CN104411307A - 消旋卡多曲液体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含消旋卡多曲和环糊精的液体组合物。

Description

消旋卡多曲液体组合物
背景技术
技术领域
本发明涉及液体组合物。更具体地，本发明涉及包含消旋卡多曲的液体组合物和制备所述组合物的方法。
相关的背景技术
痢疾是肠疾病，其特征在于水样大便频率的增加。它可能是多种原因所引起，包括细菌或病毒引发的痢疾。由过敏或诸如多脂或辛辣食物的食物消耗引起的食物不耐受可导致痢疾。食物中毒也可导致痢疾。在一些情况下，痢疾可为其他病症和疾病的症状。
痢疾是肠或其他身体机能疾病的症状。可以服用各种处方和非处方产品用于减轻。然而，许多这些产品提供具有一些副作用的减轻。
消旋卡多曲也用于治疗痢疾。它降低(i)分泌过多的水和电解质进入肠内腔，(ii)急性痢疾的发病率和持续时间和(iii)痢疾相关联的症状。
目前，消旋卡多曲以固体口服剂型使用。
发明内容
本发明涉及包含消旋卡多曲和环糊精的液体组合物。
在一个实施例中，本发明的组合物包含约0.01重量％至约24.0重量％的消旋卡多曲和约1重量％至约95重量％的环糊精，其中每个重量％是基于100ml的组合物计的。
本发明也包括用于治疗遭受痢疾的受检者的方法，其包括受检者口服包含消旋卡多曲和环糊精的组合物的步骤。
具体实施方式
如本文所用，“稳定”是指液体组合物基本上不含消旋卡多曲的化学降解或基本的颜色变化。在一个实施例中，当在40℃下保存3个月时，基于消旋卡多曲的总的重量％计，消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.2重量％，例如少于0.1重量％。在另一个实施例中，当保存在40℃下6个月时，基于消旋卡多曲的总的重量％计，消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.2重量％，例如少于0.1重量％。
降解产物的百分比通过计算HPLC色谱图中相对于消旋卡多曲峰峰面积的降解产物峰面积的％峰面积确定。在一个实施例中，当在40℃下保存3个月时，基于消旋卡多曲的总％计，消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.5％的消旋卡多曲，例如少于0.2％。
本发明为包含消旋卡多曲和环糊精的液体组合物。
消旋卡多曲在降低痢疾症状中的功效已在多个研究中证明。使用超过其他药物的消旋卡多曲的益处之一是，在对比试验中，消旋卡多曲显示出具有较少的不利事件，诸如后处理便秘。
在本发明中，消旋卡多曲包含在稳定液体组合物中。
消旋卡多曲是具有低水中溶解度的化合物，这使得它难以配制成液体组合物。然而，口服液体组合物为用于向儿科群体施用药物的最优选剂型。
在一个实施例中，使用RS外消旋形式的消旋卡多曲。在另一个实施例中，使用R形式的消旋卡多曲。
消旋卡多曲以每100ml的液体组合物约0.01克至约0.5克的量包含在液体组合物中。优选地，消旋卡多曲为每100ml的液体组合物约0.05克约0.4克，还更优选地，约0.1克至约0.3克。在一个实施例中，消旋卡多曲为每100ml的液体组合物约0.25克。
在一个实施例中，液体组合物的粘度为约1厘泊至约500厘泊，其在室温(25℃)下使用布氏粘度计测量。
液体组合物的pH为约1至约6。优选地，pH为约3至约5。更优选地，pH为约4.5。
在一个实施例中，可包含缓冲体系，以保持pH在该值下或在期望的范围内。缓冲液可为柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐或它们的混合物。优选地，使用乙酸盐缓冲液。
在一个实施例中，消旋卡多曲溶解在液体组合物中。
环糊精为用于各种各样产品的化合物，其包括药物、食物、消费品和化学产品。它们由淀粉通过酶反应合成。
合适的环糊精包括，例如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或它们的混合物。
在一个实施例中，环糊精为羟丙基-β-环糊精。羟丙基-β-环糊精的一个来源为购自International Speciality Products公司(ISP)的CAVASOL W7。
在另一个实施例中，环糊精为β-环糊精的磺丁基醚衍生物，其以商品名CAPTISOL购自Captisol出售。
