DE3390116C2

DE3390116C2 - Improved caffeine-containing analgesic and anti-inflammatory agents

Info

Publication number: DE3390116C2
Application number: DE3390116T
Authority: DE
Inventors: Abraham Sunshine; Eugene M Laska; Carole E Siegel
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1982-07-22
Filing date: 1983-07-21
Publication date: 1994-06-16
Anticipated expiration: 2003-07-22
Also published as: NL191432C; GB2134786B; AT389226B; JPS59501459A; NL191432B; SE466481B; IT8322173A0; NL8320240A; ATA903983A; IT1206502B; ATA245988A; GB8406704D0; BE897356A; CH659391A5; CA1217429A; SE8401538L; WO1984000488A1; AT389998B; GB2134786A; DE3390116T1

Description

Die Erfindung betrifft neue, pharmazeutische Mittel, die Koffein und ein oder mehrere analgetische Mittel oder Koffein und ein antiinflammatorisches Mittel enthalten, die den Beginn des analgetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens beschleunigen und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen verstärken. The invention relates to novel pharmaceutical agents which Caffeine and one or more analgesic agents or Caffeine and an anti-inflammatory agent containing the onset of analgesic or anti-inflammatory Speed up the response and the analgesic or increase anti-inflammatory response.

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten eben falls als nichtsteroide, antiinflammatorische Arznei mittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. In nerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten ver wendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narko tischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimit teln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arznei mitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Be handlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbeson dere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arz neimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzberei chen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Außerdem bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arznei mittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorischen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/ nichtsteroiden, antiinflammatorischen Gruppe sind Ver bindungen wie Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac Natrium (Zomax®), Ibuprofen (Motrin®), Naproxen (Naprosyn ®), Fenoprofen (Nalfon®), Piroxicam (Feldene®), Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel ®) und Sulindac, vergl. auch Physicians′ Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rah way, New Jersey (1976), für mehr Information über spe zifische, nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel; vergl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - With Special Reference to Piroxicam (Feldene®), The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Radional Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; und Cutting′s Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T. Z.Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, 538-550.Non-narcotic analgesics, most of which are just if non-steroidal, anti-inflammatory drug (NSAID) are commonly used orally in the Treatment mild to severe pain administered. in Within this class, the compounds vary greatly in their chemical structure and in their biological Profiles as analgesics, anti-inflammatory agents and antipyretic agents. Aspirin, acetaminophen and Phenacetin has long been among the most common ver used compounds of this group. Recently was However, a large number of alternative, non-narko tic agents that are known to the drug A variety of advantages have been developed. The tolerance or addiction is with this remedy average in continuous use in Be treatment of pain or acute treatment or chronic inflammatory conditions (esp rheumatoid arthritis and osteoarthritis) general no problem. Nevertheless, these doctors possess generally has a higher potential for adverse side effects in the upper Grenzberei their effective dose ranges. In addition, the Administration of additional drug over the respective upper limit or the limit of the drug by means of no significant increase in the analgesic or anti-inflammatory effect. Of the newer ones Compounds in the non-narcotic analgesic / non-steroidal, anti-inflammatory group are Ver compounds such as Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac Sodium (Zomax®), ibuprofen (Motrin®), naproxen (Naprosyn®), fenoprofen (Nalfon®), piroxicam (Feldene®), Flurbiprofen, mefenamic acid (Ponstel®) and sulindac, See also Physicians' Desk Reference, 35th edition, 1981, and The Merck Index, 9th Edition, Merck & Co., Rah way, New Jersey (1976), for more information on spe cifactic, non-steroidal, anti-inflammatory agents; See Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - With Special Reference to Piroxicam (Feldene®), The American Journal of Medicine, 16. February 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Volume II - The Radical Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; and Cutting's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Publisher T. Z. Czaky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, chapter 49, 538-550.

Die US-PS 40 49 803 beschreibt eine einfache Kombination aus Aspirin und Acetaminofen gegebenenfalls in Kombination mit Koffein.The US-PS 40 49 803 describes a simple combination Aspirin and acetaminofen optionally in combination with Caffeine.

Die US-PS 42 33 314 bis 42 33 317 beschreiben Kombinationen von Acetaminofen und α-Methyl-3-henoxybenzylessigsäure, M- Benzylhydrotropassäure, 6-Methoxy-α-methyl-2-naphthylessig säure oder 3-(4-Biphenylylcarbonyl)propionsäure oder deren Salzen. The US-PS 42 33 314 to 42 33 317 describe combinations acetaminophen and α-methyl-3-henoxybenzylacetic acid, M Benzylhydrotropic acid, 6-methoxy-α-methyl-2-naphthylacetic acid or 3- (4-biphenylylcarbonyl) propionic acid or its Salt.

Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika un wirksam ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologi schen Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkoti schen, analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagoni sten eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadon gruppe. Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind an dere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Die Agonist-Antagonisten werden im allgemeinen als morphin ähnliche oder nalorphinähnliche Verbindungen einge teilt. Viele der narkotischen Analgetika sind oral nicht wirksam und werden parenteral verabreicht. Die oral ak tiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodin Levorphanol (Levo-Dromoran ®), Meperidin (Demerol®), Propoxyphen-hydrochlorid (Darvon ®), Propoxyphen-napsylat (Darvon-N®), Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin Talwin ® Nalbuphin (Nubain®) und Butorphanol (Stadol ®). Für genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vergl. Physicians′ Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Go., Inc., Rahway, New Jersey (1976); vergl. weiterhin allgemein die zuvor an gegebene Literaturstelle von Foley et al. und Cuttino′s Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T.Z. Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 50, 551-566.Narcotic analgesics are commonly used when the Pain control with non-narcotic analgesics un is effective. Although the drugs in this group strong in their chemical structures and pharmacologi vary their properties, almost all have the Disadvantage of tolerability and possible addiction continuous use. Within the narcotics The analgesic group may use the medicinal products as a narcotic agonists or as narcotic antagonists be divided. Narcotic agonists include the morphine group, the meperidine group and the methadone group. Although some narcotic antagonists are pure Antagonists (who are not analgesics) are on Narcotic antagonist agonist antagonists (i.e. Antagonists with analgesic properties). The Agonist antagonists are generally called morphine similar or nalorphinähnliche compounds Splits. Many of the narcotic analgesics are not oral effective and are administered parenterally. The oral ak Active, narcotic analgesics are such compounds, such as codeine, oxycodin levorphanol (Levo-Dromoran®), Meperidine (Demerol®), propoxyphene hydrochloride (Darvon®), propoxyphene napsylate (Darvon-N®), Methadone, Propiram, Buprenorphine, Pentazocin Talwin® Nalbuphine (Nubain®) and butorphanol (Stadol®). For more detailed explanations of these compounds compare. Physicians' Desk Reference, 35th Edition, 1981, and The Merck Index, 9th Edition, Merck & Go., Inc., Rahway, New Jersey (1976); See also generally the previous one given reference by Foley et al. and Cuttino's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, publisher T.Z. Czaky, M.D., Appleton-Century-Croft, New York, 1979, Chapter 50, 551-566.

