,然后夹带物质并将其递送。
在具有分开的储存室和保持室的装置的一些实施方式中,胶囊包括注射器或注射器类似隔室、橡胶活塞和密封件。注射器和活塞的纵向轴与装置的纵向轴成直角。活塞上的压力以类似于图7中的注射器(2000)和保持室(2200)的方式将物质从注射器移动到保持室中。
在所示的实施方式中,使用夹紧触发机构(如上面在图6中所示),但可以使用本文所述的任何其他激活机构或本领域已知的任何常规阀。
参见图7-9,示出了喷嘴(1100)的三个示例性实施方式。在图8和图9二者中,喷嘴(1100)具有直径比喷嘴更大的尖端延伸部(1110),尖端延伸部基本上围绕喷嘴(1100)的远端。在图7中,喷嘴尖端基本上是圆锥形的,缺少任选的尖端延伸部(1110)。
在图8和图9二者的示例性实施方式中,尖端延伸部(1110)在其中具有孔(1112)以允许物质从延伸部侧向离开,并且尖端(1110)在其远端具有至少一个孔(1113),以允许物质从喷嘴(1100)纵向离开。图8A-D示出了具有尖端延伸部(1110)的喷嘴(1100)的实施方式。图8A示出了从远端看的喷嘴(1100)的透视图,而图8B示出了侧视图。图8C示出了沿图8A中的线AA的喷嘴的横截面,而图8D示出了在图8C中的喷嘴的尖端处的圆圈区域B的放大图,其更详细地示出了喷嘴的尖端和尖端延伸部。可以清楚地看到尖端延伸部(1110)中的孔(1112)和尖端中的孔(1113)。在一些实施方式中,喷嘴(1110)仅具有侧孔(1112),使得没有物质从喷嘴(1110)的远端逸出。在一些实施方式中,尖端具有多个孔。
在优选实施方式中,尖端延伸部的远端不包括任何纵向隆起,在开口(1113)周围的区域中是基本上平坦的,并且在非平面的情况下,从开口的平面向近侧延伸。
为了防止材料从鼻通道逸出或进入鼻腔中不期望的区域,在一些实施方式中,喷嘴包括中间延伸部——可膨胀部分(1120)。图9示出了具有尖端延伸部(1110)和可膨胀部分(1120)的喷嘴的实施方式。图9E和9G示出了从近端看的喷嘴的透视图,而图9A和9C示出了喷嘴(1100)的侧视图。图9B和9D分别示出了沿图9A中的线AA和沿图9C中的线BB的喷嘴(1100)的横截面。图9F示出了图9B中的喷嘴的中央的圆圈区域C的放大图,而图9H示出了图9D中的喷嘴的中央的圆圈区域D的放大图。
图9A、9B、9E和9F示出了具有未膨胀的可膨胀部分的喷嘴,而图9C、9D、9G和9H示出了具有已膨胀的可膨胀部分的喷嘴。
在图8-9的示例性实施方式中,尖端延伸部和膨胀的中间延伸部是基本上超环面的(toroidal);在其他实施方式中,它们可以是基本上球形的、基本上卵形的、基本上椭圆形的、基本上圆锥体的平截头体(优选具有圆形远侧边缘)、基本上圆锥形(优选具有圆形远侧边缘)及其任何组合。
喷嘴尖端和尖端延伸部(1110)具有多个孔(1112、1113),其将喷嘴(1100)的孔流体地连接到装置的外部,从而允许材料从装置的内部离开。在所示的示例性实施方式中,具有在喷嘴的远端中的孔(1113)(图8A和C;在图9中未示出)以及在尖端延伸部(1100)中的四个孔(1112)。喷嘴的延伸部和远端都可以具有更多或更少的孔,并且在一些实施方式中,一个或另一个可以没有孔。孔(1112)可以围绕延伸部的周边规则地间隔开,孔(1112)可以围绕周边不规则地间隔开,孔(1112)可以集中在周边的预定部分中,及其任何组合。类似地,尖端的远端中的孔可以在尖端中规则地或不规则地间隔开。
在一些实施方式中,延伸部(1110)可以被填充,可以包括软材料,可以包括柔性材料及其任何组合。
延伸部(尖端延伸部和中间延伸部二者)可以具有许多功能。这种功能的非限制性列举是:(1)确保喷嘴(1100)在鼻通道中的正确定位,其中正确位置可以是喷嘴(1100)在鼻通道中的中央、喷嘴(1100)接触鼻通道的预定部分或喷嘴(1100)更靠近鼻通道的预定部分,(2)密封鼻通道,使得材料不能从其中逸出,(3)密封鼻通道,使得物质不接触其不期望的部分,(4)密封鼻通道,使得物质保留在鼻通道的预定区域中,(5)通过提供柔软的和/或柔性的接触区域及其任何组合,减少喷嘴与鼻通道之间的接触的不适,特别是在延伸部旨在密封抵靠鼻通道的壁的实施方式中。正确的定位可以用于以下目的:改善物质向预定区域的递送,防止由鼻分泌物堵塞孔,防止由与鼻通道、粘膜的接触堵塞孔,及其任何组合。
喷嘴延伸部(在激活过程中膨胀的那些和具有预定形状且不膨胀的那些)可以:(1)以喷嘴尖端自身从鼻腔去除的方式附接到喷嘴,或(2)具有可从喷嘴尖端释放的选项,使得它们停留在鼻腔中直到被使用者或看护者拉出,或其任何组合。在至少一个喷嘴延伸部保留在鼻腔中的实施方式中,优选地,在预定时间之后,优选短时间之后,去除一个或多个喷嘴延伸部。
在一些实施方式中,喷嘴(1100)中的孔(1112)基本上不位于与喷嘴(1100)的主纵向轴垂直的平面中。在这样的实施方式中,孔(1112)可以位于沿与喷嘴(1100)的主纵向轴平行的线、沿围绕喷嘴(1100)形成螺旋的线、不规则地在喷嘴(1100)的远端部分中、在喷嘴(1100)的远端部分中规则间隔开、及其任何组合。
因此,药物的分散可以基本上从与喷嘴(1100)的主纵向轴垂直的环(围绕延伸部1110的边缘的孔(1112))、从与喷嘴(1100)的主纵向轴垂直的圆(喷嘴的延伸部(1110)的远侧尖端中的孔(1113))、从与喷嘴(1100)的主纵向轴平行的线(孔(1112))或以围绕喷嘴(1100)的主纵向轴的螺旋、或者从沿喷嘴(1100)的侧面延伸的体积的表面的至少一部分。
在一些实施方式中,选择尖端延伸部(1110)的大小,使得延伸部(1110)基本上沿其整个圆周与鼻通道接触。在这样的实施方式中,离开喷嘴(1100)的远侧尖端中的孔(1113)或延伸部(1110)的远侧面上的孔(1112)的材料不能到达靠近延伸部(1110)的区域并且将仅到达在鼻通道中比延伸部(1110)更深的区域。在这样的实施方式中,物质将到达鼻通道的上部。
在延伸部(1110)与鼻通道接触的位置处从孔(1112)离开的材料将直接沉积在鼻通道的壁上。在这样的实施方式中,沉积处于非常窄的带中;可以为关注材料定制带的位置。
离开靠近与鼻通道的壁接触的延伸部(1110)的区域的孔(1112)的材料将不能到达与鼻通道的壁接触的延伸部(1110)的区域远侧的位置,并且因此将沉积在鼻通道的下部。
返回到图9,在该实施方式中,可膨胀部分(1120)围绕喷嘴(1100)。在其他实施方式中,可膨胀部分(1120)可以部分地围绕喷嘴(1100)。可以使用单个可膨胀部分(1120)或多个可膨胀部分(1120)。可膨胀部分可以在喷嘴的表面上,或者它可以被存储在喷嘴内,当其膨胀时弹出。可膨胀部分可以在膨胀时具有预定形状。可膨胀部分的面朝外部分的形状可以是椭球体表面的一部分,可以是圆柱体的一部分,锥体的一部分,或者可以符合鼻通道的预定部分的形状。这种成形可以有助于确保在充气时一个或多个可膨胀部分温和地引导喷嘴,使得其静置于相对于鼻通道的位置或鼻通道的正确部分。当装置处于适当位置时,还可以减轻使用者的不适,或者如果从装置上可拆卸,则可以在被使用者或看护者去除之前将鼻通道密封一段时间。
可膨胀部分(1120)优选地在将装置插入鼻通道之后充气。可以在激活装置之前或之时充气。
图10-22图解了具有剂量可调节的药物室的装置的实施方式,其中对于一次性使用装置或多次使用装置,使用者能够调节以每个剂量递送的药物的量。
图10显示了鼻递送装置的主体的实施方式。未显示接鼻件。主体包括基部(10)、气室门(12),该门具有在其近端处的第一门O-环(11)和在其远端处的第二门O-环(13)。第一门O-环(11)对应于图18-21的实施方式的门O-环,和第二门O-环对应于图18-21的隔膜。气室门(12)的远端被药物容器基部盖(14)覆盖,所述药物容器基部盖(14)包含生物相容性材料,以确保将要接触活组织的物质仅在与活组织接触之前才接触生物相容性材料。压缩的气室(15)将装配在气室门(12)之上,其中第一门O-环(11)和第二门O-环(13)在激活之前提供气密密封件,以便压缩的气体可储存在气室门(12)和压缩的气室(15)之间。压缩的气室(15)在其远端可连接接鼻件(未示出)。压缩的气室(15)的远端部分包括激活保持器(30)。
图11A-D显示了在激活之前组装的图10的主体的实施方式。图11A显示了主体的外部,而图11B显示了沿图11A中线A-A截取的横截面。图11C是图11B中圆圈部分B的放大图,而图11D是图11A的主体的透视图。通过用手指保持激活保持器(30)和用拇指保持基部(10)的底部并使手指朝向拇指的方式通过朝向装置基部按压装置的上端,进行激活。
如图11A和11D中所示,在图10-11的实施方式中,该装置的基部形成激活按钮(10),为了激活,向上按压激活按钮(10),同时通过手指将压缩的气室(气室(15))静止保持在激活保持器(30)上。接鼻件可凭借接鼻件连接器槽(15B)附接至压缩的气室(15);接鼻件上的隆起接合接鼻件连接器槽(15B);允许快速和容易置换接鼻件。
如图11B中所示,激活按钮(10)包括门锚(gate anchor)(10A),气室门停止器(12A)在激活之前静置在其上的肩部。这阻止激活之前气室门(12)的移动。在门锚(10A)的近端处的第一门O-环(11)和在其远端处的第二门O-环(13)在激活之前提供气密密封件,以便压缩的气体可储存在气室门(12)和压缩的气室(15)之间。气室门(12)的远端被药物容器基部盖(14)覆盖,该药物容器基部盖(14)包含生物相容性材料,以确保将要接触活组织的物质仅在与活组织接触之前才接触生物相容性材料。压缩的气室(15)可在其远端通过接鼻件连接器槽(15B)与接鼻件(未示出)连接。
图11C——图11B的圆圈B内的区域的放大——清楚地显示了门锚(10A),其中气室门停止器(12A)静置在其上。
图12A-D显示了在激活之后组装的图10的主体的实施方式。图12A显示了主体的外部,而图12B显示了沿图12A中线A-A截取的横截面。图12C是图12B中圆圈部分B的放大图,而图12D是图12B中圆圈部分C的放大图。通过用手指保持激活保持器(30)和用拇指保持基部(10)的底部并使手指朝向拇指的方式通过朝向装置基部按压装置的上端,进行激活。
如图12A和12D中所示,在图10-11的实施方式中,该装置的基部形成激活按钮(10),为了激活,向上按压激活按钮(10),同时通过手指将压缩的气室(气室(15))静止保持在激活保持器(30)上。接鼻件可凭借接鼻件连接器槽(15B)附接至压缩的气室(15);接鼻件上的隆起接合接鼻件连接器槽(15B);允许快速和容易置换接鼻件。
如图11B中所示,激活按钮(10)包括门锚(10A),气室门停止器(12A)在激活之前静置在其上的肩部。在激活期间,气室门停止器被向内按压(12A),以便气室门(12)向近侧移动,打开气室门(12)和压缩的气室(15)的远端之间的间隙(17),允许气体(16)通过空隙离开压缩的气室(15)并进入接鼻件并与物质形成气溶胶。在门锚(10A)的近端处的第一门O-环(11)在激活之后仍然提供气密密封件,而在其远端处的第二门O-环(13)——以便压缩的气体可储存在气室门(12)和压缩的气室(15)之间,不在与压缩的气室(15)接触。气室门(12)的远端被药物容器基部盖(14)覆盖,该药物容器基部盖(14)包含生物相容性材料,以确保将要接触活组织的物质仅在与活组织接触之前才接触生物相容性材料。压缩的气室(15)可在其远端通过接鼻件连接器槽(15B)与接鼻件(未示出)连接。
图12C——图12B的圆圈B内的区域的放大——清楚地显示了门锚(10A),其中气室门停止器(12A)不再与其接触,而是静置在激活按钮的基部附近。
图12D——图12B的圆圈B内的区域的放大——清楚地显示了气室门(12)的远端、药物容器基部盖(14)、第二门O-环(13)和间隙(箭头),允许空气从压缩的气室逸出进入中间空间然后至接鼻件(未示出)。
图13A-C显示了在接鼻件盖中具有主药物容器的装置的实施方式。在接鼻件中将药物或物质从主药物容器递送至次药物体积。接鼻件盖然后可以被去除以及装置被激活以雾化和递送药物。
图13A显示了装置的外部。其包括激活按钮(10)、压缩的气室(15)和接鼻件盖(20)保护的接鼻件(未示出)。在接鼻件盖(20)的远端处是药物容器外壳(21)中的主药物容器(未示出)。该实施方式还包括指示窗(22)以确定在主药物容器中保留的药物的量。
图13B显示了沿图13A中线A-A截取的装置的横截面。基部和气溶胶发生和递送机构类似于图10-12中上述公开的那些。装置包括在其近端部分中具有一体化药物体积(29)的接鼻件(28)。可递送物质被储存在接鼻件盖(20)的远端附近的主药物容器(24)中。主药物容器通过柱塞停止器(25)在其近端处密封。装载针(26)被固定至接鼻件盖(20),其中针适配器(27)引导装载针(26)的近端,以便针适配器(27)的近端穿过接鼻件(28)的尖端处的孔口。如图13B中所示,除非药物被装载至一体化药物体积(29)中,针不刺穿柱塞停止器(25)而主药物容器(24)依然被密封。
图13C显示了装置的透视图。可以看到指示窗(22)和药物容器外壳(21),以及接鼻件盖(20),接鼻件盖(20)在其近端终止于安全锁(2A),以防止装置的不期望激活。
图14A-C显示在将药物从主药物容器(24)装载入一体化药物体积(29)期间图13的装置的实施方式。
图14A显示了装置的外部。其包括激活按钮(10)、压缩的气室(15)和接鼻件盖(20)保护的接鼻件(未示出)。在接鼻件盖(20)的远端处是药物容器外壳(21)中的主药物容器(未示出)。该实施方式还包括体积标度(30)(此处为棘轮),从而允许剂量大小的调节。
图14B显示了沿图14A中线B-B截取的装置的横截面。基部和气溶胶发生和递送机构类似于图10-12中上述公开的那些。如图14B中所示,药物或药(24A)正被从主药物容器装载入一体化药物体积(29)。装载通过向近侧按压主药物容器(24)而激活。然后其沿接鼻件(28)滑动。通过针适配器(27)稳定装载针(26)。向近侧按压主药物容器(24)迫使装载针(26)通过柱塞停止器(25)并进入主药物容器(24)。药物(24A)然后可以流动通过装载针(26)进入一体化药物体积(29)。释放主药物容器(24)将使其向远侧移动并从柱塞停止器(25)移出装载针(26)。接鼻件盖(20)然后可以被移出而药物的剂量可以被施用。
图14C显示了装置的透视图。可见体积标度(30)和药物容器外壳,以及接鼻件盖(20),接鼻件盖(20)在其近端终止于安全锁(2A),以防止装置的不期望激活。
图15图解了通过拉药物室(5)远离气溶胶递送装置(1)从气溶胶递送装置(1)移出接鼻件盖或药物室(5)。
图16A-D图解了具有已经预装载单剂量的药物的可替换接鼻件的装置。如上所公开,药物可以包括一种或多种物质。装置进一步包括具有可去除顶部的接鼻件盖。图16A和16D显示了接鼻件盖处于适当位置的装置的外部,其中图16A从侧面对其进行显示和图16C显示透视图。图16B显示了图16A中线A-A截取的横截面,而图16C提供了部分分解的视图。
图16A显示了激活按钮(10)和压缩的气室(15),如以上所公开。接鼻件盖在其远端处具有可去除的孔口闭合(41)。
图16B显示了装置的横截面。接鼻件盖(40)具有可逆地可去除的接鼻件孔口盖(41)。包括一体化药物体积(29)的接鼻件(28)在其远端具有接鼻件盖销(41A),从而保护接鼻件的远端。
图16C显示了装置的部分分解的视图。接鼻件(28)通过接鼻件连接销(42A)可逆地连接至按钮(10)和压缩的气室(15),接鼻件连接销(42A)插入压缩的气室(15)的远端处的连接器槽(42B)。可去除的孔口闭合(41)显示与接鼻件盖(40)分开。通过该手段,仅可去除的孔口闭合(41)需要被移除以替换接鼻件(28);不需要移除整个接鼻件盖(40)。还显示了阻止装置的意外激活的安全锁(2A)。
图17A-D图解了可以经由注射器装载药、药物或物质的装置。图17A和17D显示了装置的外部,图17A来自侧面和图17D来自角度。图17B显示了沿图17A中线A-A截取的横截面和图17C显示了装载针。
如图17A中所示,装置包括激活按钮(10)和压缩的气室,如上所公开。接鼻件盖(40)包括药物装载适配器(45)和在其远端可逆地可去除的药物装载适配器帽(46)。在所示实施方式中,药物装载适配器帽(46)通过一体化柔性条带(46A)附接至接鼻件盖(40),以阻止药物装载适配器帽(46)丢失。
如图17A所示,药物装载针(47)牢固地保持在药物装载适配器(45)内。药物装载针(47)从接鼻件盖(40)的顶部延伸通过接鼻件(42)的远端至接鼻件(42)的近端附近的药物储存体积。药物装载针(47)的远端部分就其形状和大小配置为接受注射器(未示出)的递送端。在储存和运输期间,药物装载针(47)牢固地保留在适当位置,其中其远端部分帮助牢固地介于封闭的药物装载适配器帽(46)和接鼻件(42)的远侧尖端之间。
图17C显示了具有由其向近侧延伸的药物装载针(47)的药物装载适配器(45)。
图17D显示了接鼻件盖(40)、药物装载适配器帽(46)和具有激活按钮(10)的药物递送装置。
图18A-D显示了注射器处于适当位置的图17A-D的装置。注射器可以是专有注射器,其尖端的形状和大小与药物装载针(47)的远端部分中的开口相匹配,或者它可以是商业注射器,其尖端可以装配入药物装载针(47)的远端部分中的开口。
图18A显示了标记的(49)装载注射器(48)处于适当位置的装置的侧视图。药物装载适配器帽(46)是开放的和装载注射器(48)的尖端(未示出)静置在药物装载适配器(45)和接鼻件(40)的远端部分中,其中接鼻件盖与递送装置的激活按钮(10)和压缩的气室(15)连通。
图18B显示了沿图30A的线A-A截取的图30A的设置的横截面。装载注射器(48)静置在药物装载针(47)的远端部分中。药物装载针(47)的近端部分穿过接鼻件(42)。接鼻件(42)可逆地或固定地附接至递送装置的激活按钮(10)和压缩的气室(15)。
图180C-D显示了在药物装载适配器(45)中适当位置的装载注射器(48)如何可连接至包括接鼻件(42)、压缩的气室(15)和激活按钮(10)的药物递送装置。图18C显示了在药物装载适配器(45)中适当位置的装载注射器(48),其中药物装载适配器在待附接至递送装置的位置。图18D显示了装载注射器(48)和药物装载适配器(45),其中药物装载适配器帽(46)打开,附接至递送装置的压缩的气室(15)和激活按钮(10)。
图19显示了递送装置的实施方式,其中根据上面公开的调节机构,从近端——装置的相对端——进行剂量大小的调节。接鼻件被具有安全锁(2A)的接鼻件盖(2)覆盖,以阻止装置的意外激活。安全锁(2A)被栓锁在递送装置的压缩的气室(4)上。压缩的气室(4)的近侧是激活机构基部(5)。还显示了激活保持器(3)。
