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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
RICHARDSON-VICKS INC. pour :
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"Compositions analgésiques et anti-inflammatoires" Priorité d'une demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique
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déposée le 22 juillet 1982, sous le NO 400. 59 UL . JU-. oa. C. . e.
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"Compositions analgésiques et anti-inflammatoires"
La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant de la caféine et un ou plusieurs agents analgésiques, ou de la caféine et un agent anti-inflammatoire, ainsi qu'aux méthodes d'utilisation de ces compositions pour accélérer le début d'une action analgésique ou antiinflammatoire et pour renforcer cette action.
Les analgésiques non narcotiques, dont la plupart sont également connus sous le nom de médicaments anti-inflammatoires non stéroidaux, sont largement administrés par voie orale dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Dans cette classe de produits, les composés varient largement en ce qui concerne leur structure chimique et leurs profils biologiques en tant qu'analgésiques, agents antiinflammatoires et agents antipyrétiques. L'aspirine, l'acétaminophène et la phénacétine sont depuis longtemps les membres les plus couramment utilisés de ce groupe ; plus récemment, toutefois, on a proposé un grand nombre d'autres agents non narcotiques présentant toute une série d'avantages par rapport aux médicaments antérieurs.
La tolérance ou l'intoxication n'est généralement pas un problème dans le cas de ces médicaments, lors de leur utilisation continue dans le traitement de douleurs ou dans le traitement d'états in-
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flammatoires aigus ou chroniques (notamment la polyarthrite chronique évolutive et l'arthrose) ; néanmoins, ces médicaments ont généralement une possibilité plus grande d'effets secondaires néfastes aux limites supérieures de leurs gammes de doses efficaces. De plus, au-dessus de la limite supérieure ou seuil de chaque médicament, l'administration d'une quantité supplémentaire d'un tel médicament n'augmente habituellement pas l'effet analgésique ou anti-inflammatoire.
Parmi les composés plus ou moins récents appartenant au groupe des anti-inflammatoires non stéroidaux/analgé- siques non narcotiques, on a des composés tels que : diflunisal (Dolobid), zomepirac sodium (Zomax), ibuprofen (Motrin), naproxen (Naprosyn), fenoprofen (Nalfon), piroxicam (Feldene), flurbiprofen, acide mefenamique (Ponstel) et sulindac. Voir aussi Physicians'Desk Reference, 35e edition, 1981, et The Merck Index, 9e édition, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), pour des informations concernant les agents anti-inflammatoires non stéroïdaux particuliers.
On peut se reporter également, d'une façon générale, à Wiseman,"Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents-The Oxicamsavec référence spéciale au Piroxicam (Feldene), The American Journal of Medicine, 16 fevrier 1982 : 2-8 ; Foley et col. The Management of Cancer Pain, Volume IIThe Rational Use of Analqesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981 ; et Cuttinq's Handbook of Pharmacoloqy, 6e édition, éd. T. Z. Czaky, M. D., Appleton-Century-crofts, New York, 1979, Chapitre 49 : 538-550.
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On utilise souvent des analgésiques narcotiques lorsqu'il n'est pas possible de maîtriser la douleur par un analgésique non narcotique. Bien que les médicaments d'un tel groupe varient considérablement en ce qui concerne leurs structures chimiques et leurs propriétés pharmacologiques, presque tous ces médicaments présentent les désavantages d'une tolérance et d'une intoxication possible lors d'une utilisation prolongée. Dans le groupe des analgésiques narcotiques, les médicaments peuvent être être classés en agonistes narcotiques et en antagonistes narcotiques. Les agonistes narcotiques comprennent le groupe de la morphine, le groupe de la mépéridine et le groupe de la méthadone.
Bien que certains antagonistes narcotiques soient des antagonistes purs (qui ne sont pas analgésiques), d'autres antagonistes narcotiques sont des agonistes-antagonistes (c'est-àdire des antagonistes avec des propriétés analgésiques) ; les agonistes-antagonistes sont généralement spécifiés comme étant du type de la morphine ou du type de la nalorphine). De nombreux analgésiques narcotiques ne sont pas efficaces par voie orale mais sont plutôt utilisés par voie parentérale. Les analgésiques narcotiques actifs par voie orale comprennent des composés tels que la : codéine, oxycodone, levorphanol (Levo-Dromoran), mépéridine (Démérol), propoxyphène HC1 (Darvon), napsylate de propoxyphène (Darvon-N), méthadone, propiram, ibuprenorphine, pentazocine (Talwin), nalbuphine (Nubain) et butorphanol (Stadol).
Pour obtenir des informations plus spécifiques concernant ces composés, on peut se reporter à
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Physicians'Desk Reference, 35e édition, 1981, et The Merck Index, 9e édition, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976). Voir aussi, d'une façon générale, le document de Foley et col. cité ci-dessus et Cuttinq's Handbook of Pharmacoloqy, 6e édition, éd. T. Z.
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Czaky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapitre 50 : 551-566.
La caféine, ou 3, 7-dihydro-l, 3,7-triméthyl- lH-purine-2, 6-dione, a la formule structurale suivante :
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Cette substance a été utilisée seule, par voie intraveineuse, dans le traitement des maux de tête et elle a également été utilisée en combinaison avec des médicaments choisis. Des compositions contenant un ou plusieurs des analgésiques formés par l'aspirine, l'acétaminophène et la phénacétine, en combinaison avec des quantités variables de caféine, ont été vendues antérieurement ; dans plusieurs cas, de tels produits combinés de caféine/analgésique non narcotique ont en outre comporté un des analgésiques narcotiques constitués par la codéine, le propoxyphène ou l'oxycodone. Des exemples de telles combinaisons sont les produits connus sur le marché sous les noms de Darvon, Anacin, A. P. C., et A. P.
C. avec codéine,
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Tabloid. Les composants analgésiques non stéroldaux de ces mélanges ont les formules structurales suivantes :
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aspirine acétaminophène phénacétine acide acétylsalicylique
Les trois analgésiques narcotiques qui ont été occasionnellement ajoutés aux combinaisons d'aspirine/phénacétine/acétaminophène/caféine ont les formules structurales suivantes :
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1 codéine propoxyphene oxycodone
Toutefois, d'après les connaissances des inventeurs dans le présent cas, la pratique antérieure n'a jamais suggéré d'ajouter de la caféine à un analgésique narcotique pour contribuer à son effet analgésique.
De nombreux chercheurs ont essayé de démon-
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trer l'efficacité de produits combinés d'aspirine/ phénacétine/acétaminophène/caféine. Un examen poussé de la littérature relative à la caféine et aux analgésiques a été publié ["Over-The-Counter Drugs : Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products," Fédéral Reqister, 1977,42 (131) : 35482-35485], et plusieurs articles supplémentaires y relatifs ont également parus. De nombreuses études sur animaux concernant l'analgésie de la caféine ont été réalisées, notamment sur le rat.
Williams (Toxicoloqy and Applied Pharmacology, 1959,1 : 447-453) a provoqué une douleur expérimentale et a constaté que la caféine seule exerce des effets analgésiques sur les rats et lorsqu'elle est combinée avec l'aspirine ; l'effet semble additif mais non potentialisateur. Vinegar et col. (Proceedings of the Society for Expérimental Bioloqy and Medicine, 1976,151 : 556-560) ont constaté, dix ans plus tard, que chez le rat, la caféine renforce l'activité analgésique et anti-inflammatoire aigu de l'aspirine. Siegers (Pharmacoloqy, 1973, 10 : 19-27) a étudié l'effet de doses orales de caféine (10,50 et 100 mg/kg) administrées à des rats, en même temps que l'acétominophène, et il a constaté que la caféine inhibe son absorption et diminue sa concentration dans le sérum.
Il a suggéré que l'évacuation retardée de l'estomac à la suite de l'effet de relaxation de la caféine sur les muscles lisses gastriques est probablement la cause de la moindre absorption des médicaments administrés par voie orale en présence de caféine. En dépit de cette constatation,
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l'analgésie de l'acétaminophène n'a pas été diminuée par la caféine. En accord avec Williams et Vinegar et col., Siegers a constaté que la caféine elle-même aun effet analgésique. Ce n'est qu'à la dose la plus basse de caféine étudiée, dose à laquelle il n'apparaissait pas d'analgésie, qu'il y avait une réduction de l'analgésie provoquée par l'acétaminophène.
Dans un article plus récent, Seegers et col. (Arch.
Int. Pharmacodyn., 1981,251 : 237-254) ont démontré un effet analgésique et anti-inflammatoire de la caféine chez le rat. Ils ont également constaté que la combinaison de la caféine, de l'aspirine et de l'acétaminophène, ainsi que la combinaison de la caféine, de l'aspirine et de la phénacétine à de faibles doses produisaient des effets anti-inflammatoires, analgésiques, qui étaient au moins aussi élevés que les effets que l'on pouvait attendre de l'addition des effets de ces produits, bien qu'à des doses élevées, les résultats suggérait une potentialisation.
En citant les travaux de Giertz et Jurna (Naturwissenschaften, 1957,44 : 445), et de Fuchs et Giertz (Arzneimittelforsch, 1960,10 : 526-530), qui ont observé que l'analgésie provoquée par la caféine dans des essais sur souris, dans lesquels il n'y avait pas d'inflammation impliquée, Seegers a affirmé que :"il semble sûr de présumer que l'activité analgésique de la caféine consiste en au moins deux composantes, l'une indépendante de son activité anti-inflammatoire et l'autre dépendante de cette activité".
L'étude intéressante la plus ancienne sur les humains a été publiée par Wallenstein (Proceedinqs
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of the aspirin symposium, tenu au Royal College of Surgeons, Londres, 1975). Deux comprimés d'une combinaison contenant 210 mg d'aspirine, 150 mg d'acétaminophène et 30 mg de caféine ont produit nettement et de façon significative plus d'analgésie que cette combinaison sans caféine. La dose d'un comprimé d'une telle combinaison avait des résultats moyens plus élevés que l'un ou l'autre composant seul, mais n'était pas supérieure à la combinaison sans caféine.
Wallenstein a supposé que :"un dosage peut être un facteur important et la caféine peut simplement être inefficace nettement en dessous de la dose de 60 mg".
Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde, 1972,79 : 69-75) a étudié le soulagement des douleurs au cours de chacun des deux jours suivant l'extraction d'une dent. Les patients qui parlaient d'une "forte douleur"le premier jour obtenaient un plus grand soulagement en utilisant 1000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine qu'en utilisant 1000 mg d'acétaminophène seul. Le second jour, cette diffé- rence n'était pas constatée, bien qu'au cours des deux jours, tous les traitements étaient supé-
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rieurs à un simplejplacébo. Lim et col. (Clin. Pharmacol.
Ther., 1967, 8 : 521-542), en publiant une étude au cours de laquelle une douleur expérimentale a été provoquée chez les sujets par de la bradykinine, ont observé que la combinaison de 520 mg d'aspirine et de 260 mg d'acétaminophène, administrée par voie orale, ne pouvait pas se distinguer d'un placébo, tandis que la même combinaison en quantités moindres, à savoir 325 mg d'aspirine, 162,5 mg d'acétaminophène
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plus 32,5 mg de caféine, était nettement différente d'un placébo aprèsl5, 60,75, 105 et 120 minutes suivant la prise du médicament.
Une étude à double inconnue avec inversion des séries à la fin de la première période, réalisée sur 216 patients par Wôicicki et col. [Archivum Immunologia et Therapeae Experimentalis, 1977, 25 (2) : 175-179] a comparé l'activité de 1000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine par comparaison à la même quantité d'acétaminophène seul. Un groupe de patients subissant cette étude souffraient de maux de tête idiopathiques sévères et-se produisant fréquemment, tandis qu'un second groupe souffrait d'une douleur orthopédique post-opératoire modérée. Les auteurs ont conclu que le soulagement de la douleur était de loin plus élevé avec la combinaison de caféine qu'avec l'acétaminophène seul ou avec l'aspirine seule. Jain et col.
(Clin. Pharmacol. Ther., 1978,24 : 69-75) ont d'abord étudié 70 patients postpartum souffrant de crampes utérine et/ou de douleurs épisiotomiques modérées à sévères, et ensuite un second groupe de 70 patients souffrant d'une douleur sévère. En comparant une quantité de 800 mg d'aspirine plus 64 mg de caféine à 650 mg d'aspirine seule, ces auteurs ont conclu que, chez les patients souffrant d'une douleur épisiotomique sévère, la combinaison constitue l'analgésique le plus efficace.
L'utilisation de caféine dans le traitement des maux de tête a une longue histoire. Le FDA Advisory Panel, dans son examen de la caféine [Federal Résister, 1977,42 (131) : 35482-35485]
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a invoqué que l'effet biochimique connu de la caféine sur les petits vaisseaux sanguins fournit une explication plausible de son efficacité dans le traitement des maux de tête associés aux vaisseaux sanguins cérébraux. Récemment, Sechzer [Curr.
Therapy Research, 1979,26 (4)] a constaté que l'admi- nistration intraveineuse de sodium benzoate de caféine assure rapidement un soulagement de la plupart des patients souffrant de maux de tête résultant d'une ponction durale ou d'une anesthésie spinale.
L'auteur, en se référant à la littérature existant sur le mécanisme d'action de la caféine sur la circulation sanguine cérébrale et sur le tonus vasculaire cérébral, invoque, à l'encontre de la perspective opposée du Panel ci-dessus, que le soulagement analgésique obtenu implique qu'une composante vasculaire intracranienne constitue le facteur principal dans de tels maux de tête.
Des changements d'humeur et surtout une sensation de"bien-être"après administration de la caféine ont été abondamment signalés dans la littérature. Au début du siècle, Hollingsworth (Arch.
Psycho., 1912,22 : 1) a signalé des effets moteurs et mentaux avantageux lors de l'utilisation de 65 à 130 mg de caféine, ainsi que des tremblements, un mauvais comportement moteur et de l'insomnie, provoqués par 390 mg de caféine. De nombreuses études effectuées au cours des 70 dernières années ont confirmé ces constatations. Des articles sur les xanthines
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/Ritchie, J. M.,"Central nervous system stimulants.
2. The xanthines,"Goodman, L. S. & Gilman, A. (Ed.), The pharmacoloqical basis of therapeutics, 4e Ed., New York : Macmillan Co., 1970 ; Stephenson, P. E., "Physiologic and psychotropic effects of caffeine on man,"J. Amer. Diet. Assoc., 1977,71 (3) : 240-2477 ont signalé que des doses de 50 à 200 mg de caféine ont eu pour résultat une augmentation de la vigilance, une diminution de la somnolence diurne et une diminution de la fatigue. Des doses de l'ordre de 200 à 500 mg peuvent produire des maux de tête, des tremblements, une nervosité et une irritabilité.
Après avoir revu de manière très poussée la littérature intéressante, dont les contributions les plus significatives ont été résumées ci-dessus, le"FDA Advisory Panel"a conclu, en 1977, que la caféine, lorsqu'elle est utilisée comme adjuvant analgésique, est sûre mais qu'il n'existait que des données insuffisantes pour démontrer que la caféine contribue dans une certaine mesure à l'action de l'analgésique [Federa Reqister, 1977, 42 (131) : 35482-35485 Le"Panel"a signalé
Malheureusement, les informations et les résultats soumis ne permettent pas de démontrer de façon concluante que la caféine en combinaison est efficace à titre d'agent analgésique, d'agent anti- pyritique et/ou d'agent antirhumatismal.
Le"Panel"constate qu'il y a peu de preuves pour démontrer que cet ingré-
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dient contribue même à ces effets pharma- cologiques dans les cas cliniques.
Ceci reste la position officielle sur la question jusqu'à l'heure actuelle. En conséquence, de nombreux produits combinés d'analgésique/caféine, préalablement disponibles, ne sont plus sur le marché.