Koffein oder 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6- dion besitzt die StrukturformelCaffeine or 3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6- dion has the structural formula

Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behand lung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mit tel, die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acet aminophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationspro dukte weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein, Propoxyphen oder Oxycodon. Beispiele dieser Kombina tionen sind die Produkte, die im Handel als Excedrin®, SK-65®Compound, Darvon®-Compound, Anacin®, A.P.C. und A.P.C. mit Codein, Tabloid® Brand bekannt sind. Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Ge mische besitzen die folgenden Strukturformeln:This substance was administered intravenously alone in the treatment Treatment of headache was and continued used together with selected medicines. with tel containing one or more of the analgesics aspirin, acet aminophen and phenacetin together with different Levels of caffeine have been in the past distributed. In various cases, such contain non-narcotic analgesic / caffeine combination pro continued to use one of the narcotic analgesics codeine, Propoxyphene or oxycodone. Examples of this Kombina tions are the products that are commercially available as Excedrin®, SK-65® compound, Darvon® compound, Anacin®, A.P.C. and A.P.C. with Codeine, Tabloid® Brand. The nonsteroidal, analgesic components of this Ge mixtures have the following structural formulas:

Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombina tionen zugegeben wurden, besitzen die folgenden Struktur formeln:The three narcotic analgesics, occasionally too the aspirin / phenacetin / acetaminophen / caffeine combination have been added have the following structure formulas:

Soweit der Anmelderin bekannt ist, wurde noch nie vor geschlagen, daß Koffein zu einem narkotischen Analgetikum zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer Wirkung beizutragen. As far as the applicant is known, has never before beaten that caffeine to a narcotic analgesic can be added to its analgesic effect contribute.

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Aspirin/Phenacetin/Acetamidophen/Koffein-Kombina tionsprodukten nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Analgetika wurde publiziert ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] und verschiedene, relevante, zu sätzliche Artikel sind erschienen. Die meisten Tier untersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 447-453) benutzte den Versuchs schmerz und fand, daß Koffein allein analgetische Wir kungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151, 556-560) fanden zehn Jahre später, daß Koffein in der Ratte die akute, anti inflammatorische und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, 10, 19-27) un tersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10, 50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zu sammen mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration er niedrigt. Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arz neimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acet aminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Über einstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbei tern fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Ak tivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analge tische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In ei ner kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch.Int.Pharmacodyn., 1981, 251, 237-254) die antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kom bination von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahe legten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44, 445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, 10, 526-530), die be obachteten, daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint anzunehmen, daß die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist".Many scientists have tried the effectiveness of Aspirin / Phenacetin / Acetamidophen / Caffeine-Kombina prove evidence. An extended overview about literature on caffeine and analgesics has been published ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products ", Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] and various relevant ones additional articles have appeared. Most animal Studies with caffeine analgesics have been conducted at the Rat performed. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 447-453) used the experiment pain and found that caffeine alone analgesic We has in rats and when combined with Aspirin is combined, the effect being additive and did not seem to be potentiated. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151, 556-560) found ten years later that caffeine in the rat the acute, anti inflammatory and analgesic activity of aspirin potentiated. Siegers (Pharmacology, 1973, 10, 19-27) un investigated the effects of oral doses of caffeine (10, 50 and 100 mg / kg) when administered to rats together with acetaminophen and found that caffeine his Absorption inhibits and serum concentration he niedrigt. He suspected that delayed gastric emptying as a result of the relaxing effects of caffeine The smooth stomach muscles are probably the cause of a decreased absorption of the orally administered drug was in the presence of caffeine. Despite this Result was the analgesic effect of Acet aminophen is not worsened by caffeine. In About in agreement with Williams and Vinegar and his co-worker Siegers found that caffeine itself is analgesic activity. Only at the lowest examined Dose levels of caffeine, a dose at which an analge Table effect did not occur, found a reduction in the analgesic effect of the acetaminophen. In egg In a recent publication, Seegers et al. (Arch.Int. Pharmacodyn., 1981, 251, 237-254) anti-inflammatory, analgesic effect of caffeine in rats after. He also found that the combination of caffeine, aspirin and acetaminophen as well as the com combination of caffeine, aspirin and phenacetin at very low dose anti-inflammatory, analgesic Effects that were at least as great as one they would expect on the basis of the addition while at high dose levels the results are potentiating suggested. With mention of the work of Giertz and Jurna (Natural Sciences, 1957, 44, 445) and Fuchs and Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, 10, 526-530), the be caffeine was considered to have the analgesic effect in Assays induced in mice in which no inflammation Seegers made sure that "to be sure seems to assume that the analgesic activity of Caffeine consists of at least two components, of which one independent of and the other dependent on his anti-inflammatory activity is ".

