DE2349157B2 - Codeinhaltiges hustenmittel - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung beträft ein codeinbaiü#cs Hustenmittel, insbesondere eia Mittel zur spezifischen Unterdrückung des Hustenreizreflexes, und ein Verfahren zu seiner Herstellung. «5

Hustenmittel, welche als Wirkstoff Codein enthalten, sind seit langer Zeit bekannt Codein vermag den Hustenreizreflex spezifisch zu unterdrücken. Die Anwendung voll wirksamer Dosen von Codein ist jedoch mit sehr unerwünschten Nebenwirkungen, vor allem mit zo Spasmen im Intestinaltrakt, verbunden. Es können auch schwere Pylorospasmen auftreten, und Obstipation ist unter Codein-Therapie eine normale Erscheinung. Des weiteren kann Codein als nahes Derivat des Morphins bei hochdosierter Dauerverabreichung gelegentlich zu Sucht führen. Bisher gab es keinerlei Möglichkeit die Wirksamkeit von Codein durch irgendwelche Maßnahmen zu verstärken. Es besteht demnach ein großes Bedürfnis für ein Präparat das mit einem Bruchteil der heute erforderlichen Codein-Dosis ausreichende therapeutische Wirkung ausübt

Heptaminol ist ein reines Kardiotonikum, welches die systolische Kontraktion des Herzmuskels vcrstärki, eine arterielle Hypotonie behebt und das Durchflußvolumen der Koronargeiaße erhöht Vergleiche dazu: Marquardt et al., Die Medizin, Welt S. 2576-2579 (l%l),Garett, Arch. Int. Pharmacodyn. 1954 C, No. 1,

S. 17-34, jSla rs h et al., Journal of Pharmacology and exleriHJ-erital Therapeutics 103.178 (1954).

Es ist deshalb sehr überraschend, daß das Kardiotonikum Heptaminol, welches selbst keinerlei hustenreizreflexdämpfende Wirkung ausübt wenn man es dem Codein zusetzt die Wirksamkeit von Codein erheblich verstärkt

Pharmakologische Testung

Die Wirkung des neuen Arzneimittels konnte an der narkotisierten Katze nach der Methode von R. Dorn enjoz, Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie (1952) 215., S. 19, eindeutig nachgewiesen werden:

An narkotisierten Katzen wurden nach der Methode von Dom enjoz durch elektrische Reizung des Nervus Laryngicus superior Hustenreflexe ausgelöst Die elektrische Stimulierung wurde so eingestellt, daß die intravenöse Injektion von Codein · hydrochlorid in Dosen von 1 mg/kg den Hustenreflex für 8 bis 10 Minuten unterdrückte. Injiziert man unier denselben Bedingungen anstelle von reinem Codein · hydrochlorid das neue, aus Codein · hydrochlorid (1 mg/kg) und Heptaminol · hydrochlorid (1-3 mg/kg) bestehende Arzneimittel, so wird der Hustenreflo während 16 bis 20 Minuten unterdrückt.

Versuchstiere
pro Meßreihe

Mittlere Dauer der Hustenreflexdämpfung in Minuten nach elektrischer Stimulierung des Nervus Laryngicus superior in Abständen von 2 Minuten nach intravenöser Verabreichung von

Codein · HCl Codein · HCl mit Heptaminol ■ HCl

1mg/kg 1 +1mg/kg 1+2mg/kg 1+3mg/kg

12 Katzen

Weitere

Beobachtungen

8-10

Abfall des
Karotis-Blutdrucks

18 20

Kein Blutdruckabfall gemessen an der Karotis

Die Toxizität von Codein, Heptaminol und der Kombination bestehend aus gleichen Teilen Codein und Heptaminol wurde verglichen nach der Methode von Knaffl-Lenz, beschrieben von J. La Barre in Arzneimittelforschung 20.4, S. 515 (1970), an Meerschweinchen bestimmt.

Toxizität, bestimmt an je 10 Meerschweinchen nach
intrajugulärer Verabreichung

Wirkstoff

DLlOO

Codtin · HCl, l%ig
Heptaminol · HCl, l%ig
1 : 1-Mischung von
Codein · HCl + Heptaminol · HCl

106 mg/kg
670 mg/kg
325 mg/kg

das sind 162,5 mg/kg,
bezogen auf den Gehalt an Codein · HCl

60

65 Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor: Durch Zusatz von Heptaminol zu Codein wird nicht nur die hustenreflexdämpfende Wirkung des Codeins verstärkt sondern gleichzeitig auch die Toxizität von Codein, die etwa um eine Potenz höher ist als die von Heptaminol, um etwa die Hälfte gesenkt.

Auf die Bestimmung der chronischen Toxizität konnte im Hinblick auf diese günstigen Daten und die bekannte Toxikologie von Codein und Heptaminol verzichtet werden, um so mehr als ein Reizhusten zu dessen Behandlung die erfindungsgemäße Kombination bestimmt ist, kaum jemals über Monate zu bestehen pflegt selbst nicht bei Tuberkulösen.

Die pharmakologischen Versuche wurden durchgeführt von Professor Jean La Barre, Laboratoire de Pharmacodynamie de l'Universite de Bruxelles.