环糊精以每100ml的液体组合物约1克至约70克的量包含在组合物中。优选地，环糊精为每100ml的液体组合物约5克至约60克，还更优选地，约5克至约50克。
在一个实施例中，环糊精为每100ml的液体组合物约40克至约60克。
在另一个实施例中，环糊精为每100ml的液体组合物约15克至约30克。
液体组合物也含有水。水为在所有其他组分已添加后填充间隙的溶剂。包含的水的量变化，这是因为添加水以使组合物升至期望的体积量。
任选地，本发明的液体组合物中可包含多种成分。
例如，在液体组合物中可包含丙二醇。丙二醇具有许多用途，诸如例如食物和药物中的保湿剂，和作为用于食物着色剂和调味剂的溶剂。它为具有微弱甜味、吸湿的无色、几乎无气味、澄清、粘滞的液体，且可与水、丙酮和氯仿混溶。
适用于食物或药学产品的任何着色剂可在本发明的组合物中使用。典型的着色剂包括例如偶氮染料、喹啉酮(quinopthalone)染料、三苯甲烷染料、吨染料、靛青类染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料以及它们的混合物。更具体地，合适的着色剂包括,但不限于专利蓝V、酸亮绿BS、红2G、偶氮玉红、胭脂红4R、苋紫、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素(antyhocyanines)、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素(clorophyllin)、角黄素、焦糖、甜菜苷以及它们的混合物。
相似地，液体组合物中可包含风味剂。添加到组合物中的风味剂的量将依赖于期望的口感特征。
组合物可包含其他成分或组分，诸如芳香；甜味剂，诸如山梨醇、高果糖玉米糖浆、糖，和高强度甜味剂，诸如三氯蔗糖、天冬甜素和糖精等；粘度调节剂，诸如黄原胶；防腐剂，诸如苯甲酸钠NF，缓冲液，诸如柠檬酸和/或氯化钠；表面活性剂，诸如聚山梨酸酯80和/或月桂基硫酸钠或它们的混合物。
在一个实施例中，本发明的液体组合物包含约0.1重量％至约0.3重量％消旋卡多曲和约40重量％至约65重量％环糊精，其中每个重量％是基于100ml的组合物计的。
在另一个实施例中，本发明的液体组合物包含约0.1重量％至约0.3重量％消旋卡多曲和约10重量％至约40重量％环糊精，其中每个重量％是基于100ml的组合物计的。
本发明的组合物中消旋卡多曲的溶解度为约1.5mg/ml至约4.0mg/ml。
本发明的液体组合物可通过本领域技术人员已知的任何方法制备，只要它产生期望的组合物。
合适的方法包括，例如，在混合釜中混合每个成分，其中这些成分可相继地或以任何方式添加，只要实现预期的结果。此外，混合作用应足以将每个成分掺入组合物中。
在一个实施例中，本发明的液体包含第二活性成分。第二活性成分可为例如以悬浮状态存在，或可溶解在液体组合物中。在一个实施例中，为助消化的健康状态活性成分的第二活性成分可为，例如泻药、抗酸剂、质子泵抑制剂、抗气剂、止吐剂、H2阻滞剂、第二止泻药剂等等。在一个实施例中，第二活性成分是胶囊包封的。
合适的抗气剂包括但不限于二甲基硅油。
合适的另外的止泻药剂包括但不限于洛派丁胺。
本发明的液体组合物可在任何合适的递送体系中递送。例如，在一个实施例中，液体组合物为经口服递送。在另一个实施例中，组合物为液体口服剂型。在另一个实施例中，软外壳固体剂型用于递送液体组合物。在另一个实施例中，硬外壳固体剂型用于递送液体组合物。在另一个实施例中，片剂剂型用于递送液体组合物。
本发明也包括用于治疗遭受痢疾的受检者的方法，其包括受检者口服包含消旋卡多曲和环糊精的组合物的步骤。
提供以下的实例进一步说明了本发明的组合物和方法。应当理解，本发明不限于所述的实例。
实例1
消旋卡多曲口服液体制剂
用于口服消旋卡多曲液体的组合物示于表1中。利用表1中的材料，使用下列混合步骤：
步骤1：溶液通过在合适的容器中用实验室搅拌器混合纯化水和羟丙基β-环糊精形成。
步骤2：消旋卡多曲添加到步骤1中的溶液中，并在实验室摇动器中混合至少12小时，并且形成澄清的溶液。
步骤3：混合柠檬酸、山梨醇溶液、高果糖玉米糖浆和氯化钠以形成溶液，且使用实验室搅拌器混合直至溶解。