对于许多药物,将一个剂量供应至每个鼻孔,其中患者一起接受两个剂量。在现有技术中,对于单剂量递送装置,这需要两个递送装置,结果浪费包装材料,浪费打开两个装置所花费的时间,并且这两者倾向于减少患者顺从性。
图20A-C显示了配置为供应单剂量的药物至两个鼻孔中每个的装置的实施方式。图20A和20B的装置(D15和D16)具有两个独立的雾化和递送装置(D10A和D10B),每个含有单剂量的药物,并且其中每个与接鼻件独立流体连通。在图20A中,接鼻件彼此平行,而在图20B中,接鼻件彼此成近似直角。
图20C的装置(D16)还包括两个独立的单剂量雾化和递送装置(D10A和D10B),但是这两者都与单个接鼻件连通。
图21A-E显示了具有彼此成近似直角的接鼻件(图20B)的实施方式的前视图(图21A)、侧视图(图21B)、横截面视图(图21C)、俯视图(图21D)和透视图(图21E)。
装置(D16)包括两个独立的雾化和递送装置(D10A和D10B),每个与单个接鼻件流体连接。每个雾化和递送装置(D10A和D10B)包括单剂量的药物,其可以包括单一物质或作为混合物储存或在独立的隔室中储存的多种物质,如上所公开。装置还包括激活保持器;雾化和递送装置(D10A和D10B)将一次一个地被激活,如上所公开,利用在激活保持器上的手指;以及在雾化和递送装置(D10A或D10B)的基部处的激活按钮上的拇指。由图21B和21D可见,在该实施方式中,装置的接鼻件(D16)基本上位于相同平面;在其他实施方式中,它们可以位于不同平面。
图21C是沿图21B中线A-A的通过装置的横截面。在图21C中,一个雾化和递送装置(D10A)尚未被激活,而另一个(D10B)已经被激活(大的向上的箭头)。在非激活的递送装置(D10A)中,气室门(D12A)位于远端位置,其中气室门(D12A)的远端阻挡气体穿过进入混合室(D4A)。在激活的递送装置(D10B)中,气室门(D12B)已经向近侧移动(大的向下的箭头),在气室门(D12B)的远端和混合室(D4B)之间留下空隙,其允许气体(小的向上的箭头)穿过进入混合室(D4B),从那里气体可以穿过接鼻件并离开装置。
图22A-E显示了具有单个接鼻件(图20C)的实施方式的前视图(图22A)、侧视图(图22B)、横截面视图(图22C)、俯视图(图34D2)和放大俯视图(34D2)以及透视图(图22E)。
装置(D16)包括两个独立的雾化和递送装置(D10A和D10B),以及单个接鼻件,其中雾化和递送装置(D10A和D10B)两者都与单个接鼻件流体连通。每个雾化和递送装置(D10A和D10B)包括单剂量的药物,其可以包括单一物质或作为混合物储存或储存在独立隔室中的多种物质,如上所公开。装置还包括激活保持器;雾化和递送装置(D10A和D10B)将一次一个地被激活,如上所公开,利用在激活保持器上的手指;以及在雾化和递送装置(D10A或D10B)的基部处的激活按钮上的拇指。
图22C是沿图22B中线A-A的通过装置的横截面。如图22C中所示,单个接鼻件包括两个混合室(D4A和D4B),两组空气通道(D6A和D6B)以及两个气溶胶出口(D7A和D7B),其允许气溶胶离开装置。因此,尽管仅有一个接鼻件,但来自递送装置(D10A或D410B)之一的物质在装置内将不与来自另一递送装置的物质接触。
在图22C中,一个雾化和递送装置(D10A)尚未被激活,而另一个(D10B)已经被激活(大的向上的箭头)。在非激活的递送装置(D10A)中,气室门(D12A)位于远端位置,其中气室门(D12A)的远端阻挡气体穿过进入混合室(D4A)。在激活的递送装置(D10B)中,气室门(D12B)已经向近侧移动(大的向下的箭头),在气室门(D12B)的远端和混合室(D4B)之间留下空隙,其允许气体(小的向上的箭头)穿过进入混合室(D4B),从那里气体可以穿过接鼻件并离开装置。
图224D2显示了装置的俯视图。在放大视图中(图22D1)中,可以清晰看见两个独立的出口(D7A和D7B)。
应当注意,装置的实施方式不限于上面所示的示例性实施方式。
在递送到鼻孔的实施方式中,可以通过诱导使用者的嗅闻来改善物质的递送。
嗅闻(例如,当嗅闻到某些东西时,通过鼻短而急促地呼吸)与软腭(缘膜,Velum)位置高度相关。嗅闻通过专用的嗅觉运动系统以气味依赖的方式迅速调节,并影响鼻腔的后端处的软腭的位置。当通过鼻嗅闻时,腭处于其上部位置,以导致鼻腔与口腔之间的分离。
除了有意识的控制以外,嗅闻可能被用作鼻中的刺激物或气味的化学品反射地引起。可以实时调节总体嗅闻持续时间和模式,以优化嗅觉感知。当嗅觉系统遇到浓添味剂时,嗅闻活力降低且嗅闻时间缩短;当遇到稀添味剂时,嗅闻活力增加且持续时间延长。气味愉悦也影响嗅闻;嗅闻活力和持续时间在闻到令人愉快的气味时增加,并且在闻到令人不愉快的气味时降低。
在优选实施方式中,本文公开的装置可以将添味剂释放到使用者的鼻腔中,以便反射地引起嗅闻。添味剂可以是单一添味剂或添味剂的混合物,并且可以包含来自不同化学族的化合物,非限制性实例为:
·酯类:乙酸香叶酯、乙酸乙酯、乙酸苄酯、乙酸辛酯。
·线性萜类:香叶醇、柠檬醛、香茅、橙花叔醇。
·环状萜类:萜品醇、侧柏酮。
·芳香族:丁子香酚、香草醛、茴香醚、百里酚。
·胺:吲哚。
还有醇、醛、酯、酮、内酯和硫醇的芳族化合物。
在优选的实施方式中,物质包含在胶囊内。胶囊可以具有单个隔室,也可以是多隔室的。胶囊可以含有广泛的药物和材料。芳族化合物可以储存在喷嘴中,或者喷嘴或其一部分可以用芳族化合物浸渍,以便当喷嘴尖端正被放置在鼻腔中时触发缘膜的关闭。递送可以用于局部效应,至体循环、至中枢神经系统(优选经由嗅觉上皮)及其任何组合。
如上所述,待递送的药物和材料可以是但不限于药物、天然化合物、生物品、激素、肽、蛋白质、病毒、细胞、干细胞及其任何组合。
储存的一种或多种物质如果足够薄,则可以作为液体、气溶胶、粉末、浆液、悬浮液或凝胶储存。一种或多种物质可以与或不与载体一起储存;载体可以是液体、气体或粉末。
所递送的物质可以包括粉末、液体和粉末的混合物、气体和粉末的混合物、粉末的混合物、液体、液体和气体的混合物、液体的混合物、气体、或气体的混合物。
例如通过将储存的一种或多种物质在真空中或在惰性气氛下包装,储存的一种或多种物质可以被包装以使降解最小化。优选地,胶囊是单次使用的,使得可以在每次使用该装置时递送单个可控的剂量。胶囊可以放置在装置的容器中,或者容器可以包括胶囊。
使用惰性气体作为载体用于递送药物消除了使用者与递送载体之间的相互作用的可能性;对载体(特别是用于慢性疾病的药物)的过敏是日益严重的问题。此外,递送载体与药物接触不超过几秒钟,并且通常不超过几毫秒,从而使由于与递送载体的相互作用而导致的药物降解最小化。
以下给出了使用装置可递送的药物和材料的实例。以下列出的所有示例都是示例性的,并不限于此。
可递送的药物和材料包括:治疗过敏性鼻炎;治疗骨质疏松症;疫苗接种和免疫接种;性功能障碍药物;治疗B12缺乏症;戒烟;治疗妇科问题;治疗其他妇女的健康问题;全身麻醉药;局部麻醉药;阿片类镇痛药;激动剂-拮抗剂和拮抗剂;镇咳药;用于治疗运动障碍的药物;抗癫痫药;用于情感障碍的药物;抗精神病药(精神安定药);镇静催眠药、抗焦虑药和中枢作用性肌肉松弛剂;治疗焦虑症;骨骼肌松弛剂;治疗帕金森病;治疗阿尔茨海默病;治疗疼痛以及抗偏头痛治疗。
用于治疗过敏性鼻炎的药物包括:类固醇,包括皮质类固醇、氟替卡松(Flonase)、Patanase、伯克纳(Beconase)、anihistamine、氮卓斯汀(Astelin)、欧太林(Otrivin)TM、洛伐他汀、Theramax、艾敏释(Avamys)、Lufeel、Sinofresh、内舒拿(Nasonex)、Nasocort和氟替卡松糠(Veramyst)。
用于治疗骨质疏松症的药物包括:Miacalcin、Fortical和Stadol。
疫苗接种和免疫接种的药物包括:LAVIN和包括鼻内用流感疫苗(FluMist)的流感疫苗。
用于戒烟的药物包括:NasalFent。
可以递送的其他药物包括:降钙素和甲状旁腺激素。
可以递送的神经递质和神经调节剂包括:乙酰胆碱(ACH)、抗胆碱能药物、三磷酸腺苷(ATP)、天冬氨酸盐(Asp)、β-淀粉样蛋白、β-内啡肽、缓激肽、多巴胺(DA)、L-DOPA、Carbio-Dopa、肾上腺素、强啡肽、内吗啡肽、脑啡肽、5-羟基色胺(5-HT)、舒马普坦、舒马曲坦(Imitrex)、双氢麦角胺(Migranal)、佐米曲坦、佐米格、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸盐(glu)、甘氨酸、组胺、瘦素、神经生长因子和其他生长因子)、去甲肾上腺素、一氧化氮和P物质。
可以递送的全身麻醉药包括:阿芬太尼、地氟烷、恩氟烷、依托咪酯、芬太尼、氟烷、异氟烷、氯胺酮、美索比妥、甲氧氟烷、咪达唑仑、劳拉西泮、地西泮吗啡、一氧化二氮(N2O)、异丙酚、七氟烷、舒芬太尼、Sublimase和硫喷妥钠。
可以递送的局部麻醉药包括:苯佐卡因、布比卡因、可卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、罗哌卡因和丁卡因。
可以递送的阿片类镇痛药、激动剂-拮抗剂和镇咳药包括:激动剂、可待因、二苯氧基化物、芬太尼、海洛因和其他阿片样物质、氢可酮、1-α-乙酰基-地美庚醇、左醋美沙朵、洛哌丁胺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、d-丙氧芬、阿片样物质加对乙酰氨基酚和asa的组合以及曲马多。
可以递送的激动剂/拮抗剂和拮抗剂包括:丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、纳洛啡、纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、喷他佐辛、可待因、右美沙芬和氢可酮。
可以递送的用于治疗帕金森病和运动障碍的药物包括:金刚烷胺、阿扑吗啡、巴氯芬、苯二氮卓类、苯扎托品、溴隐亭、卡比多巴、环苯扎林、丹曲林、多巴胺、恩他卡朋、氟哌啶醇、L-DOPA、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、司来吉兰(丙炔苯丙胺)、苯海索、雷沙吉兰、雷沙吉兰(azilect)、司来吉兰、拉多替吉、罗替戈汀、纽普罗、单胺氧化酶抑制剂和COMT抑制剂。
可以递送的抗癫痫药包括:乙酰唑胺、卡马西平、氯硝西泮、地西泮、乙琥胺、非尔氨脂、加巴喷丁、拉莫三嗪、劳拉西泮、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸和咪达唑仑。
可以递送的用于情感障碍的药物包括:抗抑郁剂、阿米替林、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、氟西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、舍曲林、曲唑酮、反苯环丙胺、文拉法辛、抗躁狂药、卡马西平、碳酸锂和丙戊酸。
可以递送的抗精神病药(精神安定药)包括:氯丙嗪(CPZ)、氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、硫利达嗪、氨砜噻吨和齐拉西酮。
可以递送的镇静催眠药、抗焦虑剂和中枢作用性肌肉松弛剂包括:阿普唑仑、水合氯醛、苯海拉明、氟马西尼、氟西泮、羟嗪、劳拉西泮、奥沙西泮、苯巴比妥、替马西泮、三唑仑、扎来普隆和唑吡坦。
可以递送的焦虑症和骨骼肌松弛剂包括:阿普唑仑、二钾氯氮卓、利眠宁、地西泮、氟马西尼(拮抗剂)、劳拉西泮和奥沙西泮。
可以递送的阿尔茨海默病的治疗包括:多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、他克林、地特胰岛素、诺和灵、优泌林、胰岛素、类胰岛素激素、胰岛素类似物如NPH胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素、BDNF、GDNF、MIBG、抗癌剂、抗癌药、多巴胺激动剂和多巴胺拮抗剂。
可以递送的其他药物包括:安非他明、咖啡因、麻黄素、甲基苯丙胺、哌甲酯、苯丁胺、西布曲明、双硫仑、乙醇、甲醇、纳曲酮、阿托品、东莨菪碱、氯胺酮、麦角酸二乙酰胺(LSD)、MDMA(亚甲基二氧甲基苯丙胺)、酶斯卡灵、苯环己哌啶(PCP)、屈大麻酚(donabinol)、大麻/THC、有机溶剂、尼古丁、戊巴比妥、神经保护性化合物、神经保护性肽、神经保护性因子、davunetide、抗精神分裂症药物、抗抑郁药、珂丹(comtan)、恩他卡朋、抗ADHD剂、抗ADHD药如哌醋甲酯(利他林)、以及抗自闭症和抗自闭症症状药。
可以递送的其他材料包括纳米颗粒和微颗粒。纳米颗粒和微颗粒可以包括药物;它们可以作为药物、细胞或细胞部分的载体;及其任何组合。
在优选的实施方式中,物质包括渗透增强剂以改善物质的活性成分穿过粘膜的渗透。
在一些制剂中,制剂可以包括包含至少一种活性剂和渗透增强剂的聚合物微颗粒,其中活性剂选自肽、蛋白质、抗体、核酸、小分子、细胞及其任何组合。
许多渗透增强剂在文献中已知。
一种这样的渗透增强剂是透明质酸(也称为HA或透明质烷),其是在体内自然发生的多糖。由于其优异的水结合性、粘弹性和生物学性质,HA可以改善现有制剂的属性(例如但不限于吸收特性),并且还可以向现有制剂添加新属性。开发新制剂时,包含HA可以是有利的。
当用于药物递送和靶向时,HA可以提供比传统聚合物质明显的优势,传统聚合物质例如合成聚合物,例如但不限于聚(乙二醇)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚丙烯酸和聚(N-异丙基丙烯酰胺)或其他生物聚合物如壳聚糖和藻酸盐。
HA在药物递送区域的优点包括但不限于:
·设计受控药物释放曲线时的灵活性;
·更稳定的药物制剂;
·经由靶向部位处的积累和受体介导的摄取,有效的药物靶向;
·提高药物的生物利用度和生物相容性;以及
·降低健康组织中聚合物微球、聚合物控制释放制品、粘膜粘附剂的药物细胞毒性。
其他渗透增强剂包括但不限于以下组:
其包含:脂肪酸、中链甘油酯、表面活性剂、类固醇洗涤剂、酰基肉碱、月桂酰基-DL-肉碱、烷酰基胆碱、N-乙酰化氨基酸、酯、盐、胆汁盐、钠盐、含氮环以及衍生物。增强剂可以是阴离子、阳离子、两性离子、非离子或两者的组合。阴离子可以是但不限于:十二烷基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、N-月桂基肌氨酸钠、辛酸钠。阳离子可以是但不限于:十六烷基三甲基溴化铵、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基氯化吡啶。两性离子可以是但不限于:癸基二甲基氨基丙烷磺酸盐、棕榈基二甲基氨基丙磺酸盐。脂肪酸包括但不限于:丁酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、其盐、衍生物和任何组合、或那些脂肪酸的甘油酯、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。胆汁酸或盐——包括共轭或非共轭胆汁酸,例如但不限于:胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、牛磺去氧胆酸盐、熊脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐及其衍生物和盐及组合。渗透增强剂包含金属螯合剂如EDTA、EGTA、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、聚乙烯醚或酯、聚乙二醇-12月桂基醚、水杨酸酯聚山梨酯80、壬基苯氧基聚氧乙烯、二辛基磺基琥珀酸钠、皂角苷、棕榈酰肉碱、月桂酰-1-肉碱、十二烷基麦芽糖苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱(alkanoyl cjolline)和组合。其他包括但不限于3-硝基苯甲酸酯、封闭带毒素、乳酸盐的脂肪酸酯、甘草酸盐、羟基β-环糊精、N-乙酰化氨基酸如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠和壳聚糖、盐和衍生物以及任何组合。
其他增强剂包括:油包水的制剂、水包油的制剂;乳液、双乳液、微乳液、纳米乳液、油包水乳液、水包油乳液;类固醇洗涤剂和酰基转移酶;以允许更好地吸收在粘膜组织中,更好地渗透和吸收在目标细胞中,包封的药物/活性成分的更好的稳定性。
一些实施方式单独地或与渗透增强剂组合地包括粘膜粘附剂,例如但不限于生物粘附蛋白、碳水化合物和粘膜粘附聚合物。
在本发明的胶囊中,装置包括至少一个隔室,并且优选地包括多个隔室,各个隔室包含可流动物质。递送装置被设计为使隔室破裂,使得可流动物质与载体(优选空气)混合,并且通常但不排他地递送到鼻通道中的预定沉积部位。
药物可以作为液体、粉末或气溶胶来供给。在优选实施方式中,药物以单剂量胶囊供应。在其他实施方式中,药物以多剂量胶囊手段供给,多剂量胶囊被配置成每次激活提供单剂量。
在优选实施方式中,可流动物质胶囊具有多个隔室。隔室可以包含至少一种药物、至少一种药物前体、载气、压缩气体及其任何组合。
不同的隔室可以包含不同的药物,多种药物以单剂量被递送到鼻孔或其他递送部位。以这种方式,可以在单次注射中将多种药物供给到鼻孔,在装置的激活与物质的递送和其沉积在目标部位之间的短时间期间最多地发生药物之间的相互作用。
在一些实施方式中,组分之间的相互作用是不期望的。在这样的实施方式中,顺序释放将利用组分的释放与其在体内的吸收之间的短时间段,以防止这种不期望的相互作用和/或反应。
在其他实施方式中,期望混合和/或反应。在这样的实施方式中,通过同时使所有隔室破裂并使组分混合/相互作用(在气溶胶中或在至少一个混合室中),反应可以一次性发生。在其他实施方式中,可以在使用前的期望时间通过针插入到空隔室中或插入到占用的隔室中来添加组分(从而可以发生期望的反应)。在其他实施方式中,隔室壁以预定顺序破裂,使得混合/相互作用以预定顺序分阶段发生。混合/相互作用可以发生在一个或多个隔室中、混合室中、装置的空气通道中、气溶胶中、身体的鼻(或其他)通道中及其任何组合。
作为非限制性实例,药物可以包括储存在胶囊的四个隔室中的四种组分。在激活之前,将第五组分注入隔室1。在预定时间之后,将装置激活,隔室1和隔室2之间的壁被破坏,允许5/1和2的混合。其后,围绕组分3的壁破裂,然后与5/1/2混合并与2反应。最后破裂的壁是围绕隔室4的壁;材料4保留在气溶胶的单独部分中,并在5/1/2/3沉积之后沉积在鼻通道上。
在另一个实例中,前体A与前体B混合以形成中间体C,随后,中间体C与前体D混合以形成最终产物E。