En plus des quelques cas de l'art antérieur concernant des combinaisons choisies de caféine/ analgésique non narcotique, contenant en outre un analgésique narcotique choisi (ces combinaisons à trois composants ont déjà été discutées précédemment), il y a aussi des exemples dans la pratique antérieure de combinaisons à deux composants, formées d'analgésiques non narcotiques choisis avec des analgésiques narcotiques déterminés. Des combinaisons connues de ce type sont constituées par le Darvon avec le A. S. A. (chlorhydrate de propoxyphène et aspirine), le Darvon-N avec le A. S. A.
(napsylate de propoxyphène et aspirine), l'aspirine avec la codéine, le composé de Talwin (chlorhydrate de pentazocine, oxycodone et aspirine), le Percodan (chlorhydrate d'oxycodone, téréphtalate et aspirine), et la nalbuphine avec l'acétaminophène, cette dernière combinaison ayant été décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4. 237. 140.
Le principe général d'utilisation d'une combinaison de médicaments pour produire des effets analgésiques additifs est connu des spécialistes en ce domaine ; par exemple, Foley et col., The Management of Cancer Pain, Volume II-The Rational Use of Analqesics in the Management of Cancer Pein, Hoffman-LaRoche Inc., 1981, ont suggéré une
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telle combinaison et signalent de façon plus particulière que 650 mg d'aspirine ou d'acétaminophène, normalement ajoutés à la dose narcotique habituelle, renforcent souvent l'effet analgésique sans exiger des doses plus élevées du narcotique. De tels effets additifs ont été signalés antérieurement par Houde et col., Clin. Pharm. Ther. 1 (2) : 163-174 (1960) pour du sulfate de morphine administré par voie intramusculaire en même temps que de l'aspirine administrée par voie orale.
Toutefois, pour autant que les présents inventeurs le sachent, la technique antérieure n'a pas suggéré de compositions quelconques à deux composants, comprenant un analgésiques narcotiques et de la caféine ; la pratique antérieure n'a pas non plus suggéré de perfectionnements quelconques dans l'action analgésique dérivant de l'administration simultanée de caféine avec un analgésique narcotique quelconque.
Dans le cas présent, les inventeurs ont constaté que, de façon surprenante, des médicaments anti-inflammatoires non stéroldaux/analgésiques non narcotiques choisis, qui diffèrent essentiellement de structure chimique par rapport à l'aspirine, la phénacétine et l'acétaminophène, et qui ont des profils biologiques nettement différents de ceux-ci, peuvent être avantageusement formulés en nouvelles compositions pharmaceutiques avec de la caféine, et administrés aux mammifères, en particulier aux humains, non seulement pour assurer une action analgésique ou antiinflammatoire plus puissante, mais également pour assurer une telle action plus rapidement que ce n'est
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possible lorsqu'on administre l'agent analgésique ou l'agent anti-inflammatoire seul.
Les inventeurs ont également constaté que, de façon tout à fait surprenante, des analgésiques narcotiques efficaces par voie orale (c'est-à-dire des agonistes narcotiques et des agonistes-antagonistes narcotiques qui sont efficaces par voie orale à titre d'analgésiques) peuvent également être avantageusement formulés en nouvelles compositions pharmaceutiques avec de la caféine, pour être administrés à des mammifères, en particulier aux humains, non seulement pour assurer une action analgésique-plus puissante mais également pour permettre d'arriver à une telle action plus rapidement que ce n'est possible lorsqu'on administre le médicament narcotique seul.
Les inventeurs ont de plus constaté que des analgésiques narcotiques efficaces par voie orale peuvent être avantageusement combinés avec des analgésiques non narcotiques et de la caféine pour former de nouvelles compositions pharmaceutiques que l'on peut administrer aux mammifères, en particulier aux humains, pour favoriser une action analgésique améliorée.
Suivant l'un de ses aspects, la présente invention concerne donc une composition pharmaceutique nouvelle destinée à provoquer une activité analgésique ou anti-inflammatoire, cette composition comprenant une quantité analgésique ou anti-inflammatoire efficace d'un médicament anti-inflammatoire non stéroMal/analgésique non narcotique choisi, tel que défini ci-après, et une quantité de caféine suffisante pour accélérer le début de l'action analgésique ou anti-inflammatoire ou pour renforcer cette
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action.
Suivant un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique nouvelle destinée à provoquer une action analgésique, cette composition comprenant une quantité analgésique efficace d'un agoniste ou agoniste-antagoniste narcotique, actif du point de vue analgésique par voie orale, et une quantité de caféine suffisante pour accélérer le début de l'action analgésique ou pour renforcer cette action.
Suivant un autre aspect encore, la présente invention concerne une composition pharmaceutique nouvelle destinée à provoquer une action analgésique, cette composition comprenant une quantité analgésique efficace d'un agoniste ou agoniste-antagoniste narcotique, actif du point de vue analgésique par voie orale, une quantité d'un analgésique non narcotique choisi, tel que défini ci-après, suffisante pour renforcer l'analgésie, et une quantité de caféine suffisante pour améliorer encore l'analgésie ou pour hater son début.
Normalement, les ingrédients actifs des compositions de l'invention sont en outre associés à un véhicule inerte, non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique.
Sous d'autres aspects, l'invention prévoit aussi des méthodes pour accélérer le début d'une action analgésique ou anti-inflammatoire et des méthodes pour provoquer une sensibilité analgésique ou anti-inflammatoire améliorée chez les mammifères.
Les médicaments anti-inflammatoires non sté-
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roldaux/analgésiques non narcotiques, utilisables dans les compositions et pour les méthodes suivant la présente invention, peuvent être choisis parmi les catégories suivantes : (1) les dérivés d'acide propionique ; (2) les dérivés d'acide acétique ; (3) les dérivés d'acide fénamique ; (4) les dérivés d'acide biphénylcarboxylique ; et (5) les oxicams.
Bien que certains de ces composés soient principalement utilisés à l'heure actuelle à titre d'agents anti-inflammatoires, tandis que d'autres sont principalement utilisés comme analgésiques, en fait tous les composés envisagés ont une activité à la fois analgésique et anti-inflammatoire et peuvent s'utiliser à des doses appropriées pour l'une et l'autre de ces actions dans les compositions et les méthodes suivant la présente invention. Les composés des groupes (1) à (4) contiennent normalement une fonction acide carboxylique ; toutefois, ces acides sont parfois administrés sous la forme de leurs sels acceptables en pharmacie, par exemple les sels de sodium.
Les sels d'acide propionique utilisables sont les suivants, bien qu'il ne s'agisse pas d'une limitation quelconque : ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, acide tiaprofénique, fluprofen et acide
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bucloxique. Des dérivés d'acide propionique apparentés du point de vue structural, présentant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également envisagés comme étant englobés dans un tel groupe. Les membres actuellement préférés du groupe des dérivés d'acide propionique sont : ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen et fenbufen.
Des formules structurales pour des éléments représentatifs de ce groupe sont les suivants :
DERIVES D'ACIDE PROPIONIQUE
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- J 1 ibuprofen (cl)) 2CHCH2 3 < naproxen , flurbiprofen < )--- ')- COOH F /L.
F-' fenbufen \/\/2 2
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i ! i < )--CHCOOH p' ibuprofen aluminum -CHCOO 3) ndoprofen --, "YN- -CHCOOH indoprofen t dz CHCOOH ketoprofen CH) CH 1 fluprofen r F cide bucloique \-CHCHCOOH Cl
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-o-tCOOHLes"dérivés d'acide propionique", définis ici, sont des médicaments anti-inflammatoires non sté-
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roidaux/analgésiques non narcotiques, comportant un groupe-CH(CH) COOH ou-CHCHCOOH libre (qui peut éventuellement être sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, par , - + -CH-CH attaché directement ou par l'intermédiaire d'une fonction carbonyle à un système cyclique, de préférence à un système cyclique aromatique.
Les dérivés d'acide acétique utilisables sont les suivants, sans qu'il s'agisse d'une limitation quelconque : indométhacine, sulindac, tolmétin, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac et oxpinac.
Des dérivés d'acide acétique apparentés du point de vue structural, présentant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également considérés comme compris dans ce groupe.
Les membres actuellement préférés de ce groupe des dérivés d'acide acétique sont : tolmetin sodium, zomepirac sodium, sulindac et indométhacine. Les formules structurales de membres représentatifs de ce groupe sont données ci-après :
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DERIVES D'ACIDE ACETIQUE
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o /"\' zomepirac zomepirac \-/-H3C tolnetin , -H2COOH ÎH3 sulindac"" j) sulindac CH3s H FCH-COOH / .
CH2COOH indométhacine =0"3 i diclofenac CL Cl alclofenac \-CH2COOH 1 Acide fenclozique H ? ibufenac (CH3) CHCH--/)-CHCOOH ibufenac
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De ce fait, les"dérivés d'acide acétique" tels que définis ici, sont des médicaments anti-
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inflammatoires non stéroldaux/analgésiques non narcotiques, comportant un groupe-CHCOOH (qui peut éventuellement être sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, par exemple-CHCOONa), normale- ment attaché directement à un système cyclique, de préférence un système cyclique aromatique ou hétéroaromatique.
Les dérivés d'acide fénamique utilisables sont les suivants, bien qu'il ne s'agisse pas d'une limitation quelconque : acide méfénamique, acide méclofénamique, acide flufénamique, acide niflumique et acide tolfénamique. Des dérivés d'acide fénamique apparentés du point de vue structural, ayant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également considérés comme étant englobés dans un tel groupe.
Les membres actuellement préférés du groupe des dérivés d'acide fénamique sont l'acide méfénamique et le méclofénamate sodium (sel de sodium de l'acide méclofénamique). Des formules structurales de membres représentatifs de ce groupe sont donnés ci-après :
Dérivés d'acide fénamique
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/r-/ Acide méfénamique \-/\--/ COOH HC
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Cl 1 COOH Acide 1 Q cc CF3
De ce fait, les"dérivés d'acide fénamique", tels que définis ici, sont des médicaments anti-inflammatoires non stéroîdaux/analgésiques non narcotiques, qui contiennent la structure de base :
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qui peut porter toute une série de substituants et dans laquelle le groupe-COOH libre peut être sous
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forme d'un sel acceptable en pharmacie, par exemple - COO
Les dérivés d'acide biphénylcarboxylique utilisables sont, sans qu'il s'agisse pour autant d'une limitation quelconque, le diflunisal et le flunénisal. Des dérivés d'acide biphénylcarboxylique apparentés du point de vue structural, présentant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également considérés comme appartenant à ce groupe.
Des membres préférés de ce groupe sont donc le diflunisal et le flufénisal, dont les
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formules structurales sont les suivantes : o Dérivés d'acide biphénylcarboxylique
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COOH diflunisal OCOCH -r/-L flufenisal COOH
EMI24.3
Les"dérivés d'acide biphénylcarboxylique", tels que définis sont donc des médicaments antiinflammatoires non stéroMaux/analgésiques non narcotiques, qui contiennent la structure de base :
EMI24.4
EMI24.5
pouvant présenter une série de substituant et dans laquelle le groupe-COOH libre peut être sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, par exemple - COO Les oxicams utilisables sont les suivants, bien qu'il ne s'agisse nullement d'une limitation quelconque : poroxicam, sudoxicam, isoxicam et CP-14 304.
Des oxicams apparentés du point de vue
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structural, présentant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également considérés comme étant englobés dans ce groupe. Un membre préféré de ce groupe est le piroxicam ; des exemples de membres d'un tel groupe sont : Oxicams
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piroxicam OH cl , 3 OH P < .. > Yc.. sudoxicam LScH -" OH OH Q t tf isoxicam CH Ö2 OH OH CP-14, < (4-hydroxy-1, 2-benzothiazine -1) S 1, 1-dioxide 4- such carboxamide] 0 3
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Les"oxicams"tels que définis ici, sont donc des médicaments anti-inflammatoires non stéroldaux/analgésiques non narcotiques, qui répondent à la
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formule générale :
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dans laquelle R est un système cyclique arylique ou hétéro-arylique.
La présente invention prévoit, de façon tout particulièrement avantageuse, des compositions pharmaceutiques destinées à provoquer un début d'activité analgésique et anti-inflammatoire accélérée et renforcée dans un organisme de mammifère ayant besoin d'un tel traitement, ces compositions comprenant une quantité efficace du point de vue analgésique et anti-inflammatoire d'un composant médicamenteux actif et d'un adjuvant potentialisateur du médicament actif, ce médicament actif comprenant de l'ibuprofen, du naproxen, du fenoprofen, de l'indoprofen, du diflunisal ou un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé, l'adjuvant susdit consistant essentiellement en une quantité de caféine accélérant le début de l'activité anti-inflammatoire et analgésique du médicament actif et renforçant cette activité.
L'invention prévoit en outre une méthode avantageuse pour provoquer le début d'une activité analgésique et anti-inflammatoire accélérée et renforcée dans un organisme de mammifère ayant besoin d'un tel traitement, cette méthode consistant à administrer à un tel organisme, une quantité efficace du
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point de vue analgésique et anti-inflammatoire, sous forme de dose unitaire, d'une composition pharmaceutique comprenant un composant médicamenteux actif et un adjuvant potentialisateur de ce médicament actif, ce médicament actif étant constitué par de l'ibuprofen, du naproxen, du fenoprofen, de l'indoprofen, du diflunisal ou un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé, tandis que l'adjuvant consiste essentiellement en une quantité de caféine,
accélérant le début de l'activité analgésique et anti-inflammatoire du médicament actif et renforçant cette activité.
Les analgésiques narcotiques utilisables dans le cas de la présente invention sont des agonistes narcotiques et des agonistes-antagonistes narcotiques (c'est-à-dire des antagonistes ayant des propriétés analgésiques), qui sont actifs par voie orale.
Des agonistes narcotiques appropriés que l'on peut utiliser sont les membres actifs du point de vue analgésique et par voie orale du groupe de la morphine, du groupe de la mépéridine et du groupe de la méthadone, notamment la codéine, l'oxycodone, l'hydromorphone, le lévorphanol, la mépéridine, le propoxyphène et la méthadone. Des agonistes-antagonistes appropriés sont les antagonistes actifs du point de vue analgésique et par voie orale du type de la morphine, notamment le propiram et la buprénorphine ; et les antagonistes actifs du point de vue analgésique et par voie orale du type de la nalorphine, notamment la pentazocine, la nalbuphine et le butorphanol. Un autre agoniste-antagoniste approprié est le meptazinol.
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Dans de nombreux cas, les analgésiques narcotiques utilisables dans le cas présent sont administrés sous la forme de leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie, par exemple le sulfate de codéine, le phosphate de codéine, le chlorhydrate d'oxycodone, le téréphtalate d'oxycodone, le chlorhydrate d'hydromorphone, le tartrate de lévorphanol, le chlorhydrate de mépéridine, le chlorhydrate de propoxyphène, le napsylate de propoxyphène, le chlorhydrate de méthado- : le, le fumarate de propiram, le chlorhydrate de buprénorphine, le chlorhydrate de nalbuphine et le chlo-
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rhydrate de meptazinol.
Des formules structurales d'exemples de bases libres sont les suivantes :
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.'H3 .. codéine 1 coàeine 0 H 3 c e (O H
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CH oxycodone 3 0 H3CO CH levorphanol o 1 me'peridine me'pendine CH3 CH 3 methadone H-CO---C-CHCH-N d OH meptazinol ry C2HS
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\ propoxyphene C-H.-ÇO-Ç-CHCH-N. fi .
Ó /\ ÇHpropiram (ss j-N-CH- < , C 3 3 buprenorphine/'\\/L--V-f'---rH \/-\'3 OH H O.
CH3 N-CH2CH=C. pentazocine-CH t q 3 HO
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. N-CH- < H nalbuphine//\\- H0" OH H 0 1% % OH 'fi2-0 1 2 butorphanol -CH e HO /CH3 1 hya-romorphone HO HO 0
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Le terme"caféine"tel qu'on l'utilise dans le cas présent est destiné à englober non seulement la caféine elle-même sous forme de la poudre anhydre, mais également tout sel ou dérivé quelconque de la caféine ou tout mélange quelconque composé avec celle-ci, qui est acceptable en pharmacie et non toxique et qui est capable d'accélérer et de renforcer une action analgésique ou anti-inflammatoire lorsqu'on l'utilise de la façon décrite.