步骤4：独立混合物通过在合适的容器中将风味剂混合入聚乙二醇400中来制备。该混合物然后与来自步骤3的溶液混合，并用纯化水稀释至体积。
表1：消旋卡多曲口服液体组合物(2.5mg/g)
成分 按重量计的％重量
消旋卡多曲 0.25
羟丙基β-环糊精1 7.00
柠檬酸 0.21
山梨醇(70％重量/重量) 17.50
高果糖玉米糖浆(42％重量/重量) 49.75
氯化钠 0.25
聚乙二醇400 0.50
风味剂 0.10
纯化水 24.44
总计 100.0*
1：可以CAVASOL W7从ISP商购获得
实例2：浓缩的消旋卡多曲含水组合物
制备三个在乙酸盐含水缓冲液中的消旋卡多曲的制剂，且制备三个在柠檬酸盐含水缓冲液中的消旋卡多曲的制剂。这些制剂利用β-环糊精的磺丁基醚衍生物中的消旋卡多曲的混合物制备，并且示于表2中。
表2：基于β-环糊精的消旋卡多曲磺丁基醚衍生物的含水组合物
利用在表2中的材料，采取下列混合步骤以形成溶液。
步骤1：在合适的玻璃瓶中，被称量、混合并在pH 4.5乙酸盐缓冲液中分别制备为60％、70％和78％(式1、式3和式5)。另外，被称重并在pH 4.5柠檬酸盐缓冲液中分别制备为60％、69％和80％(式2、式4和式6)。
步骤2：用冰醋酸(17.4M)或柠檬酸(3M)将每个瓶的pH调节至pH 4.5。
步骤3：消旋卡多曲缓慢地添加到步骤2中的每个瓶中，利用涡旋搅拌器混合5分钟，并且然后将每个瓶放置在实验室摇动器中并混合24小时直至形成溶液。
含水溶液中消旋卡多曲的稳定性
用于对比的目的，在室温和40℃下测试消旋卡多曲的稳定性。
表3：水中消旋卡多曲的稳定性
这些结果示出，在室温和40℃条件下，12小时后消旋卡多曲不稳定。此外，在1周处，消旋卡多曲以少于1％存在。
缓冲溶液中消旋卡多曲的稳定性
用于对比的目的，当溶解于pH 4.5乙酸盐缓冲液和pH 4.5柠檬酸盐缓冲液中时分析消旋卡多曲的稳定性(表4)。
表4：缓冲液中消旋卡多曲的稳定性
在40℃下且4周的数据示出，尽管稳定性一定程度地受损，但它在缓冲液中比在水中更稳定。数据也证明，消旋卡多曲在缓冲液中比在水中更可溶。
β-羟丙基-环糊精(β-HPCD)中消旋卡多曲的稳定性
评估β-羟丙基-环糊精中消旋卡多曲的制剂(表5)。
表5：β-羟丙基-环糊精(β-HPCD)中消旋卡多曲的稳定性
数据示出，稳定性类似于单独在缓冲液中，但更高的溶解度利用β-HPCD实现。
β-环糊精 1 的磺丁基醚衍生物溶液中消旋卡多曲的稳定性
分析在上述实例2中利用β-环糊精的磺丁基醚衍生物溶液制备的样品的稳定性。数据示于表6中。
表6：在基于β-环糊精的磺丁基醚衍生物的含水溶液中消旋卡多曲的 稳定性数据(在40℃下3个月)
制剂1 制剂2 制剂3 制剂4 制剂5 制剂6
消旋卡多曲(％) 90.95 89.23 91.32 91.28 92.54 92.64
四氢噻吩(％) 0.08 0.13 0.07 0.09 0.06 0.05
苄醇(％) 1.3 1.29 1.3 1.11 1.22 0.87
杂质C(％) 1.68 1.41 1.68 1.24 1.59 0.94
杂质G(％) 0.96 7.42 1.14 5.73 1.33 4.93
溶解度(mg/mL) 2.62 2.43 2.41 2.39 2.26 1.92
制剂
1–60％重量/重量，在pH 4.5乙酸盐缓冲液中
2–60％重量/重量，在pH 4.5柠檬酸盐缓冲液中
3–70％重量/重量，在pH 4.5乙酸盐缓冲液中
4–69％重量/重量，在pH 4.5柠檬酸盐缓冲液中
5–78％重量/重量，在pH 4.5乙酸盐缓冲液中
6–80％重量/重量，在pH 4.5柠檬酸盐缓冲液中
测试方法
样品制备：
1.用吸移管移1mL的消旋卡多曲溶液到100mL(容)量瓶(V.F.)中
2.用于溶液制备中使用的相同缓冲液稀释至体积。
3.若果必要，还将样品溶液稀释至约0.1mg/mL。
样品分析
在类似于下面建议的那些条件下，将标准物(0.1mg/mL的乙腈中的消旋卡多曲)和样品注入到合适的HPLC体系中。可修改参数以优化色谱。
消旋卡多曲的测定通过使用注入的外部标准物来确定。降解产物水平通过相对于消旋卡多曲峰的％峰面积来确定。
色谱分离条件(欧洲药典消旋卡多曲方法)：
梯度表：
时间(分钟) 流量 ％A ％B
初始 1.0 60 40
5 1.0 60 40
25 1.0 20 80
35 1.0 20 80
36 1.0 60 40
45 1.0 60 40
移动相A：磷酸盐缓冲液，pH 2.5(缓冲液制备：在水中溶解1g磷酸二氢钾，用磷酸调节pH至2.5，用水稀释至1000mL)
移动相B：100％乙腈
β-羟丙基-环糊精(β-HPCD)中消旋卡多曲的稳定性
虽然上文已经参考本发明的具体实施例描述了本发明，但显而易见的是，可在不脱离本文所公开的发明构思的情况下作出许多改变、修改和变型。因此，旨在涵盖落在所附权利要求的实质和范围内的所有此类改变、修改和变型。本文引用的所有专利申请、专利和专利公开全文以引用方式并入本文。

Claims (20)

1.一种液体组合物，包含消旋卡多曲和环糊精。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述消旋卡多曲为RS外消旋形式或R形式。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述消旋卡多曲以每100ml的所述液体组合物约0.10克至约0.30克的量存在。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精以每100ml的所述液体组合物约40重量％至约65重量％的量存在。
6.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自缓冲液、防腐剂、甜味剂，粘度调节剂、着色剂、芳香、风味剂以及它们的混合物的任选成分。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述缓冲液为柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐或它们的混合物。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述甜味剂为山梨醇、高果糖玉米糖浆、三氯蔗糖、天冬甜素、糖精、蔗糖或它们的混合物。
9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述防腐剂为苯甲酸钠、苯甲酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯或它们的混合物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精为β-环糊精的磺丁基醚衍生物。
11.一种剂型，包含根据权利要求1所述的组合物，其中所述剂型为液体口服剂型、软外壳固体剂型、硬外壳固体剂型或片剂剂型。
12.根据权利要求1所述的组合物，还包含第二活性成分，即助消化的健康状态活性成分。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为经口服递送。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为液体口服剂型。
15.一种液体组合物，包含消旋卡多曲，其中所述液体组合物在25℃下具有约3至约5之间的pH。
16.一种剂型，包含根据权利要求15所述的组合物，其中所述剂型为液体口服剂型、软外壳固体剂型、硬外壳固体剂型或片剂剂型。
17.根据权利要求15所述的组合物，还包含第二活性成分，即助消化的健康状态活性成分。
18.一种液体组合物，包含：
约0.1重量％至约0.3重量％消旋卡多曲；
约6重量％至约8重量％环糊精；
约16重量％至约19重量％山梨醇；
约45重量％至约55重量％高果糖玉米糖浆；
约0.1重量％至约0.4重量％氯化钠；
约0.1重量％至约0.8重量％聚乙二醇；
约15重量％至约30重量％水；和
约0重量％至约0.5重量％风味剂，
其中每个重量％是基于100ml的所述组合物计的。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述环糊精为β-环糊精的磺丁基醚衍生物、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或它们的混合物。
20.一种用于治疗遭受痢疾的受检者的方法，包括所述受检者口服包含消旋卡多曲和环糊精的组合物的步骤。
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