PT95752B

PT95752B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para o tratamento de disturbios gastrointestinais contendo simeticolona

Info

Publication number: PT95752B
Application number: PT95752A
Authority: PT
Inventors: Jeffrey L Garwin
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1989-11-01
Filing date: 1990-10-31
Publication date: 1998-05-29
Also published as: GR900100785A; AU634833B2; EP0428296B1; KR910009273A; JPH03206048A; DE69009684T2; US5248505A; AU6569190A; US5612054A; DE69009684D1; PT95752A; JP2856289B2; GR1002091B; CA2029015C; IE903931A1; IE62605B1; ZA908748B; DE19975006I2; EP0428296A2; NZ235876A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA 0 TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS CONTENDO SIMETICOLONA».

DESCRIÇÃO > Âmbito da Invenção !; Esta invenção refere-se a um proces í so para a preparação de uma composição farmacêutica para o í

! tratamento de problemas gastrointestinais compreendendo uma quantidade eficaz de uma composição antidiarreia e uma quanI tidade antiflatulência eficaz de simeticolona referindo ain; da processos para a sua utilização.

I i Antecedentes da Invenção !

Os problemas gastrointestinais para os objectivos da presente invenção são definidos como o desconforto associado a uma perturbação intestinal caracterizada por sintomas de diarreia e de flatulência ou gases. A .! diarreia é a passagem frequente e anormal de fezes aquosas.

C.R.

A diarreia pode ter várias causas incluindo a diarreia induzida por bactérias ou vírus. A diarreia dos viajantes, por exemplo, é também considerada como i diarreia de origem microbiana. A diarreia pode ser também um efeito lateral da administração de medicamentos, em particular de antibióticos. A diarreia pode ser induzida por in tolerância a alimentos e que é causada por alergia á ingestão de alimentos que são excessivamente gordurosos, picantes ou que contém um elevado grau de carbohidratos, alimentos de difícil digestão, fermentáveis, ou com um grande número de ' sementes. A intolerância aos alimentos pode também ser devi da a uma toxina pré-formada no alimento causando assim o en, venenamento ou intoxicação. Outras condições e doenças podem i também causar diarreia,e a diarreia pode ser um dos sintomas : associados com uma doença grave.

ί A diarreia é assim um sintoma de um i problema intestinal ou de uma outra função do corpo e pode j ser concebido um alivio dos sintomas utilizando vários proí dutos de receitas e não receitados. Os ingredientes activos nestes produtos incluem loperamida, atapulgite, sub-salicij lato de bismuto, difenoxilato HC1, policarbofil, policarboi fil de cálcio e suas misturas.

í A flatulência ou gases intestinais constituem outro tipo de problema intestinal que contribui ’ para os problemas gastrointestinais. Esses gases existem ! como bolhas de gás retidas que se manifestam por sensações

I' de côr, enchimento e cólicas na cavidade abdominal. Foi com supresa verificado num estudo sobre pessoas gue se quei xavam de diarreia que cerca de 67% da população do estudo também se queixava simultaneamente de gases.

il ; Embora existam vários produtos para í tratar separadamente a diarreia e os gases,não foi até agora ! proposto qualquer produto para o tratamento da combinação ' dos sintomas da diarreia e dos gases que aqui foi definida ί| como problema gastrointestinal. Constitui assim o objecto da ií presente invenção proporcionar uma composição para o tra, I tamento de problemas gastrointestinais em resposta a uma ne2

cessidade de há muito sentida e que foi agora reconhecida pe lo estudo acima mencionado.

Resumo da Invenção

Foi agora conseguido realizar o obI jectivo a seguir referido de preencher uma necessidade de há í

[ muito sentida de uma composição farmacêutica que pudesse ali ! viar os sintomas de distúrbios gastrointestinais, isto é, , diarreia e flatulência de acordo com composições e métodos u

referidos na presente invenção.

De acordo com os objectivos da presente invenção tal como realizados e aqui totalmente descri; tos, a invenção compreende um processo para a preparação de ;i uma composição farmacêutica para o tratamento dos distúrbios gastrointestinais que compreende uma quantidade eficaz de íl uma composição anti-diarreia e uma quantidade eficaz antii -flatulência de semiticolona. Nas composições preferidas a composição anti-diarreia é escolhida no grupo consistindo em i

loperamida, atapulgite, subsalícilato de bismuto, difenoxilato HC1, policarbofil, policarbofil de cálcio e suas misturas. Nas composições mais preferidas a composição anti-diarreia é a loperamida.

i Tal como aqui realizada e adiante

I descrita, a invenção refere ainda um método para o tratamenh to de distúrbios gastrointestinais que compreende administrar-se uma combinação de composição farmacêutica a um ; paciente que incorpora uma quantidade eficaz de una composição anti-diarreia e uma quantidade anti-flatulência eficaz de semiticolona. Nas realizações preferidas do método da in i venção, a composição anti-diarreia é escolhida de entre as acima referidas sendo a loperamida a particularmente prefe; rida.