来自不同隔室的组分的混合或反应或释放可以在不同的链接隔室中同时发生,或者它们可以按顺序发生,如在上述实例中。可以使用顺序和同时反应和/或混合和/或释放的任何组合。组分可以同时(混合或不混合地)、顺序地及其任何组合到达沉积部位。
应当注意,在不同隔室的壁的破裂之间可能存在几分之一秒的预定延迟,对于非限制性示例,以允许一组组分的完全混合或允许一组组分之间的反应在下次混合/反应开始或递送开始之前完成。
在一些实施方式中,装置或优选地胶囊,包括混合机构或混合室,使得(如上所述)组合物的组分可以在激活过程中混合和/或反应,使组分能够分开储存和/或作为稳定的前体储存,而将包含至少一种药物的预定治疗递送到预定的递送部位。
在装置的优选实施方式中,在喷嘴内形成气溶胶和预雾化雾的混合物,喷嘴的侧端处的孔对分散羽流的形状或气溶胶的速度几乎没有影响。
图23中示出了证明雾的形成位置的实验设置,并且在表1和图24中示出了对于三种不同的操作条件(1、2和3)的测试结果。
表1:气溶胶形成的位置
图23示出了装置的一个实施方式,在右侧具有喷嘴(6100)和喷嘴尖端(6200),具有括号指示图24中放大示出的区域(6190)。
在图24的中央示出了激活前的表示,在右边示出了激活期间的表示。在激活前,喷嘴是干净的;其中没有气溶胶。在激活后,喷嘴由于其中的气溶胶和/或预雾化雾而显得不透明。如果未形成气溶胶或预雾化雾,则液体将作为薄流离开,这将在图像中体现为喷嘴中央向下的条纹。
针对用于向鼻腔提供受控药物递送的加压空气载体的示例性实施方式进行测试。可以使用其他实施方式用于向耳朵、嘴、喉道和直肠递送。
在装置的这些实施方式中,以下参数是在给定的范围内可变的:
·压力P气体,在约1barg与约20barg之间
·空气体积V气体,在约l cc与约50cc之间
·激活时间dt,小于0.5s。
操作参数的典型范围为:
(a)P气体的范围是约1–10barg;
(b)V气体的范围是约1–21ml;
(c)V物质的范围是约0.01–7ml;
(d)D的范围是0.2–6mm;
(f)所述压力速度dP气体/dt递送大于约0.001barg/ms;
(g)所述量速率dV物质/dt递送大于约0.0001ml/ms;
(h)所述体积速率dV气体/dt递送大于约0.001ml/ms;
(i)所述预定时间段,dt→0;
(j)dt的范围是约0至500ms;以及
(k)其任意组合。
在这些测试中未进行研究的另一重要考虑因素是喷嘴在身体腔道中的位置,对于非限制性示例,喷嘴在鼻腔中的插入深度。
实践中,可以基于化合物、药或药物的特性(例如但不限于体积、密度、粘度、物质的状态、药物制剂及其任何组合)来优化以下之一:压力、空气体积、以及充注与激活之间的时间。化合物可以是液体、粉末或其任何组合。
压力、空气体积、充注与激活之间的时间、以及孔口的位置连同递送的物质的特性;所有这些都对雾化物质在鼻腔中的最终分布有贡献,或者换句话说,雾化物质在鼻腔中的沉积图案遵循物质以给定的预定参数从装置的排出。
可以优化的其他标准包括但不限于液滴大小、液滴大小分布、作为时间函数的液滴大小以及作为时间、羽流几何形状、图案特性和颗粒速度的函数的液滴大小分布。
然后,递送的材料是载体内以预定形式的预定体积的所选择药物,其中载体包括预定体积的空气/气体,空气/气体的体积在预定压力下浓缩。
下面给出了显示改变压力、空气体积和充注与激活之间的时间的影响的测试。在模拟人鼻腔(结构、摩擦、气流、表面积或表面粘膜)的至少一个方面的模型中测量沉积。
模型1
使用内径为0.6cm的36cm长的塑料管作为用于鼻腔中的鼻摩擦和空气阻力的模型。测量气溶胶分布的长度以及气溶胶分布的特性。
使用2mg/ml的亚甲基蓝的盐水。观察管中的染料分布图案和到达管端部的染料量。
参照图25,示出了测试装置,其示出了递送装置(2610)、塑料管(2620)和捕获完全通过管的材料的吸收垫(2630)。
参照图26A-B,使用4barg的压力以及100微升的液体体积进行测试。对于图26A中所示的两个结果,使用18cc的空气体积,而对于图26B中所示的两个结果,使用10cc的空气体积。
如通过与图26B相比图26A中更强的颜色(示出更多的沉积材料)以及更均匀的分布所示出的,将液体染料通过管(2620)的端部递送(如通过其在吸收物(2630)上的沉积所确定的)对于18cc的空气体积更有效。
参照图27A-B,内管表面上的沉积特性对于18cc空气体积(图27A)比对于10cc体积(图27B)好得多,其中内管表面上的气溶胶沉积更均匀得多,与10cc空气体积(图27B)相比,在18cc空气体积(图27A)下被递送更长的距离并且具有小得多的液滴。
参照图28A-B,使用2barg的压力以及100微升的液体体积进行测试。对于图28A中所示的两个结果,使用14cc的空气体积,而对于图28B中所示的两个结果,使用5cc的空气体积。类似于图26的结果,如通过与图28B相比图28A中更强的颜色(示出更多的沉积材料)以及更均匀的分布所示出的,将液体染料通过管递送到管(2620)的端部(如通过其在吸收物(2630)上的沉积所确定的)对于14cc的空气体积更有效。
参照图29A-D,使用20cc的空气体积、7barg的压力以及100μl的液体染料体积进行测试。在这些测试中,装置被充注;允许经过0.5min(图29A)、5min(图29B)、50min(图29C)和150min(图29D)的时间;并激活装置。从图29A-D中可以看出,充注装置与其激活之间的经过时间对结果几乎没有影响,这表明装置可以在激活与释放药物之前很长一段时间保持处于充注状态。
模型2
发现鼻铸模模型中材料分散和渗透到鼻腔层中取决于压力和空气体积以及所沉积材料的形式和特性。
图30示出了压力(其他参数保持恒定)对粉末沉积的影响。与4barg压力相比,在8barg压力下,2.5倍以上的粉末到达嗅觉上皮。
模型3
使用SPECT-CT对两个人类志愿者检查空气体积和空气压力对鼻腔和鼻咽中的99mTC-DTPA气溶胶分布的影响。
在这两种情况下,沉积的材料包含300微升的DTPA;1.75mc(milli Ciri),空气体积为20ml。对于图31A中所示的结果,使用6barg的压力,而对于图31B中所示的结果使用4barg的压力。
在图31A中,气溶胶在呼吸和嗅觉上皮(虚线箭头)处定位在鼻腔中,没有到达鼻咽,并且没有进入胃肠道。在图31B中,在较低的压力下,气溶胶在呼吸和嗅觉上皮处定位在鼻腔中,并且还向下移动到鼻咽(上部虚线箭头)中并进入胃肠道(下部虚线箭头)中。
压力影响分布,从而影响雾化药物在人体内的吸收。
如上所述,通过控制诸如压力、空气体积、物质体积和喷嘴形状等的参数,可以控制期望的物质的沉积位置和分布以及沉积的物质的特性。
形成气溶胶的位置
在所有已知的其他产生气溶胶的机构中,孔口位于喷嘴的端部,并且装置的喷嘴的内径(特别是其孔口)是影响气溶胶形成和气溶胶特性的主要参数。与此相对,在本发明中,不需要孔口。更重要的是,使常规孔口置于喷嘴的端部将实际上限制到达被分配的液体或粉末的力,因此将降低在目标部位处产生期望的细小气溶胶的能力。因此,本发明中可以使用的大直径管(约比通常使用的管和孔口的直径大一个数量级)导致期望的细小气溶胶,其以1-100微米级的中值直径(DV50)的液滴有效地携带入鼻腔中。
在本发明中,气溶胶是作为装置的空气体积-压力参数的结果而产生的,并且受到鼻腔阻力的影响,而不是主要受到孔口直径的影响。
为了模拟鼻摩擦和空气阻力,并且作为在鼻腔中形成气溶胶的模型,使用内径为2cm的36cm长的玻璃管,其中填充有油,其长度的长达22cm。
理论分析表明,5cm的管相当于约0.1-0.5cm的鼻通道;因此22cm的管将近似地模拟鼻通道的全部深度。
测试材料为200微升的亚甲基蓝液体溶液。
将液体溶液从装置排出到管的基部中,并且拍摄图片和视频以便可以跟踪气溶胶形成的过程。确定沉积区域的长度、气溶胶分布和气溶胶液滴的直径作为时间的函数。
图32A-D示出了孔口大小对常规装置中的液滴大小(图32B、D)和液滴分布(图32A、C)的影响。
使用注射器将亚甲基蓝溶液注入到管中。图32A-B示出了较大针(21G,约0.5mm)的液滴分布和大小,图32C-D示出了较小针(25G;约0.2mm)的液滴分布和大小。较大直径的针(图32A-B)比较小直径的针(图32C-D)产生更大的液滴。
与此相对,图33A-D和34A-D示出,如果使用本发明的技术,则情况相反,其中气溶胶通过加压气体产生。
参照图33、图33A-D示出了在本发明的装置中孔口大小对液滴大小(图33B、D)和液滴分布(图33A1、A2、C)的影响。图33A1示出了管的下部中的分布,而图33A2示出了管的上部中的分布。
在图33A-D中,将本发明的装置充注至7barg的压力,并且将20ml的亚甲基蓝溶液通过孔口排出到管的基部中。图33A-B示出了较大针(21G;约0.5mm)的液滴分布和大小,图33C-D示出了较小针(25G;约0.2mm)的液滴分布和大小。在这种情况下,较大的喷嘴(图33A、B)比较小直径的喷嘴(图33C、D)具有更小直径的液滴、更均匀的气溶胶和在管上延伸得更远的分布。
参照图34、图34A-D示出了在本发明的装置中孔口大小对液滴大小(图34B、D)和液滴分布(图34A、C)的影响。
在图34A-D中,将本发明的装置充注至4barg的压力,并且将18ml的亚甲基蓝溶液通过孔口排出到管的基部中。图34A-B示出了较大针(21G;约0.5mm)的液滴分布和大小,图34C-D示出了较小针(25G;约0.2mm)的液滴分布和大小。在这种情况下,较大的喷嘴(图34A、B)比较小直径的喷嘴(图34C、D)具有更小直径的液滴和更均匀的气溶胶。
图33和图34的比较示出,较高体积-较高压力组合(20ml,7barg)比较低体积-较低压力组合(18cc,4barg)具有更小直径的液滴、具有更大的均匀性以及在管上延伸得更远的分布。
在图35和图36中,在2种商业现有技术装置与本发明装置之间进行比较。在所有情况下,测试0.1ml的水溶液。在图35A和C以及图36A和36C中,液体是亚甲基蓝水溶液;在图35B和图36B中,仅使用盐水溶液。将液体从装置排出到填充有油的管的基部中。在图35A和图36A中,使用了OtrivinTM装置,在图35B和图36B中,使用了OtrimerTM装置,和在图35C和图36C中,使用本发明的技术。对于OtrivinTM(图35A)装置和OtrimerTM(图35B)装置二者,施加时溶液达到的高度小于10厘米,并且液体在管的底部附近形成明显的团(bolus)。与此相对,随着装置演示本发明(图35C),液体作为小液滴出现在管中,其中一些液滴达到管中20cm的高度。
两分钟后(图36A-C),来自OtrivinTM装置的液体已经达到约5cm的高度(图36A),而来自OtrimerTM装置的液体已经下降到管的基部;它其在图36B的管的底部几乎看不到。与此相对,在本发明技术中,液滴在管中相当稳定(图36C);液滴有相当均匀的分布,直到达到约12cm的高度并且一些液滴已达到接近20cm的高度。
参照图37,鼻施加器连接到约7ml体积的封闭管,连接到压力传感器。约7ml体积代表鼻腔的大致体积。这些装置被排放到封闭管中,并且在管中产生的最大压力被测量。用于四个商业装置,OtrivinTM装置(图37A)、Marimer装置(图37B)、Rhinox装置(图37C)和AlrinTM装置(图37D)的管中的压力为小于1barg。与此相对,来自本发明技术的管中的压力(图37E)几乎为2.5barg,超过最接近的商业装置Marimer装置(图37B)的2.5倍。
参照图38A-C,通过填充有油的人鼻铸模模型(图38A)的鼻孔递送亚甲基蓝水溶液,以模拟鼻腔的内部压力和条件。虚线圆圈(10200)示出了从鼻铸模顶部的出口;到达出口的材料将到达鼻中的嗅觉上皮。图38B和38C示出了将OtrivinTM装置(图38B)和基于本发明技术的装置(图38C)施加到鼻铸模的鼻孔后的鼻铸模模型。从图38B中可以看出,利用OtrivinTM装置将没有材料到达嗅觉上皮——没有材料到达从鼻铸模的出口。与此相对,材料的液滴(虚线圆圈10210)已经离开了鼻铸模,这表明,与商业装置不同,从基于本发明技术的装置排出的材料可以到达嗅觉上皮。
在以下测试中,在使用装置进行的一组实验中获得结果,其中在每个实例中,改变一个参数并且固定所有其他参数。
在下面测试1-8中,在内径0.5cm且长345cm的塑料管中测量气溶胶迁移的距离。测量在室温下进行。
在测试1-6中,除非另有说明,物质为液体,使用100微升的盐水用于装置的各个激活,并且在测试7-8中,物质为粉末。
A.液体气溶胶实验
1.压力的影响
对于SipNose装置,对于0.8mm的孔口直径和3ml的空气体积,在表2和图39A-C中示出了压力对气溶胶迁移距离的影响。
表2:压力对气溶胶迁移距离的影响
在(0,0)处的点(3330)不是测量点,但可以包括在内,以提高拟合质量。虚线(3310)连接数据点,包括(0,0)处的附加点。实线(3320)示出对数据的拟合。
图39A示出对数据的最佳拟合直线,不包括零处的点,其中距离L是L=a1aP+b1a,距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数ala的范围是约0至约70,并且b1a的范围是约0至约130,距离L单位为cm且压力P单位为barg。数据很好地拟合为直线,虽然该线不穿过(0,0)处的点附近。
图39B示出了对数据的最佳三次拟合,包括零处的点,其中距离L为L=a1bP3-b1bP2+c1bP,距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数a1b的范围是约2至约6,并且b1b的范围是约-20至约-60,并且c1b的范围是约70至约230,距离L单位为cm且压力P单位为barg。数据很好地拟合为三次线。
图39C示出了对数据的最佳拟合幂拟合,包括零处的点,其中距离L为L=a1cPb1c。参数a1c的范围是约71至约120,和b1c的范围是约0.30至0.63,距离L单位为cm且压力P单位为barg。数据很好地拟合为幂函数曲线。
2.孔口直径的影响
对于SipNose装置,在表3和图40A-B中示出了孔口直径对气溶胶迁移距离的影响。
表3:孔口直径对气溶胶迁移距离的影响
对于恒定的压力和空气体积,孔口直径越大(高达约0.8mm),则气溶胶迁移越远。对这些数据进行拟合。
在(0,0)处的点(3330)不是测量点,但可以包括在内,以提高拟合质量。虚线(3310)连接数据点,包括(0,0)处的附加点。实线(3320)示出对数据的拟合。
图40A示出了最佳拟合线(包括零处的点)为方程L=a2a/(1+b2aexp(-c2aD),其中距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数a2a的范围是约325至约363,b2a的范围是约-47至约163,和c2a的范围是约7至约15。数据很好地拟合为方程。
图27B示出了最佳拟合线(包括零处的点)为方程L=a2a/(1+b2aexp(-c2aD),其中距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数a2b的范围是约-928至约-229,b2b的范围是约600至约1378,和c2b的范围是约-160至约15。数据很好地拟合为方程。
3.药物体积的影响
在表4中示出了药物量对气溶胶迁移距离的影响,并且在图41A-B中示出了对SipNose数据的拟合。
表4:药物体积对气溶胶迁移距离的影响
在所有情况下,气溶胶对SipNose装置比对商业装置在管中向下迁移得显著更远。
对于SipNose装置,在(0,0)处的点(3330)不是测量点,但可以包括在内,以提高拟合质量。虚线(3310)连接数据点,包括(0,0)处的附加点。实线(3320)示出对数据的拟合。
图41A示出了对SipNose数据的最佳拟合线(包括零处的点)为方程L=a3aV物质+b3a,其中距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数a3a的范围是约-0.55至约0.59,和b3a的范围是约96至约467。数据很好地拟合为方程,但是很明显,对迁移距离L的主要影响是载气体积而不是药物体积,因为线明显不通过零。
图41B示出了,对于SipNose数据,对于关注范围内的药物体积,通过假设药物体积对迁移距离没有影响,可以进行好的拟合。
4.样品粘度的影响
在表5和图42中示出了样品的粘度对气溶胶迁移距离的影响。
很明显,在所研究的粘度范围内,粘度对迁移距离仅仅有可以忽略的影响。
表5:样品粘度对气溶胶迁移距离的影响
对于测试范围中的粘度,从约0.9至约23cP,粘度对气溶胶迁移距离没有影响。
5.气体体积的影响
在表6和图43A-C中示出了样品中的空气体积对气溶胶迁移距离的影响。
表6:气体体积对气溶胶迁移距离的影响
对于恒定的孔口直径和压力,气体体积越大,气溶胶迁移得越远。对这些数据进行拟合。
在(0,0)处的点(3330)不是测量点,但可以包括在内,以提高拟合质量。虚线(3310)连接数据点,包括(0,0)处的附加点。实线(3320)示出对数据的拟合。
图43A示出了最佳拟合线(不包括零处的点)为方程L=a5aV气体+b5a,其中距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数a5a的范围是约3.7至约13.5,并且b5a的范围是约152至约248。数据很好地拟合为直线,虽然该线不穿过(0,0)处的点附近。
图43B显示了最佳拟合线(包括零处的点)为方程L=b5bV气体/(a5b+V气体),其中距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数a5b的范围是约-0.18至约5.3,并且b5b的范围是约268至约498。数据很好地拟合为三次线。
图43C示出了对数据的最佳拟合幂拟合(包括零处的点),其中距离L为L=a5cV气体 b5c。参数a5c的范围是约-19至约250,和b5c的范围是约-0.09至约0.9,距离L单位为cm并且压力P单位为barg。数据很好地拟合为幂函数曲线。
6.激活持续时间的影响
在表7和图44中示出了阀类型(以及因此激活的持续时间)对气溶胶迁移距离的影响。
表7:阀类型和释放持续时间对气溶胶迁移距离的影响。释放持续时间反映装置的释放时间
表7和图44示出了,通常地,释放气体的时间越短,气溶胶在管中向下迁移越远。虽然在表2中未示出,但是开/关阀也具有最大直径的阀开口。
B.粉末释放实验
7.压力的影响
在表8和图45中示出了压力对粉末迁移距离的影响。
表8:压力对粉末迁移距离的影响
在(0,0)处的点(3330)不是测量点,但可以包括在内,以提高拟合质量。虚线(3310)连接数据点,包括(0,0)处的附加点。实线(3320)示出对数据的拟合。