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Kompo nente allein, war jedoch nicht besser als die Kombina tion ohne Koffein. Wallenstein spekulierte, daß "die Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirk sam ist". Booy (Nederlands Tÿdschrift Voor Tandheel kinde, 1972, 79, 69-75) untersuchte die Schmerzerleich terung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag be richteten, zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an bei den Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin.Pharmacol.Ther., 1967, 8, 521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin indu ziert wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unter schieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombina tion in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppel-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Woäcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25(2), 175-179] wurde die Aktivi tät von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegen über der gleichen Menge an Acetaminophen allein vergli chen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopf weh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operati ven, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes wesentlich besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al. (Clin.Pharmacol.Ther., 1978, 24, 69-75) untersuchten zu erst 70 Postpartumpatienten mit mäßigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur star ken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlos sen diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem, epi siotomischem Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.The first relevant investigation in humans was von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, held at the Royal College of Surgeons, London, 1975) reported. Two tablets of a combination, each one Tablet 210 mg aspirin, 150 mg acetaminophen and 30 mg Caffeine was clear and significant a stronger analgesic effect than the combination without coffein. The one tablet dose of the combination had a higher average rating than any compo nente alone, but was no better than the Kombina tion without caffeine. Wallenstein speculated that "the Dose must be an important factor, and that caffeine just below a 60 mg dose unwirk sam is. "Booy (Nederlands T Vdschrift Voor Tandheel kinde, 1972, 79, 69-75) examined the pain syndrome every two days after a tooth extraction. Patients who have "big pain" on the first day showed a stronger pain relief 100 mg acetaminophen plus 100 mg caffeine, compared with 1000 mg acetaminophen alone. On the second day was this difference was not detected, although at In the days all treatments were better than those with a placebo. Lim et al (Clin. Pharmacol. Th., 1967, 8, 521-542) report an investigation in which a Experimental pain in subjects with bradykinin indu was graced, and they observed that a combination of 520 mg aspirin and 260 mg acetaminophen, taken orally administered, was not lower than the placebo could be divorced, whereas the same Kombina in smaller quantities, 325 mg aspirin and 162.5 mg Acetaminophen plus 32.5 mg caffeine, significantly different from placebo at 15, 60, 75, 105 and 120 minutes after Drug administration. At a Double blind cross trial of 216 patients by Woäcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25 (2), 175-179] became the activ of 1000 mg of acetaminophen plus 100 mg of caffeine over the same amount of acetaminophen alone chen. One group of patients in this trial suffered strong and frequent idiopathic head hurt, and a second group had moderate, post-operati ven, orthopedic pain. The authors withdrew Concluded that the relief of pain essential is better with the caffeine combination, compared with Acetaminophen alone or with aspirin alone. Jain et al. (Clin. Pharmacol. Th., 1978, 24, 69-75) Only 70 postpartum patients with moderate to strong Uterine cramping and / or episiotomic pain and then a second group of 70 patients who only star showed no pain. When comparing 800 mg aspirin plus 64 mg caffeine versus 650 mg aspirin alone These authors suggest that in patients with severe, epi siotomic pain the combination is more effective Analgesic is.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopf schmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] gefunden, daß die intra venöse Verabreichung von Koffein-natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebra len, vaskularen Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, daß eine intracraniale, vaskulare Komponente der Haupt faktor solcher Kopfschmerzen sei.The use of caffeine in the treatment of head pain has a long history. The advisory Committee of FDA has in its summary about Caffeine [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] argues that the known biochemical effect of caffeine on the small blood vessels a plausible one Explanation for its effectiveness in the treatment of Headache with the cerebral blood vessels is to be associated. Recently, Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26 (4)] found that the intra venous administration of caffeine sodium benzoate rapidly a relief in the large number of patients who suffering from headache results, due to dural Puncture or spinal anesthesia. The author, himself to the literature, the mechanism of action of Caffeine on the cerebral bloodstream and on the cerebra len, vascular tonus describes, relates, argues from the opposite side of the committee, that the analgesic relief that one receives includes that an intracranial, vascular component of the main factor of such a headache.

Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbe finden" nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffe in und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammen fassungen über Xanthine [Ritchie, J.M., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines, L.S.Goodman und A. Gilan (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P.E. Stephenson, Physiologic and psychotropic effects of coffeine on man, J.Amer.Diet.Assoc., 1977, 71(3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdig keit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismen gen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.Changes in mood and overall in the "Wohlbe be found after administration of caffeine in the Literature often described. Starting with the early Part of this century, Hollingsworth reports (Arch. Psychol., 1912, 22, 1) favorable motor and mental Effects of administration of 65 to 130 mg of caffeine in and an occurrence of tremor, worse motor Performance and insomnia when administered 390 mg Caffeine. Many investigations in the course of the last 70 years have confirmed these results. together Reviews on Xanthines [Ritchie, J.M., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines, L.S.Goodman and A. Gilan (ed.), The pharmacological basis of Therapics, 4th Edition, New York, Macmillan Co., 1970; P.E. Stephenson, Physiologic and psychotropic effects of coffeine on man, J.Amer.Diet.Assoc., 1977, 71 (3), 240-247] suggest that doses of 50 to 200 mg Caffeine an increased alertness, a decreased fatigue speed and diminished dreaminess. Dosismen 200 to 500 mg may cause headache, Cause tremor, nervousness and irritability.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloß der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485]. Der Ausschuß führt aus:
"Unglücklicherweise demonstrieren die übermit telten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumati sches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestand teil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharma kologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."After careful examination of the relevant literature, the most important of which were mentioned above, the FDA Advisory Committee in 1977 concluded that caffeine, when used as an analgesic adjuvant, is safe, but that the data were insufficient to show that Caffeine contributes anything to the action of the analgesic [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485]. The committee explains:
"Unfortunately, the information and values provided do not conclusively demonstrate that caffeine in a combined preparation is an effective, analgesic, antipyretic and / or antirheumatic additive." The Committee notes that there is little evidence that this constituent part of it a clinical trial contributes to the pharmacological effects of this kind. "

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der analgetischen/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.This is the official statement on the above asked question to this day. As a result of this are many of the analgesic / caffeine combination products, which were formerly sold out, no longer in the market to have.

Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausge wählten, nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombina tionen, die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombina tionen wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausge wählten, nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten, narkotischen Analgetika. Bekannte Kombinationen dieses Typs umfassen Darvon® mit A.S.A® (Propoxyphenhydro chlorid und Aspirin), Darvon-N® mit A.S.A.® (Prop oxyphennapsylat und Aspirin), Aspirin mit Codein, Talwin® Compound (Pentazocinhydrochlorid, Oxycodon und Aspirin), Percodan® (Oxycodonhydrochlorid, Tere phthalat und Aspirin) und Nalbuphin mit Acetaminophen; die zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS 4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Ver wendung einer Kombination von Arzneimitteln unter Bil dung von additiven, analgetischen Wirkungen ist dem Fach mann geläufig; z. B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird herausgestellt, daß 650 mg Aspirin oder Acetaminophen, die regelmäßig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die analgeti sche Wirkung verstärken, ohne daß höhere Dosismengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al., Clin.Pharm. Ther. 1(2), 163-174 (1960) für intramuskulär verab reichtes Morphinsulfat beschrieben, welches zusammen mit oral verabreichtem Aspirin verabreicht wurde. Soweit der Anmelderin bekannt ist, werden jedoch in der Lite ratur keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkoti schen Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen, wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analge tikum verbessert werden kann.In addition to the few known cases of out chose non-narcotic analgesic / caffeine Kombina additional, a selected, narcotic Contain analgesic (this three-component Kombina There are also some explanations above) Examples of two-component combinations out of chose non-narcotic analgesics with selected, narcotic analgesics. Known combinations of this Type include Darvon® with A.S.A® (propoxyphenhydro chloride and aspirin), Darvon-N® with A.S.A.® (Prop oxyphennapsylate and aspirin), aspirin with codeine, Talwin® compound (pentazocine hydrochloride, oxycodone and aspirin), Percodan® (oxycodone hydrochloride, Tere phthalate and aspirin) and nalbuphine with acetaminophen; the last-mentioned combination is in the US PS 4,237,140. The general principle of Ver use of a combination of drugs under Bil of additive, analgesic effects is the subject man common; z. B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Volume II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981. There such a combination is proposed and in particular, it is found that 650 mg aspirin or acetaminophen, which is regularly added to the narcotic Standard dose amount to be added, often the analgeti increase effect without higher doses narcotic are required. Such additive Effects were detected very early by Houde et al., Clin. Pharm. Ther. 1 (2), 163-174 (1960) for intramuscular administration rich morphine sulfate described, which together with orally administered aspirin. So far The applicant is known, however, in the lite no two-component agent from a narcotics analgesic and caffeine. From the Literature can also be found no evidence, as the analgesic response at the same time Administration of caffeine and a narcotic analgesic can be improved.

Überraschenderweise haben die Erfinder gefunden, daß aus gewählte, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel, die sich in ihrer chemischen Struktur wesentlich von Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen unterscheiden und die signifikant un terschiedliche biologische Profile aufweisen, mit Vor teil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres, analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen, sondern bewirken wei terhin, daß dieses Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung eines Analgetikums oder anti inflammatorischen Mittels allein.Surprisingly, the inventors have found that selected, non-narcotic analgesics / non-steroids, anti-inflammatory drugs that are found in their chemical structure essential of aspirin, phenacetin and acetaminophen and the significantly un have different biological profiles, with Vor Part of new pharmaceutical preparations together can be processed with caffeine and mammals, preferably humans, can be administered. you not only give a stronger, analgesic or anti-inflammatory response, but cause white further, that this response occurs faster than when administering an analgesic or anti inflammatory agent alone.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zubereitung, die das Auslösen des Be ginns des analgetischen und antiinflammatorischen Anspre chens in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Be handlung bedarf, beschleunigt und das analgetische und anti inflammatorische Ansprechen verstärkt, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirk samen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines Adjuvans für die Potenzierung des aktiven Arzneimittels und gegebenenfalls einen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehm baren Träger enthält, wobei das aktive Arzneimittel Napro xen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeu tisch annehmbares Salz davon enthält und das Adjuvans im we sentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die den Be ginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung verstärkt.The invention is thus a pharmaceutical preparation which causes the triggering of the Be ginns of the analgesic and anti-inflammatory stimulus in a mammalian organism carrying such a Be Action requires, accelerates and analgesic and anti increased inflammatory response, thereby characterized in that the preparation is a Dose unit of an analgesic and antiinflammatory active seed amount of an active drug component and a Adjuvant for the potentiation of the active drug and optionally a non-toxic, pharmaceutically acceptable containing active carrier, wherein the active drug Napro xen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal or a pharmazeu table contains acceptable salt thereof and the adjuvant in the we sentlichen consists of a lot of caffeine, the Be The analgesic, antiinflammatory effect of accelerated active and analgesic and enhanced anti-inflammatory effect.

Im allgemeinen sind die aktiven Bestandteile der erfin dungsgemäßen Zubereitungen zusammen mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern dafür ver arbeitet.In general, the active ingredients of the invention preparations according to the invention together with non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carriers therefor is working.

Die nicht-narkotischen Analgetika/nichtsteroiden, anti inflammatorischen Arzneimittel, die in den erfindungs gemäßen Zubereitungen und Verfahren verwendet werden, enthalten Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Non-narcotic analgesics / non-steroids, anti inflammatory drugs used in the invention appropriate preparations and methods are used, contain naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Die Strukturformeln für diese Verbindungen werden im folgenden aufgeführt:The structural formulas for these compounds are as follows listed:

Propionsäure-Derivate Propionic acid derivatives

Biphenylcarbonsäure-Derivate Biphenylcarboxylic acid derivatives

Besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfin dung pharmazeutische Zubereitungen, die so ausgestaltet sind, daß sie den Beginn des analgetischen und anti inflammatorischen Ansprechens in dem Organismus eines Säugetiers, welches einer solchen Behandlung bedarf, be schleunigen und das analgetische und antiinflammatori sche Ansprechen verstärken. Diese Zubereitungen enthal ten eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflam matorisch wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittel komponente und ein Adjuvans für die Potenzierung des ak tiven Arzneimittels, wobei das aktive Arzneimittel Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ent hält und wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die ausreicht, den Beginn des aktiven Arzneimittels bei der analgetischen und anti inflammatorischen Wirkung zu beschleunigen und zu ver stärken. Particularly preferred according to the present invention tion of pharmaceutical preparations which are so designed are that they are the beginning of the analgesic and anti inflammatory response in the organism Mammals in need of such treatment, be accelerate and analgesic and antiinflammatori increase the response. These preparations contain One dose unit of an analgesic and antiinflam effective amount of an active drug component and an adjuvant for the potentiation of the ak active drug, the active drug Naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal or one of its pharmaceutically acceptable salts and wherein the adjuvant consists essentially of a Amount of caffeine is sufficient, the beginning of the active drug in the analgesic and anti to accelerate and disseminate inflammatory effects strengthen.