Descrição Detalhada das Realizações Preferidas da Invenção ij

Será agora feita referência com maior detalhe às realizações preferidas da invenção, cujos exemplos são ilustrados na secção de exemplos.

Para conseguir o objectivo da inven ção e proporcionar uma composição farmacêutica para o tratamento dos distúrbios gastrointestinais, combina-se uma

quantidade eficaz de uma composição anti-diarreia com uma quantidade eficaz anti-flatulência de simeticolona.

A composição anti-flatulência preferida combinada com quantidades eficazes de uma composição anti-diarreia de acordo com a invenção é a simeticolona, tam bém conhecida como polidimetilsiloxano. A simeticolona é um agente tensioactivo que actua como desespumificante ou como

J dispersante de bolhas gasosas por alteração da tensão super'1 i ficial das bolhas para permitir que elas coalesçam. A acção desespumificante da simeticolona alivia a flatulência por dispersão e evitando a formação de bolsas de gás que rodeiam a mucosa do tubo gastrointestinal. Ao reduzir a dimensão , das bolhas gasosas, o gás pode passar através do tubo gastro intestinal e libertar-se por eructação ou passagem de flatulência. Esta libertação alivia assim a dor e pressão que está geralmente associada com a presença de gases no tubo

I· gastrointestinal. A simeticolona actua sobretudo no es'! tômago mas pensa-se que também tem um efeito de alívio de Ί gases nos intestinos. Dado que a simeticolona não é absor; vida ou metabolizada pelo corpo, se ela for libertada na zoj na do estômago, seguirá através do tubo gastrointestinal para os intestinos. Nas realizações preferidas das compo! sições da invenção, a simeticolona é apresentada sob a forma i . .

j de libertação imediata que é libertada na zona do estômago. Podem ser incluídas de acordo com a presente invenção sime! ticolonas entericamente revestidas ou uma combinação de simeticolonas de libertação imediata e revestidas entericamente, para libertar a simeticolona nos intestinos.

Os valores de dosagem preferidas pa ; ra a simeticolona estão na gama de cerca de 20 a 125 mg por

H unidade de dosagem, não excedendo geralmente 500 mg/dia. As i

i gamas de dosagem podem variar com a idade e com o peso do pa ciente bem como com a severidade dos sintomas.

A quantidade eficaz das composiI .... . .

cões anti-diarreia combinadas com quantidades eficazes de si meticolona variam com a composição anti-diarreia particular . i escolhida . As composições anti-diarreia preferidas e as • i

suas gamas de dosagem preferidas como componente da composiI ção de acordo com a invenção são as seguintes:

loperamida com uma gama de dosagem de cerca de 0,5 mg a 8,0 mg;

atapulgite com uma gama de dosagem de cerca de 300 mg a cerca de 1600 mg;

sub-salicilato de bismuto com uma gama de dosagem de i| cerca de 120 mg a cerca de 1200 mg;

Ί difenoxilato HC1 com uma gama de dosagem preferida de Ϊ cerca de 0,7 mg a cerca de 10 mg;

policarbofil com uma gama de dosagem preferida de cer I ca de 150 a cerca de 2000 mg; e policarbofil de cálcio com uma gama de dosagem prefe rida de cerca de 150 a cerca de 2000 mg.

Misturas compatíveis destas com! posições anti-diarreia e os seus sais farmaceuticamente acei í tãveis podem também ser incluídos numa composição farmacêuí tica de acordo com a invenção.

i

A loperamida é o agente activo anti j -diarreia mais preferido para utilização na composição farma ! cêutica da invenção. A loperamida como componente da presente invenção inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis j da loperamida como por exemplo loperamida HC1. A loperamida

I ί actua diminuindo a mobilidade intestinal e normalizando o movimento da água e dos electrólitos através do intestino, ί; Além disso, a loperamida inibe a aotividade peristáltica por íi meio de um efeito directo nos músculos circulares e {

j longitudinais das paredes dos intestinos. A loperamida i i prolonga assim no homem o tempo de trânsito dos alimentos ί: dentro do intestino e reduz o regime fecal diário e aumenta || a viscosidade e densidade aparente diminuindo assim a perda ¹ de alimentos e de electrólitos.