图45示出了对数据的最佳拟合直线,不包括零处的点,其中距离L为L=a6aP+b6a,距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数a6a的范围是约0至约116,并且b6a的范围是约0至约306,距离L单位为cm且压力P单位为barg。数据很好地拟合为直线,虽然该线不穿过(0,0)处的点附近。
类似于液体物质实例(实例3,图45),发现良好的拟合(未示出)为三次L=a6bP3-b6bP2+c6bP,距离L单位为cm且压力P单位为barg,其中参数为:a6b的范围是约6.5至约9.75,b6b的范围是约-65至约-97.5,和c6b的范围是约202至约303。
类似于液体物质实例(实例3,图45),发现良好的拟合(未示出)是幂函数方程L=a6c Pb6c,距离L单位为cm且压力P单位为barg,其中参数为:a6c的范围是约0至约902,和b6c的范围是约0至约3.72。
8.空气体积的影响
在表9和图46中示出了空气体积对粉末迁移距离的影响。
表9:空气体积对粉末迁移距离的影响
对于恒定的压力和孔口直径,空气体积越大,气溶胶迁移越远。对这些数据进行拟合。
在(0,0)处的点(3330)不是测量点,但可以包括在内,以提高拟合质量。虚线(3310)连接数据点,包括(0,0)处的附加点。实线(3320)示出对数据的拟合。
图46示出了对数据的最佳拟合直线,不包括零处的点,其中距离L为L=a6aP+b6a,距离L单位为cm且压力P单位为barg。参数a6a的范围是约0至约116,并且b6a的范围是约0至约306,距离L单位为cm且压力P单位为barg。数据很好地拟合为直线,虽然该线不穿过(0,0)处的点附近。
类似于液体物质实例(实例3,图46),发现良好的拟合(未示出)为三次L=a6bP3-b6bP2+c6bP,距离L单位为cm且压力P单位为barg,其中参数为:a6b的范围是约6.5至约9.75,b6b的范围是约-65至约-97.5,和c6b的范围是约202至约303。
类似于液体物质实例(实例3,图46),发现良好的拟合(未示出)是幂函数方程L=a6c Pb6c,距离L单位为cm且压力P单位为barg,其中参数为:a6c的范围是约0至约902,和b6c的范围是约0至约3.72。
空气体积对渗透入鼻铸模的深度的影响
在鼻铸模实验中,使用人鼻的模型,各为1cm的切片。在以下实验中,针对鼻铸模模型测量材料(液体气溶胶或粉末)的分布。
在表10和图47中示出了空气体积对样品在鼻铸模模型中达到的深度的影响。
表10:空气体积对在鼻铸模中的深度的影响
在(0,0)处的点(3330)不是测量点,而是示出进行参照,因为对于空气体积为零(无递送气体)将预期渗透为0层。虚线(3310)连接数据点,包括(0,0)处的附加点。实线(3320)示出对测量数据的线性拟合。在关注的空气体积范围内(约5ml至约19ml之间),渗透入鼻铸模的深度随空气体积基本上线性增加,虽然如在鼻铸模中反映的,鼻通道的不规则度可能暗示了亚线性关系。
根据另一实施方式,拟合可以选自对数的、抛物线的、指数的、S形的、幂函数的及其任何组合。
羽流角度
与现有技术的鼻递送装置和技术相对,本发明的装置可以在鼻腔或目标区域和目标组织的位置处的其他期望身体腔道中产生细小气溶胶,而不是在从装置离开之后立即产生。利用作为驱动力的压力和作为载体的空气允许材料以预雾化状态的材料和气溶胶的组合从喷嘴释放。所得气溶胶的性质通常取决于装置和气溶胶所排放到的介质的性质。影响气溶胶特性的装置的性质是递送速度、递送气体的体积和递送孔口的特性。
在一些实施方式中,气溶胶性质相当独立于递送物质,在其他实施方式中,可以共同优化压力、体积、孔口特性和递送物质性质。
在现有技术的装置中,在装置的出口处产生气溶胶。通常,气溶胶包括粒径的宽分散、气溶胶的宽“扇”和低驱动力。因此,大液滴通常非常靠近装置的出口沉积;较小的液滴倾向于快速接触通道的壁,使得沉积通常主要靠近装置的出口,其中很少的物质到达腔道中较深的期望部位,例如鼻的鼻甲。
与此相对,在本装置中,气体和物质的气溶胶和预雾化混合物利用显著的驱动力离开装置,当预雾化流体撞击鼻通道的壁时,它“爆炸”成能够被压力驱动深入鼻通道以在期望区域中沉积的细小气溶胶。
参照图48,示出了喷嘴及其释放的气溶胶的示意图。孔口发射形成其中具有颗粒(2)分布的锥形羽流(1)的气溶胶。
羽流角是由羽流对向的总角度,如由图48中的角度α所示,以及由线之间对向的角度θ所示,如图49A中所示。
在图49中,针对2个商业鼻递送装置(图49A-B)和SipNose装置(图49C)比较羽流角θ。在室温下测量气溶胶。在距每个装置中的排放位置相同的距离(3cm)处测量羽流的宽度。
SipNose装置比两个商业装置具有窄得多的羽流。对于商业装置的羽流角,来自Teva的AlrinTM(图49A)具有35°的羽流角,LMA MAD NasalTM(图49B)具有27°的羽流角,而SipNose装置(图49C)的羽流角具有仅8.7°的羽流角。
所有上述参数允许气溶胶更好地沉积在关注区域中,诸如鼻腔中的嗅觉上皮的区域;并且允许被诸如脑的目标组织更好地吸收。
羽流强度
图50针对现有技术装置中的一个(商业装置2-LMA MAD NasalTM)和本发明的装置(SipNose)比较到达鼻模型上层的材料的量。在每种情况下,将100μl的液体气溶胶排放到人鼻模型(鼻铸模)中。去除鼻铸模的上层,以观察达到鼻腔上部区域的气溶胶的量和特性。很明显,在使用本发明的技术(图50B)时,在关注区域(鼻腔的最上部)中具有更好的物质分布。
图51示出了用于确定喷雾羽流的覆盖范围的实验设置。装置(3510)在左侧,和用于测量覆盖范围的屏幕在右侧(3520)。装置和屏幕之间的距离为约25cm。
图52A-J示出了不同装置的喷雾覆盖范围的实例。图52A-D示出了不同装置参数的SipNose装置的覆盖范围和液滴分布,而图52E-J示出了许多不同商业装置的覆盖范围和液滴分布。
在所有情况下,SipNose装置产生覆盖屏幕的明确限定的区域的喷雾图案。大量的颗粒到达屏幕,并且在覆盖范围区域中,这显著多于任何商业装置。
商业装置F和J是现有技术装置中最好的,其中合理量的气溶胶到达屏幕,但是分布比SipNose装置宽得多,几乎覆盖了整个屏幕。商业装置H和I是现有技术装置中最差的,甚至很少的气溶胶达到屏幕的距离。
表11和12示出了不同操作参数和孔口大小为0.8mm的SipNose装置(表11)以及四个商业装置(表12)的羽流特性。
表11:SipNose装置的羽流特性
表12:商业装置的羽流特性
在SipNose装置与商业装置之间的羽流的性质之间看到显著差异;如果有的话,在羽流角、羽流高度或羽流速度之间看到小的重叠。对于SipNose装置,羽流角的范围为5°至25°,距装置3cm的羽流高度的范围是1至20mm,距装置6cm的羽流高度的范围是5mm至25mm,和羽流速度的范围是5m/s至50m/s。对于商业装置,羽流角超过33°,距装置3cm的羽流高度超过18mm,距装置6cm的羽流高度超过29mm,以及羽流速度小于5m/s。
液滴大小分布
图53A-D示出了对于孔口直径为1.5mm且盐水体积为100μl,作为时间函数的粒径。进行了两次试验,第一次如图53A-B中所示,第二次如图53C-D中所示。图53A和图53C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图53B和图53D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一阵(burst)大颗粒(LD50约480-550μm)后,中值粒径为40-45μm。LD90值不太一致,但在约500-600μm的范围内。
图54A-D示出了对于孔口直径为1.5mm且盐水体积为500μl,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图54A-B中所示,第二次如图54C-D中所示。图54A和图54C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图54B和图54D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一阵大颗粒(LD50约480-550μm)后,中值粒径为约50-65μm。LD90值不太一致,但在约170μm的量级。
图55A-D示出了对于孔口直径为1.0mm且盐水体积为100μl,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图55A-B中所示,第二次如图55C-D中所示。图55A和图55C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图55B和图55D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一阵大颗粒(LD50约480-520μm)后,中值粒径为约25μm。LD90值不太一致,但在约600μm的量级。
图56A-D示出了对于孔口直径为1.0mm且盐水体积为500μl,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图43A-B中所示,第二次如图56C-D中所示。图56A和图56C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图56B和图56D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一阵大颗粒(LD50约480-550μm)后,中值粒径为约28-30μm。LD90值不太一致,但在一阵体积为700-800μm的大颗粒后,在约50μm的量级。
图57A-D示出了对于孔口直径为0.8mm且盐水体积为100μl,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图57A-B中所示,第二次如图57C-D中所示。图57A和图57C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图57B和图57D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一阵大颗粒(LD50约480-520μm)后,中值粒径为约23-24μm。LD90值不太一致,但在约600μm的量级。
图58A-D示出了对于孔口直径为0.8mm且盐水体积为500μl,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图58A-B中所示,第二次如图58C-D中所示。图58A和图58C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图58B和图58D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一阵大颗粒(LD50约480-650μm)后,中值粒径为约32-35μm。LD90值不太一致,但在一阵体积为700-800μm的大颗粒后,在约60-65μm的量级。
图59A-D示出了对于孔口直径为0.5mm且盐水体积为100μl,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图59A-B中所示,第二次如图59C-D中所示。图59A和图59C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图59B和图59D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一阵大颗粒(LD50约550-600μm)后,中值粒径为约23μm。LD90值不太一致,但在一阵体积为700-800μm的大颗粒后,在约55μm的量级。
图60A-D示出了对于孔口直径为0.5mm且盐水体积为200μl,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图60A-B中所示,第二次如图60C-D中所示。图60A和图60C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图60B和图60D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一阵大颗粒(LD50约550-650μm后,中值粒径为约25μm。LD90值不太一致,但在一阵体积为700-800μm的大颗粒后,在约55-60μm的量级。
图61A-D示出了对于没有孔口且盐水体积为300μl的SipNose装置,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图61A-B中所示,第二次如图61C-D中所示。图61A和图61C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图61B和图61D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一小阵大颗粒(LD50约360-400μm)后,中值粒径为约45-48μm。LD90值不太一致,但在一阵体积为700-800μm的大颗粒后,在约100-140μm的量级。
图62A-D示出了对于没有孔口且盐水体积为1000μl的SipNose装置,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图62A-B中所示,第二次如图62C-D中所示。图62A和图62C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图62B和图62D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。中值粒径为约45-50μm。LD90值不太一致,但在约180μm的量级。
图63A-D示出了孔口直径为0.8且盐水体积为100μl,在3barg的气体压力下,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图63A-B中所示,第二次如图63C-D中所示。图63A和图63C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图63B和图63D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在小量大颗粒(LD50约400-560μm)后,中值粒径为约35-40μm。LD90值不太一致,但在约90-100μm的量级。
图64A-D示出了使用具有1mm孔口的SipNose装置,对于高粘度物质——粘度为23cP的OtrivineTM,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图64A-B中所示,第二次如图64C-D中所示。图64A和图64C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图64B和图64D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一小阵大颗粒(LD50约520-560μm)后,中值粒径为约45-48μm。LD90值非常不一致,但在约300μm的量级。
图65A-D示出了使用具有0.5mm孔口的SipNose装置,对于高粘度物质——粘度为23cP的OtrivineTM,激活后时间对粒径的影响。进行了两次试验,第一次如图65A-B中所示,第二次如图65C-D中所示。图65A和图65C中示出了以体积计的中值粒径(DV50值),而图65B和图65D中示出了DV90值——大于90%颗粒的颗粒体积。在一小阵大颗粒(LD50约560-600μm)后,中值粒径为约40-55μm。LD90值非常不一致。
图66A-D示出了对于AlrinTM现有技术装置,激活后时间对粒径的影响。与SipNose装置一样,AlrinTM装置是手动激活的。与对于SipNose装置可见的相比,AlrinTM装置的粒径具有较少的试验间一致性。AlrinTM装置的中值粒径为约40-70μm,而DV90粒径为约65-120μm。
这些结果总结在表13中。
表13:各种参数对粒径的影响
SipNose气溶胶液滴具有在其他鼻递送装置的典型范围内的平均直径,甚至更小。用23cP的高粘度溶液代替盐水对粒径分布几乎没有造成差别。
对于所使用的参数范围,递送参数对粒径具有很少的影响。
图67中给出了示例性液滴大小分布,其示出了颗粒数相对于粒径的曲线,X轴(粒径)是对数的。该分布是不对称的,在大直径侧具有长“尾”。最大的液滴在约900μm的量级,最小的颗粒在约2-5μm的量级。DV50直径为约75μm。
表14和15示出了对于参数6barg压力、19ml气体和0.8mm孔口直径,在两个SipNose装置中对100ul和400ul盐水(23-1l为100ul并且23-12为400ul)10次重复平均的液滴大小分布。在示出的所有情况下,10次重复测量都发现了低可变性。
表14:装置23-11
表15:装置23-12
*异常值
表16示出了SipNose装置的再现性。通过称重进行测量,示出的可变性的部分可能取决于测量技术。
表16:SipNose装置的再现性
SipNose气溶胶液滴具有在其他鼻递送装置的典型范围内的平均直径,甚至更小。
虽然液滴具有小的直径,但气溶胶羽流的宽度非常窄,并且这允许气溶胶在鼻腔的内部部分中更好地分布,而不会沉积在诸如鼻腔的腔体的前部。
SipNose装置示出了高的一致性。
压力对释放时间的影响
参照图68,在SipNose装置(实线和虚线)和两个商业装置(星形和空心方形)中测试对于8.1ml或8.5ml(气体+物质)的气体压力对排空/释放时间的影响。对于第一次SipNose实验(实线),药物体积为100μl(总体积为8.1ml),对于第二次SipNose实验(虚线),药物体积为500μl(总体积为8.5)。第一个商业装置(星形)是来自Novartis的OtrimerTM;第二个是来自Church&Dwight Co.,Inc.的Simply Saline Nasal Mist(http://www.armandhammer.com/SimplySaline.aspx)。可以看出,释放8.1ml和8.5ml的气体+物质所需的时间小于300ms,即使对于较大体积,并且该时间远远小于商业装置释放8ml体积所需的12s(OtrimerTM,星形)和20s(Simply Saline,方形)。