Der Ausdruck "Koffein", wie er in der vorliegenden An meldung verwendet wird, soll nicht nur Koffein als was serfreies Pulver, sondern irgendein Salz oder irgendein Derivat von Koffein oder irgendein kompoundiertes Ge misch davon, welches nichttoxisch, pharmazeutisch annehm bar und das analgetische oder antiinflammatorische An sprechen beschleunigend oder verstärkend ist, wenn es, wie beschrieben, verwendet wird, umfassen; vergl. z. B. The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976), Seiten 207-208, für eine Beschreibung von Koffeinsalzen, Derivaten und Gemischen, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen nützlich sind. Unabhän gig hiervon ist Koffein derzeit als wasserfreie Base in Pulverform bevorzugt, und wenn bestimmte Koffeinmengen im folgenden aufgeführt werden, werden solche Mengen in mg der wasserfreien Base angegeben.The term "caffeine" as used in the present An Message is not just intended as caffeine seriferous powder, but some salt or some Derivative of caffeine or any compounded Ge mixed thereof, which is non-toxic, pharmaceutically acceptable bar and the analgesic or anti-inflammatory An speaking is accelerating or reinforcing, if, as described, include; compare z. B. The Merck Index, 9th Edition, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976), pages 207-208, for a description of caffeine salts, derivatives and mixtures used in the Preparations of the invention are useful. inde Of these, caffeine is currently considered an anhydrous base in Preferred powder form, and if certain amounts of caffeine listed below, such amounts are given in mg of the anhydrous base indicated.

Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vor liegenden Anmeldung verwendet wird, soll irgendeine nicht-narkotische, analgetische/nichtsteroide, anti inflammatorische Verbindung umfassen, die einer der zuvor genannten Strukturen entspricht. The term "selected NSAID" as used in the above is used, is intended to be any non-narcotic, analgesic / non-steroidal, anti include inflammatory compound, which is one of corresponds to the aforementioned structures.

Wenn ein ausgewähltes NSAID mit Koffein entsprechend der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:If a selected NSAID with caffeine is appropriate of the present invention is combined the following, unexpected results:

(1) the analgesic or anti-inflammatory Effect of the selected NSAID occurs in mammals appear faster in mammals;
(2) for the same analgesic or anti inflammatory effect are lower levels off selected NSAID required;
(3) at all dose levels you can reach better analgesic or anti-inflammatory speak.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung. Die Erfinder haben gefunden, daß Koffein die Anfangs zeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d. h. den Be ginn wesentlich beschleunigt), und dies ist von großer Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an Entzündungen, z. B. rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die erfindungsgemäß erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, son dern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z. B. die Morgensteifheit, erreicht wird.In patients who suffer pain, the time is from Administer the drug until the onset of effective Relief clearly of marked importance. The inventors have found that caffeine is the beginning time of analgesics (i.e. significantly accelerated), and this is great Meaning and completely unexpected. Similar is at Patients suffering from inflammation, eg. B. rheumatoid Arthritis or osteoarthritis, an essential condition Shortening of the beginning, which achieves according to the invention will, of extreme importance, not just because they are one get faster relief of pain, son also because of a faster relief from other aspects of an inflammatory disease, e.g. B. the morning stiffness is reached.

Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgeti sche oder das antiinflammatorische Ansprechen zu ver stärken, d. h. die Menge an ausgewählten NSAID, die er forderlich ist, um ein gegebenes analgetisches oder anti inflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern, ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewähl tem NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder anti inflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Neben wirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches oder antiinflamma torisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt nimmt man an, daß die Zeit bis zum Beginn für das anal getische oder für das antiinflammatorische Ansprechen durchschnittlich um 1/4 bis etwa 1/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das aus gewählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten NSAID in der Koffein-Kombination verwenden, um die gleiche analgeti sche oder antiinflammatorische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei Verwendung des ausgewählten NSAID allein erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an ausgewähltem NSAID auf etwa 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängig keit von dem Ansprechen des individuellen Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.Furthermore, the ability of caffeine is the analgeti or antiinflammatory response strengthen, d. H. the amount of selected NSAID that he is necessary to give a given analgesic or anti trigger inflammatory response, reduce it, also an unexpected and very important feature of the present invention. This unexpected and important feature allows the use of selected NSAID in amounts substantially lower than the dose levels currently used as an analgesic or anti proposed inflammatory agent in humans become. The use of lower doses should the occurrence and / or the strength of unwanted side effects reduce effects. Furthermore, given a given Dose a higher analgesic or antiinflamma toric response can be achieved. More precisely suppose that the time to the beginning for the anal or antiinflammatory response averaged about 1/4 to about 1/3 faster can be when a composition of the invention is used compared to the case when that is off Selected NSAID is used alone. Furthermore you can about 1/5 to 1/3 less of the selected NSAID in the Caffeine combination use the same analgeti to achieve a slight or anti-inflammatory effect, how to use them when using the selected NSAID alone reached. In other words, the addition of lowers Caffeine reduces the amount of selected NSAID to about 2/3 to 4/5 of the usual amount to the same effect to reach. However, these ratios may depend on of the response of the individual patient, the selected dose level of active ingredients, etc. vary.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen/ nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimittels, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, wird variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Größe und der Art des Säugetiers. Allgemein ge sprochen, kann das ausgewählte NSAID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie eine wirksame analgetische oder antiinflammatorische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.The exact amount of non-narcotic, analgesic / non-steroidal, anti-inflammatory drug, used in the compositions of the invention will vary, for example, depending on of the specific, selected drug, the Condition for which the drug is administered and the size and type of mammal. General ge can speak, the selected NSAID in any Quantity that is known to be used an effective analgesic or anti-inflammatory Quantity is, as well as in doses, the 1/5 to 1/3 lower than the usual amounts.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgeti sche Mengen der derzeit bevorzugten NSAID, die in Do siseinheitszubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden, etwa 125 bis 500 mg Diflunisal,
etwa 125 bis 500 mg Naproxen,
etwa 50 bis 200 mg Fenoprofen,
gegebenenfalls können auch größere Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in der analgetischen Zubereitung wird eine Menge sein, die aus reicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analge tische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis etwa 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen aus, um die Anfangszeit zu ver kürzen und die analgetische Wirkung zu verstärken. Je doch sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen weniger häufig verabreicht werden als es üblich ist, wie alle 4 bis 6 Stunden. Beispielsweise werden typi scherweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Koffein in die Mittel in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vor zugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die unmittel bare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismenge(n) an Koffein für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten. Die täg liche analgetische Dosis beim Menschen wird entspre chend dem ausgewählten NSAID variieren und kann natür lich so niedrig sein wie die Menge, die in einer ein zigen Einheitsdosis, wie oben angegeben, vorhanden ist. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behand lung von milden bis mäßigen Schmerzen wird bevorzugt nicht 1500 mg Diflunisal
oder 1000 mg Naproxen
oder 2400 mg Fenoprofen
plus 1000 mg Koffein überschreiten; für die Verwendung bei der Be handlung von geringem oder mäßigem Schmerz, obgleich größere Mengen, wenn sie vom Patienten toleriert wer den, verwendet werden können.In humans, typical, effective, analgesic amounts of the currently preferred NSAIDs used in dosage unit formulations according to the invention are about 125 to 500 mg diflunisal,
about 125 to 500 mg of naproxen,
about 50 to 200 mg of fenoprofen,
if necessary, larger quantities can also be used. The amount of caffeine in the analgesic preparation will be an amount sufficient to shorten the onset time and / or improve the analgesic effect. In humans, the dosage unit of the analgesic will typically contain from about 60 to about 200 mg (preferably from about 65 to about 150 mg) of caffeine. This dose of caffeine is generally sufficient to shorten the onset time and increase the analgesic effect. However, certain NSAIDs are very long-acting and need to be administered less frequently than usual, like every 4 to 6 hours. For example, diflunisal and naproxen are typically administered only twice a day. When such long-acting drugs are used, it is often preferred to include an additional analgesic-enhancing amount of caffeine in the sustained-release agents. Therefore, the agent will typically contain from about 60 to about 200 mg (preferably about 65 to 150 mg) of caffeine for immediate release to accelerate the onset and enhance the analgesic effect, and one (or possibly more) additional 60 to 200 mg (preferably 65 to 150 mg) dose rate (s) of caffeine for sustained release to maintain the improvement in analgesic activity. The daily human analgesic dose will vary according to the selected NSAID and, of course, may be as low as the amount present in a single unit dose as indicated above. The daily dose for use in the treatment of mild to moderate pain is preferably not 1500 mg diflunisal
or 1000 mg naproxen
or 2400 mg fenoprofen
plus 1000 mg caffeine exceed; for use in the treatment of minor or moderate pain, although larger amounts may be used if tolerated by the patient.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflam matorische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID für die Verwendung in Dosiseinheiten des Mittels gemäß der Erfindung, etwa 250 bis 500 mg Diflunisal,
etwa 250 bis 500 mg Naproxen,
oder etwa 200 bis 600 mg Fenoprofen; gegebenen falls können größere Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in dem antiinflammatorischen Mittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Anspre chen zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des antiinflammatorischen Mittels typischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten; Diese Dosismenge reicht im allgemeinen so wohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus. Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d. h. solche, die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z. B. Diflunisal und Naproxen), mit größeren Mengen an Koffein in einer Dosiseinheit formuliert werden, wobei ein Teil des Koffeins in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt. Solche Zubereitungen werden typischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosen von Koffein für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens erhalten bleibt. Die tägliche, antiinflammatorische Dosis beim Menschen wird stark mit dem ausgewählten NSAID variieren, z. B. beträgt die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung inflammatorischer Zustände, z. B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen, im allgemeinen etwa 250 bis 1500 mg Diflunisal, etwa 250 bis 1000 mg Naproxen, oder etwa 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Koffein, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.In humans, typical, effective, anti-inflammatory amounts of the currently preferred NSAIDs for use in dosage units of the agent according to the invention are about 250 to 500 mg diflunisal,
about 250 to 500 mg of naproxen,
or about 200 to 600 mg of fenoprofen; If necessary, larger quantities can be used. The amount of caffeine in the anti-inflammatory agent will be an amount sufficient to shorten the onset time and / or improve the anti-inflammatory response. In humans, the dosage unit of the anti-inflammatory agent will typically contain about 60 to 200 mg (preferably 65 to 150 mg) of caffeine; This dose level is generally sufficient to shorten the onset time as well as enhance anti-inflammatory response. Again, the long-acting NSAIDs, ie, those administered less often than three to four times a day in the treatment of inflammation (eg, diflunisal and naproxen), can be formulated with larger amounts of caffeine in a unit dose of the caffeine is in a sustained release form. Such formulations will typically contain about 60 to 200 mg (preferably about 65 to 150 mg) of instant release caffeine to accelerate the onset and enhancement of the anti-inflammatory response and one or more additional 60 to 200 mg (preferably 65 to 150 mg) doses caffeine for delayed release to maintain the enhancement of anti-inflammatory response. The daily anti-inflammatory dose in humans will vary widely with the selected NSAID, e.g. For example, the daily dose is for use in the treatment of inflammatory conditions, e.g. Rheumatoid arthritis, osteoarthritis and degenerative joint disease, generally about 250 to 1500 mg diflunisal, about 250 to 1000 mg naproxen, or about 1600 to 2400 mg fenoprofen plus 1000 mg caffeine, although larger amounts can be used when taken from the patient be tolerated.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, daß sie für andere Verabreichungs verfahren, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispiels weise als Suppositorien. Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Er wachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.The preparations according to the invention are preferred for intended for oral use. You can, however be formulated to be used for other administration Procedures for the administration of analgesics are known, can be used, such as wise as suppositories. The preferred dose levels, that were listed above for people, apply to Him grown. Funds for children should be proportionately less contained in active ingredients.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zweckdien lich Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg der für die ausgewählte NSAID- Komponente geeignet ist, z. B. oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kom bination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zu bereitet.The preparations according to the invention are expedient mammals according to any route of administration which for the selected NSAID Component is suitable, for. B. oral or rectal. Preferably, the Kom combination with any suitable, non-toxic, pharmaceutically acceptable, inert carrier material prepares.

Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für phar mazeutische Zubereitungen geläufig. Für diejenigen, die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle mit dem Titel "Remington′s Pharmaceutical Sciences" (14. Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z. B. bei Tablet ten oder Kapseln, wird die ausgewählte NSAID in einer wirksamen, analgetischen oder antiinflammatorischen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, und Koffein in einer Menge, die ausreicht, um das analgetische Ansprechen zu ver stärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gege benenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Des integrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet wer den. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Ex trakt von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Nethyl cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethyl cellulose und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne Beschränkung Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Geeignete Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzproduk te, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebe nenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z. B. irgendeiner der Standard FD Süßstof fe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel kön nen ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materia lien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizie rung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kap seln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1% an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und 60 Gew.% der Einheit ausmachen.Such carrier materials are the expert for phar pharmaceutical preparations familiar. For those, who are not experts, to the reference entitled "Remington's Pharmaceutical Sciences" (14th edition), 1970. In a typical Preparation for oral administration, e.g. B. at Tablet or capsules, the selected NSAID will be in one effective, analgesic or antiinflammatory Quantity and caffeine in an amount that is sufficient analgesic or anti-inflammatory response too reinforce or accelerate its beginning, and caffeine in a crowd, which is sufficient to ver the analgesic response strengthen or accelerate its onset with an oral non-toxic, pharmaceutically acceptable, inert Carriers, such as lactose, starch (pharmaceutical grade), Dicalcium phosphate, calcium sulfate, kaolin, mannitol and powdered sugar, mixed. In addition, gege if appropriate, suitable binders, lubricants, des integrating agents and dyestuffs co-processed the. Typical binders are starch, gelatin, sugar, like sucrose, molasses and lactose, natural and synthetic gums, such as Acacia, sodium alginate, Ex extract of Irish moss, carboxymethylcellulose, ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, ethyl cellulose and waxes. Typical lubricants used in These dosage forms can be used without Limitation boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, Sodium chloride, leucine and polyethylene glycol. suitable Disintegrators are without limitation starch, Methylcellulose, agar, bentonite, cellulose, wood product te, alginic acid, guar gum, citrus or citrus pulp, Carboxymethyl cellulose and sodium lauryl sulfate. Gegebe If necessary, a known, pharmaceutically acceptable Dye be incorporated into the dosage unit form, z. B. any of the standard FD sweetener and flavorings and preservatives also be included, especially if a liquid dosage form is prepared, e.g. B. a Elixir, a suspension or a syrup. Furthermore, can the dosage form, if present as a capsule, in addition to the materials of the above type a liquid carrier, like a fatty oil, included. Various other materia Lien can be used as coatings or other modifizie tion of the physical form of the dosage unit available his. For example, tablets, pills or cap may be coated with shellac, sugar or both. Such preparations should preferably be at least Contain 0.1% of active ingredients. In general the active ingredients are between about 2 and 60% by weight of the unit.

Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tablet ten oder Kapseln, die die in der folgenden Tabelle auf geführten Mengen enthalten. Das Symbol (+) zeigt an, daß die benachbarte Menge in einer Form für die verzöger te Abgabe vorliegt. Beispielsweise bedeutet "130 mg + 130 mg⁺", daß die ersten 130 mg für die sofortige Ab gabe formuliert sind, während die zweiten 130 mg in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegen. Examples of typical unit dosage forms are tablet or capsules listed in the following table contained quantities. The symbol (+) indicates that the neighboring quantity in a form for the delay te levy is present. For example, "130 mg + 130 mg⁺ "that the first 130 mg for the immediate Ab are formulated while the second 130 mg in a delayed release form.

Ausgewähltes NSAIDSelected NSAID Koffeincaffeine Diflunisaldiflunisal 125 mg125 mg 130 mg + 130 mg⁺130 mg + 130 mg⁺ 250 mg250 mg 130 mg + 130 mg⁺130 mg + 130 mg⁺ 500 mg500 mg 130 mg + 130 mg⁺130 mg + 130 mg⁺ Naproxen @naproxen @ 125 mg125 mg 130 mg + 130 mg⁺130 mg + 130 mg⁺ 250 mg250 mg 130 mg + 130 mg⁺130 mg + 130 mg⁺ 250 mg250 mg 65 mg + 65 mg⁺65 mg + 65 mg⁺ 500 mg500 mg 130 mg + 130 mg⁺130 mg + 130 mg⁺ Fenoprofen @fenoprofen @ 50 mg50 mg 65 oder 130 mg65 or 130 mg 100 mg100 mg 130 mg130 mg 200 mg200 mg 65 oder 130 mg65 or 130 mg 300 mg300 mg 130 mg130 mg 600 mg600 mg 130 mg130 mg

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zubereitun gen für die parenterale Verwendung nach an sich bekann ten Verfahren formuliert werden. Die Zubereitung aus zwei Komponenten, dem ausgewählten, narkotischen Analge tikum und Koffein, ist von besonderem Wert bei Patien ten, die starke Schmerzen haben und die ein solches Me dikament bei der oralen Verabreichung nicht tolerieren.Optionally, the preparations according to the invention gene for parenteral use according to known be formulated. The preparation off two components, the selected, narcotic analgesic and caffeine is of particular value to patients who are in great pain and who have such a condition do not tolerate the drug when given orally.

Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen, oralen Zubereitungen auf solche Weise zu formulieren, daß die Möglichkeit, daß das narkotische Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Mißbrauch unterliegt, wesentlich verringert wird. Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Verdünnungsmitteln, wie Methylcellulose, unter Bildung einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombi niert. Solche wasserunlöslichen, oralen Dosisformen sind bereits für mindestens einige der Narkotika selbst, z. B. für Propiramfumarat und Methadon-hydrochlorid, bekannt.It is also possible, the inventive, oral Formulate preparations in such a way that the Possibility that the narcotic analgesic out of it is extracted and then parenterally abused is significantly reduced. This one can achieve by dissolving the medicines with insoluble Diluents, such as methylcellulose, to form a dosage form that is insoluble in water, kombi ned. Such water-insoluble oral dosage forms are already for at least some of the narcotics themselves, eg. B. for propiramfumarate and methadone hydrochloride.

Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Mittel können quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebe nen Tests bestimmt werden.The analgesic and anti-inflammatory effects the preparations or compositions according to the invention can quantitatively in animals in the following NEN tests are determined.

Antiphenylquinone curvature test (Writing test)

Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirk samkeit beim Menschen. This test is a standard procedure for detection and the comparison of analgesic activity and stands generally very good in the context of the Wirk sity in humans.

Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismen gen bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Koffein verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phenyl- p-benzochinon, welches intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs- Krümmungs-Syndrom beobachtet.The mice to be examined are first administered to the mice Medications. The medications come in two dose amounts with a selected NSAID with and without caffeine administered. The mice are then treated with phenyl p-benzoquinone administered intraperitoneally, activated and then the characteristic strain Curvature syndrome observed.

Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E. Sigmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729-731, 1957; H. Blumberg et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965).A lack of curvature provides a positive response The degree of analgesic protection may be on the Basis of the suppression of curvature relative to the control animals studied the same day were determined. You still get time-response data. This attempt is a modification the method of Sigmund et al. and Blumberg et al. (E. Sigmund, R. Cadmus and G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol Med. 95, 729-731, 1957; H. Blumberg et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965).

Test of inflamed rat paw - By pressure indu graced stimulation

Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entspre chend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech- Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein untersucht. Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnet; (L.Q.Randall und J.J.Selitto, Arch. Int.Pharmacodyn., 11, 409-419, 1957; C.A.Winter und F. Lars, J.Pharmacol.Exp.Therap., 148, 373-379, 1965).The method of Randall-Selitto, modified according to Winter et al., is used to Response threshold determine that when using increased pressure the yeast-inflamed left hind paw results. There is a treatment with the drug. The Medications are given at two dose levels selected NSAID with and without caffeine examined. A constantly increasing force is applied to the paw applied and the "escape reaction" is observed and recorded; (L.Q. Randand and J.J. Slitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 11, 409-419, 1957; C.A.Winter and F. Lars, J. Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373-379, 1965).

Adjuvant arthritis test

Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis ver wendet. Er ist grundsätzlich eine immunologische Reak tion und umfaßt das zellulare Immun-Ansprechen gegen über einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Anspre chen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsäch lich in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.The adjuvant arthritis test in the rat becomes frequent as a model for human rheumatoid arthritis ver applies. He is basically an immunological reac tion and includes the cellular immune response against over an injected bacterial adjuvant. The appeal It is systemic, but it develops mainly in the limbs as polyarthritis. The degree of Arthritis in the hind legs becomes either visual or by measuring the foot volume on the 21st day after the Injection of the adjuvant determined.

Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacteri um butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16.Tag, stellt das Sekundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p.o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injek tion des Adjuvans, verabreicht. Es werden zwei Medika tionen mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein verwendet. Die Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angege ben. [D.T.Walz, M.J.Di Martino und A. Misher, Ann.Rheum. Dis., 30, 303-306 (1971)].A simple, subcutaneous injection of 1 mg Mycobacteri butyricum, suspended in 0.1 ml of mineral oil, is added in injected the right hind paws of the rats. The Sources of the injected hind legs, measured on the 16th day, represents the secondary response. The drugs be p.o. daily, starting one day before the Injek tion of the adjuvant administered. There are two medications two dose levels of selected NSAIDs used with and without caffeine. The results will be as% suppression, based on the comparison, angege ben. [D.T.Walz, M.J.Di Martino and A. Misher, Ann. Rheum. Dis., 30, 303-306 (1971)].

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum be nötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht, während Patienten, die an einer inflammatorischen oder degenerativen Gelenk krankheit, z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden und ein orales, antiinflammatorisches Mittel benötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verab reicht wird. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksam keit werden Interviews mit der beobachtenden Kranken schwester des Patienten hinsichtlich der Art bzw. Stärke seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Pa tienten werden subjektiv befragt, um festzustellen, zu welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleichterung ver schaffen. Geeignete statistische Verfahren können ver wendet werden, um zu zeigen, daß die Zubereitung mit Koffein durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E.Laska, M. Gormely, A. Sunshine, J.W.Belleville, T. Kantor, W.H.Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials, Clin.Pharmacol.Ther. 8, 658, 1967; D.R. To determine the effectiveness of the invention Preparations in humans will moderate patients until severe pain, be an oral analgesic be necessary, a selected NSAID with and without caffeine administered while patients taking at an inflammatory or degenerative joint illness, z. Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Gout or acute muscular skeletal disease, suffering and need an oral, anti-inflammatory agent, administer a selected NSAID with and without caffeine is enough. To determine the analgesic efficacy There will be interviews with the observer sister of the patient with regard to the type or strength his pain or stiffness and swelling performed at successive times. The Pa Subjects are subjectively interviewed to determine at which point the medication relieves ver create. Suitable statistical methods can ver be used to show that the preparation with Caffeine on average has a shorter onset and more effective (E. Laska, M. Gormely, A. Sunshine, J.W.Belleville, T. Kantor, W.H.Forrest, C. Siegel and M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials, Clin.Pharmacol.Ther. 8, 658, 1967; D.R.

Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Series B, Band 34, 187-202, 1972).Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Series B, Vol. 34, 187-202, 1972).

Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheiten erfolgt durch Eigen beurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Mes sungen, wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen, der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus ver schiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brust expansion und der Test für die Finger am Boden.The evaluation of efficacy in inflammatory or degenerative joint disease occurs by self judgment of the patient regarding the strength of the patient Pain, duration of morning stiffness, in general Feeling and the ease of movement and through the Evaluation by the doctor regarding objective measurement such as sensitivity or pain, the threshold, the number of pains in the joint plus ver different tests for the function, like the test for the Gripping force, walking speed, chest expansion and the test for the fingers on the ground.

Claims

A pharmaceutical composition which accelerates the initiation of analgesic and anti-inflammatory response in a mammalian organism requiring such treatment and enhances the analgesic and anti-inflammatory response, characterized in that the preparation comprises a unit dose of analgesic and anti-inflammatory agent, an amount of an active drug component and an adjuvant for the potentiation of the active drug and optionally a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, said active drug containing naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal or a pharmaceutically acceptable salt thereof; the adjuvant consists essentially of an amount of caffeine which accelerates the start of the analgesic, anti-inflammatory action of the active drug and enhances the analgesic and anti-inflammatory action.

2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that it is about 60 to about Contains 200 mg of caffeine.

3. Pharmaceutical preparation according to claim 2, characterized characterized in that it is about 65 to about Contains 150 mg of caffeine.

4. Pharmaceutical preparation according to claim I, characterized characterized in that it is about 125 to about 500 mg Diflunisal and about 65 to about 150 mg caffeine ent holds.

5. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that it is about 250 to about 500 mg Diflunisal and about 65 to about 150 mg caffeine ent holds.

6. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that it is about 125 to about 500 mg of naproxen and about 65 to about 150 mg of caffeine.

7. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that it is about 250 to about 500 mg of naproxen and about 65 to about 150 mg of caffeine.

8. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that they are about 50 to about 200 mg fenoprofen.

9. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that it is about 200 to about Contains 600 mg fenoprofen.