On peut se reporter, par exemple, à : The Merck Index, 9ème édition, Merck Co., Rahway, New Jersey (1976), pages 207-208, pour une description de sels, de dé-
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rivés et de mélanges de caféine, qui peuvent se montrer intéressants dans les compositions de la présente invention. Néanmoins, la caféine sous la forme de la base en poudre anhydre est actuellement préférée et, lorsque des quantités spécifiques de caféine sont mentionnées ci-après, ces quantités sont données en mg de la base anhydre.
L'expression"MAINS choisi"que l'on utilise dans le cas présent désigne un composé quelconque anti-inflammatoire non stéroMal/analgésique non narcotique, tombant dans l'une des cinq catégories structurales décrites précédemment. De même, l'expression"analgésique narcotique choisi"que l'on utilise dans le cas présent est destinée à désigner tout analgésique narcotique quelconque, actif du point de vue analgésique et par voie orale, qu'il s'agisse d'un agoniste narcotique actif par voie orale ou d'un antagoniste narcotique ayant une activité analgésique par voie orale. Les expressions "MAINS choisi"ef'analgésique narcotique choisi" sont utilisées pour des raisons de simplicité dans la description suivante.
Lorsqu'un MAINS choisi est combiné avec de la caféine suivant la présente invention, on'obtient les résultats inattendus suivants : (1) l'effet analgésique ou anti-inflammatoire du MAINS choisi sur le mammifère est provoqué plus rapidement ; (2) des quantités inférieures du MAINS choisi sont nécessaires pour assurer le même effet analgésique ou anti-inflammatoire ; et
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(3) pour toutes les doses, on arrive à une activité analgésique ou anti-inflammatoire supérieure.
Pour des patients souffrant de douleurs, la période de temps entre l'administration du médicament et le début du soulagement effectif est d'une importance particulière. La découverte des inventeurs de la présente invention que la caféine raccourcit notablement le moment du début (c'est-à-dire accélère sensiblement le début) de l'analgésie est par conséquent très significative ; de plus, un tel effet est totalement inattendu.
De même, pour des patients souffrant d'inflammation, par exemple de polyarthrite chronique évolutive ou d'arthrose, le raccourcissement important de la période précédant le début d'action, qui est assuré par la présente invention, est d'une très grande importance, non seulement par ce qu'il assure un soulagement plus rapide de la douleur mais en outre soulage aussi plus rapidement d'autres aspects des maladies inflammatoires, par exemple la raideur matinale.
En outre, la capacité de la caféine à renforcer l'analgésie ou à renforcer l'activité antiinflammatoire, c'est-à-dire à réduire sensiblement la quantité du MAINS choisi, nécessaire pour provoquer une activité analgésique ou anti-inflammatoire donnée, constitue également un aspect inattendu et très important de la présente invention. Cette constation inattendue et importante permet l'utilisation du MAINS choisi en des quantités nettement inférieures aux doses actuellement suggérées comme agent analgésique ou anti-inflammatoire chez les humains. L'utilisation de plus petites doses devrait à son tour di-
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minuer l'incidence et/ou la rigueur des effets secondaires indésirables. De plus, à un taux de dosage donné, on peut atteindre une activité analgésique ou anti-inflammatoire plus élevée.
De façon plus particulière, on croit que le début de l'action analgésique ou de l'activité antiinflammatoire peut être atteint, en moyenne, environ 1/4 à environ 1/3 plus rapidement lorsqu'on utilise une composition suivant la présente invention que lorsqu'on emploie le MAINS choisi seul. En outre, on peut utiliser une quantité d'environ 1/5 à 1/3 inférieure du MAINS choisi dans la combinaison avec la caféine pour atteindre le même effet analgésique ou anti-inflammatoire que celui obtenu en utilisant le MAINS choisi seul ; en d'autres termes, l'addition de caféine diminue la quantité du MAINS choisi à environ 2/3 à 4/5 de la quantité habituelle pour atteindre le même, effet. Ces proportions peuvent toutefois varier suivant la sensibilité individuelle du patient, le taux de dosage choisi des ingrédients actifs, etc.
La quantité précise du médicament anti-inflammatoire non stéroïdal/analgésique non narcotique, à utiliser dans les compositions de la présente invention, variera, par exemple, d'après le médicament spécifique choisi, l'état pour lequel le médicament est administré, et la taille et le type de mammifère.
D'une manière générale, le MAINS choisi peut être employé en n'importe quelle quantité quelconque connue comme étant une quantité efficace du pointes vue analgésique ou anti-inflammatoire, ainsi qu'à des do-
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ses de 1/5 à 1/3 inférieures aux quantités habituelles.
Pour les humains, les quantités analgésiques efficaces normales des MAINS actuellement préférés utilisés dans des compositions sous forme de doses unitaires de l'invention sont d'environ 125 à 500 mg de diflunisal, d'environ 25 à 100 mg de zomepirac sodium, d'environ 50 à 400 mg d'ibuprofen, d'environ 125 à 500 mg de naproxen, d'environ 25 à 50 mg de flurbiprofen, d'environ 50 à 200 mg de fenoprofen, d'environ 10 à 20 mg de piroxicam, d'environ 125 à 250 mg d'acide méfénamique, d'environ 100 à 400 mg de fenbufen ou d'environ 25 à 50 mg de ketoprofen ; toutefois, on peut employer si on le désire des quantités plus élevées. La quantité de caféine dans la composition analgésique sera une quantité suffisante pour raccourcir le début de l'action efficace et/ou pour renforcer l'analgésie.
Pour les humains, une composition analgésique sous forme de dose unitaire contiendra normalement environ 60 à environ 200 mg (de préférence environ 65 à environ 150 mg) de caféine ; ce taux de dosage de la caféine est généralement suffisant pour à la fois raccourcir le début de l'action efficace et renforcer l'analgésie. Toutefois, certains MAINS sont d'une activité particulièrement longue et doivent être administrés moins fréquemment que toutes les quatre à six heures, constituant l'administration habituelle ; par exemple, le diflunisal et le naproxen sont normalement administrés seulement deux fois par jour et le piroxicam seulement une fois par jour.
Lorsqu'on emploie des médicaments à longue durée d'action, il est souvent désirable d'in-
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clure une quantité additionnelle, renforçant l'analgésie, de caféine dans la composition sous une forme à libération retardée ; c'est ainsi que la composition contiendra normalement environ 60 à environ 200 mg de. caféine (de préférence environ 65 à environ 150 mg) pour une libération rapide afin d'accélérer le début de l'action efficace et de renforcer l'analgésie, et une ou des doses supplémentaires de 60 à 200 mg de caféine (de préférence de 65 à 150 mg) pour assurer une libération retardée afin d'assurer la poursuite du renforcement de l'analgésie.
La dose analgésique journalière chez les humains variera avec le MAINS choisi et peut évidemment n'être constituée que par la quantité contenue dans une seule dose unitaire, comme mentionné précédemment. La dose journalière utilisable dans le traitement de douleurs peu sévères à modérées n'excédera de préférence pas 1500 mg de diflunisal ou 600 mg de zomepirac sodium ou 2400 mg d'ibuprofen ou 1000 mg de naproxen ou 150 mg de flurbiprofen ou 2400 mg de fenoprofen ou 20 mg de piroxicam ou 1000 mg d'acide méfénamique ou 2400 mg de fenbufen ou 300 mg de ketoprofen, plus 1000 mg de caféine, pour l'utilisation dans le traitement de ces douleurs peu importantes à modérées, bien qu'on puisse utiliser des quantités supérieures si elles sont tolérées par le patient.
Pour les humains, les quantités anti-inflammatoires efficaces normales des MAINS actuellement préférés pour l'utilisation dans des compositions sous forme de dose unitaire de la présente invention sont d'environ 10 à 20 mg de piroxicam, d'environ 250
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à 500 mg de diflunisal, d'environ 25 à 50 mg d'indométhacine, d'environ 150 à 200 mg de sulindac, d'environ 200 à 400 mg de tolmétin sodium, d'environ 50 mg de meclofenamate sodium, d'environ 65 à 600 mg d'ibuprofen, d'environ 250 à 500 mg de naproxen, d'environ 800 à 1200 mg de fenbufen, d'environ 50 à 100 mg de ketoprofen, ou d'environ 200 à 600 mg de fenoprofen ; toutefois, on peut utiliser des quantités plus élevées si on le désire.
La quantité de caféine dans la composition anti-inflammatoire sera constituée par une quantité suffisante pour raccourcir le début d'action et/ou pour renforcer l'activité antiinflammatoire. Pour les humains, une composition anti-inflammatoire sous forme de dose unitaire contiendra normalement environ 60 à 200 mg de caféire (de préférence 65 à 150 mg) ; ce taux de dosage est généralement suffisant à la fois pour raccourcir le début de l'activité efficace et pour renforcer l'activité anti-inflammatoire.
De nouveau, les MAINS à activité prolongée, c-est-à-dire ceux qui sont administrés moins souvent que trois ou quatre fois par jour dans le traitement d'une inflammation (par exemple le piroxicam, le diflunisal, le sulindac, le tolmetin sodium et le naproxen) peuvent être formulés avec des quantités plus importantes de caféine dans la dose unitaire, une partie de la caféine étant sous une. Eorme à libération retardée.
De telles compositions contiendront normalement environ 60 à 200 mg de caféine (de préférence environ 65 à 150 mg) pour une libération immédiate afin d'accélérer le début de l'activité et de renforcer l'action anti-in-
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flammatoire, et une ou plusieurs quantités supplémentaires de 60 à 200 mg de caféine (de préférence de 65 à 150 mg) pour une libération retardée afin d'assurer la poursuite du renforcement de l'action anti-inflammatoire.
La dose anti-inflammatoire journalière chez les humains variera avec le MAINS choisi ; à titre d'exemple, la dose journalière à utiliser dans le traitement d'états inflammatoires, par exemple dans le cas de la polyarthrite chronique évolutive, de l'arthrose et de la coxarthrose sera généralement d'environ 10 à 20 mg de piroxicam, d'environ 250 à 1500 mg de diflunisal, d'environ 75 à 200 mg d'indométhacine, d'environ 200 à 600 mg de sulindac, d'environ 600 à 2000 mg de tolmet.
in sodium, d'environ 200 à 400 mg de meclofenamate sodium, d'environ 1600 à 3000 mg d'ibuprofen, d'environ 250 à 1000 mg de naproxen, d'environ 3200 à 4800 mg de fenbufen, d'environ 150 à 400 mg de ketoprofen ou d'environ 1600 à 2400 mg de fenoprofen, plus 1000 mg de caféine, bien que l'on puisse utiliser des quantités plus élevées si elles sont tolérées par le patient.
Lorsqu'un analgésique narcotique choisi est combiné avec de la caféine suivant la présente invention, on obtient les résultats inattendus suivants : (1) l'effet analgésique de l'analgésique narcotique choisi est provoqué plus rapidement ; (2) des quantités plus faibles de l'analgésique narcotique choisi sont nécessaires pour assurer le même effet analgésique ; et (3) pour toutes les doses, on arrive à une action analgésique supérieure.
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Pour des patients souffrant de douleurs, en particulier de douleurs sévères, la période de temps s'écoulant entre l'administration du médicament et le début du soulagement effectif est d'une importance toute particulière. La découverte des inventeurs q--e la caféine raccourcit sensiblement la période de temps allant jusqu'au début de l'analgésie (c'est-à-dire accélère sensiblement ce début) lorsqu'elle est combinée avec un analgésique narcotique choisi est par conséquent très significative ; de plus, cet effet est totalement inattendu.
En outre, la capacité de la caféine à renforcer l'analgésie, c'est-à-dire à réduire sensiblement la quantité de l'analgésique narcotique choisi, nécessaire pour provoquer une action analgésique donnée, constitue également un aspect inattendu et très important de l'invention. Cette constatation inattendue et importante permet l'utilisation de l'analgésique narcotique choisi en des quantités nettement inférieures aux doses actuellement suggérées à titre d'agents analgésiques chez les humains. L'utilisation de doses plus faibles devrait à son tour diminuer l'incidence et/ou la sévérité des effets secondaires indésirables, notamment la diminution d'une possibilité d'intoxication. De plus, à un taux de dosage donné, on peut arriver à une action analgésique plus importante.
De façon plus particulière, on croit que le début de l'analgésie peut être atteint, en moyenne, environ 1/4 à environ 1/3 plus vite, lorsqu'on utilise une composition de caféine/analgésique narco-
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tique suivant l'invention que lorsqu'on emploie l'analgésique narcotique seul. En outre, on peut utiliser une quantité d'environ 1/5 à 1/3 inférieure de l'analgésique narcotique choisi dans la combinaison avec la caféine pour atteindre le même effet analgésique que celui obtenu en utilisant l'analgésique narcotique seul ; en d'autres termes, l'addition de caféine diminue la quantité de l'analgésique narcotique choisi jusqu'à 2/3 à 4/5 de la quantité habituelle pour assurer le même effet.
Ces proportions peuvent toutefois varier suivant la sensibilité individuelle du patient, le taux de dosage choisi des ingrédients actifs, etc.
Les compositions de caféine/analgésique narcotique choisi suivant la présente invention sont également avantageuses en ce que l'utilisation de caféine contrecarre les effets sédatifs de l'analgésique narcotique choisi de telle sorte que le patient est plus alerte, qu'il montre une meilleure activité motrice et peut remarquer une sensation améliorée de bien-être, comparativement aux cas où l'analgésique narcotique est administré seul.
La quantité précise d'analgésique narcotique choisi, que l'on utilise dans les compositions de caféine/analgésique narcotique suivant la présente invention variera, par exemple, d'après le médicament spécifique choisi, la taille et le type du mammifère, et l'état pour lequel le médicament est administré. D'une manière. générale, l'analgésique narcotique choisi peut être employé en n'importe quelle quantité quelconque connue comme étant une quantité
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analgésique efficace par voie orale, ainsi qu'à des doses d'environ 1/5 à 1/3 inférieures aux quantités habituelles.
Pour les humains, les quantités analgésiques efficaces normales des narcotiques actuellement préférés pour l'utilisation dans les compositions de caféine/analgésique narcotique à dose unitaire de la présente invention, que l'on administre toutes les quatre à six heures suivant les nécessités, sont d'environ 1 à 5 mg de chlorhydrate d'hydromorphone, d'environ 15 à 60 mg de sulfate ou de phosphate de codéine, d'environ 2,5 à 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone ou d'un mélange de chlorhydrate d'oxycodone et de téréphtalate d'oxycodone (par exemple 4,50 mg de chlorhydrate d'oxycodone + 0,38 mg de téréphtalate d'oxycodone, ou 2,25 mg de chlorhydrate d'oxycodone + 0,19 mg de téréphtalate d'oxycodone), environ 1 à 3 mg de tartrate de levophanol, environ 50 mg de chlorhydrate de mépéridine, environ 65 mg de chlorhydrate de propoxyphène,
environ 100 mg de napsylate de propoxyphène, environ 5 à 10 mg de chlorhydrate de méthadone, environ 25 à 60 mg de fumarate de propiram, environ 8 à 10 mg de chlorhydrate de buprénorphine, environ 25 à 50 mg de chlorhydrate de pentazocine, environ 10 à 30 mg de chlorhydrate de nalbuphine, environ 4 à 8 mg de tartrate de butorphanol ou environ 100 à 500 mg de chlorhydrate de meptazinol. La quantité de caféine dans les compositions analgésiques sera une quantité suffisante pour raccourcir le moment du début d'action et/ou renforcer l'analgésie.
Pour les humains, une composition analgésique sous for-
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me de dose unitaire contiendra normalement environ 60 à environ 200 mg de caféine (de préférence environ 65 à 150 mg) ; ce taux de dosage de caféine est généralement suffisant à la fois pour raccourcir la période jusqu'au début d'activité et renforcer l'analgésie.