参照图69,示出了药物体积对释放时间(药物和载气基本上完全离开装置的时间)的影响。通常,对于SipNose装置(实线和虚线),释放时间受激活时间的影响,并反映了装置从激活配置重新配置为停用配置的时间,反之亦然。
对于SipNose装置,使用8ml气体。对于2barg和6barg的压力,释放时间小于300ms。
参照图70,对于SipNose装置(实线和虚线),以及两个商业装置(来自LMA的MADNasal(点划线和双点划线)和来自Church&Dwight Co.,Inc.的Simply Saline Nasal Mist(http://www.armandhammer.com/SimplySaline.aspx)(虚线))检查了气体体积对释放时间的影响。对于SipNose装置,使用2barg(菱形)和5barg(三角形)的压力,以及100μl(实线)和500μl(虚线)的药物体积。对于MAD Nasal装置,使用100μl(点划线)和500μl(双点划线)的药物体积,并通过手动压缩装置产生压力。对于Simply Saline装置,使用6barg的压力。
SipNose装置的释放时间小于300ms,即使是较低的压力和更大的体积,也显著小于利用商业装置所需的1.5s至20s。
在所有的SipNose实验中,在从2barg到10barg的压力范围、从2ml至12ml的气体体积范围和从100μl至500μl的药物体积范围内,需要显著小于0.5s来排空药物加气体的SipNose装置。这显著低于甚至最快的商业装置所需的1.5秒以上。
在一些实施方式中,释放时间小于1s。
在一些实施方式中,其小于0.5s。
在优选实施方式中,释放时间在100ms和500ms之间。
应当强调,本发明的任何实施方式及其任何变型可以用于人(医疗用途)和动物两者。因此,上面公开的任何装置及其任何变型可以用于兽医应用以及(人)医疗应用。
表17中示出了具有0.8mm孔口和8ml气体体积的SipNose装置的压力速率ΔP/Δt和由AlrinTM鼻泵以及Simply SalineTM鼻泵递送的盐水的压力速率ΔP/Δt。对于SimplySalineTM鼻泵,没有预限定的释放时间。当按下激活按钮时,释放开始,只要按钮保持按下,释放就继续。
表17:压力速率ΔP/Δt
很明显,SipNose装置的压力速率在比商业装置的压力速率大2个数量级的量级上。
对于气体体积为8ml、药物体积为0.1ml和孔口直径为0.8mm,对于高于2barg的压力,作为时间函数的压力可以根据下式计算:
P=471V物质 -1.5
对于气体体积为8ml、药物体积为0.5ml、和孔口直径为0.8mm,对于高于2barg的压力,作为时间函数的压力可以根据下式计算:
P=8510V物质 -1.5
通常,对于孔口直径为0.8mm和高于2barg的压力,压力可以根据下式计算:
P=ap1 V物质 -bp1
其中ap1的范围是从1至20,000,和bp1的范围是从1至2。
表18中示出了药物体积速率ΔV物质/Δt。对于SipNose装置,孔口直径为0.8mm,和气体体积为8ml。
表18:药物体积速率ΔV物质/ΔT
对于压力为2barg、气体体积为8ml和孔口直径为0.8mm的释放时间可由下式计算:
T=37+exp(2+0.018V物质)
对于压力为6barg、气体体积为8ml和孔口直径为0.8mm的释放时间可由下式计算:
T=-2.9+2exp(2.86+0.025V物质)
通常,对于孔口直径为0.8mm,如果仅药物体积变化,则释放时间可以由下式计算:
T=av1+bv1exp(cv1+dv1V物质)
其中av1的范围是-50至50,bv1的范围是0.1至5,cv1的范围是1至5,和dv1的范围是0.01至0.05。
表19中示出了气体体积速率ΔV气体/Δt t。对于SipNose装置,孔口直径为0.8mm。对于SipNose装置,压力为2barg,而对于MAD Nasal装置,装置通过手按压;没有测量递送压力。
表19:气体体积速率ΔV气体/ΔT
对于压力P为2barg和药物体积V物质为100μl,SipNose装置的释放时间可以由下式计算:
T=-38+1.43V气体
对于压力P为2barg和药物体积V物质为500μl,SipNose装置的释放时间可以由下式计算:
T=68.5–0.367V气体
对于压力P为6barg和药物体积V物质为100μl,SipNose装置的释放时间可以由下式计算:
T=-20+1.11V气体
对于压力P为6barg和药物体积V物质为500μl,SipNose装置的释放时间可以由下式计算:
T=-16+0.182V气体
通常,对于孔口直径为0.8mm,释放时间可以由下式计算:
T=av2+bv2 V气体
其中av2的范围是-100至100和bv2的范围是-5至5。
携带距离和扩散宽度面积
对于SipNose装置和两个商业装置Alrin和Otrivin装置,通过从距被发射装置的喷嘴(9100)的尖端50cm处的目标(9200)处发射装置,来比较携带距离和扩散宽度面积。图71A-C示出了发射期间的装置。
对于SipNose装置(图71A),气溶胶(9150)对于喷嘴(9100)和目标(9200)之间的大部分距离是可见的,并且沉积的材料在目标(9200)上形成明显的片(patch)(9300)。
对于Alrin装置(图71B)和Otrivin装置(图71C),气溶胶实际上是不可见的,即使在尖端或喷嘴(9100)附近,也没有任何材料已经到达目标(9200)的证据。
气溶胶通过织物的渗透
对于喷嘴与目标之间30cm的距离,在载体体积中分配100μl液体,对于SipNose装置和三种商业装置(Alrin装置、来自WolfeTory的MAD Nasal装置以及Otrivin装置),针对不同的操作条件比较气溶胶通过4mm的织物介质的渗透。在所有情况下,来自SipNose装置的气溶胶渗透了4mm的织物(图72A-E和表20)。
表20:在吸收表面上的扩散
图72A-C示出,对于三种典型的操作条件,显著量的材料渗透通过4mm的织物,与鼻铸模实例(实例14,图37)可见的一致。
图72A-C还示出了描绘较重沉积区域的内部区域(虚线圆圈)和描绘较轻沉积区域的外部区域(实心圆圈)。对于两个商业装置,来自Wolfe Tory的MAD Nasal(图72D)以及Alrin(图72E),沉积在整个区域上是轻的,并且沉积区域的边缘没有很好地限定。
斑点直径
参考图73,示出SipNose装置针对不同操作条件的内部(更致密)区域(参见图72A-C中的虚线环)的直径,以及示出四个商业装置(来自Novartis的Otrivin装置、来自Novartis的Otrimer装置、来自Teva的Alrin装置以及来自Wolfe Tory的MAD装置)的总直径。
SipNose结果取决于阀打开时间而不同。对于阀打开时间少于约500ms,SipNose设备在所有操作条件下的羽流宽度均显著较小。对于阀打开时间大于500ms,结果取决于开放阀的直径。当开放阀的直径小(0.22mm)时,没有气溶胶形成。当阀直径大(0.8mm)时,形成气溶胶,但羽流较宽(12和10cm)。这指示了,对于窄的羽流宽度,阀打开时间应当小于500ms,并且只要打开时间在此范围内,羽流既比商业装置的羽流要窄得多,也更好地限定。
可重复性
如图74中所示,sipNose装置提供比通常商业装置更好的可重复性。重复发射SipNose装置和商业装置(Otrimer递送装置)。对于SipNose装置,激活前的压力在1%内,每次相同(6.13±0.02bar),而对于Otrimer递送装置,每次使用该装置时,压力降低;最后激活前的压力小于初始压力的60%(第一次激活,6.14bar,最后激活,3.57bar)。
此外,对于SipNose装置,对于每次激活,压力被完全排出(每次之后压力=0,比率为当前/第一次=1)。另一方面,对于Otrimer递送装置,只有一小部分压力被排出。对于第一次激活,压力差小于激活前的压力的5%并且随着激活次数而降低,第五次激活时小于1%。
一些其他类型的递送装置(包括加压计量剂量吸入器(pMDI)、干粉吸入器和喷雾器)也可能遭受差的可重复性。
在pMDI中,递送压力必然会随着激活次数而降低,因为固定初始压力的一部分在每次激活时被排出。干粉吸入器倾向于具有差的可重复性,因为患者吸入以递送药物,其固有地不太可控。鼻喷雾,诸如Otrmier递送装置,倾向于具有相当长的“恢复时间”,这限制了可重复性。
喷雾器可以有良好的可重复性。在典型的喷雾器中,高压下的气体流过装置,与气溶胶结合,然后被递送至患者。如果使用调节器来控制流过装置的气体的压力,则喷雾器的可重复性可以与调节器的精确性和可靠性一样好。
来自Boehringer Ingelheim的Soft Mist吸入器是一种无载体吸入器。其包括药物盒,具有刚性外壳和容纳药物的柔性内袋;和保持器。保持器包括相对于上部部分可旋转的底部部分,盒可以装配到底部部分中。旋转底部部分使弹簧张紧,弹簧向下朝向装置的基部移动盒。这在基部与盒之间的区域中引起压力,并迫使空气通过盒基部中的孔,压缩柔性内袋并使液体药物通过毛细管上升到保持室中。
触发装置上的压力释放弹簧并激活装置。释放的弹簧收缩回到其未激活位置,其将盒与所附接的毛细管向上推入保持室中。止回阀防止药物返回到柔性袋。保持室中药物上的增加的压力迫使药物通过喷嘴,从而使其雾化。
与SipNose装置不同,与SipNose装置超过10m/sec的速度相比,Respimat装置被设计为产生速度小于30cm/sec的低速“软”雾。对于Respimat装置,高速雾是不利的并且要避免。
在Respimat装置中,气溶胶的质量通过喷嘴的设计来控制,其中由喷嘴中的许多小开口产生小的粒径。
胰岛素的脑吸收
图75说明了在施用后,作为时间函数的期望物质进入脑的吸收。该实验中的物质是人胰岛素(赖脯(Lispro)胰岛素,5807Da);动物模型是兔。施用是经由SipNose鼻施用的10U/Kg的人胰岛素。在施用后1h、2h和3h使用胰岛素定量ELISA测量脑浓度。
用SipNose装置将赖脯胰岛素递送至脑,并且可特异性地检测。
实施例2–胰岛素的血液和脑吸收
在图76A-C,针对SipNose装置与IV施用,比较了递送胰岛素至脑的功效。物质是施用至兔的赖脯胰岛素(5,807Da)。使用四只兔;对所有动物给予0.5U/kg的人胰岛素。对于兔1和3经由IV和对于兔2和4经由SipNose鼻施用进行施用。使用胰岛素定量ELISA测量脑浓度。
在图76A-C中示出了实验的结果。图76A示出了在IV施用(1和3)给予的两只动物的和利用SipNose装置鼻施用(2和4)给予的两只动物的血液中的胰岛素的浓度。图76B示出了四只动物的脑的前部部分中胰岛素的量,和图76C示出了相同的四只动物的脑的后部部分中胰岛素的量。
根据图76A-C,可以得出以下结论:
1.当与I/V施用相比时,利用SipNose装置将赖脯胰岛素递送至脑是高度有效的;
2.利用SipNose直接鼻至脑方法将胰岛素递送至脑导致胰岛素在脑的前部和后部部分两者中。
递送咪达唑仑的功效
在本发明的SipNose装置的实施方式和现有技术装置(基于正位移的商业鼻泵(如用于AlrinTM递送的泵)和来自Wolfe Tory的MAD Nasal)之间,对用于术前用药(pre-medication)的麻醉剂咪达唑仑的递送功效进行比较。
与鼻泵的比较(使用5mg/ml溶液):对于使用商业鼻泵(正位移泵)的术前用药过程,为了实现3mg咪达唑仑的期望剂量,将递送装置插入鼻孔中并递送咪达唑仑的等分试样。然后将递送装置插入相反的鼻孔中,并递送咪达唑仑的第二等分试样。在每个循环之间以30秒的间隔重复两次,总共六个咪达唑仑的等分试样,每个鼻孔中三个。与此相对,对于SipNose装置递送,将0.6ml的单剂量递送到一个鼻孔。
与MAD的比较(使用1mg/ml溶液):对于使用MAD雾化器的术前用药过程,为了达到1.4mg咪达唑仑的期望剂量,将递送装置递送到一个鼻孔中并且递送1.4ml的体积内的咪达唑仑的等分试样。对于SipNose装置递送,以2个分离的0.7ml等分试样递送咪达唑仑,每个鼻孔一个。
为了确定麻醉的功效,使用BIS EEG监测,其中根据EEG活性计算脑活动的BIS值。清醒的、未镇静的个体通常具有BIS值≥97。轻度镇静的个体通常具有80几的BIS值,中度镇静的个体通常具有70几的BIS值,而完全镇静的个体通常具有低于约70的BIS值;约45与约60之间的BIS值通常用于手术维持阶段期间的全身麻醉。
在商业装置和本发明SipNose装置之间进行两次比较。在第一次,施用3mg的咪达唑仑,以及商业装置是商业鼻泵(正位移),在第二次,施用1.4mg的咪达唑仑,以及商业装置是MAD施加器。
从表21可以看出,SipNose装置在所有8个病例中均有效镇静患者,而商业鼻泵仅对4例患者中的3例有效。在任何情况下都不会有不良事件。SipNose装置和商业装置的平均起效时间没有显著差异,因为可变范围大。
SipNose装置的施用时间显著更短,1秒对比1分钟。
SipNose装置镇静率较高,与商业装置的为87.5±5.3的最小BIS相比,SipNose装置的最小BIS为74.5±9。
表21:在用咪达唑仑的镇静中SipNose和商业鼻泵的比较
如果对患者进行睡眠评分,其中1表示患者无困倦,2表示患者困倦或平静,3表示患者正在睡眠,则SipNose装置(图77)获得了3分,所有患者睡眠,而商业装置的评分小于2。
在第二次比较中,咪达唑仑的总剂量在1.4ml的载体总体积中为1.4mg。对于SipNose装置,其以两个0.7ml的等分试样施用,而对于来自Wolfe Tory的商业MAD鼻雾化器,其以一个等分试样施用。对四名患者施用咪达唑仑(Midozolam),两名用SipNose装置,两名用商业MAD装置。
如表22中所示,用SipNose装置的镇静更好;用商业装置的患者2镇静完全失败。对于该较低剂量,SipNose装置的起效时间显著更短(3和5分钟对比20分钟和8分钟)。
即使对于这种较低剂量,其中SipNose施用是以两个等分试样,并且商业装置施用是以单个等分试样,对于SipNose装置,施用时间更短,其中每个等分试样在1秒内施用,而不是用商业装置施用单个等分试样的7-10秒。
表22:SipNose和商业鼻泵对利用咪达唑仑的镇静的比较
除了BIS值以外,通过观察患者发现睡眠评分。SipNose施用的睡眠评分为3,商业鼻泵的平均为1.5。
从该实施例可以看出,SipNose装置在用于递送小分子咪达唑仑的功效和起效时间方面至少与商业装置一样好,SipNose装置的起效时间不长于商业装置的起效时间。SipNose装置在诱导麻醉方面更可靠,与用商业装置在6名患者中出现2例失败和1例部分失败相比,在10名患者中没有失败。用SipNose装置施用单个等分试样更快,约1秒对比商业装置的约10秒。
此外,可以用SipNose装置以单个等分试样施用更大的剂量,减少递送总剂量所需的等分试样数量,从而降低施用中的错误机会和患者的不适。更快速的施用(1秒对比7-10秒或1分钟)也将减少患者的不适,并减少错误的机会(如,在等分试样完全递送之前释放患者)。
递送咪达唑仑的功效
在该实施例中,在开始用咪达唑仑治疗之前,通过施用47.5-50mg/kg戊四唑(PTZ)持续5分钟,在大鼠中诱导癫痫发作。经由IV或使用SipNose装置通过鼻通道施用咪达唑仑。有两个剂量水平,0.6mg/kg(图78)和6mg/kg(图79)。
在所有情况下,使用Racine分级标准来确定癫痫发作的严重程度。PZT在t=-5分钟;在时间t=0开始治疗。
治疗由盐水(对照,菱形)、通过IV(三角形)施用的咪达唑仑或通过SipNose装置(方形)鼻施用的咪达唑仑组成。
0.6mg/kg
在图78中可以看出,癫痫发作严重程度到时间t=0从0上升到4。在时间t=0后,癫痫发作严重程度降低。对于盐水施用,Racine严重程度到约时间t=5分钟稳定;在约t=10分钟和约t=60分钟之间的整个时间内,其保持在约1至约1.5之间。在咪达唑仑的IV施用后,其保持在约0.5至约1之间,而在SipNose施用后,在约时间t=10分钟和时间t=60分钟之间的整个时间内为零,没有发现癫痫发作。
6mg/kg
在图79中可以看出,癫痫发作严重程度到时间t=0从0上升到4。在时间t=0后,癫痫发作严重程度降低。对于盐水施用,Racine严重程度到时间约t=5分钟稳定;在时间约t=10分钟和时间约t=60分钟之间的整个时间内维持在约1至约1.5之间。
对于这种较大的剂量,IV和SipNose应答更相似;两者都低于0.5的Racine严重程度。在约时间t=10分钟和时间t=60分钟之间的整个时间内,没有发现癫痫发作(Racine评分0)。
对于递送咪达唑仑的剂量应答
在该实施例中,向大鼠施用约0.6mg/kg至约6mg/kg之间的咪达唑仑剂量,并且在施用60分钟后测量脑中咪达唑仑的浓度。
如图80中所示,对于约0.6mg/kg至约6mg/kg之间的剂量,剂量-应答曲线基本上是线性的。
在其他情况下,由于对于某些药物,受试者的剂量-应答曲线将不是线性,所以即使到达目标位置(例如脑)的量随剂量增加而线性增加,剂量-应答曲线也可能不是线性的(例如,低于阈值无应答,对于剂量超过阈值应答独立于剂量,等)。
用咪达唑仑控制癫痫发作的功效
通过施用戊四唑(PTZ)在大鼠中诱导癫痫发作,并且在施用咪达唑仑后60分钟测量癫痫发作的严重程度。咪达唑仑的剂量利用SipNose鼻递送装置和I/V施用从0至6mg/kg变化。测量咪达唑仑的脑浓度,在图81中示出了脑浓度与抽搐评分之间的相关性。脑浓度从0至130ng/gr脑组织变化。黑方形代表I/V施用的动物,黑点代表SipNose施用的动物。
从图81中可以看出,Racine严重程度(抽搐评分)保持在约1,直到咪达唑仑的IV施用为约25ng/gm。然后,Racine严重程度缓慢下降,直到咪达唑仑的IV施用为约130ng/gm才达到零。与之相对,仅需要使用约11ng/gm的咪达唑仑的SipNose浓度来完全阻止癫痫发作(评分=0)。
如上文的实施例所说明,SipNose装置对于装置参数的微小变化(如,压力、体积等)是稳定的;装置参数的微小变化不会显著改变结果。
在人中用咪达唑仑的癫痫持续状态(SE)的抗癫痫治疗
患有癫痫发作(SE)的病例研究的39岁患者用SipNose递送装置以2mg咪达唑仑的剂量通过鼻腔递送咪达唑仑进行治疗。
通过在1ml载体体积中向每个鼻孔施用1ml咪达唑仑来进行咪达唑仑的施用。在用SipNose装置的药物鼻施用之前(图82A和82B)和之后3分钟测量EEG记录。从记录可以看出,在药物施用后,脑信号传导以短的起效时间恢复正常。
图83图解了在用SipNose装置的药物鼻施用之后3分钟的EEG记录。
可以看出,经由SipNose鼻递送装置的药物施用导致在癫痫发作期间减少重复的不正常脑活动。脑活动在施用后3分钟恢复正常,这反映了药物对其脑中的目标的快速起效和有效递送。