As gamas de dosagem escolhidas para o componente da loperamida da composição da presente invenl ção dependem da idade e do peso do paciente. Uma dose para i adultos preferida dada inicialmente para o tratamento de dis - túrbios gastrointestinais é de 4 mg, seguida de 2 mg após ’ cada descarga de diarreia até esta ser controlada. Uma pro5

porção preferida de simeticolona em relação â loperamida es! tã na gama de cerca de 100 para 1 e até cerca de 10 para 1.

A loperamida actua nos intestinos e é assim preferivelmente ί revestida entericamente de modo a que possa passar através li i do estômago e ser libertada no intestino delgado. Embora o revestimento entérico seja o preferido, ele não é essencial j; dado que a loperamida não será absorvida ou metabolizada no lí ij estomago mas passará eventualmente para o intestino delgado em qualquer dos casos.

Podem ser adicionados outros ingrei; dientes activos e não activos à combinação de composições anti-diarreia e anti-flatulência da invenção. Por exemplo, são desejavelmente adicionadas composições aromatizantes a gomas de mascar e formas líquidas de dosagem. A composição da invenção pode também ser proporcionada sobre forma de uma dosagem oral sólida.

ίι As composições anti-espasmódicas e í| anti-colinérgicas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem, por exemplo, ser também adicionadas às composiH ções da invenção. Exemplos de agentes anti-espasmódicos incluem o fenobarbital, diciclomina HC1, alcaloides do tipo be ladona, e atropina. Além disso, podem também ser adicionadas várias enzimas digestivas como por exemplo lipase, amila ' se e protease como componentes adicionais em combinação com i^; ii as composições da invenção para reduzir e aliviar os distúrbios gastrointestinais.

'! Proporciona-se também um método pa|j ra o tratamento dos distúrbios gastrointestinais de acordo j com a presente invenção. O método compreende administrar-se ! uma combinação de uma composição farmacêutica de acordo com t

‘ a invenção a um paciente que apresente os sintomas e os j distúrbios gastrointestinais, que são uma combinação de diar : reia e de flatulência, incluindo o desconforto associado com i

a flatulência que pode incluir eructação, dor e flatulência desconfortável. 0 método compreende tratar-se o paciente com uma quantidade eficaz de uma composição anti-diarreia e uma quantidade anti-flatulência eficaz de simeticolona. 0 agente ’ i anti-diarreia é preferivelmente escolhido do grupo consis6

tindo em loperamida, atapulgite, sub-salicilato de bismuto, policarbofil, policarbofil de cálcio e suas misturas. Mais preferivelmente, a composição anti-diarreia é a loperamida na gama de dosagem preferida de cerca de 0,5 a cerca de 8,0 mg combinada com cerca de 20 a cerca de 125 mg de simeticolona.

EXEMPLOS

A invenção será ilustrada por meio de exemplos. Os exemplos apresentados não pretendem limitar o âmbito da presente invenção mas devem ser tomados em conjunto com a descrição pormenorizada geral acima apresentada, e proporcionam uma melhor compreensão da presente invenção e uma descrição do processo para preparar as composições da

invenção.

Exemplo 1. Comprimido Mascavei de Bi-camada de Loperamida HC1 2mg/Simeticolona 80 mg

Ingredientes	mg/Comprimido
CAMADA DE SIMETICOLONA
Fosfato de dicãlcio, NF		784.000
Dióxido de silício coloidal,	NF	40.000
Simeticolona, FNA (Farmacopeia	80.000
Norte-Americana)
Aspartame, NF		5.000
Aromas		16.056
Ácido esteárico, NF		18.879
Total de	camada	943.935
CAMADA DE LOPERAMIDA
Loperamida HC1, FNA		2.000
Sacarose, NF		12.000
Manitol, FNA		565.120
Aspartame, NF		2.820
Aromas		9.060
Ácido esteárico, NF		6.000
Dióxido de silício coloidal,	NF	3.000
Total de	camada	600.000
Comprimido de Bi-camada	TOTAL	1541.935

Instruções de Preparação

A. Granulação da Simeticolona

Combinam-se fosfato de dicãlcio, dióxido de silí cio coloidal, simeticolona, aspartame, aromas, e ácido esteárico. Misturam-se utilizando um misturador adequado (por exemplo um Misturador PK) durante 10 minutos.