La dose analgésique journalière chez les humains varie- l avec l'analgésique narcotique choisi et peut évidemment n'être que la quantité contenue dans une seule dose unitaire comme mentionné précédemment. La dose journalière à utiliser dans le traitement de douleurs modérées à sévères n'excédera de préférence pas 30 mg de chlorhydrate d'hydromorphone, ou 360 mg de sulfate ou phosphate de codéine, ou 60 mg de chlorhydrate d'oxycodone ou d'un mélange de chlorhydrate/ téréphatalate, ou 18 mg de tartrate de levorphanol, ou 600 mg de chlorhydrate de mépéridine ou 390 mg de chlorhydrate de propoxyphène, ou 600 mg de napsylate de propoxyphène, ou 60 mg de chlorhydrate de méthadone, ou 300 mg de fumarate de propiram, ou 60 mg de chlorhydrate de buprenorphine, ou 300 mg de chlorhydrate de pentazocine, ou 180 mg de chlorhydrate de nalbuphine,
ou 48 mg de tartrate de butorphanol, ou 3000 mg de chlorhydrate de meptazinol, et 1000 mg de caféine, bien que l'on puisse utiliser des quantités plus élevées si elles sont tolérées par le patient.
Lorsqu'on combine un MAINS choisi et un analgésique narcotique choisi, tels que définis précédemment, il en résulte une analgésie renforcée ; à un taux de dosage donné, l'effet analgésique de la combinaison est supérieur à ceux du MAINS choisi utilisé seul ou de l'analgésique narcotique choisi utilisé seul. En
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conséquence, il est possible d'abaisser la quantité de l'un des analgésiques et d'atteindre le même niveau d'analgésie qu'avec une dose plus élevée de cet analgésique seul. D'une façon générale, on considère qu'il est plus avantageux d'abaisser la dose de l'analgésique narcotique choisi, car ses effets secondaires sont considérés comme plus indésirables que ceux du MAINS choisi.
L'abaissement de la dose de l'analgésique narcotique choisi mène à une incidence moindre et à une sévérité plus faible des effets secondaires qui l'accompagnent, ainsi qu'à une probabilité moindre d'intoxication potentielle. D'une façon générale, on peut s'attendre à ce que l'addition d'un MAINS choisi diminue la quantité nécessaire de l'analgésique narcotique choisi à 2/3 à 4/5 de la quantité habituelle pour assurer le même effet. Ces proportions peuvent varier cependant suivant les médicaments particuliers choisis, la sensibilité individuelle du patient et les taux de dosage choisis des ingrédients actifs. De plus, il est possible de maintenir la quantité habituelle de l'analgésique narcotique choisi et de tirer parti de l'action analgésique renforcée.
Lorsqu'on combine en outre un analgésique narcotique choisi et un MAINS choisi avec de la caféine suivant la présente invention, la combinaison présente tous les résultats inattendus (début d'activité accéléré, etc) et tous les avantages dont il a été question en détails ci-dessus pour la combinaison de caféine/analgésique narcotique choisi. De plus, la combinaison caféine/MAINS choisi/analgésique narcotique choisi partage le renforcement de l'analgésie rendu possible par la combinaison des deux types différents d'analgésiques.
Comme la présence de caféine
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contrecarre les propriétés sédatives du narcotique, la composition résultante est particulièrement intéressante à titre d'analgésique utilisable par voie orale pendant la journée, efficace contre les douleurs sévères, que l'on peut utiliser pour des patients qui doivent rester alertes et actifs.
On croit que la caféine renforce l'effet analgésique non seulement de l'analgésique narcotique choisi mais également du MAINS choisi dans la combinaison à trois composants, et que la caféine améliore le début de l'analgésie pour ces deux types de médicaments. On atteindra ainsi une action analgésique plus forte que celle créée, non seulement par l'analgésique narcotique choisi seul ou le MAINS choisi seul, mais également par les combinaisons ca- féine/MAINS choisi, caféine/analgésique narcotique choisi et MAINS choisi/analgésique narcotique choisi.
Néanmoins, il n'est généralement pas recommandé que les quantités de l'analgésique narcotique choisi et du MAINS choisi dans la composition avec la caféine soient encore réduites par rapport à celles utilisées dans la combinaison MAINS choisi/analgésique narcotique choisi ; au contraire, la composition à trois composants est destinée à tirer parti de l'analgésie encore renforcée et plus rapide assurée par la présence de la caféine. De ce fait, pour le traitement des humains, la quantité efficace du point de vue analgésique de l'analgésique narcotique choisi dans une composition à trois composants, sous forme de dose unitaire, sera normalement telle que présentée précédemment pour les compositions à deux composants,
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à savoir caféine/analgésique narcotique, de l'invention.
La quantité du MAINS choisi dans une composition à trois composants, sous forme de dose unitaire, sera une quantité suffisante pour renforcer l'analgésie. Pour les humains, une compositions à trois composants sous forme de dose unique contiendra normalement une quantité du MAINS choisi qui est bien tolérée lorsqu'on l'utilise pour traiter des douleurs peu importantes à modérées et qui est suffisante pour renforcer l'analgésie lorsqu'on la combine avec l'analgésique narcotique choisi ; de telles quantités sont les mêmes que celles prévues précédemment à titre de quantités analgésiques efficaces dans la discussion concernant les compositions à deux composants, à savoir de caféine/MAINS choisi.
La quantité de caféine dans la composition à trois-composants sera ur. e quantité suffisante pour renforcer encore l'analgésie ou pour hater le début de l'activité ; chez les humains, cette quantité sera normalement d'environ 60 à environ 200 mg de caféine, de préférence de 65 à 150 mg, c'est-à-dire une quantité généralement suffisante pour à la fois hater le début d'activité et renforcer l'analgésie. La dose analgésique journalière chez les humains pour chaque analgésique de la composition à trois composants n'excédera généralement pas la dose analgésique journalière de ceux-ci, comme il en a été question précédemment pour le cas des mélanges à deux composants, tandis que la dose journalière de caféine n'excédera généralement pas à nouveau 1000 mg.
Evidemment, on peut utiliser des quantités plus élevées si elles sont tolérées par le pa-
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tient.
Les narcotiques actuellement préférés, décrits ci-dessus pour l'utilisation dans les compositions de caféine/analgésique narcotique sont également préférés pour l'utilisation dans les compositions à trois composants. Comme ces narcotiques préférés sont normalement administrés toutes les quatre à six heures, les MAINS particulièrement préférés pour l'utilisation dans les compositions à trois composants seront choisis parmi les MAINS préférés décrits précédemment pour l'utilisation dans les compositions de caféine/MAINS, mais qui seront également efficaces sur des périodes de 4 à 6 heures (zomepirac sodium, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, acide méfénamique/etc.
Si on utilise un analgésique narcotique de plus longue durée d'action ou si l'analgésique narcotique choisi est prévu sous une forme à libération retardée, l'un des MAINS ayant la plus londurée d'action pourrait être combiné et, si on le désire, on pourrait inclure de la caféine supplémentaire sous une forme à libération retardée. A titre de variante, les trois composants pourraient être formulés pour permettre une libération retardée, auquel cas de plus grandes quantités de chacun d'eux seraient incorporées dans une unité individuelle.
Bien que les compositions de l'invention soient prévues de préférence pour une utilisation par voie orale, elles peuvent aussi être formulées et administrées par d'autres méthodes connues dans l'administration des analgésiques, par exemple sous forme de suppositoires. En outre, les taux préférés de do-
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sage pour les humains, indiqués ci-dessus, sont pour les adultes ; des compositions pédiatriques contiendront une quantité proportionnellement moindre des ingrédients actifs.
Les compositions de la présente invention sont administrées de façon convenable aux mammifères par n'importe quelle voie d'administration convenant pour le composant MAINS choisi et/ou le composant analgésique narcotique choisi, par exemple par la voie orale ou rectale. La combinaison est de préférence formulée avec toute matière appropriée formant véhicule inerte, non toxique, acceptable en pharmacie. Des véhicules de ce genre sont bien connus des spécialistes des formulations pharmaceutiques.
Pour les non spécialistes en ce domaine, ils peuvent se reporter à"Remington's Pharmaceutical Sciences" (14ème édition), 1970. Dans une préparation typique pour l'administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une capsule, on combine avec un véhicule inerte, non toxique, acceptable en pharmacie, pour la voie orale, tel que le lactose, l'amidon (qualité pharmaceutique), le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le kaolin, le mannitol et le sucre en poudre, le MAINS choisi en une quantité anti-inflammatoire ou analgésique efficace et de la caféine en une quantité suffisante pour renforcer l'action analgésique ou anti-inflammatoire ou pour hater le début d'activité,
ou l'analgésique narcotique choisi en une quantité analgésique efficace et de la caféine en une quantité suffisante pour renforcer l'action analgésique ou pour hater le début d'acti-
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vité, ou l'analgésique narcotique choisi en une quantité analgésique efficace en même temps qu'un MAINS choisi en une quantité suffisante pour renforcer l'action analgésique et de la caféine en une quantité suffisante pour renforcer encore cette action analgésique ou pour hater le début d'activité. En outre, on peut également inclure, suivant les exigences, des liants, des lubrifiants, des agents de désagrégation et des colorants appropriés.
Des exemples de liants sont l'amidon, la gélatine, les sucres, tels que le sucrose, les mélasses et le lactose, des gommes naturelles et synthétiques, comme la gomme arabique, l'alginate de sodium, un extrait de carragheen, de la carboxyméthylcellulose, de la méthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, de l'éthylcellulose et des cires. Des exemples de lubrifiants utilisables dans ces formes de dosage peuvent être constitués, sans qu'il s'agisse d'une limitation quelconque, par l'acide borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium, la leucine et le polyéthylène glycol.
Des agents de désagrégation appropriés sont notamment, sans qu'il s'agisse d'une limitation, l'amidon, la méthyl- cellulose, l'agar-agar, la bentonite, la cellulose, des produits du bois, de l'acide alginique, la gomme de guar, une pâte citrique, de la carboxyméthylcellulose et du lauryl sulfate de sodium. Si on le désire, on peut incorporer un colorant approprié, acceptable en pharmacie, dans la forme de dose unitaire, par exemple l'un quelconque des colorants classiques FD et C.
Des agents édulcorants et aromatisants, ainsi que des
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agents de conservation, peuvent. également être prévus, en particulier lorsqu'on prévoit une forme de dosage liquide, par exemple un élixir, une suspension ou un sirop. En outre, lorsque la forme de dosage est une capsule, celle-ci peut contenir, en plus des matières des types précédents, un véhicule liquide, tel qu'une huile grasse. Il peut y avoir diverses autres matières à titre d'enrobages ou pour modifier encore la forme physique de la dose unitaire. A titre d'exemple, des comprimés, des pilules ou des capsules peuvent être enrobéspar de la gomme-laque, du sucre, ou les deux.
Des compositions de ce genre devraient de préférence contenir au moins 0,1% des composants actifs ; généralement, les ingrédients actifs se situeront entre environ 2 et environ 60% du poids de la dose unitaire.
Des exemples de formes de doses unitaires sont les tablettes ou les capsules contenant les quantités indiquées dans le Tableau ci-après. Il est à noter que l'astérisque" "indique que la quantité adjacente est sous une forme à libération retardée, par exemple l'indication"130 mg + 130 mg*" signifie que les 130 premiers mg sont formulés pour une libération immédiate, tandis que les seconds 130 mg sont sous une forme à libération retardée.
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TABLEAU
EMI50.1
<tb>
<tb> Analgésique <SEP> narcotique <SEP> Mains <SEP> choisi <SEP> Caféine
<tb> choisi
<tb> diflunisal,
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> zomepirac <SEP> sodium,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ibuprofen,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 600 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> naproxen,
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg* <SEP>
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg* <SEP>
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 65 <SEP> ma*
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> flurbiprofen,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fenoprofen,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 600 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> piroxicam,
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg* <SEP>
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 260 <SEP> mg*
<tb> ?
<tb> tolmetin <SEP> sodium,
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ibuprofen
<tb> aluminum,
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 51>
TABLEAU (suite)
EMI51.1
<tb>
<tb> Analgésique <SEP> narcotique <SEP> MAINS <SEP> choisi <SEP> Caféine
<tb> choisi
<tb> Acide <SEP> méfénamique,
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> indomethacin,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ketoprofen,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fenbufen,
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 800 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> sulindac,
<tb> 150 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> me*
<tb> meclofenamate <SEP> sodium,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou.
<SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> d
<tb> hydromorphone,
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Sulfate <SEP> ou <SEP> phosphate <SEP> de
<tb> codéine
<tb> is <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> l30 <SEP> mg
<tb> 45 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'oxycodone,
<tb> 2,5 <SEP> mg.
<SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> de
<tb> meptazinol
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 52>
TABLEAU (suite)
EMI52.1
<tb>
<tb> Analgésique <SEP> narcotique <SEP> MAINS <SEP> choisi <SEP> Caféine
<tb> choisi
<tb> Mélange <SEP> chlorhydrate
<tb> d'oxycodone/
<tb> téréphtalate,
<tb> 4,5 <SEP> mg/0,38 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2,25 <SEP> mg/0, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> de <SEP> levorphanol
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> de
<tb> mépéridine,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrage <SEP> de
<tb> propoxyphène,
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Napsylate <SEP> de <SEP> propoxyphène,
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> de
<tb> méthadone,
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> propiram <SEP> fumarate,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> buprènorphine,
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> pentazocine,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> nalbuphine,
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 53>
TABLEAU (suite)
EMI53.1
<tb>
<tb> Analgésique <SEP> narcotique <SEP> MAINS <SEP> choisi <SEP> Caféine
<tb> choisi
<tb> Tartrate <SEP> de <SEP> butorphanol
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhydrate <SEP> de
<tb> nalbuphine <SEP> ibuprofen,
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propiram, <SEP> ibuprofen,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg <SEP>
<tb> chlorhydrate <SEP> de
<tb> pentazocine <SEP> ibuprofen,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> tartrate <SEP> de <SEP> butorphanol <SEP> ibuprofen,
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propzomepirac <SEP> sodium.
<tb> ram, <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 50 <SEP> ou <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 50 <SEP> ou <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhyrate <SEP> de <SEP> pro- <SEP> fenoprofen,
<tb> poxyphène,
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> napsylate-de <SEP> propoxyphène, <SEP> fenoprofen,
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propiram, <SEP> fenbufen,
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propiram, <SEP> Acide <SEP> méfénamique,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> sulphate <SEP> ou <SEP> phosphate <SEP> Acide <SEP> méfénamique,
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propiram, <SEP> ketoprofen,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP>
<tb> meptazinol, <SEP> ketoprofen,
<SEP>
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 54>
Si on le désire, les compositions de la présente invention peuvent être formulées en vue d'une utilisation parentérale en utilisant des méthodes connues. Les compositions à deux composants, à savoir caféine/analgésique narcotique choisisont d'un intérêt particulier dans le cas de patients souffrant de douleurs sévères et qui ne peuvent pas tolérer une telle médication administrée par voie orale.
Il est également possible de formuler les compositions de l'invention, utilisables par voie orale, de manière telle que la possibilité d'extraction de l'analgésique narcotique et de son utilisation abusive ensuite par voie parentérale soit nettement réduite. Ceci peut être réalisé en combinant les médicaments avec des excipients insolubles, par exemple de la méthylcellulose, pour constituer une forme de dosage qui est insoluble dans l'eau. De telles formes de dosage, insolubles dans l'eau, utilisables par voie orale, sont déjà bien connues pour au moins certains des narcotiques eux-mêmes, par exemple pour le fumarate de propiram et le chlorhydrate de méthadone.
Les effets analgésique et anti-inflammatoire des compositions de la présente invention peuvent être estimés quantitativement sur animaux grâce aux essais décrits ci-après.
Essai de convulsions à l'antiphénylquinone
Il s'agit d'un essai classique pour déceler et comparer l'activité analgésique et il se rapproche généralement bien de l'efficacité pour les humains.