Prof. La Barre ist Experte für Pharmakologie der World Health Organisation und Experte für Pharmakologie und Toxikologie beim belgischen und fran-

zösischen Gesundheitsministerium (Expert O.M.S. Geneve, Pharmacodependance, Expert agree, Ministere Sante Publique France-Belgique, Pharmacoiogie-ToxicoIogie).

Diese Befunde sind von großem praktischem Interesse insbesondere für die Therapie der chronischen Bronchitis, die in vielen Ländern der nördlichen Hemisphäre zu einem ernsten Problem geworden ist

Durch den Zusatz von Heptaminol zu Codein kann die Codein-Dosierung um etwa 40 % gesenkt werden, ι ο d. h. unterhalb der Dosis-Schwelle, welche bei regelmäßiger Verabreichung die eingangs beschriebenen unerwünschten und auf die Dauer unerträglichen Nebenwirkungen auslösen.

Das gilt insbesondere für die Obstipation, der regelmäßigen höchst unerwünschten Begleiterscheinung einer für die Hustenstillung ausreichenden Codein-Medikation. Bei Anwendung des erfindunsgemäßen Hustenmittels in der fur die Hustenreflexdämpfung genügenden Dosierung tritt Obstipation noch nicht auf.

Damit ist ein überraschend großer Fortschritt in der spezifischen Unterdrückung des Hustenreflexes vor allem bei chronischen Bronchitisfällen erreicht worden.

Der Zusatz von Heptaminol hat noch eine weitere günstige Wirkung. Die unter Codein auftretende Atemdepression sowie das durch chronisches Husten vor allem bei älteren Patienten beobachtete Lungenemphysem und die für beide Effekte als Gefahr drohende Herzinsuffizienz wird durch das Heptaminol abgeschwächt und weitgehend verhindert.

Das gefundene codeinhaltige Hustenmittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es a) Codein-HCl oder Codeinphosphat und b) Heptaminol-HCl = 6-Amino-2-methyl-heptan-2-ol-HCl im Gewichtsverhältnis a) : b) von 1 : 1 bis 1 :4 enthält

Dadurch wird die zur Therapie erforderliche Codein-Dosis derart gesenkt, daß wesentliche Nebenwirkungen des Alkaloids nicht auftreten.

Das Mittel wird oral, aber auch intravenös verabreicht.

Als orale Darreichungsformen werden in an sich bekannter Weise Tabletten, Dragees oder Sirupe hergestellt.

Bei der Herstellung der verschiedenen Darreichungsformen wird darauf geachtet, daß sie pro Eitizeldosis (Tablette, Dragee, Teelöffel Sirup usw.) 3 bis 20 mg eines Codein-Salzes und 5 bis 50 mg Heptaminol als Hydrochlorid oder Sulfat innerhalb des Gewichtsverhältnisses von 1:1 bis 1:4 enthalten.

Zur Herstellung eines Retard-Präparates können 3-Schichten-Dragees angefertigt werden, bei denen etwa 3-4fach höhere Dosen von Codein und Heptaminol in den genannten Verhältnissen auf die drei Schichten verteilt werden.

Zur Dämpfung des Hustenreizes wird dem Patienten das Präparat in fester oder flüssiger Form, enthaltend 3 bis 20 mg des Codein-HCl und 5 bis 50 mg des Heptaminol-HCl pro Einzeldosis per os, verabreicht, ebenfalls innerhalb des Gewichtsverhältnisses von 1:1 bis 1:4. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von a):b) beträgt 1 :2 bis 1:4.

Beispiele

1) Tabletten

a) 1400 g Codein-hydrochlorid werden 1400 g Heptaminolhydrochlorid zugesetzt, und anschließend wird die Masse mit üblichen Zusätzen, wie Maisoder Weizenstärke, also Quell- und Sprengmittel zusetzt, und Magnesiumstearat zu einem Granulat verarbeitet und zu 200000 Tabletten mit einem Gehalt von je 7 mg Codein · HCl und Heptaminol · HCl gepreßt. Die Tabletten können anschließend noch dragiert werden. Sie sind für die Pädiatrie bestimmt

b) 1450 g Codein-phosphat werden 2900 g Heptaminolhydrochlorid zugesetzt und nach Beispiel 1 a) weiterverarbeitet.

2) Hustensirup

60 g C odein-phosphat werden 200 g Heptaminolhydrochlorid und 130 kg Sirupus simplex ["Sirupus Sacchari] (spez. Gewicht 1,32) zugesetzt und mit Geschmackskorrigientien, wie z. B. Citronen- oder Orangenaroma, versehen, homogenisiert und in 1000 Flaschen abgefüllt

Dosierung: Kinder 1 bis 2 Teelöffel, Erwsichsene 2 bis 3 Teelöffel (von etwa 5 ml).

Claims (2)

Tj Patentansprüche:

1. Codeinhaltiges Hustenmittel zur oralen oder intravenösen Verabreichung, dadurchgekennzeichnet, daß es S

a) Codein-HCl oder Codein-Phosphat und

b) Heptaminol-HCl

im Gewichtsverhältnis a): b) von 1 : 1 bis 1 :4 enthält

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis 1: 2 bis 1 :4 beträgt