鼻内施用咪达唑仑的鼻腔刺激和毒性
使用SipNose鼻内递送装置向兔子重复鼻内施加咪达唑仑来评价鼻腔刺激和一般毒性。使用六只新西兰白色雌兔,其中三只实验动物每天间隔6小时给予两次200μL剂量的咪达唑仑(5mg/ml)。三只对照动物每天以3小时间隔给予四次200μL剂量的盐水溶液。所有动物均使用适用于向兔子施用的sipNose装置进行给药,如图84所示。图84A示出了配置用于向兔鼻子鼻内递送的sipNose装置,而图84B示出了配置用于向人鼻子鼻内递送的sipNose装置。
重复每日给药持续10天,总计11天剂量。在最后一次给药后24小时,处死动物。表23示出了研究的时间线。
如表23所示,观察动物的毒性/不良症状:在施用后的最初30分钟内,在治疗后的最初4小时内特别注意,并且在当日期间(一天3次)定期观察。每天一次观察动物直至研究终止。就在处死前,抽取血液进行测试。
表23-测试时间表
处死后,进行大体病理检查,检查主要组织和器官系统。收集并检查所有动物的器官(鼻腔(包括嗅觉上皮)、鼻咽、鼻旁窦、气管、肺、喉、脑(嗅球和海马)、心脏、嗅觉神经、视神经和泪腺)。取颅骨的三个横截面:(1)鼻子中,从鼻尖(rostral)起,(2)在门齿后面,和(3)尾部(caudal),包括嗅觉上皮迷路,如图85所示。
在嗅觉区域和海马中解剖脑。在左右肺叶中评估肺。修剪组织,包埋在石蜡中,以不超过5微米的厚度进行切片,并用苏木精和曙红(H&E)染色。
为了减轻动物在鼻内施用期间中可能遭受的不适,在放置sipNose装置之前,在鼻区域中局部施加利多卡因。
图86A-B示出了研究期间的动物体重,其中实线是对照动物(盐水治疗)的体重,和虚线为咪达唑仑治疗的动物的体重。图86A示出了平均体重,而图86B示出了体重的变化百分比。在研究期间动物没有展现出重量的大的变化。
图87A-F示出了血液血液学分析的结果。没有参数显示对照组和研究组之间的任何差异,并且所有都显示了正常预期的血液组织学。
图88A-H示出了血液化学分析的结果。对照组和研究组之间仅淀粉酶结果存在区别(图89D,右侧白色柱),其中淀粉酶在咪达唑仑组(240±13.1IU/L)中比在对照组(365.3±41.8IU/L)中少。然而,所有结果(包括淀粉酶结果)都在兔血液的正常范围内。
图89A-B示出了血液凝结测试的结果。对照组和研究组的血液凝结参数之间没有检测到差异,并且所有参数都在正常范围内。
来自任一组的任意样品中都没有发现主要组织病理异常。在除了两个动物以外的所有中都没有发现病理变化。一些动物显示了一些小的异常:
·动物#7913,来自对照组(4F),显示了鼻尖(rostral nose)和鼻窦内都有出血。
·动物#7775和#7921,来自咪达唑仑组(5F),显示了鼻尖中少量出血。这些变化非常轻并且可逆。
·在一些动物中,肺显示了弥漫性充血和轻度水肿。这些是濒死期变化,不是不同治疗方法的结果。
在三只动物(一只来自盐水组和两只来自咪达唑仑组)中,在额鼻空间中检测到非常轻微的出血。这是由于对动物鼻腔施用的结果,因为未麻醉的动物在施用期间中有时会移动,因此被sipNose装置的尖端表面划伤。所有病理发现均为轻度,临床上不显著。
在检查的所有相关安全参数中——临床观察、组织病理学评估、眼科检查、血液学和血液分析,在对照组和研究组之间没有发现差异,并且所有均显示兔的正常参数。
这项研究支持使用SipNose装置重复鼻腔递送咪达唑仑的安全性。
大鼠中鼻内递送咪达唑仑的影响——安全性研究
评估安全性和可能的不良影响(毒性),包括经由对Sprague-Dawley(SD)大鼠的SipNose专用装置鼻内施用后咪达唑仑的不良影响。
使用总共78只SD大鼠(39雌性和39雄性)。将动物分为四个组,3只或12只雌性大鼠,和3只或12只雄性大鼠。在6小时、24小时、7天和14天的每个时间,处死三只雄性和三只雌性。
测试材料是商购的可注射咪达唑仑。
给药日为第1天,和终止日为第一天(6hrs)、第二天(24hrs)、第8天和第15天。
根据表24分配组,在表25中示出了研究时间线。在上述每个时间,向三只雌性和三只雄性大鼠施用每种测试材料或媒介物剂量。经由SipNose装置鼻内(IN)进行施用。剂量体积为每鼻孔25-125μl(每只大鼠总计50-250μl)。以按比例上升的方式进行给药,剂量每次增加取决于先前剂量的结果。增加剂量之间的时间为大约半小时。
表24-每种测试材料的研究设计和组分配
表25-研究时间线
*在给药后检查动物:前30min期间至少一次,前24h期间定期地——在前4h期间特别注意。
以交错方式进行给药,剂量每次增加取决于先前剂量的结果。增加剂量之间的时差约半小时。最大剂量为5倍临床剂量,从而确定最大耐受剂量。
经由SipNose装置以50-250μl的剂量体积向非禁食动物一次IN施用测试材料和媒介物。在施加测试材料之前,利多卡因被局部施加在鼻孔的外部区域上,以减少痛苦水平。
在给药后的前30分钟期间至少一次单独地观察动物,此后每天观察,共计1、7或14天(根据处死时间进行组织学观察)。系统地记录所有观察结果,并保持每只动物的个体记录。
在动物到达后一天,在施用测试材料之前监测体重,以及此后每周两次(第4、8、10和15天)监测体重,共计5次。
每天观察临床指征:在给药后的前30分钟期间至少一次、在前24小时期间定期地——在前4小时期间特别注意以及此后每天一次。
仅在第6和24小时将来自第3组(M+F)和第4组(M+F)的血液样品收集到冰上的K3-EDTA管中。每次取大约300μl的血液体积。
通过二氧化碳窒息处死动物,并进行大体病理学,检查主要组织和器官系统。所有动物均进行大体尸检。
在每个终止点从所有动物收集以下器官并固定在4%甲醛中:鼻腔(包括嗅觉上皮)、鼻咽、鼻旁窦、气管、肺、脑(包括嗅球的多个区域的切片)、心脏和喉。
将来自第1、2、3和4组(M+F)的组织样品包埋、切片并固定在载玻片上。组织切片用苏木精和曙红(H&E)染色。
观察42只大鼠的组织病理学发现:来自第1、2和3组的3只雌性和3只雄性以及来自第4组的24只大鼠(12M+12F)。取颅骨和脑的三个横截面:(1)鼻中,自鼻尖区域起,(2)在门齿后面,和(3)尾部区域中,包括嗅觉上皮迷路(图85)。在嗅觉区域、海马、小脑和脑干中解剖脑。在左和右肺叶中评价肺。使用以下参数评价组织样品中的炎性状态。
炎症等级:
·0级:无炎症
·1级:轻度(少量炎性细胞,10-40个/×40高倍视野),
·2级:中度(较多炎性细胞,20-50个/×40高倍视野),
·3级:严重(许多炎性细胞,超过50个/×40高倍视野)。
研究期间在任何动物中都没有检测到异常临床指征。
两个测试剂量的鼻内治疗在所检查的任何组织——鼻腔、鼻咽、鼻旁窦、气管、肺、脑、心脏和喉——均未引起不良影响或组织病理学发现。
在盐水和咪达唑仑治疗组中都没有在脑中检测到神经元死亡。
在所有治疗组中体重如预期增加,如图90A-B中可见。在雄性组中(图90A),在几个时间处,相比对照组(三角形,图90A),用临床剂量的咪达唑仑(圆形,图92A)在体重方面存在统计学上显著的增加(*=p<0.05,**=p<0.01,***=p<0.001)。然而,对于雄性,接受剂量为5倍临床剂量的动物增重(菱形,图90A)与对照组类似。相反,对于雌性,在第10天和第15天,接受5倍临床剂量的动物(菱形,图90B)比对照组(三角形,图90B)存在统计学上显著更大的增重,尽管接受临床剂量的雌性增重(圆形,图90B)与对照类似。虽然在组之间或每个性别内不一致,但是这可能指示了,咪达唑仑可改善动物的食欲。
在所有观察的动物中,在检查的所有大鼠的脑、肺、心脏、喉和气管中都没有发现病理学异常。
在检查的42只动物中的12只(29%)中,在鼻的最尾部横截面(涉及鼻窦和鼻甲壁)中观察到非常轻度炎症。在这些病变中,存在淋巴细胞浸润,并混合有一些出血和少量红细胞。在盐水治疗组2M(#4、6#)和2F(#23、24#)以及在咪达唑仑治疗组3M(#8)和4M(#12)、4F(#28、#29、#55、#59、#100、#102)中都观察到病变。因此,这些非常小的变化最可能不是药物相关的,而是由于插入药物递送接鼻件至动物鼻中。
在盐水和咪达唑仑组中都没有检测到神经元死亡。
大鼠模型中的咪达唑仑药代动力学研究:
比较了经由SipNose递送装置和经由IV施用进行鼻内施用的大鼠血浆和脑中的咪达唑仑浓度。使用标准药物制剂(可注射的咪达唑仑,5mg/ml,Pfizer/Hospira品牌),无需重新配制或修改用于鼻递送。与0.6mg/kg的谨慎IV施用的标准(图91和92中实线)相比,对于鼻内施用,使用两个药物浓度0.2mg/kg(图91和92中虚线)和0.6mg/kg(图91和92中点划线)。在研究的12小时内测量浓度10次。对于每次测量时间,测量5只动物的血浆和脑中的咪达唑仑浓度。
结果说明了在用SipNose鼻递送装置施用后咪达唑仑吸收到血液和脑中方面的高再现性。对于两者,吸收与IV施用所见相当。由于使用标准药物和制剂,无需重新配制或修改用于鼻递送,所以高再现性可归因于递送方法,由于SipNose技术允许非常可再现的递送到鼻腔,在鼻腔的目标区域处有效分布,其具有大的表面积以允许有效吸收。结果还显示了,SipNose递送方法产生期望的剂量-应答模式,其是治疗性处理中的关键要素。两种鼻内施加的非常类似的剂量应答模式显示了在递送不同体积的药物方面递送方法的灵活性,无需改变性能特性和有效性——对两个剂量,使用提供相同递送的相同装置,其中0.6mg/kg剂量的体积是0.2mg/kg剂量的三倍。除了从一个剂量到另一个三倍大剂量装载不同的药物体积外,无需对输送装置进行任何改变。
对于0.6mg/kg剂量,通过SipNose装置的鼻内递送显示了与谨慎(I/V)施用的标准的药代动力学模式非常类似的药代动力学模式,无需重新配制药物以使其更适合鼻递送。0.2mg/kg剂量显示了随时间浓度方面类似的变化,尽管绝对浓度较小,并不令人惊讶。
那些结果指示了,SipNose装置提供有效的递送技术。
咪达唑仑作为人麻醉前药物的有效性、安全性和使用者顺从性
施用咪达唑仑作为麻醉前药物,作为开始手术程序前对需要麻醉的受试者的术前用药的一部分。鼻内(而不是医院的麻醉师使用的常规PO/IM(口服/肌内)途径)进行麻醉前药物的施用。
通过以下医疗装置之一给予鼻内施用:SipNose鼻装置(图93A)或商业鼻泵(图93B)。用SipNose装置给予1×600微升(μl)的单剂量,而用商业鼻泵给予6×100μl剂量。在图94A中示出了SipNose装置的示例性施用,而在图94B中示出了商业鼻泵的示例性施用。
在每组中包括8名低风险患者(American Society of Anesthesiology身体状态分类I或II)。鼻内施用前5分钟和之后30分钟,进行患者的临床状态、生命指征的标准连续监测以及连续脑电双频指数(bispectral index,BIS)监测。
客观数据在于施用后获得的最小BIS值以及直至最小BIS的时间。主观数据在于医师反馈、患者理解的药物吞咽、医师理解的睡眠评分。
如图95中所示,当用鼻内施用咪达唑仑时获得的镇静显著比用商业泵更好(p=0,0019),如SipNose组的74.50±3.196的BIS值对比商业泵组的87.25±1.840的BIS值所示的。
如图96中所示,SipNose组的直至达到最小BIS值的时间(p=0.039)也优于商业泵组——5.875±1.619s对比商业泵组的10.00±1.464s。
通过医师评估镇静评分作为表现工具以确定每次鼻施用中给予的剂量的有效性。根据以下标准进行评分:1=无困倦(无效果);2=困倦/平静(中等效果);3=睡眠(药物有效)。
如图97和表26中所示,SipNose装置提供了显著更好的镇静评分——所有SipNose组都具有3的评分;SipNose装置在递送咪达唑仑中高度有效。另一方面,商业泵评分为2以下;该组中8名患者中的3名没有困倦并且仅有一名入睡。
表26-镇静有效性的比较
效果 | SipNose | 商业鼻泵 |
无效 | --- | 37.5% |
中等效果 | --- | 50% |
高度有效 | 100% | 12.5% |
要求患者对施用药物后他们是否在其喉咙中感觉到药物和/或在喉咙中感觉到苦味进行评分。吞咽和苦味是鼻递送中主要的使用者顺从性问题,这也反映了施用潜在功效,因为如果有意义的量从喉咙中向下,则其意味着大多数药物未到达鼻腔的目标区域,因此药物的吸收将很差。
根据以下标度对苦味和吞咽进行分级:1=无吞咽/无苦味;5=吞咽有意义的量/强烈的苦味。
其间以30s间隔给予用鼻泵进行的重复施用,以允许给予另一剂量之前药物在鼻腔中吸收。
利用SipNose装置,给予0.6ml的一次短施用。
如图98中所示,用SipNose给予的0.6ml的剂量得分(约2.5)比用鼻泵给予的0.1ml标准体积施用的得分(约4.7)低。
负责患者的麻醉师被要求分级咪达唑仑的鼻内施用的整体体验。(1=非常好;5=不满意)。如图99和表27中所见,SipNose装置为麻醉师提供给了好得多的整体体验(SipNose装置得分1,100%满意对比商业鼻泵得分约2.9,75%小于完全满意)。
表27-医师反馈
效果 | SipNose | 商业鼻泵 |
不满意 | --- | 25% |
中等满意 | --- | 50% |
非常好的反馈 | 100% | 25% |
当给予患者相同剂量的咪达唑仑时,在镇静质量、起效时间、药物吞咽和医师满意度方面,SipNose递送优于商业鼻泵。用SipNose装置进行施用显示了比商业鼻泵更高的一致性和更有效的结果。用SipNose装置比商业鼻泵具有更短的起效时间。1×600μl的单剂量施用更加使用者友好,并且减少了施用时间,从而增加了患者舒适和麻醉师顺从性。SipNose组的患者均未抱怨施用后不适。两种施用程序均未报告不良事件或安全性问题。
应当注意,在施用期间,一名SipNose患者因该装置产生的射流力而感到害怕。
大鼠中鼻内递送托吡酯的影响——安全性研究
通过SipNose装置对Sprague-Dawley(SD)大鼠鼻内施用后,进行研究以评估托吡酯的安全性和毒性(包括不良影响)。施用治疗剂量8倍的剂量,从而确定最大耐受剂量。选择本研究中使用的剂量,以评价使用sipNose装置的实施方式经由鼻给予的批准药物的安全性。
使用总计13只雄性Sprague-Dawley大鼠。将动物分为四个3只大鼠的治疗组,和具有1只首次用于实验的对照大鼠的一组。在表28中给予治疗。
表28-研究设计和组分配
*对于癫痫,托吡酯的临床剂量至多400mg/天。在Qsymia中,临床剂量至多92mg/天。对于评估的100kg患者(尝试减肥),选择的剂量为~20mg/鼻孔(总计40mg,一天两次=80mg每日剂量)。在大鼠中每个鼻孔,0.2mg/kg(每鼻孔)临床剂量为约1.24mg/kg(使用6.2比,大鼠/人)。对于~250gr大鼠,剂量因此应当是0.31mg/鼻孔(0.62mg总计)。选择大约十倍临床剂量进行毒性和刺激试验。
**经由SipNose装置,鼻内。
进行以下测试:
·处死后,进行大体病理学,检查鼻腔(两侧,包括嗅觉上皮)、鼻咽、鼻旁窦、气管、肺、脑(在多个区域,包括嗅球)、心脏和喉。
·进行所有动物组的组织病理学评估。
·在第一次和第二次施用后10、30和90分钟后以及在终止时收集血液并制备血浆。
如表29所示,向非禁食大鼠施用2次测试材料(施用之间5小时间隔),口服(仅向2M组)或通过SipNose装置鼻内(IN)。以每个鼻孔300μl的剂量体积使用溶液或作为粉末(在2个制剂中)进行IN施加。在所有情况中,每只大鼠的总剂量为6mg的托吡酯。在施加测试材料之前,向鼻孔的外部区域局部施加利多卡因,从而降低痛苦水平。
表29-测试时间表
*给药后检查动物:给药后前30分钟期间至少一次,前4h期间和终止前特别注意。
单独观察动物:在给药后的前30分钟期间至少一次,在前4小时期间和终止前特别注意。观察包括皮肤和毛皮、眼睛和粘膜的变化,以及呼吸、循环、自主和中枢神经系统的,以及躯体运动活动和表现方式。
在动物到达后一天,在施用测试材料之前和终止前监测体重。
在第一次和第二次给药后10、30和90分钟收集血液样品到冰上的Li-肝素管。每个时间点获得大约300μl的血液体积。
通过二氧化碳窒息处死动物,并进行大体病理学,检查主要组织和器官系统。
从所有动物收集以下器官:鼻腔(包括嗅觉上皮)、鼻咽、鼻旁窦、气管、肺、脑、心脏和喉。
结果
如图100中可见,所有动物以近似相同的体重开始研究并且在适应环境期间增重。从研究开始至研究终止,大鼠体重有一些减少,这是由于研究全天进行,但是变化相对微小,如图101中所示。
如研究第2天所测量的,食物消耗(FC)在通过托吡酯粉末治疗的大鼠中减少至首次用于试验的大鼠的约60%,如图102中所示,并且在用托吡酯液体口服或IN治疗的大鼠中分别减少至91%和98%。
向相关研究组施用托吡酯两次,施用之间5小时间隔。在第一次和第二次施用后10、30和90分钟发现的血浆水平分别在图103A和图103B中描绘。
如图103A中可见,施用后10分钟,所有三种IN施加显示了类似水平,约口服施用后10分钟发现的浓度的2倍,后者仅在90分钟时达到接近IN水平。两个粉末制剂表现类似,然而在以液体形式IN施加后的托吡酯浓度快速下降,其中估计的半衰期为45分钟。
第二次施用后10分钟,几乎所有组都展现了比在第一次施用后10分钟发现的那些更高的值(2M:84%;4M:50%;5M:73%),而仅有3M组(液体形式的托吡酯,IN)展现了低26%的值。在第二次施用后90分钟,所有组准确达到相同水平,该水平为第一次施用后90分钟实现的水平,没有显著的积累。
由于在第一次托吡酯施用后仅评估了三个时间点的事实,不能够进行PK参数的严格药代动力学评估。在表30中概括了可以获得的评估的值。
表30-评估的药代动力学参数
*没有获得评估值,由于在90min时,浓度依然在增加。
如图104中可见,对于所有施用途径,在第二次施用后18小时,血浆水平已经降低至施用前水平。
收获研究的器官:13只动物的鼻腔(包括嗅觉上皮)、鼻咽、鼻旁窦、气管、肺、脑、心脏和喉。取颅骨的三个横截面:(1)鼻子中,从鼻尖起,(2)在门齿后面,和(3)尾部,包括嗅觉上皮迷路,如图85中所示。
在嗅觉区域和海马、小脑和脑干中,解剖脑。在左右肺叶中评估肺。将所有组织修剪成块盒(block cassette)并送至L.E.M进行载玻片制备和染色。
大多数样品未表现出病理学发现,并仅发现了微小观察结果,大多数与治疗无关。在检查的13只动物的7只中,鼻尖结(rostral node)和/或鼻窦中发现有非常轻微的出血。这最可能与在研究期间从眶后窦(retro-orbital sinus)收集的血液采样有关,因为七只动物中的三只是口服治疗的。
在一只动物(#7)中,发现鼻腔中呼吸上皮有局造性撕裂,这可能是动物在鼻施用期间突然移动的结果(因为动物在过程期间没有被麻醉,并有时在过程中会移动它们的头)。