Des souris reçoivent d'abord les médicaments
<Desc/Clms Page number 55>
étudiés. Les médicaments utilisés sont deux taux de dosage de MAINS choisi avec et sans caféine, ou d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine, ou d'un analgésique narcotique choisi plus un MAINS choisi avec et sans caféine. Les souris sont alors soumises à un examen comparatif avec de la phenyl-p benzoquinone administrée dans le péritoine et sont observées pour déterminer les syndromes caractéristiques d'allongement-convulsion. L'absence de convulsion constitue une activité positive. Le degré de protection analgésique peut être calculé sur la base de la suppression des convulsions par rapport à des animaux témoins traités le même jour. On obtient alors des données de temps de réponse.
Cet essai est une modification des méthodes de Sigmund et col. et Blumberg et col. (Sigmund, E., Cadmus, R., et Lu, G., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95,729-731, 1957 ; Blumberg, H. et col., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 118,763-766, 1965).
Essai sur la patte enflammée du rat-Stimuli provoqués par pression
La méthode de Randall-Selltto, modifiée suivant Winter et col., a été utilisée pour vérifier le seuil de réaction de fuite résultant de l'application d'une pression accrue sur la patte gauche postérieure, enflammée à la levure. Un traitement par médicaments est donné, les médicaments étudiés sont constitués par deux taux de dosage d'un MAINS choisi avec et sans caféine. On applique une force constamment croissante sur la patte et la"réaction d'envol" est observée et enregistrée (Randall, L. Q., et Selitto, J. J. : Arch. Int. Phrmacodyn., II, 409- 419, 1957 ; Winter, C. A., et Lars, F. : J. Pharmacol.
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Exp. Therap., 148,373-379, 1965).
Essai de tapotement de la queue chez la souris
L'essai de tapotement de la queue chez la souris a été modifié d'après D'Amour et Smith, en utilisant une haute intensité de chaleur contrôlée, appliquée à la queue. Les souris normales et les souris traitées par les médicaments sont examinées et le temps de réaction est mesuré. Les médicaments utilisés sont constitués par deux doses d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine (D'Amour, E., et Smith, L., J. Pharmacol., 72, 74-79,1941).
Méthode Haffner du pincement de la queue
On utilise une variante du procédé d'Haffner pour vérifier les effets des médicaments sur les activités d'attaques aggressives provoquées par un pincement de la queue du rat, constituant un stimulus de pression. Une pince est prévue sur la base de chaque queue de rat avant le traitement par médicaments et à nouveau après des intervalles spécifiés suivant le traitement. Le temps nécessaire pour provoquer un comportement net d'attaque et de morsure, orienté vers le stimulus, est observé. Les médicaments étudiés sont constitués par deux doses d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine. (Haffner, F. : Experimentelle Prufunq Schmerzstillender Mittel.
Deutsch med. Wschr., 5 , 731-732, 1929).
Essai à la plaque chaude sur la souris (stimuli thermiques)
Une variante de la méthode Woolfe et MacDonald est utilisée et suppose l'application d'un stimulus thermique contrôlé aux pattes de souris. Le médicament est administré au groupe de traitement.
On mesure le délai entre le moment de contact de
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EMI57.1
l'animal avec la plaque chaude et l'observation de la réponse classique à la douleur, à savoir bondissement et/ou battement rapide d'une ou des deux pattes arrière. Les médicaments étudiés sont constitués par deux doses d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine. (Woolfe, G., et MacDonald, A. D. : J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307, 1944).
Test de l'arthrite par adjuvant L'arthrite par adjuvant chez le rat est une méthode largement utilisée pour correspondre à la polyarthrite chronique évolutive chez l'homme. Il s'agit fondamentalement d'une réaction immunologique, supposant une sensibilité immunologique cellulaire à un adjuvant bactérien injecté. La sensibilité est générale mais se développe principalement dans les membres sous forme d'une polyarthrite chronique évolutive. Le degré d'arthrite dans les pattes arrière est examiné à la vue ou par mesure du volume le 21ème jour après l'injection de l'adjuvant.
On prévoit une seule injection sous-cutanée de 1 mg de Mycobacterium butyricum dans 0, 1 ml d'huile minérale, dans la patte arrière droite de rats. Le gonflement de la patte arrière ayant subi l'injection, mesuré le 16ème jour, constitue la sensibilité secondaire. Les médicaments sont administrés par voie orale journellement, en commençant 1 jour après l'injection de l'adjuvant. Les médicaments utilisés sont constitués par deux taux de dosage d'un MAINS choisi avec et sans caféine. Les résultats sont exprimés par le pourcentage de suppression du gonflement par rapport aux témoins. [Walz, D. T., Di Martin,
<Desc/Clms Page number 58>
M. J., et Misher, A. : Ann. Rheum. Dis., 30,303- 306 (1971)].
Pour établir l'efficacité des compositions de l'invention sur les humains, des patients souffrant de douleurs modérées à sévères, nécessitant un analgésique par voie bucale, peuvent subir l'administration d'un analgésique narcotique choisi ou d'un MAINS choisi avec et sans caféine, ou d'un analgésique narcotique choisi plus un MAINS choisi avec et sans caféine, tandis que des patients souffrant d'arthrose inflammatoire ou dégénérative, par exemple de polyarthrite chronique évolutive, d'ostéoarthrite, de la goutte ou d'une maladie musculosquelettique aiguë, nécessitant un agent anti-inflammatoire par voie orale, peuvent subir l'administration d'un MAINS choisi avec et sans caféine.
Pour déterminer l'efficacité analgésique, une infirmière observant les patients les interroge en ce qui concerne leur degré de souffrance ou de raideur et le gonflement après des périodes successives de temps. Les patients sont questionnés sur l'estimation subjective du moment auquel le médicament commence à assurer un soulagement. On peut utiliser des méthodes statistiques appropriées pour démontrer que, en moyenne, les compositions avec de la caféine ont un temps plus court de début d'activité et sont plus efficaces (Laska, E., Gormely, M., Sunshine, A., Belleville, J. W., Kantor, T., Forrest, W. H., Siegel, C., et Meisner, M. :"A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials", Clin. Pharmacol. Ther. 8 : 658,1967 ; Cox, D.
R., "Regression Models and Life Tables", Journal Royal
<Desc/Clms Page number 59>
Statistical Society, Série B, Vol. 34 : 187-202, 1972). On procède à une estimation de l'efficacité dans l'arthrose inflammatoire ou dégénérative par la propre estimation du patient de la rigueur de sa douleur, de la durée de la raideur matinale, de la sensation générale etde la facilité de déplacement, ainsi que par une estimation, fait par un médecin, de mesures objectives, telles que la sensibilité au toucher, le gonflement, le nombre d'articulations douloureuses, plus divers essais d'activités, par exemple la résistance à la préhension, la vitesse de marche, la dilatation de la poitrine et l'essai de doigts au sol.
Grâce à la description précédente, les spécialistes en ce domaine peuvent constater aisément les caractéristiques essentielles de la présente invention et, sans que l'on sorte pour autant du cadre de celle-ci, on peut y apporter divers changements et/ou modifications pour adapter l'invention à diverses utilisations et conditions.
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DESCRIPTIVE MEMORY filed in support of a request for
PATENT OF INVENTION formed by
RICHARDSON-VICKS INC. for :
EMI1.1
"Analgesic and anti-inflammatory compositions" Priority of a patent application in the United States of America
EMI1.2
filed July 22, 1982, under NO 400. 59 UL. JU-. oa. VS. . e.
<Desc / Clms Page number 2>
"Analgesic and anti-inflammatory compositions"
The present invention relates to new pharmaceutical compositions comprising caffeine and one or more analgesic agents, or caffeine and an anti-inflammatory agent, as well as to methods of using these compositions to accelerate the onset of analgesic or anti-inflammatory action and to strengthen this action.
Non-narcotic pain relievers, most of which are also known as non-steroidal anti-inflammatory drugs, are widely administered orally in the treatment of moderate to severe pain. In this class of products, the compounds vary widely with regard to their chemical structure and their biological profiles as analgesics, anti-inflammatory agents and antipyretic agents. Aspirin, acetaminophen and phenacetin have long been the most commonly used members of this group; more recently, however, a large number of other non-narcotic agents have been proposed with a variety of advantages over prior drugs.
Tolerance or intoxication is generally not a problem in the case of these drugs, when used continuously in the treatment of pain or in the treatment of
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acute or chronic inflammatory disease (including chronic active arthritis and osteoarthritis); nevertheless, these drugs generally have a greater possibility of harmful side effects at the upper limits of their effective dose ranges. In addition, above the upper limit or threshold of each drug, the administration of an additional quantity of such a drug does not usually increase the analgesic or anti-inflammatory effect.
Among the more or less recent compounds belonging to the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs / non-narcotic analgesics, there are compounds such as: diflunisal (Dolobid), zomepirac sodium (Zomax), ibuprofen (Motrin), naproxen (Naprosyn) , fenoprofen (Nalfon), piroxicam (Feldene), flurbiprofen, mefenamic acid (Ponstel) and sulindac. See also Physicians'Desk Reference, 35th edition, 1981, and The Merck Index, 9th edition, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), for information on specific non-steroidal anti-inflammatory agents.
We can also refer, in general, to Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents-The Oxicams with special reference to Piroxicam (Feldene), The American Journal of Medicine, February 16, 1982: 2 -8; Foley et al. The Management of Cancer Pain, Volume IIThe Rational Use of Analqesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; and Cuttinq's Handbook of Pharmacoloqy, 6th edition, ed. TZ Czaky, MD, Appleton-Century-crofts, New York, 1979, Chapter 49: 538-550.
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Narcotic pain relievers are often used when pain cannot be controlled with a non-narcotic pain reliever. Although drugs of such a group vary considerably with regard to their chemical structures and pharmacological properties, almost all of these drugs have the disadvantages of tolerance and possible intoxication during prolonged use. In the group of narcotic analgesics, drugs can be classified into narcotic agonists and narcotic antagonists. Narcotic agonists include the morphine group, the meperidine group and the methadone group.
Although some narcotic antagonists are pure antagonists (which are not analgesic), other narcotic antagonists are agonist-antagonists (ie antagonists with analgesic properties); agonist-antagonists are generally specified as being of the morphine type or of the nalorphine type). Many narcotic pain relievers are not effective by mouth but are used parenterally. Oral active narcotic pain relievers include compounds such as: codeine, oxycodone, levorphanol (Levo-Dromoran), meperidine (Demerol), propoxyphene HC1 (Darvon), propoxyphene napsylate (Darvon-N), methadone, propiram, ibuprenorphine , pentazocine (Talwin), nalbuphine (Nubain) and butorphanol (Stadol).
For more specific information on these compounds, see
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Physicians'Desk Reference, 35th edition, 1981, and The Merck Index, 9th edition, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976). See also, generally, the document by Foley et al. cited above and Cuttinq's Handbook of Pharmacoloqy, 6th edition, ed. T. Z.
EMI5.1
Czaky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 50: 551-566.
Caffeine, or 3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione, has the following structural formula:
EMI5.2
EMI5.3
This substance has been used alone, intravenously, in the treatment of headaches and has also been used in combination with selected drugs. Compositions containing one or more of the pain relievers formed by aspirin, acetaminophen and phenacetin, in combination with varying amounts of caffeine, have been previously sold; in several cases, such combined caffeine / non-narcotic analgesic products have additionally included one of the narcotic analgesics consisting of codeine, propoxyphene or oxycodone. Examples of such combinations are the products known on the market under the names of Darvon, Anacin, A. P. C., and A. P.
C. with codeine,
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Tabloid. The non-steroidal analgesic components of these mixtures have the following structural formulas:
EMI6.1
aspirin acetaminophen phenacetin acetylsalicylic acid
The three narcotic pain relievers that have been occasionally added to the aspirin / phenacetin / acetaminophen / caffeine combinations have the following structural formulas:
EMI6.2
EMI6.3
1 codeoxy propoxyphene oxycodone
However, according to the knowledge of the inventors in the present case, prior practice has never suggested adding caffeine to a narcotic analgesic to contribute to its analgesic effect.
Many researchers have tried to demonstrate
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trate the effectiveness of combined aspirin / phenacetin / acetaminophen / caffeine products. An extensive review of the literature on caffeine and pain relievers has been published ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products," Federal Reqister, 1977,42 (131): 35482-35485], and several additional articles relating to it have also appeared. Numerous animal studies concerning caffeine analgesia have been carried out, in particular on the rat.
Williams (Toxicoloqy and Applied Pharmacology, 1959,1: 447-453) caused experimental pain and found that caffeine alone exerts analgesic effects on rats and when combined with aspirin; the effect seems additive but not potentiating. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Bioloqy and Medicine, 1976, 151: 556-560) found, ten years later, that in rats, caffeine enhances the acute analgesic and anti-inflammatory activity of aspirin. Siegers (Pharmacoloqy, 1973, 10: 19-27) studied the effect of oral doses of caffeine (10.50 and 100 mg / kg) administered to rats, together with acetominophen, and found that caffeine inhibits its absorption and lowers its concentration in the serum.
He suggested that the delayed evacuation of the stomach as a result of the relaxation effect of caffeine on smooth gastric muscles is probably the cause of less absorption of oral medications in the presence of caffeine. Despite this finding,
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acetaminophen analgesia was not reduced by caffeine. In agreement with Williams and Vinegar et al., Siegers found that caffeine itself has an analgesic effect. It was only at the lowest dose of caffeine studied, at which dose there was no analgesia, that there was a reduction in the analgesia caused by acetaminophen.
In a more recent article, Seegers et al. (Arch.
Int. Pharmacodyn., 1981, 251: 237-254) demonstrated an analgesic and anti-inflammatory effect of caffeine in rats. They also found that the combination of caffeine, aspirin and acetaminophen, as well as the combination of caffeine, aspirin and phenacetin at low doses produced anti-inflammatory, analgesic, which were at least as high as the effects expected from the addition of the effects of these products, although at high doses the results suggested potentiation.
Citing the work of Giertz and Jurna (Naturwissenschaften, 1957,44: 445), and Fuchs and Giertz (Arzneimittelforsch, 1960,10: 526-530), who observed that analgesia caused by caffeine in tests on mice, in which there was no inflammation involved, Seegers claimed that: "it seems safe to assume that the analgesic activity of caffeine consists of at least two components, one independent of its anti- inflammatory and the other dependent on this activity. "
The oldest interesting study on humans was published by Wallenstein (Proceedinqs
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of the aspirin symposium, held at the Royal College of Surgeons, London, 1975). Two tablets of a combination containing 210 mg of aspirin, 150 mg of acetaminophen and 30 mg of caffeine produced markedly and significantly more analgesia than this combination without caffeine. The dose of a tablet of such a combination had higher average results than either component alone, but was not greater than the combination without caffeine.
Wallenstein hypothesized that "a dosage may be an important factor and caffeine may simply be ineffective significantly below the 60 mg dose".
Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde, 1972,79: 69-75) studied pain relief in the first two days after tooth extraction. Patients who spoke of "severe pain" on the first day achieved greater relief when using 1000 mg of acetaminophen plus 100 mg of caffeine than when using 1000 mg of acetaminophen alone. On the second day, this difference was not observed, although during the two days, all treatments were superior.
EMI9.1
laughing at a simple place. Lim et al. (Clin. Pharmacol.
Ther., 1967, 8: 521-542), in publishing a study in which experimental pain was caused in subjects by bradykinin, observed that the combination of 520 mg of aspirin and 260 mg of d acetaminophen, administered orally, could not be distinguished from a placebo, while the same combination in smaller quantities, namely 325 mg of aspirin, 162.5 mg of acetaminophen
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plus 32.5 mg of caffeine, was significantly different from placebo after 15, 60.75, 105 and 120 minutes after taking the drug.