B. Granulação da Loperamida.

Granula-se a loperamida HC1 com a sacarose e uma parte de manitol utilizando um granulador de lei to fluidizado adequado (isto é Glatt GPCG3). Misturam-se a seco o ácido esteárico, o dióxido de silício coloidal, o aspartame, o aroma e a parte restante de manitol com a granulação acima referida. Mistura-se durante 10 minutos num mis turador adequado (por exemplo, misturador PK).

C. Compressão

Comprimem-se as granulações de loperamida e de simeticolona como camadas separadas utilizando uma prensa de prensar comprimidos de bi-camada (por exemplo Prensa de Stokes Versa).

Exemplo II. Capsulas prensadas que se podem engolir de bi-camada de loperamida HCl 2 mg/Simeticolona 80 mg.

Ingredientes	mg/Comprimido
CAMADA DE SIMETICOLONA
Fosfato de dicálcio, NF		784.000
Dioxido de silício coloidal,	NF	40.000
Simeticolona, FNA (Farmacopeia	80.000
Norte-Americana)
Amido glicolato de sódio, NF		80.360
Ácido esteárico, NF		20.090
Total de	camada	1004.450
CAMADA DE LOPERAMIDA
Loperamida HCl, FNA		2.000
Manitol, FNA		101.000
Sacarose, NF		12.000
Celulose microcristalina, NF		6.460
Amido glicolato de sódio		3.880
Ácido esteárico, NF		1.290
Dióxido de silício coloidal,	NF	0.646
Total de	camada	129.276
Camada prensada de Bi-camada TOTAL		1133.7260

Instruções de Preparação

A. Granulação da Simeticolona

Combinam-se o fosfato dicãlcio, o dióxido de síj licio coloidal,a simeticolona, o amido glicolato ^! de sódio e o ãcido esteárico. Misturam-se uti|i lizando um misturador adequado (por exemplo, Mis turador PK) durante 10 minutos .

B. Granulação da Loperamida

L Granula-se a loperamida HC1 com a sacarose e uma parte do manitol utilizando um granulador de leito fluidizado apropriado (por exemplo, Glatt GPCG-3).

Mistura-se a seco o ácido esteárico, o dióxido de silício coloidal, a celulose microcristalina

II e o amido glicolato de sódio utilizando a granulação acima referida e misturam-se durante 10 :i minutos utilizando um misturador adequado (por ii exemplo, Misturador PK) .

li C. Compressão

Comprimem-se as granulações de loperamida e de !! simeticolona sob a forma de camadas separadas ! utilizando uma prensa adequada de comprimidos de i bi-camada (por exemplo Prensa de Stokes Versa).

Exemplo III

Ί i

i;

Η l·

Ingredientes	mg/Comprimido
Sacarose, NF	35.00
Sorbitol, FNA (70%)	20.00
Benzoato de sódio, NF	0.10
Ácido benzóico FNA	0.10
Ácido cítrico FNA (Anidro)	0.032
Propileno glicol, FNA	15.00
Glicerina, FNA	15.00
Carboxí polimetileno, NF	0.20
Loperamida HCl, FNA	0.02
Emulsão de Simeticolona a 30%	0.80
Solução de hidróxido de sódio a	10% 0.80
Água purificada, FNA q.b. até	100.00 ml

I;

íí

H

Combinam-se os ingredientes acima mencionados (com a excepção de solução a 10% de hidróxido de sódio) por mistura.

Adiciona-se com mistura moderada, a solução a 10% de hidróxido de sódio.

Adiciona-se quanto baste para o volume final água purificada e mistura-se (por exemplo com misturador IKA-Werk a uma baixa velocidade).

Exemplo IV. Sub-salicilato de Bismuto 300 mg/Simeticolona 80 mg. Emulsão/Suspensão.

Foi efectuado o Exemplo IV utilizando os mesmos ingredientes e procedimentos utilizados para a emulsão do Exemplo III com a excepção de terem sido substituídos 3,00 mg de sub-salicilato de bismuto por 0,02 g de loperamida.

Exemplo V. Loperamida 2 mg/Sub-salicilato de Bismuto 300 mg/Simeticolona 80 mg. Emulsão/Suspensão

O Exemplo V é conduzido utilizando os mesmos ingredientes e o mesmo procedimento utilizado para a emulsão do Exemplo III com a excepção de terem sido adicionados 3,00 g de sub-salicilato de bismuto.

Método para o Tratamento de Pacientes com Distúrbios Gastrointestinais

Um paciente apresentando os sintomas de distúrbios gastrointestinais, isto é diarreia e gases em excesso ou flatulência, é tratado por meio da administração de duas cápsulas da composição de loperamida e simeticolona preparada de acordo com o Exemplo II em que cada cápsula contem 2 mg de loperamida e 80 mg de simeticolona como dose inicial seguido da administração de uma cápsula prensada adicional após cada descarga de diarreia não excedendo 8 mg de loperamida por dia ( 4 cápsulas prensadas) ,

representando uma cápsula prensada uma dosagem de 2 mg de loperamida e 80 mg de simeticolona.

âmbito da presente invenção não é limitado pela descrição, por exemplo, sugestões aqui referidas, e podem ser feitas modificações sem se afastar do espirito da invenção. Por exemplo, as composições combinadas anti-diarreia e anti-flatulência da invenção podem ser proporcionadas numa formulação de libertação sustida para o tra tamento de distúrbios gastrointestinais crónicos.

A aplicação das composições e métodos da presente invenção para utilizações médicas e farmacêu ticas pode ser efectuada por qualquer método e técnica clíni cos, médicos e farmacêuticos tal como são actualmente já conhecidos dos especialistas. Assim pretende-se que a presente invenção englobe as modificações e variações desta invenção desde que elas caiem dentro do âmbito das reivindicações ane xas e suas equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de uma

I composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios i

ί gastrointestinais caracterizado por se incorporar uma quanti dade eficaz de uma composição anti-diarreia e uma quantidade jj anti-flatulência eficaz de simeticolona.

- Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por a composição anti-diarreia ser ' escolhida no grupo consistindo em loperamida, atapulgite,

I sub-salicilato de bismuto, difenoxilato, policarbofil, polii! carbofil de cálcio, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas misturas.

i í

Ϊ - 3ã Processo de acordo com a reivindica ção 2 caracterizado por a quantidade eficaz de simeticolona

II i se encontrar na gama de cerca de 20 a 125 mg por dose e a composição anti-diarreia e a sua quantidade ser escolhida no grupo consistindo em : cerca de 0,5 a 8,0 mg de loperamida, cerca de 300 mg a 1600 mg de atapulgite, cerca de 120 a 1200 mg de sub-salicilato de bismuto, cerca de 0,7 mg a 10 mg de ΐ difenoxilato HC1, cerca de 150 a 2000 mg de policarbof il, e i' cerca de 150 a 2000 mg de policarbofil de cálcio por dose, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

I

I - 4- I

S Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios gastrointestinais caracterizado por se incorporar uma quantidade de diarreia eficaz de loperamida e uma quantidade de | anti-flatulência eficaz de simeticolona.

_ ₅a _ t

I

Processo de acordo com a reivindica ção 4 caracterizado por a proporção de simeticolona: lopera mida estar na gama de 100 : 1 a 10:1.

- 62 Processo de acordo com a reivindica ção 4 caracterizado por a quantidade anti-diarreia eficaz de loperamida estar na gama de 0,6 a 8,0 mg de loperamida e 2 0 a 125 mg de simeticolona por dose.

- 7ã Processo de acordo com a reivindica ção 4 caracterizado por a quantidade de loperamida pode ser de 2 mg e a quantidade de simeticolona ser de 80 mg por dose.

- 82 Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem oral sólida.

- 9a Processo de acordo com a reivindica ção 3 caracterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem oral sólida.

- 102 Processo de acordo com a reivindica ção 4,caracterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem oral sólida.

- 112 Processo de acordo com a reivindica ção 1,caracterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem oral sólida.

- 122 16 ?»S=S3R.C

Processo de acordo com a reivindica ção 3,earacterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem oral líquida.

- 13§ Processo de acordo com a reivindica ção 4,earacterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem oral líquida.

- 14ã Processo de acordo com a reivindica ção 1,earacterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem de mascar.

- 15a Processo de acordo com a reivindica ção 3,earacterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem de mascar.

- 163 Processo de acordo com a reivindica ção 4,earacterizado por a composição farmacêutica ter uma forma de dosagem de mascar.

i h

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 1 de Fevereiro de 1989, sob o número de série 430.707.

lisboa, 31 de de Outubro de 1990