在检查的任何其他部位均未检测到病理变化。
第一次托吡酯施用后十分钟,所有三种IN施加均显示相似的血浆浓度,约为口服施用10分钟后发现的浓度的两倍,后者仅在90分钟时达到接近IN水平。两种粉末制剂表现相似。然而,在以液体形式IN施加后的托吡酯浓度迅速下降,估计半衰期为45分钟。这表明该施加途径后的独特快速消除,这是因为已知托吡酯在大鼠中具有相对长的半衰期(如,口服施用后8小时显示出稳定的ED 50)。药代动力学曲线下的面积(以μg-min/ml为单位)在组之间表现出相似的关系:2M≈3M<<4M≈5M。
除了液体施加后,在给药之间5小时间隔期间托吡酯似乎保持合理的浓度。由以下事实可见间接证据:第二次施用后10分钟,所有这些组都展现了相比在第一次施用后10分钟发现的那些非常高的值(2M:84%;4M:50%;5M:73%),而仅3M组(液体形式的托吡酯,IN)展现了低26%的值。在第二次施用后90分钟,所有组准确达到与第一次施用后90分钟实现的相同水平,这指示了,在该研究条件下,其间5小时间隔的两次施用没有导致托吡酯的显著积累。
在任何动物的任何被研究组织中的组织学评估期间均未检测到与药物相关的病理变化。
大鼠中鼻内递送托吡酯的影响——功效和安全性研究
该研究使用SipNose新型装置研究了托吡酯的重复鼻内递送,以评估其对食物消耗、体重和表现的影响,并测量脑和血浆中药物的浓度,将其与口服施用进行比较。同样地,检查了重复给药的安全性。
食欲不振的可能性是托吡酯的潜在指示。在实验期间,对食物消耗进行了监测,并且由于预期将减少食物消耗,因此采取了谨慎态度以确保食物不会对动物造成太大或有害的影响。
使用总计38只大鼠。将三十六(36)只大鼠分为四个组,每组中9只动物。两只动物被用作首次用于试验未治疗组。
以托吡酯原始API形式使用托吡酯,不具有特定制剂。将托吡酯作为干粉或作为盐水中溶解的10mg/ml的溶液递送至鼻腔。
施加利用配置用于大鼠鼻腔的SiPNose装置(图105)。为了减轻IN施用期间动物可能忍受的不适,在放置SipNose装置前,在鼻区域局部施加利多卡因。
在研究第二天过程之前,一只动物(动物#10(5M组))在展现巨大减重(一天13%)和冷漠后被安乐死。进行大体病理学而没有观察到显著的发现,除了在右鼻腔中的血块,其可能由施加器形成。
根据表31的参数组分配和根据表32的参数研究时间线,进行研究。以0.78mg(两个鼻孔中每个0.39mg)的剂量(这相当于人中每个鼻孔25mg(50mg总计)),一天两次向每组中的9只大鼠施用测试材料或媒介物(对照),6小时间隔。这提供了每只动物每天总计1.56mg。对于液体鼻样品,以78μL的剂量(来自10mg/ml母液)通过SipNose专用装置IN,或在稀释至200μL的剂量体积后口服,进行施用。在研究开始前两天和研究期间每天监测食物消耗。通过CO2窒息,在第一天第一次给药后45分钟处死每组中三(3)只动物,和在连续给药6天后处死每组中的六只动物。
表31-研究设计和组分配
表32-测试时间表
*在第1天第一次给药后45分钟和第6天,在处死动物之前,收集400μL体积的血液。在第6天给药之前进行另外的放血。
在到达后——研究开始前2天和之后每天一次记录体重。
在研究结束(终止)时,通过CO2窒息或心脏灌注处死动物,并进行大体病理学,检查主要组织和器官系统。在用异氟烷麻醉下,使用盐水进行灌注,以进一步PK检查脑中的化合物。
在第一天第一次施用和第六天最后一次施用后45分钟处死动物,如果需要,如下所描述,在之前血液取样400μL。用盐水灌注第一天给药后处死的三只(3)大鼠,进行血液和脑的PK分析。将研究最后一天(在仅一次给药后)处死的动物分为2组:每个笼中的一只动物被放血并用盐水灌注,之后收集脑并在液氮中冷冻,用于PK分析。笼中的第二只动物通过CO2窒息处死并收集鼻腔(包括嗅觉上皮)、鼻咽、鼻旁窦、气管、肺、脑、心脏和喉,并且将其在4%甲醛中固定,进行组织病理学评估(H&E染色)。评估炎性状态。在载玻片制备之后,在排定的终止和所有动物的尸检期间对收集的器官进行组织病理学检查。修剪组织,将其包埋在石蜡中,以约5微米厚度进行切片并用苏木精和曙红(H&E)染色。
如图106A-B中所示,其显示了从动物到达(第-2天)至第一给药日(第1天)到研究终止(第6天)的均值体重(图106A)和体重百分比变化(图106B)。当比较相对于研究第一天(给药的第1天)的体重增加时,与其他组相比,用液体托吡酯口服治疗的2M组观察到统计学上显著的差异(p<0.001)。如图106C中所示,其显示了每组(n=3)中所有动物的均值±SEM,所有动物显示了研究期间体重的统计学上显著的增加。2M组展示了治疗阶段期间体重约17%增加,而其他治疗组展示了~8%的中度增加。
虽然如预期的,体重在所有组中贯穿整个研究增加,但是对于2M组(液体托吡酯,IN),相当于所有其他治疗组(图106A-C),观察到统计学上显著的增加,其显示了到治疗期结束时(即,相对于研究第6天)体重2倍增加。此外,在该组中观察到食物消耗的增加,这支持体重增加,类似于媒介物组(5M)。这暗示了,与临床上口服给予以影响体重的较高剂量相比,(IN和口服)给予的低剂量当口服给予时是无效的。同样,重要的是注意到,给予的口服制剂是在盐水中溶解的API托吡酯,而不是正在使用和开发用于改善胃肠道吸收的商业使用的口服制剂。
如图107A-B中所示,针对每组每日评估食物消耗(3笼,每笼2只动物),治疗前两天开始。如图107A中所示,对于1M、2M和5M组,观察到食物消耗增加,而对于3M和4M组,观察到食物消耗减少。在研究第2天(或第-1天),与5M组相比,差异统计学上显著(p<0.005)。与研究第1天相比,没有观察到显著性,除了对于2M组(p<0.05)和5M组(不显著)观察到食欲增加。
如图107B中所示,所有动物体重稍稍增加,其中口服给予托吡酯(PO托吡酯)的2M组动物体重增加最多,而鼻内给予粉末托吡酯(IN粉末托吡酯)的4M组动物体重增加最少。然而,这些结果不是统计学上显著的,因为它们都在未治疗的(首次用于实验的)动物和5M组动物(IN盐水)的结果范围内。
图108A-B显示了血浆(图108A)和脑(图108B)中的托吡酯浓度。用SipNose装置鼻递送托吡酯API导致明显的托吡酯浓度。可见鼻内施用粉末托吡酯(4M组)的效率高于IN液体托吡酯(3M组)和口服施用托吡酯液体二者。在第一次施用后测量的托吡酯浓度中,血浆为4143±596.7ng/mL以及脑为1962±134.4ng/mL。有趣地是,在第11次施用后,血浆和脑浓度在3M、4M和5M组之间相当(如,4M组:血液,1977±256.4和脑,1033±172.1ng/mL)。在4M组中第11次施用后的浓度与第一次施用后的浓度相比非常低,达到与其他治疗组类似的水平。
血浆和脑中的托吡酯浓度的检查揭示了当使用SipNose递送装置时IN托吡酯施用粉末或液体是任选的施用途径,并且当与口服施用后45分钟相比时,导致类似或更高的血液和脑浓度(图108A-B)。如上所示,托吡酯血液浓度在IN和口服施用后约45分钟达到稳态。
鼻内施用粉末托吡酯(4M组)提供了比口服和IN施用的液体托吡酯(分别2M和3M组)高的效率(更高的血液和脑浓度)。在第一次施用后测量的托吡酯血浆浓度是指示的其他两组的血浆浓度(分别2070±228.1和1512±505.2ng/mL)两倍高(平均4143±596.7ng/mL)。对于脑浓度,观察到类似的趋势。有趣地是,与在粉末托吡酯鼻内组中第一次施用后的血浆浓度以及脑浓度相比,第11次施用后的血浆浓度(1977±256.4ng/mL)以及脑浓度非常低。可能的解释是CYP 3A4活性的诱导导致药物的代谢增加。
鼻内施用液体和粉末托吡酯。仅口服施用液体托吡酯,因为其不易于口服施用托吡酯粉末。在第一次给药后,鼻内施用托吡酯液体导致如此托吡酯的血液和脑浓度,其类似于或高于利用口服施用的液体托吡酯可见的浓度;并且鼻内施用托吡酯粉末导致如此托吡酯的血液和脑浓度,其类似于利用口服施用的液体托吡酯可见的浓度。对于所有类型的施用,在第十一次剂量后,托吡酯的血液和脑浓度类似。在检查的所有组织的所有样品中没有观察到主要组织病理学发现。下面列举了发现的一些微小发现:
图109A-E显示了H&E载玻片的代表性组织病理学图像。来自2M组的动物#2(图109A)和#4(图109B)显示了鼻尖中的中度出血,在腔中具有一些与纤维蛋白混合的红细胞团。在这两只动物中,在粘膜下也存在少量出血。在动物#2和#4中,在鼻腔的呼吸上皮下也发现了出血。这些发现不可能与鼻递送装置和方法有关,因为它们具体出现在接受口服递送的药物的组中。
来自4M组的动物#16(图109C)显示了在鼻尖的中度出血。动物#16(图109D)#8和#26(图109E)显示了在鼻尖的中度出血,在鼻腔中具有纤维蛋白和一些红细胞,而其他结构完整。上述发现不可能与鼻递送装置和方法有关,因为它们也出现在口服递送的药物组中。
在其他所有部位和对于所有其他动物,没有检测到病理学变化。
油基物质吸收入脑和脊髓中
对于大部分液体药物制剂,将药物溶解在、悬浮在水基液体中或与其混合。然而,显示出作为治疗剂希望的许多大麻衍生物,诸如大麻素,都需要溶于油中。因此,进行研究以调查油基制剂的脑摄入。对于该研究,将荧光素溶解在油中并经由SipNose装置鼻内施用至大鼠。静脉内施用荧光素至对照动物。
图110A-C显示了,对于溶解在油中的荧光素,当使用SipNose装置鼻内施用物质时,相比I/V,有非常多的荧光素摄入到脑,并且荧光素在脑中具有良好的持久性。图110B还显示了荧光素分布贯穿整个脑,而不是如在对照中一样集中在小脑。在脊髓中也存在非常少的荧光素的早期沉积。
因此,SipNose装置可以提供向脑有效施用油基药物(诸如大麻素)。
在重复给药后,在检查的所有组织的所有样品中没有观察到主要组织病理学发现。在组织病理学检查中可见的任何轻度发现不可能与鼻递送装置和/或方法有关,因为它们也出现在口服递送的药物组中。
在前面的描述中,为了说明和描述的目的,已经展现了包括优选实施方式在内的本发明的实施方式。它们并不旨在是穷举性的或将本发明限制于所公开的精确形式。根据上述教导,明显的修改或变化是可能的。选择和描述实施方式以提供本发明的原理及其实践应用的最佳说明,并且使得本领域普通技术人员能够实现在各种实施方式中使用本发明,并且适用于特定用途的各种修改可以预期。所有这些修改和变化在由所附权利要求确定的本发明的范围内,当按照广度来解释时,它们应该公正、合法、公平地授权。
Claims (11)
1.用于在受试者的至少一个体腔内递送预定量V物质的至少一种物质的装置,所述装置包括:
至少一个预定体积,其大小和形状设计为用于包含所述预定量V物质的所述至少一种物质;
放置在所述体腔附近的递送端,所述递送端与所述至少一个预定体积流体连通;所述递送端包括直径D[mm]的至少一个孔口;
可机械连接至所述预定体积的至少一个阀,其特征在于至少两种配置:(i)激活配置,其中所述阀能够经由所述递送端将预定量V物质的所述至少一种物质从所述体积递送至所述体腔;和(ii)停用配置,其中所述阀阻止将所述预定量V物质的所述至少一种物质从所述体积递送至所述体腔;
所述阀响应于所述阀的激活在预定时间段dt内从所述停用配置可重新配置为所述激活配置;和
流体密封室,其配置为包含预定压力P气体[barg]下的预定量V气体的加压气体;
一旦所述阀从所述停用配置重新配置为所述激活配置,所述加压气体配置为夹带所述至少一种物质并将其经由所述递送端中的所述孔口在所述体腔内递送;和
所述装置配置为在预定的时间dt递送内递送所述预定量V物质的所述至少一种物质和所述预定体积V气体的所述加压气体通过所述至少一个孔口;
其中所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于治疗选自以下的至少一种病症的有效量:肥胖、暴饮暴食症、疼痛管理、癫痫和其任意组合;
进一步其中所述物质选自咪达唑仑、托吡酯和至少一种大麻衍生物。
2.在受试者的至少一个体腔内递送预定体积V物质[ml]的至少一种物质的方法,其包括:
提供装置,所述装置包括:
至少一个预定体积,其大小和形状设计为用于包含所述预定量V物质的所述至少一种物质;
放置在所述体腔附近的递送端,所述递送端与所述预定体积流体连通;所述递送端包括直径D[mm]的至少一个孔口;
可机械连接至所述体积的至少一个阀,其特征在于至少两种配置:(i)激活配置,其中所述阀能够经由所述递送端将预定量V物质的所述至少一种物质从所述体积递送至所述体腔;和(ii)停用配置,其中所述阀阻止将所述预定量V物质的所述物质从所述体积递送至所述体腔;
所述阀响应于所述阀的激活在预定时间段dt内从所述停用配置重新配置为所述激活配置;和
流体密封室,其配置为包含预定压力P气体[barg]下的预定体积V气体[ml]的加压气体;
在所述预定体积中安放所述物质;
设置所述阀处于所述停用配置;
用所述气体加压所述流体密封室至所述预定压力;
将所述递送端放置在所述体腔附近;
将所述阀从所述停用配置重新配置为所述激活配置,由此在所述预定体积V气体的所述加压气体中夹带所述物质;
由此在预定时间dt递送内将所述预定量V物质的所述物质和所述预定体积V气体的所述加压气体递送通过所述至少一个孔口;
其中所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于治疗选自以下的至少一种疾病的有效量:肥胖、暴饮暴食症和其任意组合,
进一步其中所述物质选自咪达唑仑、托吡酯和至少一种大麻衍生物。
3.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中满足以下中至少一项:
所述疼痛管理对选自以下的疼痛进行管理:慢性疼痛;神经性疼痛;癌症疼痛、突破性疼痛、偏头痛和其任意组合;
所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于紧急治疗药物过量的有效量;
所述癫痫治疗选自:用于预防癫痫发作的长期治疗、用于减少癫痫发作的发生的长期治疗、用于减少癫痫发作的强度的长期治疗、癫痫发作的发生时的挽救治疗和其任意组合;
所述至少一种物质的所述预定量V物质为治疗脑癌的有效量;所述脑癌选自:恶性胶质瘤、继发性肿瘤、脑干癌和其任意组合;
所述治疗选自:为了减小肿瘤的脑癌的直接治疗;为了预防非脑癌到脑的转移对非脑癌患者的治疗;和其任意组合;
所述大麻衍生物选自:四氢大麻酚(THC);大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、四氢次大麻酚(THCV)、天然或合成大麻提取物和其任意组合;和
所述预定量V物质是作为体积[ml]或质量[mg]可测量的。
4.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中满足以下中至少一项:
所述至少一种物质选自:芬特明、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1衍生物和其任意组合;
所述至少一种物质是纳洛酮;
所述至少一种物质选自:化疗药物、生物品、抗体和其任意组合;
所述至少一种物质的所述预定量V物质为用于疫苗接种的有效量;
所述疫苗接种配置为提供选自以下的疫苗:炭疽疫苗、乙型肝炎疫苗、破伤风疫苗、流感疫苗和其任意组合;
所述至少一种物质的所述预定量V物质为增强免疫系统的有效量;
至少一种中枢神经系统紊乱是通过所述免疫系统的所述增强可治疗的;
所述至少一种中枢神经系统紊乱选自:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和其任意组合;
所述至少一种物质选自:药物、天然化合物、生物品、激素、肽、蛋白质、病毒、细胞、干细胞和其任意组合;和
至少一种添味剂是在递送所述至少一种物质时可递送的;所述至少一种添味剂的气味选自:葡萄柚、柠檬、香草、青苹果、香蕉、薄荷、茴香、广藿香、佛手柑和其任意组合;所述至少一种添味剂的组分选自:天然气味分子、合成气味分子和其任意组合;和递送前,所述添味剂以选自以下的方式保持:在所述加压气体中存储、在所述至少一种物质的至少一种中存储、在装置材料中存储和其任意组合。
5.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中满足以下中至少一项:
所述递送以dP气体/dt递送的压力速率;dV气体/dt递送的体积速率;和dV物质/dt递送的量速率发生;
所述体腔选自:鼻腔、口、喉道、耳、阴道、直肠和尿道;
所述至少一种物质选自气体、液体、粉末、气溶胶、浆液、凝胶、悬浮液和其任意组合;
所述装置配置为递送多个量的所述物质;所述多个量中每个在时间上与所述多个量中所有其他的分开,所述多个量中每个被预定;所述预定选自:所述多个量中每个在装置的第一使用之前是固定的不可改变的量;所述多个量中每个是可选择可调节的量,和在对所述量的大小选择后,所述选择的量是自动可递送的;和
所述预定量的所述物质可经由注射器引入所述装置。
6.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中满足以下中至少一项:
所述阀从所述激活配置可重新配置为所述停用配置;
所述阀是一次性使用;
所述阀选自:易碎膜、机械阀和其任意组合。
7.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中满足以下中至少一项:
P气体的范围是约1–10barg;
V气体的范围是约1–21ml;
V物质的范围是约0.01–7ml或约0.01-1000mg;
D的范围是0.2–6mm;
所述压力速度dP气体/dt递送大于0.001barg/ms;
所述量速率dV物质/dt递送大于约0.0001ml/ms或大于约0.0001mg/ms;
所述体积速率dV气体/dt递送大于约0.001ml/ms;
所述预定时间段,dt→0;
dt递送的范围是约0至500ms;
所述至少一种物质的粘度η的范围是约1×10-3泊至约1泊;和
其任意组合。
8.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中满足以下中至少一项:
在从所述装置离开后,所述至少一种物质的颗粒的DV50直径小于约100μm;
所述至少一种物质的所述颗粒的DV90直径小于约1000μm;
包括所述至少一种物质和所述加压气体的气溶胶的羽流的全宽对向小于约25°的角度θ;
在气溶胶的所述羽流中的颗粒的速度范围是约5m/s至50m/s;
所述加压气体包括空气、氮气、氧气、二氧化碳、氦气、氖气、氙气和其任意组合;