A double-unknown study with inversion of the series at the end of the first period, carried out on 216 patients by Wôicicki et al. [Archivum Immunologia and Therapeae Experimentalis, 1977, 25 (2): 175-179] compared the activity of 1000 mg of acetaminophen plus 100 mg of caffeine compared to the same amount of acetaminophen alone. One group of patients undergoing this study suffered from severe and frequently occurring idiopathic headaches, while a second group suffered from moderate postoperative orthopedic pain. The authors concluded that pain relief was far higher with the caffeine combination than with acetaminophen alone or with aspirin alone. Jain et al.
(Clin. Pharmacol. Ther., 1978, 24: 69-75) first studied 70 postpartum patients suffering from uterine cramps and / or moderate to severe episiotomic pain, and then a second group of 70 patients suffering from severe pain. By comparing an amount of 800 mg of aspirin plus 64 mg of caffeine to 650 mg of aspirin alone, these authors concluded that, in patients suffering from severe episiotomic pain, the combination constitutes the most effective analgesic.
The use of caffeine in the treatment of headaches has a long history. The FDA Advisory Panel, in its review of caffeine [Federal Resister, 1977.42 (131): 35482-35485]
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argued that the known biochemical effect of caffeine on small blood vessels provides a plausible explanation for its effectiveness in treating headaches associated with cerebral blood vessels. Sechzer [Curr.
Therapy Research, 1979, 26 (4)] found that intravenous administration of sodium caffeine benzoate quickly provides relief for most patients with headaches from dural puncture or spinal anesthesia .
The author, referring to the existing literature on the mechanism of action of caffeine on cerebral blood circulation and cerebral vascular tone, invokes, contrary to the opposite perspective of the Panel above, that the Analgesic relief obtained implies that an intracranial vascular component constitutes the main factor in such headaches.
Changes in mood and especially a feeling of "well-being" after administration of caffeine have been abundantly reported in the literature. At the turn of the century, Hollingsworth (Arch.
Psycho., 1912,22: 1) reported beneficial motor and mental effects when using 65 to 130 mg of caffeine, as well as tremors, poor motor behavior and insomnia, caused by 390 mg of caffeine. Numerous studies over the past 70 years have confirmed these findings. Articles on xanthines
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/ Ritchie, J. M., "Central nervous system stimulants.
2. The xanthines, "Goodman, LS & Gilman, A. (Ed.), The pharmacoloqical basis of therapeutics, 4th Ed., New York: Macmillan Co., 1970; Stephenson, PE," Physiologic and psychotropic effects of caffeine on man, "J. Amer. Diet. Assoc., 1977.71 (3): 240-2477 reported that doses of 50-200 mg of caffeine resulted in increased alertness, decreased daytime sleepiness and reduced fatigue. Doses in the range of 200 to 500 mg can produce headache, tremors, nervousness, and irritability.
After having thoroughly reviewed the interesting literature, the most significant contributions of which have been summarized above, the "FDA Advisory Panel" concluded in 1977 that caffeine, when used as an analgesic adjuvant, is safe but that there were only insufficient data to demonstrate that caffeine contributes to some extent to the action of the analgesic [Federa Reqister, 1977, 42 (131): 35482-35485 The "Panel" reported
Unfortunately, the information and results submitted do not conclusively demonstrate that the caffeine in combination is effective as an analgesic, anti-pyritic and / or anti-rheumatic agent.
The Panel finds that there is little evidence to show that this ingredient
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dient even contributes to these pharmacological effects in clinical cases.
This remains the official position on the matter until now. As a result, many previously available pain reliever / caffeine products are no longer on the market.
In addition to the few cases of the prior art relating to selected combinations of caffeine / non-narcotic analgesic, further containing a selected narcotic analgesic (these three-component combinations have already been discussed previously), there are also examples in practice. anterior combination of two components, consisting of selected non-narcotic analgesics with specific narcotic analgesics. Known combinations of this type are constituted by Darvon with A. S. A. (propoxyphene hydrochloride and aspirin), Darvon-N with A. S. A.
(propoxyphene napsylate and aspirin), aspirin with codeine, Talwin's compound (pentazocine hydrochloride, oxycodone and aspirin), Percodan (oxycodone hydrochloride, terephthalate and aspirin), and nalbuphine with acetaminophen, the latter combination having been described in US Patent No. 4,237. 140.
The general principle of using a combination of drugs to produce additive analgesic effects is known to specialists in this field; for example, Foley et al., The Management of Cancer Pain, Volume II-The Rational Use of Analqesics in the Management of Cancer Pein, Hoffman-LaRoche Inc., 1981, suggested a
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such a combination and more particularly indicate that 650 mg of aspirin or acetaminophen, normally added to the usual narcotic dose, often reinforce the analgesic effect without requiring higher doses of the narcotic. Such additive effects have been previously reported by Houde et al., Clin. Pharm. Ther. 1 (2): 163-174 (1960) for morphine sulfate administered intramuscularly at the same time as aspirin administered orally.
However, as far as the present inventors know, the prior art has not suggested any two-component compositions, including a narcotic pain reliever and caffeine; previous practice has also not suggested any improvements in the analgesic action resulting from the simultaneous administration of caffeine with any narcotic analgesic.
In the present case, the inventors have found that, surprisingly, non-steroidal anti-inflammatory drugs / non-narcotic analgesics chosen, which essentially differ in chemical structure compared to aspirin, phenacetin and acetaminophen, and which have distinctly different biological profiles from these, can be advantageously formulated in new pharmaceutical compositions with caffeine, and administered to mammals, in particular to humans, not only to ensure a more powerful analgesic or anti-inflammatory action, but also to ensure such action faster than it is
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possible when administering the analgesic agent or anti-inflammatory agent alone.
The inventors have also found that, quite surprisingly, effective oral narcotic analgesics (i.e., narcotic agonists and narcotic agonist-antagonists which are effective orally as analgesics) can also be advantageously formulated in new pharmaceutical compositions with caffeine, to be administered to mammals, in particular to humans, not only to ensure an analgesic-more powerful action but also to allow to reach such an action more quickly than this is only possible when the narcotic drug is administered alone.
The inventors have moreover found that effective narcotic analgesics for oral administration can advantageously be combined with non-narcotic analgesics and caffeine to form new pharmaceutical compositions which can be administered to mammals, in particular to humans, to promote improved analgesic action.
According to one of its aspects, the present invention therefore relates to a novel pharmaceutical composition intended to cause analgesic or anti-inflammatory activity, this composition comprising an effective analgesic or anti-inflammatory amount of a non-steroidal anti-inflammatory / analgesic drug. non-narcotic chosen, as defined below, and an amount of caffeine sufficient to accelerate the start of the analgesic or anti-inflammatory action or to reinforce this
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action.
According to another aspect, the present invention relates to a novel pharmaceutical composition intended to provoke an analgesic action, this composition comprising an effective analgesic quantity of an agonist or agonist-antagonist narcotic, active from the analgesic point of view by the oral route, and an amount sufficient caffeine to accelerate the onset of analgesic action or to reinforce this action.
According to yet another aspect, the present invention relates to a novel pharmaceutical composition intended to provoke an analgesic action, this composition comprising an effective analgesic amount of a narcotic agonist or agonist-antagonist, orally analgesically active, an amount a non-narcotic analgesic chosen, as defined below, sufficient to reinforce the analgesia, and an amount of caffeine sufficient to further improve the analgesia or to hasten its onset.
Normally, the active ingredients of the compositions of the invention are also associated with an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicle.
In other aspects, the invention also provides methods for accelerating the onset of analgesic or anti-inflammatory action and methods for causing improved analgesic or anti-inflammatory sensitivity in mammals.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs
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non-narcotic analgesics / analgesics, which can be used in the compositions and for the methods according to the present invention, can be chosen from the following categories: (1) propionic acid derivatives; (2) acetic acid derivatives; (3) fenamic acid derivatives; (4) biphenylcarboxylic acid derivatives; and (5) oxicams.
Although some of these compounds are mainly used at present as anti-inflammatory agents, while others are mainly used as analgesics, in fact all the compounds envisaged have both analgesic and anti-inflammatory activity. inflammatory and can be used in doses suitable for either of these actions in the compositions and methods according to the present invention. The compounds of groups (1) to (4) normally contain a carboxylic acid function; however, these acids are sometimes administered in the form of their pharmaceutically acceptable salts, for example sodium salts.
The salts of propionic acid which can be used are the following, although it is not a question of any limitation: ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofenic acid, fluprofen and acid
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bucloxic. Structurally related propionic acid derivatives having similar analgesic and anti-inflammatory properties are also contemplated as being included in such a group. The currently preferred members of the propionic acid derivative group are: ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen and fenbufen.
Structural formulas for elements representative of this group are the following:
PROPIONIC ACID DERIVATIVES
EMI18.1
- D 1 ibuprofen (cl)) 2CHCH2 3 <naproxen, flurbiprofen <) --- ') - COOH F / L.
F- 'fenbufen \ / \ / 2 2
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EMI19.1
i! i <) - CHCOOH p 'ibuprofen aluminum -CHCOO 3) ndoprofen -, "YN- -CHCOOH indoprofen t dz CHCOOH ketoprofen CH) CH 1 fluprofen r F bucloic cide \ -CHCHCOOH Cl
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-o-tCOOH "propionic acid derivatives", defined here, are non-sterile anti-inflammatory drugs
EMI20.1
non-narcotic analgesics / analgesics, comprising a free -CH (CH) COOH or -CHCHCOOH group (which may optionally be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, by - + -CH-CH attached directly or via d a carbonyl function to a ring system, preferably to an aromatic ring system.
The acetic acid derivatives which can be used are the following, without any limitation whatsoever: indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac and oxpinac.
Structurally related acetic acid derivatives having similar analgesic and anti-inflammatory properties are also considered to be included in this group.
The currently preferred members of this group of acetic acid derivatives are: tolmetin sodium, zomepirac sodium, sulindac and indomethacin. The structural formulas of representative members of this group are given below:
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EMI21.1
ACETIC ACID DERIVATIVES
EMI21.2
o / "\ 'zomepirac zomepirac \ - / - H3C tolnetin, -H2COOH ÎH3 sulindac" "j) sulindac CH3s H FCH-COOH /.
CH2COOH indomethacin = 0 "3 i diclofenac CL Cl alclofenac \ -CH2COOH 1 Fenclozic acid H? Ibufenac (CH3) CHCH - /) - CHCOOH ibufenac
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Therefore, the "acetic acid derivatives" as defined here, are anti-drugs
EMI22.1
non-steroidal inflammatory / non-narcotic analgesics, comprising a group -CHCOOH (which may optionally be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example CHCOONa), normally attached directly to a ring system, preferably an aromatic ring system or heteroaromatic.
The fenamic acid derivatives which can be used are the following, although it is not a question of any limitation: mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid and tolfenamic acid. Structurally related fenamic acid derivatives having similar analgesic and anti-inflammatory properties are also considered to be included in such a group.
The currently preferred members of the group of fenamic acid derivatives are mefenamic acid and meclofenamate sodium (sodium salt of meclofenamic acid). Structural formulas for representative members of this group are given below:
Fenamic acid derivatives
EMI22.2
/ r- / Mefenamic acid \ - / \ - / COOH HC
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EMI23.1
Cl 1 COOH Acid 1 Q cc CF3
Therefore, "fenamic acid derivatives", as defined herein, are non-steroidal anti-inflammatory drugs / non-narcotic analgesics, which contain the basic structure:
EMI23.2
which can carry a whole series of substituents and in which the free COOH group can be under
EMI23.3
form of a pharmaceutically acceptable salt, for example - COO
The biphenylcarboxylic acid derivatives which can be used are, without this being any limitation, diflunisal and flunenisal. Structurally related biphenylcarboxylic acid derivatives with similar analgesic and anti-inflammatory properties are also considered to belong to this group.
Preferred members of this group are therefore diflunisal and flufenisal, whose
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EMI24.1
Structural formulas are as follows: o Biphenylcarboxylic acid derivatives
EMI24.2
COOH diflunisal OCOCH -r / -L flufenisal COOH
EMI24.3
The “biphenylcarboxylic acid derivatives”, as defined are therefore non-steroidal anti-inflammatory drugs / non-narcotic analgesics, which contain the basic structure:
EMI24.4
EMI24.5
which may have a series of substituents and in which the free COOH group may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example - COO The oxicams which can be used are the following, although this is in no way a limitation any: poroxicam, sudoxicam, isoxicam and CP-14 304.
Oxicams related from the point of view
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EMI25.1
Structural, with similar analgesic and anti-inflammatory properties, are also considered to be included in this group. A preferred member of this group is piroxicam; examples of members of such a group are: Oxicams
EMI25.2
piroxicam OH cl, 3 OH P <..> Yc .. sudoxicam LScH - "OH OH Q t tf isoxicam CH Ö2 OH OH CP-14, <(4-hydroxy-1, 2-benzothiazine -1) S 1, 1-dioxide 4- such carboxamide] 0 3
EMI25.3
"Oxicams" as defined here, are therefore non-steroidal anti-inflammatory drugs / non-narcotic analgesics, which respond to the
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general formula:
EMI26.1
wherein R is an aryl or hetero-aryl ring system.
The present invention provides, in a very particularly advantageous manner, pharmaceutical compositions intended to cause a start of accelerated and reinforced analgesic and anti-inflammatory activity in a mammalian organism in need of such treatment, these compositions comprising an effective amount of the analgesic and anti-inflammatory point of view of an active drug component and a potentiating adjuvant of the active drug, this active drug comprising ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal or an acceptable salt in pharmacies of such a compound, the aforementioned adjuvant consisting essentially of an amount of caffeine accelerating the start of the anti-inflammatory and analgesic activity of the active drug and strengthening this activity.
The invention further provides an advantageous method for causing the onset of accelerated and enhanced analgesic and anti-inflammatory activity in a mammalian organism in need of such treatment, this method consisting in administering to such an organism, a quantity effective of
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analgesic and anti-inflammatory point of view, in the form of a unit dose, of a pharmaceutical composition comprising an active medicinal component and a potentiating adjuvant of this active medicament, this active medicament consisting of ibuprofen, naproxen, fenoprofen , indoprofen, diflunisal or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, while the adjuvant consists essentially of an amount of caffeine,
accelerating the start of the analgesic and anti-inflammatory activity of the active drug and strengthening this activity.
The narcotic analgesics usable in the case of the present invention are narcotic agonists and narcotic agonist-antagonists (i.e. antagonists having analgesic properties), which are active orally.
Suitable narcotic agonists which can be used are the analgesic and oral active members of the morphine group, the meperidine group and the methadone group, especially codeine, oxycodone, l hydromorphone, levorphanol, meperidine, propoxyphene and methadone. Suitable agonist-antagonists are the analgesic and oral antagonists of the morphine type, especially propiram and buprenorphine; and analgesic and oral antagonists of the nalorphine type, including pentazocine, nalbuphine and butorphanol. Another suitable agonist-antagonist is meptazinol.
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In many cases, the narcotic pain relievers usable in this case are administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example codeine sulfate, codeine phosphate, oxycodone hydrochloride, oxycodone terephthalate, hydromorphone hydrochloride, levorphanol tartrate, meperidine hydrochloride, propoxyphene hydrochloride, propoxyphene napsylate, methado- hydrochloride: propiram fumarate, buprenorphine hydrochloride, nalbuphine hydrochloride and chlo-
EMI28.1
meptazinol hydrate.
Structural formulas of examples of free bases are the following:
EMI28.2
.'H3 .. codeine 1 coaine 0 H 3 c e (O H
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EMI29.1
CH oxycodone 3 0 H3CO CH levorphanol o 1 me'peridine me'pendine CH3 CH 3 methadone H-CO --- C-CHCH-N d OH meptazinol ry C2HS
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EMI30.1
\ propoxyphene C-H.-ÇO-Ç-CHCH-N. fi.
Ó / \ ÇHpropiram (ss j-N-CH- <, C 3 3 buprenorphine / '\\ / L - V-f' --- rH \ / - \ '3 OH H O.
CH3 N-CH2CH = C. pentazocine-CH t q 3 HO
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EMI31.1
. N-CH- <H nalbuphine // \\ - H0 "OH H 0 1%% OH 'fi2-0 1 2 butorphanol -CH e HO / CH3 1 hya-romorphone HO HO 0
EMI31.2
The term "caffeine" as used in this case is intended to include not only the caffeine itself in the form of the anhydrous powder, but also any salt or any derivative of caffeine or any mixture composed with the latter, which is acceptable in pharmacies and non-toxic and which is capable of accelerating and reinforcing an analgesic or anti-inflammatory action when it is used in the manner described.
One can refer, for example, to: The Merck Index, 9th edition, Merck Co., Rahway, New Jersey (1976), pages 207-208, for a description of salts, de-
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rivets and caffeine mixtures, which may be of interest in the compositions of the present invention. However, caffeine in the form of the anhydrous powder base is currently preferred and, when specific amounts of caffeine are mentioned below, these amounts are given in mg of the anhydrous base.
The expression "HANDS chosen" which is used in the present case designates any non-steroidal anti-inflammatory / non-narcotic analgesic compound, falling into one of the five structural categories described above. Likewise, the expression "selected narcotic analgesic" which is used in the present case is intended to designate any narcotic analgesic of any kind, active from the analgesic and oral point of view, whether it is an agonist active narcotic orally or a narcotic antagonist having analgesic activity orally. The expressions "HANDS chosen" and narcotic analgesic chosen "are used for reasons of simplicity in the following description.
When a selected NSAID is combined with caffeine according to the present invention, the following unexpected results are obtained: (1) the analgesic or anti-inflammatory effect of the selected NSAID on the mammal is produced more quickly; (2) lower amounts of the selected MAINS are required to provide the same analgesic or anti-inflammatory effect; and
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(3) for all doses, there is greater analgesic or anti-inflammatory activity.
Of particular importance for patients with pain is the period of time between administration of the drug and the start of effective relief. The discovery of the inventors of the present invention that caffeine significantly shortens the time of onset (i.e., significantly accelerates onset) of analgesia is therefore very significant; moreover, such an effect is completely unexpected.
Likewise, for patients suffering from inflammation, for example from chronic progressive polyarthritis or from osteoarthritis, the significant shortening of the period preceding the onset of action, which is ensured by the present invention, is of very great importance. not only because it provides faster pain relief, but it also quickly relieves other aspects of inflammatory disease, such as morning stiffness.
In addition, the ability of caffeine to enhance analgesia or enhance anti-inflammatory activity, that is, to significantly reduce the amount of the selected NSAID, necessary to cause a given analgesic or anti-inflammatory activity, constitutes also an unexpected and very important aspect of the present invention. This unexpected and important finding allows the use of the MAINS chosen in quantities much lower than the doses currently suggested as an analgesic or anti-inflammatory agent in humans. The use of smaller doses should in turn di-
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reduce the incidence and / or severity of unwanted side effects. In addition, at a given dosage rate, higher analgesic or anti-inflammatory activity can be achieved.
More particularly, it is believed that the onset of analgesic action or anti-inflammatory activity can be reached, on average, about 1/4 to about 1/3 more quickly when a composition according to the present invention is used than when using the selected HAND alone. In addition, about 1/5 to 1/3 less of the MAINS chosen in combination with caffeine can be used to achieve the same analgesic or anti-inflammatory effect as that obtained using the MAINS chosen alone; in other words, the addition of caffeine decreases the amount of the HANDS chosen to about 2/3 to 4/5 of the usual amount to achieve the same effect. These proportions may however vary according to the individual sensitivity of the patient, the chosen dosage rate of the active ingredients, etc.
The precise amount of the non-steroidal anti-inflammatory drug / non-narcotic analgesic to be used in the compositions of the present invention will vary, for example, depending on the specific drug selected, the condition for which the drug is administered, and the size and type of mammal.
Generally, the MAINS selected can be used in any amount known to be an effective analgesic or anti-inflammatory amount, as well as
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its 1/5 to 1/3 lower than usual quantities.
For humans, the normal effective analgesic amounts of the currently preferred NSAIDs used in unit dosage form compositions of the invention are from about 125 to 500 mg of diflunisal, from about 25 to 100 mg of zomepirac sodium, approximately 50 to 400 mg of ibuprofen, approximately 125 to 500 mg of naproxen, approximately 25 to 50 mg of flurbiprofen, approximately 50 to 200 mg of fenoprofen, approximately 10 to 20 mg of piroxicam, d about 125 to 250 mg of mefenamic acid, about 100 to 400 mg of fenbufen or about 25 to 50 mg of ketoprofen; however, higher amounts can be used if desired. The amount of caffeine in the analgesic composition will be sufficient to shorten the onset of the effective action and / or to strengthen the analgesia.
For humans, a unit dose analgesic composition will normally contain about 60 to about 200 mg (preferably about 65 to about 150 mg) of caffeine; this caffeine dosage rate is generally sufficient to both shorten the onset of effective action and strengthen analgesia. However, certain HANDS are of particularly long activity and must be administered less frequently than every four to six hours, constituting the usual administration; for example, diflunisal and naproxen are normally given only twice a day and piroxicam only once a day.
When long-acting drugs are used, it is often desirable to
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closes an additional amount, reinforcing analgesia, of caffeine in the composition in a delayed release form; thus, the composition will normally contain from about 60 to about 200 mg of. caffeine (preferably about 65 to about 150 mg) for rapid release to accelerate the onset of effective action and enhance analgesia, and one or more additional doses of 60 to 200 mg of caffeine (preferably 65 to 150 mg) to ensure delayed release to ensure further strengthening of analgesia.
The daily analgesic dose in humans will vary with the NSAID chosen and may of course only consist of the amount contained in a single unit dose, as mentioned above. The daily dose usable in the treatment of mild to moderate pain should preferably not exceed 1500 mg of diflunisal or 600 mg of zomepirac sodium or 2400 mg of ibuprofen or 1000 mg of naproxen or 150 mg of flurbiprofen or 2400 mg of fenoprofen or 20 mg piroxicam or 1000 mg mefenamic acid or 2400 mg fenbufen or 300 mg ketoprofen, plus 1000 mg caffeine, for use in the treatment of this mild to moderate pain, although it can be used higher amounts if tolerated by the patient.
For humans, the normal effective anti-inflammatory amounts of the MAINS currently preferred for use in unit dose compositions of the present invention are from about 10 to 20 mg of piroxicam, from about 250
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500 mg diflunisal, approximately 25-50 mg indomethacin, approximately 150-200 mg sulindac, approximately 200-400 mg tolmetin sodium, approximately 50 mg meclofenamate sodium, approximately 65 to 600 mg of ibuprofen, approximately 250 to 500 mg of naproxen, approximately 800 to 1200 mg of fenbufen, approximately 50 to 100 mg of ketoprofen, or approximately 200 to 600 mg of fenoprofen; however, higher amounts can be used if desired.
The amount of caffeine in the anti-inflammatory composition will consist of an amount sufficient to shorten the onset of action and / or to strengthen the anti-inflammatory activity. For humans, an anti-inflammatory composition in unit dosage form will normally contain about 60 to 200 mg of coffee (preferably 65 to 150 mg); this dosage rate is generally sufficient both to shorten the onset of effective activity and to enhance anti-inflammatory activity.
Again, long-acting HANDS, i.e. those administered less often than three or four times a day in the treatment of inflammation (eg piroxicam, diflunisal, sulindac, tolmetin sodium and naproxen) can be formulated with larger amounts of caffeine in the unit dose, with some of the caffeine being under one. Eorm in delayed release.
Such compositions will normally contain about 60 to 200 mg of caffeine (preferably about 65 to 150 mg) for immediate release in order to accelerate the onset of activity and enhance the anti-immune action.
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flammatory, and one or more additional amounts of 60-200 mg of caffeine (preferably 65-150 mg) for delayed release to ensure further strengthening of the anti-inflammatory action.
The daily anti-inflammatory dose in humans will vary with the HAND selected; by way of example, the daily dose to be used in the treatment of inflammatory conditions, for example in the case of chronic progressive arthritis, osteoarthritis and coxarthrosis will generally be approximately 10 to 20 mg of piroxicam, from about 250 to 1500 mg of diflunisal, from about 75 to 200 mg of indomethacin, from about 200 to 600 mg of sulindac, from about 600 to 2000 mg of tolmet.
in sodium, about 200 to 400 mg of meclofenamate sodium, about 1600 to 3000 mg of ibuprofen, about 250 to 1000 mg of naproxen, about 3200 to 4800 mg of fenbufen, about 150 to 400 mg of ketoprofen or approximately 1600 to 2400 mg of fenoprofen, plus 1000 mg of caffeine, although higher amounts can be used if tolerated by the patient.
When a selected narcotic analgesic is combined with caffeine according to the present invention, the following unexpected results are obtained: (1) the analgesic effect of the chosen narcotic analgesic is produced more quickly; (2) smaller amounts of the chosen narcotic pain reliever are required to ensure the same analgesic effect; and (3) for all doses, there is a superior analgesic action.
<Desc / Clms Page number 39>
For patients suffering from pain, especially severe pain, the period of time between administration of the drug and the start of effective relief is of particular importance. The inventors' discovery that caffeine significantly shortens the period of time up to the start of analgesia (i.e. significantly accelerates this onset) when combined with a selected narcotic analgesic is by therefore very significant; moreover, this effect is completely unexpected.
In addition, the unexpected and very important aspect of caffeine's ability to enhance analgesia, that is, to significantly reduce the amount of the narcotic analgesic chosen, necessary to induce a given analgesic action. the invention. This unexpected and important finding allows the use of the narcotic analgesic chosen in quantities significantly lower than the doses currently suggested as analgesic agents in humans. The use of lower doses should in turn reduce the incidence and / or severity of undesirable side effects, in particular the reduction in the possibility of intoxication. In addition, at a given dosage rate, a greater analgesic action can be achieved.
More particularly, it is believed that the onset of analgesia can be reached, on average, about 1/4 to about 1/3 faster, when using a caffeine / narcotic pain reliever composition.
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tick according to the invention when using the narcotic analgesic alone. In addition, about 1/5 to 1/3 less of the narcotic pain reliever selected in combination with caffeine can be used to achieve the same analgesic effect as that obtained using the narcotic pain reliever alone; in other words, the addition of caffeine decreases the amount of the chosen narcotic analgesic up to 2/3 to 4/5 of the usual amount to ensure the same effect.
These proportions may however vary according to the individual sensitivity of the patient, the chosen dosage rate of the active ingredients, etc.
The caffeine / narcotic analgesic compositions chosen according to the present invention are also advantageous in that the use of caffeine counteracts the sedative effects of the narcotic analgesic chosen so that the patient is more alert and shows better activity. motor and may notice an improved feeling of well-being, compared to cases where the narcotic pain reliever is administered alone.
The precise amount of narcotic analgesic chosen, which is used in the caffeine / narcotic analgesic compositions according to the present invention will vary, for example, depending on the specific drug chosen, the size and type of the mammal, and the condition for which the drug is being administered. In a way. general, the selected narcotic analgesic may be used in any quantity known to be an amount
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effective oral pain reliever, as well as doses about 1/5 to 1/3 lower than usual.
For humans, the normal effective analgesic amounts of the narcotics currently preferred for use in the unit dose caffeine / narcotic analgesic compositions of the present invention, which are administered every four to six hours as necessary, are d '' about 1 to 5 mg of hydromorphone hydrochloride, about 15 to 60 mg of codeine sulfate or phosphate, about 2.5 to 5 mg of oxycodone hydrochloride or a mixture of hydrochloride oxycodone and oxycodone terephthalate (e.g. 4.50 mg oxycodone hydrochloride + 0.38 mg oxycodone terephthalate, or 2.25 mg oxycodone hydrochloride + 0.19 mg oxycodone terephthalate ), approximately 1 to 3 mg of levophanol tartrate, approximately 50 mg of meperidine hydrochloride, approximately 65 mg of propoxyphene hydrochloride,
approximately 100 mg of propoxyphene napsylate, approximately 5 to 10 mg of methadone hydrochloride, approximately 25 to 60 mg of propiram fumarate, approximately 8 to 10 mg of buprenorphine hydrochloride, approximately 25 to 50 mg of pentazocine hydrochloride, approximately 10 30 mg of nalbuphine hydrochloride, approximately 4 to 8 mg of butorphanol tartrate or approximately 100 to 500 mg of meptazinol hydrochloride. The amount of caffeine in the analgesic compositions will be sufficient to shorten the time of onset of action and / or enhance analgesia.
For humans, an analgesic composition in form
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unit dose me will normally contain about 60 to about 200 mg of caffeine (preferably about 65 to 150 mg); this dosage of caffeine is generally sufficient at the same time to shorten the period until the start of activity and reinforce analgesia.
The daily analgesic dose in humans will vary with the narcotic analgesic chosen and may obviously be only the amount contained in a single unit dose as mentioned above. The daily dose to be used in the treatment of moderate to severe pain should preferably not exceed 30 mg of hydromorphone hydrochloride, or 360 mg of codeine sulfate or phosphate, or 60 mg of oxycodone hydrochloride or a mixture hydrochloride / terephatalate, or 18 mg levorphanol tartrate, or 600 mg meperidine hydrochloride or 390 mg propoxyphene hydrochloride, or 600 mg propoxyphene napsylate, or 60 mg methadone hydrochloride, or 300 mg fumarate propiram, or 60 mg of buprenorphine hydrochloride, or 300 mg of pentazocine hydrochloride, or 180 mg of nalbuphine hydrochloride,
or 48 mg of butorphanol tartrate, or 3000 mg of meptazinol hydrochloride, and 1000 mg of caffeine, although higher amounts can be used if tolerated by the patient.
When a chosen HAND is combined with a chosen narcotic analgesic, as defined above, this results in reinforced analgesia; at a given dosage rate, the analgesic effect of the combination is greater than that of the chosen NSAID used alone or the chosen narcotic analgesic used alone. In
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As a result, it is possible to lower the amount of one of the pain relievers and achieve the same level of pain reliever as with a higher dose of that pain reliever alone. In general, it is considered more advantageous to lower the dose of the chosen narcotic analgesic, since its side effects are considered to be more undesirable than those of the chosen NSAID.
Lowering the dose of the chosen narcotic pain reliever leads to a lower incidence and less severity of the side effects that accompany it, as well as a lower likelihood of potential intoxication. Generally speaking, it can be expected that the addition of a selected NSAID will decrease the amount of narcotic pain reliever chosen to 2/3 to 4/5 of the usual amount to provide the same effect. These proportions may however vary according to the particular drugs chosen, the individual sensitivity of the patient and the dosage rates chosen for the active ingredients. In addition, it is possible to maintain the usual amount of the chosen narcotic analgesic and to take advantage of the enhanced analgesic action.
When, in addition, a chosen narcotic analgesic and a selected HANDLE is combined with caffeine according to the present invention, the combination presents all the unexpected results (accelerated start of activity, etc.) and all the advantages which have been discussed in detail. above for the selected caffeine / narcotic pain reliever combination. In addition, the combination of caffeine / selected HANDS / chosen narcotic analgesic shares the strengthening of analgesia made possible by the combination of two different types of analgesics.
Like the presence of caffeine
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counteracts the sedative properties of the narcotic, the resulting composition is particularly advantageous as an analgesic usable orally during the day, effective against severe pain, which can be used for patients who must remain alert and active.
It is believed that caffeine enhances the analgesic effect not only of the chosen narcotic analgesic but also of the HANDS chosen in the three-component combination, and that caffeine improves the onset of analgesia for these two types of drugs. We will thus achieve a stronger analgesic action than that created, not only by the narcotic analgesic chosen alone or the MAINS chosen alone, but also by the combinations caffein / MAINS chosen, caffeine / narcotic analgesic chosen and MAINS chosen / narcotic analgesic selected.
However, it is generally not recommended that the amounts of the chosen narcotic analgesic and of the MAINS chosen in the composition with caffeine be further reduced compared to those used in the combination of MAINS chosen / chosen narcotic analgesic; on the contrary, the three-component composition is intended to take advantage of the further strengthened and faster analgesia provided by the presence of caffeine. Consequently, for the treatment of humans, the analgesic effective amount of the narcotic analgesic chosen in a three-component composition, in the form of a unit dose, will normally be as presented above for the two-component compositions,
<Desc / Clms Page number 45>
namely caffeine / narcotic analgesic, of the invention.
The quantity of the MAINS chosen in a three-component composition, in the form of a unit dose, will be a quantity sufficient to reinforce the analgesia. For humans, a three-component, single-dose composition will normally contain an amount of the selected NSAID which is well tolerated when used to treat mild to moderate pain and which is sufficient to enhance analgesia when it is combined with the chosen narcotic analgesic; such amounts are the same as those previously provided as effective pain relieving amounts in the discussion regarding the two-component compositions, i.e., caffeine / MAINS selected.
The amount of caffeine in the three-component composition will be ur. e sufficient to further enhance analgesia or to hasten the onset of activity; in humans, this amount will normally be from about 60 to about 200 mg of caffeine, preferably from 65 to 150 mg, i.e. an amount generally sufficient to both hasten the onset of activity and strengthen analgesia. The daily analgesic dose in humans for each analgesic in the three-component composition will generally not exceed the daily analgesic dose thereof, as discussed above for two-component mixtures, while the dose daily caffeine intake will usually not exceed 1000 mg again.
Obviously, higher quantities can be used if they are tolerated by the parent.
<Desc / Clms Page number 46>
is holding.
The currently preferred narcotics described above for use in caffeine / narcotic analgesic compositions are also preferred for use in three-component compositions. As these preferred narcotics are normally administered every four to six hours, the particularly preferred NSAIDs for use in the three-component compositions will be selected from the preferred HANDS described above for use in the caffeine / NSAID compositions, but which will also be effective over periods of 4 to 6 hours (zomepirac sodium, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, mefenamic acid / etc.
If a longer acting narcotic analgesic is used or the selected narcotic analgesic is provided in a delayed release form, one of the longest acting NSAIDs could be combined and, if desired , you could include extra caffeine in a delayed-release form. Alternatively, the three components could be formulated to allow delayed release, in which case larger amounts of each would be incorporated into an individual unit.
Although the compositions of the invention are preferably intended for oral use, they can also be formulated and administered by other methods known in the administration of analgesics, for example in the form of suppositories. In addition, preferred rates of do-
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wise for humans, listed above, are for adults; pediatric compositions will contain a proportionally less amount of the active ingredients.
The compositions of the present invention are conveniently administered to mammals by any route of administration suitable for the selected MAINS component and / or the selected narcotic analgesic component, for example, orally or rectally. The combination is preferably formulated with any suitable material forming an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicle. Vehicles of this kind are well known to specialists in pharmaceutical formulations.
For non-specialists in this field, they can refer to "Remington's Pharmaceutical Sciences" (14th edition), 1970. In a typical preparation for oral administration, for example a tablet or a capsule, it is combined with a vehicle inert, non-toxic, acceptable in pharmacies, for the oral route, such as lactose, starch (pharmaceutical grade), dicalcium phosphate, calcium sulfate, kaolin, mannitol and powdered sugar, the MAINS chosen in an effective anti-inflammatory or analgesic amount and caffeine in an amount sufficient to enhance the analgesic or anti-inflammatory action or to hasten the onset of activity,
or the narcotic analgesic chosen in an effective analgesic amount and caffeine in an amount sufficient to reinforce the analgesic action or to hasten the onset of activity.
<Desc / Clms Page number 48>
vity, or the narcotic analgesic chosen in an effective analgesic quantity at the same time as a HANDS chosen in an amount sufficient to strengthen the analgesic action and caffeine in an amount sufficient to further strengthen this analgesic action or to hasten the onset of activity. In addition, as required, suitable binders, lubricants, disintegrants and colorants can also be included.
Examples of binders are starch, gelatin, sugars, such as sucrose, molasses and lactose, natural and synthetic gums, such as gum arabic, sodium alginate, carrageenan extract, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, ethylcellulose and waxes. Examples of lubricants which can be used in these dosage forms can be constituted, without any limitation being implied, by boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine and polyethylene glycol.
Suitable disintegrating agents include, without limitation, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, cellulose, wood products, acid alginic, guar gum, citric paste, carboxymethylcellulose and sodium lauryl sulfate. If desired, an appropriate dye, acceptable from a pharmacy, can be incorporated in the unit dose form, for example any of the conventional dyes FD and C.
Sweetening and flavoring agents, as well as
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preservatives, can. also be provided, especially when providing a liquid dosage form, for example an elixir, a suspension or a syrup. In addition, when the dosage form is a capsule, the latter may contain, in addition to the materials of the preceding types, a liquid vehicle, such as a fatty oil. There may be various other materials as coatings or to further modify the physical form of the unit dose. For example, tablets, pills or capsules can be coated with shellac, sugar, or both.
Such compositions should preferably contain at least 0.1% of the active components; generally, the active ingredients will be between about 2 and about 60% of the weight of the unit dose.
Examples of unit dosage forms are the tablets or capsules containing the quantities indicated in the Table below. Note that the asterisk "" indicates that the adjacent amount is in a delayed release form, for example the indication "130 mg + 130 mg *" means that the first 130 mg are formulated for immediate release, while that the second 130 mg are in a delayed release form.
<Desc / Clms Page number 50>
BOARD
EMI50.1
<tb>
<tb> Analgesic <SEP> narcotic <SEP> Hands <SEP> chosen <SEP> Caffeine
<tb> selected
<tb> diflunisal,
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg *
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg *
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg *
<tb> zomepirac <SEP> sodium,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ibuprofen,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 600 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> naproxen,
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg * <SEP>
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg * <SEP>
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 65 <SEP> my *
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg *
<tb> flurbiprofen,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fenoprofen,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 600 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> piroxicam,
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg * <SEP>
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg *
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 260 <SEP> mg *
<tb>?
<tb> tolmetin <SEP> sodium,
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ibuprofen
<tb> aluminum,
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb>
<Desc / Clms Page number 51>
TABLE (continued)
EMI51.1
<tb>
<tb> Analgesic <SEP> narcotic <SEP> HANDS <SEP> chosen <SEP> Caffeine
<tb> selected
<tb> Acid <SEP> mefenamic,
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> indomethacin,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ketoprofen,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fenbufen,
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 800 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> sulindac,
<tb> 150 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg *
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> me *
<tb> meclofenamate <SEP> sodium,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or.
<SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Hydrochloride <SEP> d
<tb> hydromorphone,
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Sulfate <SEP> or <SEP> phosphate <SEP> from
<tb> codeine
<tb> is <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> l30 <SEP> mg
<tb> 45 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Hydrochloride <SEP> of oxycodone,
<tb> 2.5 <SEP> mg.
<SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Hydrochloride <SEP> from
<tb> meptazinol
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb>
<Desc / Clms Page number 52>
TABLE (continued)
EMI52.1
<tb>
<tb> Analgesic <SEP> narcotic <SEP> HANDS <SEP> chosen <SEP> Caffeine
<tb> selected
<tb> Mixture <SEP> hydrochloride
oxycodone <tb> /
<tb> terephthalate,
<tb> 4.5 <SEP> mg / 0.38 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2.25 <SEP> mg / 0, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> from <SEP> levorphanol
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Hydrochloride <SEP> from
<tb> meperidine,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Hydrochlorination <SEP> from
<tb> propoxyphene,
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Napsylate <SEP> from <SEP> propoxyphene,
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Hydrochloride <SEP> from
<tb> methadone,
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> propiram <SEP> fumarate,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> hydrochloride <SEP> from <SEP> buprenorphine,
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> hydrochloride <SEP> from <SEP> pentazocine,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> hydrochloride <SEP> from <SEP> nalbuphine,
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb>
<Desc / Clms Page number 53>
TABLE (continued)
EMI53.1
<tb>
<tb> Analgesic <SEP> narcotic <SEP> HANDS <SEP> chosen <SEP> Caffeine
<tb> selected
<tb> Tartrate <SEP> from <SEP> butorphanol
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> hydrochloride <SEP> from
<tb> nalbuphine <SEP> ibuprofen,
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> or <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> from <SEP> propiram, <SEP> ibuprofen,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> or <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> or <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> or <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> or <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg <SEP>
<tb> hydrochloride <SEP> from
<tb> pentazocine <SEP> ibuprofen,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> or <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> tartrate <SEP> from <SEP> butorphanol <SEP> ibuprofen,
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> from <SEP> propzomepirac <SEP> sodium.
<tb> ram, <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 50 <SEP> or <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 50 <SEP> or <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhyrate <SEP> from <SEP> pro- <SEP> fenoprofen,
<tb> poxyphene,
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> napsylate-de <SEP> propoxyphene, <SEP> fenoprofen,
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> from <SEP> propiram, <SEP> fenbufen,
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> from <SEP> propiram, <SEP> Acid <SEP> mefenamic,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> sulphate <SEP> or <SEP> phosphate <SEP> Acid <SEP> mefenamic,
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> from <SEP> propiram, <SEP> ketoprofen,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> hydrochloride <SEP> from <SEP>
<tb> meptazinol, <SEP> ketoprofen,
<SEP>
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb>
<Desc / Clms Page number 54>
If desired, the compositions of the present invention can be formulated for parenteral use using known methods. The two-component compositions, namely caffeine / narcotic analgesic, are of particular interest in the case of patients suffering from severe pain and who cannot tolerate such medication administered orally.
It is also possible to formulate the compositions of the invention, which can be used orally, in such a way that the possibility of extracting the narcotic analgesic and of its abusive use subsequently by the parenteral route is significantly reduced. This can be achieved by combining the drugs with insoluble excipients, for example methylcellulose, to form a dosage form which is insoluble in water. Such dosage forms, insoluble in water, usable orally, are already well known for at least some of the narcotics themselves, for example for propiram fumarate and methadone hydrochloride.
The analgesic and anti-inflammatory effects of the compositions of the present invention can be estimated quantitatively on animals by means of the tests described below.
Antiphenylquinone convulsion test
It is a standard test for detecting and comparing analgesic activity and is generally very close to efficacy for humans.
Mice first receive medication
<Desc / Clms Page number 55>
studied. The drugs used are two dosage rates of MAINS chosen with and without caffeine, or of a narcotic analgesic chosen with and without caffeine, or of a narcotic analgesic chosen plus an MAINS chosen with and without caffeine. The mice are then subjected to a comparative examination with phenyl-p benzoquinone administered in the peritoneum and are observed to determine the characteristic syndromes of elongation-convulsion. The absence of convulsion constitutes a positive activity. The degree of analgesic protection can be calculated based on the suppression of convulsions compared to control animals treated on the same day. Response time data is then obtained.
This essay is a modification of the methods of Sigmund et al. and Blumberg et al. (Sigmund, E., Cadmus, R., and Lu, G., Proc. Soc. Exp. Biol. And Med. 95,729-731, 1957; Blumberg, H. et al., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 118, 763-766, 1965).
Pressurized rat-stimuli inflamed paw test
The Randall-Selltto method, modified according to Winter et al., Was used to verify the leakage reaction threshold resulting from the application of increased pressure on the left hind leg, inflamed with yeast. Treatment with drugs is given, the drugs studied consist of two dosage rates of a HANDS chosen with and without caffeine. A constantly increasing force is applied to the paw and the "flight response" is observed and recorded (Randall, LQ, and Selitto, JJ: Arch. Int. Phrmacodyn., II, 409-419, 1957; Winter, CA, & Lars, F.: J. Pharmacol.
<Desc / Clms Page number 56>
Exp. Therap., 148,373-379, 1965).
Tail patting test in mice
The tail tapping test in mice was modified from D'Amour and Smith, using a high intensity of controlled heat, applied to the tail. Normal and drug-treated mice are examined and the reaction time is measured. The drugs used consist of two doses of a narcotic analgesic chosen with and without caffeine (D'Amour, E., and Smith, L., J. Pharmacol., 72, 74-79,1941).
Haffner tail pinch method
A variant of the Haffner method is used to verify the effects of drugs on aggressive attack activities caused by pinching the rat's tail, constituting a pressure stimulus. A clamp is provided on the base of each rat tail before treatment with drugs and again after specified intervals following treatment. The time necessary to induce a clear attack and bite behavior, oriented towards the stimulus, is observed. The drugs studied consist of two doses of a narcotic analgesic chosen with and without caffeine. (Haffner, F.: Experimentelle Prufunq Schmerzstillender Mittel.
Deutsch med. Wschr., 5, 731-732, 1929).
Hot plate test on mice (thermal stimuli)
A variant of the Woolfe and MacDonald method is used and involves the application of a controlled thermal stimulus to the legs of mice. The drug is administered to the treatment group.
We measure the delay between the moment of contact of
<Desc / Clms Page number 57>
EMI57.1
the animal with the hot plate and the observation of the classic response to pain, namely rapid leaping and / or beating of one or both hind legs. The drugs studied consist of two doses of a narcotic analgesic chosen with and without caffeine. (Woolfe, G., and MacDonald, A. D.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307, 1944).
Adjuvant arthritis test Adjuvant arthritis in rats is a widely used method to match chronic active arthritis in humans. It is basically an immunological reaction, assuming cellular immunological sensitivity to an injected bacterial adjuvant. Sensitivity is general but develops mainly in the limbs in the form of chronic progressive arthritis. The degree of arthritis in the hind legs is examined by sight or by volume measurement on the 21st day after the injection of the adjuvant.
A single subcutaneous injection of 1 mg of Mycobacterium butyricum in 0.1 ml of mineral oil is planned in the right hind paw of rats. The swelling of the rear leg after the injection, measured on the 16th day, constitutes secondary sensitivity. The drugs are administered orally daily, starting 1 day after the injection of the adjuvant. The drugs used consist of two dosage rates of a HAND chosen with and without caffeine. The results are expressed by the percentage of suppression of the swelling compared to the controls. [Walz, D. T., Di Martin,
<Desc / Clms Page number 58>
M. J., and Misher, A.: Ann. Rheum. Dis., 30,303-306 (1971)].
To establish the efficacy of the compositions of the invention on humans, patients suffering from moderate to severe pain, requiring an analgesic by the oral route, can undergo the administration of a chosen narcotic analgesic or of a chosen NSAID with and without caffeine, or a narcotic pain reliever chosen plus an HANDS chosen with and without caffeine, while patients suffering from inflammatory or degenerative osteoarthritis, for example chronic progressive arthritis, osteoarthritis, gout or a disease Acute musculoskeletal, requiring an oral anti-inflammatory agent, may undergo administration of a selected NSAID with and without caffeine.
To determine the analgesic efficacy, a nurse observing the patients questions them regarding their degree of pain or stiffness and swelling after successive periods of time. Patients are asked about the subjective estimate of when the medication begins to provide relief. Appropriate statistical methods can be used to demonstrate that, on average, caffeine compositions have a shorter onset time and are more effective (Laska, E., Gormely, M., Sunshine, A., Belleville, JW, Kantor, T., Forrest, WH, Siegel, C., and Meisner, M.: "A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials", Clin. Pharmacol. Ther. 8: 658.1967; Cox, D .
R., "Regression Models and Life Tables", Journal Royal
<Desc / Clms Page number 59>
Statistical Society, Series B, Vol. 34: 187-202, 1972). The efficacy in inflammatory or degenerative osteoarthritis is estimated by the patient's own estimate of the severity of his pain, the duration of the morning stiffness, the general sensation and ease of movement, as well as by an estimate, made by a doctor, of objective measures, such as sensitivity to touch, swelling, number of painful joints, plus various attempts at activity, for example resistance to grasping, walking speed, chest dilation and finger test on the floor.
Thanks to the preceding description, specialists in this field can easily see the essential characteristics of the present invention and, without going beyond the framework thereof, it is possible to make various changes and / or modifications to adapt it. the invention for various uses and conditions.