在所述至少一种物质的分配期间,所述预定体积V气体[ml]的所述加压气体与其内夹带的所述预定量V物质的所述至少一种物质的混合物形成气溶胶的羽流;所述气溶胶具有预定分布,所述分布是均匀的或非均匀的,所述非均匀分布选自:任意分布、所述混合物内所述至少一种物质的密度遵循预定图案的分布和其任意组合;选自颗粒大小、颗粒形状、颗粒分布和其任意组合的所述气溶胶的特性可根据所述装置的选自以下的特性确定:所述加压气体的所述预定体积V气体、所述至少一种物质的所述预定量V物质、所述加压气体的所述预定压力P气体、所述预定孔口直径D和其任意组合;
所述至少一种物质储存在惰性气氛下或真空下以避免在存储期间的反应;
当经由所述装置鼻施用时,所述至少一种物质的脑浓度的剂量响应曲线基本上是线性的;和
当经由所述装置鼻施用时,所述至少一种物质的脑浓度的剂量响应曲线选自:对数的、抛物线的、指数的、S形的、幂函数的和其任意组合。
9.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中满足以下中至少一项:
所述预定体积选自:与所述装置流体可连接的容器,所述装置内的预定体积和其任意组合;
所述预定体积包括与所述装置的外部流体可连接的端口,所述端口配置为使得所述至少一种物质经由所述端口可插入所述容器;
所述装置包括配置为所述预定体积提供气密闭合的端口盖,所述端口盖沿所述装置可滑动,围绕所述装置可旋转,围绕所述装置的外部上的铰链可旋转和其任意组合;和
所述容器可插入所述装置。
10.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中所述预定体积具有主纵向轴,所述预定体积包括数目n的隔室,所述预定体积配置为包含所述预定量V物质的所述至少一种物质的至少部分,所述量V物质的所述至少一种物质可包含在所述隔室中的至少一个中;满足以下中至少一项:
所述预定体积是胶囊;
所述隔室的数目n是大于或等于1的整数;至少一个所述隔室具有选自以下形状的横截面:楔形、圆形、卵形、椭圆形、多边形、环形和其任意组合;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有不同的体积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有相同的体积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有不同的横截面面积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室具有相同的横截面面积;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室包含不同的物质;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室包含相同的物质;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室围绕所述胶囊的所述主纵向轴共轴设置;
对于隔室的所述数目n为大于1的整数,至少两个所述隔室沿所述胶囊的所述主纵向轴顺序设置;
对于大于1的隔室的所述数目n,所述多种物质在所述分配期间混合;和
对于大于1的隔室的所述数目n,所述多种物质在所述分配期间反应。
11.根据权利要求1所述的装置和根据权利要求2所述的方法,其中,当所述物质递送至管内时,满足以下中至少一项:
沿所述管向下行进的距离为L,L基本上与所述物质的所述粘度η无关;
沿所述管向下行进的距离为L,其中L=a6a P+b6a;L的单位是cm和P的单位是barg,a6a的范围是约0至约116和b6a的范围是约0至约306;
沿所述管向下行进的距离为L,其中L=a6b P3–b6b P2+c6b P;L的单位是cm和P的单位是barg,a6b的范围是约6.5至约9.75,b6b的范围是约-65至约-97.5和c6b的范围是约202至约303;
沿所述管向下行进的距离为L,其中L=a6c Pb6c;L的单位是cm和P的单位是barg,a6c的范围是约0至约902和b6c的范围是约0至约3.72;
沿所述管向下行进的距离为L,其中L=a7a V气体+b7a;L的单位是cm和P的单位是barg,a7a的范围是约0至约10和b7a的范围是约165至约282;
沿所述管向下行进的距离为L,其中L=b7b V气体/(a7b+V气体);L的单位是cm和P的单位是barg,a7b的范围是约-0.26至约2.05和b7b的范围是约235至约350;和
沿所述管向下行进的距离为L,其中L=a7c V气体 b7c;L的单位是cm和P的单位是barg,a7c的范围是约0至约320和b7c的范围是约0至约0.96。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15/982,630 US11278682B2 (en) | 2014-11-09 | 2018-05-17 | Device and method for aerosolized delivery of substance to a natural orifice of the body |
US15/982,630 | 2018-05-17 | ||
PCT/IL2019/050555 WO2019220443A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-05-16 | Device and method for aerosolized delivery of substance to a natural orifice of the body |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112912124A true CN112912124A (zh) | 2021-06-04 |
Family
ID=68540699
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980047538.9A Pending CN112912124A (zh) | 2018-05-17 | 2019-05-16 | 用于向身体的自然腔道雾化递送物质的装置和方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3793655A4 (zh) |
CN (1) | CN112912124A (zh) |
WO (1) | WO2019220443A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11471618B2 (en) | 2014-11-09 | 2022-10-18 | Sipnose Ltd. | Adjustable dosing delivery and multi sectioned drug compartment |
DE202013105715U1 (de) | 2013-08-22 | 2014-02-19 | Sipnose Ltd. | Vorrichtung zur Abgabe einer vorbestimmten Menge einer Substanz an eine natürliche Öffnung des Körpers |
US11278682B2 (en) | 2014-11-09 | 2022-03-22 | Sipnose Ltd. | Device and method for aerosolized delivery of substance to a natural orifice of the body |
US11116914B2 (en) | 2014-11-09 | 2021-09-14 | Sipnose Ltd. | Device and method for aerosolized delivering of substance to a natural orifice of the body |
US11992604B2 (en) | 2014-11-09 | 2024-05-28 | Sipnose Ltd. | Devices and methods for delivering a substance to a body cavity |
CA3162623A1 (en) * | 2019-11-25 | 2021-06-03 | Gary Stephen Shuster | Aerosolization systems, methods, and apparatuses |
WO2021245605A1 (en) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Sipnose Ltd | Drug delivery devices and methods for administering substances to a body cavity by heterogenous aerosolization for treatment of binge-eating disorders and/or obesity |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1981886A (zh) * | 2001-06-12 | 2007-06-20 | 奥普蒂诺斯公司 | 鼻传送装置 |
WO2009002267A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Dustgun Technologies Ab | Exposure system |
WO2013128447A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Sipnose Ltd. | Nasal delivery device |
DE202013105715U1 (de) * | 2013-08-22 | 2014-02-19 | Sipnose Ltd. | Vorrichtung zur Abgabe einer vorbestimmten Menge einer Substanz an eine natürliche Öffnung des Körpers |
US20140060532A1 (en) * | 2001-06-05 | 2014-03-06 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol Forming Device For Use In Inhalation Therapy |
CN104520198A (zh) * | 2012-06-07 | 2015-04-15 | 和谐医疗有限公司 | 改进的注射器 |
EP2922770A1 (en) * | 2012-11-23 | 2015-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Metered dose dispensing valve |
CN107580513A (zh) * | 2014-11-09 | 2018-01-12 | 塞皮弄斯有限公司 | 用于将物质雾化递送到身体的自然腔道的设备和方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69913113T2 (de) * | 1998-03-10 | 2004-08-26 | Valois S.A.S. | Behälter, verfahren zur befüllung dieses behälter und abgabevorrichtung für das im behälter enthaltene pulver |
US6126040A (en) * | 1998-06-09 | 2000-10-03 | Joseph B. Hippensteel | Attack-deterrent apparatus having finger ring, canister and repellent |
DE10036594A1 (de) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
-
2019
- 2019-05-16 WO PCT/IL2019/050555 patent/WO2019220443A1/en active Application Filing
- 2019-05-16 EP EP19803403.5A patent/EP3793655A4/en active Pending
- 2019-05-16 CN CN201980047538.9A patent/CN112912124A/zh active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140060532A1 (en) * | 2001-06-05 | 2014-03-06 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol Forming Device For Use In Inhalation Therapy |
CN1981886A (zh) * | 2001-06-12 | 2007-06-20 | 奥普蒂诺斯公司 | 鼻传送装置 |
WO2009002267A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Dustgun Technologies Ab | Exposure system |
WO2013128447A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Sipnose Ltd. | Nasal delivery device |
CN104520198A (zh) * | 2012-06-07 | 2015-04-15 | 和谐医疗有限公司 | 改进的注射器 |
EP2922770A1 (en) * | 2012-11-23 | 2015-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Metered dose dispensing valve |
DE202013105715U1 (de) * | 2013-08-22 | 2014-02-19 | Sipnose Ltd. | Vorrichtung zur Abgabe einer vorbestimmten Menge einer Substanz an eine natürliche Öffnung des Körpers |
CN107580513A (zh) * | 2014-11-09 | 2018-01-12 | 塞皮弄斯有限公司 | 用于将物质雾化递送到身体的自然腔道的设备和方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019220443A1 (en) | 2019-11-21 |
EP3793655A1 (en) | 2021-03-24 |
EP3793655A4 (en) | 2022-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11278682B2 (en) | Device and method for aerosolized delivery of substance to a natural orifice of the body | |
CN112912124A (zh) | 用于向身体的自然腔道雾化递送物质的装置和方法 | |
US20220001118A1 (en) | Device and method for aerosolized delivering of substance to a natural orifice of the body | |
US20200306463A1 (en) | Drug delivery devices and methods for administering substances to a body cavity by heterogenous aerosolization for treatment of binge-eating disorders andor obesity | |
KR102345816B1 (ko) | 코 투여 | |
US11383048B2 (en) | Device to deliver a predetermined amount of a substance to a natural orifice of the body | |
AU2008269573B2 (en) | An inhalable composition comprising nicotine | |
JP4999245B2 (ja) | 禁煙を達成するためのシステム | |
US11471618B2 (en) | Adjustable dosing delivery and multi sectioned drug compartment | |
JP2023037634A (ja) | 調整可能な定量供給送達および多区間薬物区室 | |
JP2004512907A (ja) | 禁煙用の装置および方法 | |
JP2018517535A (ja) | 吸入装置のための香味要素 | |
JP7090124B2 (ja) | 経鼻投与 | |
EP2234613A1 (en) | P-menthawe-3-carboxylic acid esters to treat airways diseases | |
WO2021245605A1 (en) | Drug delivery devices and methods for administering substances to a body cavity by heterogenous aerosolization for treatment of binge-eating disorders and/or obesity | |
JP6945614B2 (ja) | 経鼻投与 | |
US20220409830A1 (en) | Device to deliver a predetermined amount of a substance to a natural orifice of the body |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210604 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |