TWI232748B - Pharmaceutical compositions for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation - Google Patents

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1232748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（1 ) 發明範疇 本發明有關於醫藥調配物及醫藥治療法。更特定士之， 本發明係有關於一種化合物之用法，其作爲中樞神經系統 性反應引發劑，使人類性反應時機正常化並預防或^療生 殖器官之長期傷害。 # 發明背景 男性與女性之適當性功能需仰賴下列數個步驟之結合， 包括1)適當預期心理狀態（，，慾望”）之建立，2)有效血管充 血激發（男性勃起足以進入陰道及女性陰核勃起，陰道充 血及潤滑），3 )性高潮。發生性關係雙方間此些步驟之發 生時機係由一或多種作用於中腦或中腦之神經束的化合物 所媒介。這些神經束包含了稱爲血清素激導性 (serotonergic)、多巴胺激導性（dopaminergic)、催產素激 導性（oxytocinergic)及一氧化氮激導性（nitroxidergic)的中 腦神經束。性伴侣間性反應之各方面或各種變數的時機相 當重要，由於伴你中一或二人之心理或有時爲生理之功能 障礙而經常無法契合。甚至性反應皆屬正常之性伴侣亦經 系有反應時機無法契合的時候。 男性性南潮包含射精後洩精之感覺。洩精感覺係一種不 可抑制之射精，由攝護腺、精囊、及尿道之收縮所達成。 女性性南潮伴有排列於陰道壁末端1 / 3邵肌肉的收縮。兩 種性別通常都會發生全身肌肉緊張、會陰收縮及不自主骨 盆伸展。性高潮後爲消褪，一種全身性放鬆、幸福、及肌 肉鬆弛的感覺。於此期中，男性於不等的時間内係處於再 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ^ 1111111 ·11111111 ^^^^1 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232748

經濟部智慧財產局員工消費合怜社印S A7 B7 五、發明說明（2) 次勃起及性高潮之生理性不反應期。相對地，女性幾乎可 立即對额外的刺激起反應。 性反應係由交感及副交感神經系統相互作用之平衡而達 成。血管充血，或勃起腫脹，大部分係由副交感（膽素激 導性）輸出所達成，而性高潮主要係交感性的（腎上腺素激 冬性）。射精幾乎完全為交感的，而淺精則牵涉到交感及 副交感神經刺激更精密平衡的結合。 人類正常生理反應所導致的射精基本上係於進入陰道後 約二分鐘或以上時發生。大部分女性無法於這段短暫期間 内達到性高潮，雖然二者性反應皆為正常生理範圍，但此 為造成性伴侣間性反應的時機不當問題原因之一。在男性 發生早洩性功能障礙時，此問題更加嚴重。 男性過早射精可能起因於個人之心理或生理，且已有各 種建議療法。其包含接受及學習控制射精之技巧，以及使 用5 ·輕色胺重-攝取抑制劑，如氟苯氧丙胺氫氯酸鹽 (fluoxetine hydrochloride )[普羅傑克（Prozac® )]及色特沙 林氫氯酸鹽（sertraline hydrochloride)[柔洛富（z〇l〇ft® )]以 延後洩精感覺之發生。 性反應時機不適當的問題並不限於人類，其亦發生於低 級哺乳動物，如高價值經濟動物之繁殖，如馬、牛、羊、 豬及其類似物，以及家庭寵物，如狗及描。 美國專利（序號第〇8/546,498號）揭露一種改善男性病患 勃起功能障礙之方法，其係投予足以引發適於進入陰道之 勃起（但低於引發惡心）藥量之阿朴嗎啡或其鹽類。 -5- 本歓張m;丨中國國家標準（CNS)i\4規格（2.10 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

1232748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7___ 五、發明說明（3 ) 然而仍存在需求發展有效將哺乳動物的性反應時機正常 化之方法；哺乳動物包含人類，且特定言之爲過早射精之 男性。 除此之外，亦需要可預防及治療哺乳動物生殖器官組織 之長期退化作用或傷害的藥劑。 圖式簡單説明 圖1爲皮下注射及舌下投藥後阿朴嗎啡平均血漿濃度之 線性圖。 i 發明摘述 如本發明之具體實施例，已發現短期投予作用於中腦多 巴胺激導性、血清素激導性、催產素激導性或一氧化氘激 導性神經束之藥物，其投予量不足以產生有效血管充 發’仁足以產生増加生殖器血管舒張，可引發哺乳動物性 反應’使性伴侣間性反應時機正常化。 於另—具體實施例中，本發明提供一種改善長期生殖器 言組織傷害之方法，其包括長期投予哺乳動物低於產生血 管2血激發需要量，但足以造成該動物生殖器之血管舒張 劑量之中樞神經系統性反應引發劑。 發明詳述 於本發明第一個具體實施例中，於性交前對哺乳動物性 伴侣（一或二者）投予短期劑量之中樞神經系統性反應引發 劑，α較佳爲不足以造成有效血管充血激發，但足以增加生 殖器血管擴張以助於性伴侶間性反應時機正常化之^量。 於性關係前約2至1 2 0分鐘期間投予該藥物，較佳爲於性 本紙張尺錢財鮮（CNS)A4—祕⑵〇 χ 裝-------—訂·--------_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 1232748

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關係前2至6 0分鐘期間。 如男性患有稱爲性激發障礙（無法達到心理準備就緒， 及/或維持足以正常性交之勃起程度）或早洩狀況之性功能 障礙時，則將該藥物投予男伴。如女性患有性激發障礙 (持績或反復性無法心理準備就緒及/或維持潤滑_膨脹反 應）時，則將該藥物投予女伴。無論於男性或女性伴侣， 該藥物亦可與低劑量雄性素共同投予以增強中腦神經束中 介藥物之作用。 雄性素f•係指睪留酮、二氫睪溪酮、及去氫表雄甾酮 (dehydroepiandrostenedione )，包括其游離鹼基型式或鹽類 型式或前驅-藥型式。 ••短期給劑π或”短期投藥”一詞指基於需要對病患計劃性 投予該藥物。 ”中樞神經系統性反應引發劑” 一詞代表一種化合物，其 作用於任一多巴胺激導性、血清素激導性、催產素激導性 或一氧化氮激導性哺乳動物中腦神經束以引發性反應。 多巴胺激導性神經束引發劑包含阿朴嗎啡、溴麥角環酞 (bromocriptine)、 麥角乙月尿(lisuride)、美舍勾林 (methergoline)、婆勾來德（pergolide)、皮利必迪（piribidil) 及魁皮羅（quinpirole)。 血清素激導性神經束引發劑包含5 -羥色胺接受器興奮 劑，如1 ·( 2，5 -二甲氧基-4 -碘苯基）_ 1 -胺丙烷、5 -甲氧 色胺、α -甲基-5-羥基色胺、2 -甲基羥基色胺、N -乙 醯基_5_羥基色胺、布司皮龍（buspirone)及蘇馬翠庭 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） A7 1232748 ___B7_ 五、發明說明（5 ) (sumatriptin ) 〇 催產素激導性神經束引發劑包含催產素類似物，如魚神 經葉激素、卡爾貝催產素（carbetocin)、離胺酸-康諾加壓 素（Lys-conopressin)、去胺催產素（deaminooxytocin)、中 催產素、安催產素（antocin )、穀催產素、天東醯胺催產素 (aspargitocin )、纈氨酸催產素（valitocin )、愛思華催產素 (asvatocin )、法斯華催產素（phasvatocin )及絲胺酸催產素 (seritocin ) 〇 用於本發明方法之較佳中樞神經系統性反應引發劑爲阿 朴嗎啡或其鹽類或前驅-藥型式。 阿朴嗎啡，（R)-5,6,6a，7-四氫-6 -甲基-(4H)二苯幷 [de，g]喹啉-1〇, U-二醇，爲嗎啡衍生物，其係以濃縮鹽 酸處理嗎啡[L·司摩爾（Small)等人，J. 〇rg Chem , 5 : 334頁（1940年）]或將嗎啡與氯化鋅加熱[梅爾（Mayer)， 1，4 : m (1871年）]而得。該少合物之化學結構如下：

阿朴嗎啡 且於6 a位置具有一手性中心。其外消旋混合物之所有合成 方法見於J· L.紐莫耶（Neumeyer)等人於J, Pharm Sci.， 59 : 1850 ( 1970年）之報告，而分離對映體之合成見於v. j. 蘭姆（Ram)及 J. L.紐莫耶，J. Qrg. Chem，46 : 2830 ( 1981 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------裝·-------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232748 A7 -------------B7____ 五、發明說明（6 ) 年）。 該化合物於位置6具有—鹼性氮原子且因此可以游離驗 基型式及酸式附加鹽類型式存在。該化合物可以游離鹼基 或以其醤藥學上可接雙鹽類或前驅_藥衍生物型式之一來 投藥。 斤於此所用”醫藥可接受鹽類” 一詞係指符合實際醫藥判斷 範圍内，適合用來與人類及低等動物組織接觸而無不當毒 性、刺激、過敏反應及其類似狀況之鹽類，且具有相當合 理之險/益比。醫藥可接受鹽類於此技藝中係眾所皆知。 如 S.M·伯格（Berge)等人於 LJharmaceutical Sciences，66 ： 1 19頁（1977年）中詳述醫藥可接受鹽類。該鹽類可於本發 明化合物最後分離及純化期間於原處同時製備，或另以適 當有機酸與游離功能鹼基反應來製備。醫藥學上可接受、 非毒性酸式附加鹽類實例爲與無機酸（如鹽酸、氫溴酸、 磷酸、硫酸、及高氯酸）或有機酸（如乙酸、草酸、順丁烯 二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸、或丙二酸）或利用此技 藝中所使用的其他方法（如離子交換）所形成之胺基鹽類。 其他醫藥可接文鹽類包含己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、擰檬酸鹽、環戊烷 丙酸鹽、二葡糖酸鹽、硫酸十二燒酯、乙續酸鹽、甲酸 鹽、反丁晞二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油轉酸鹽、葡糖酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己烯酸鹽、氫碘化物、2 _羥基一 乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫 酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲續酸鹽、 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------------I --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1232748 ___B7___ 五、發明說明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莕續酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、椋櫚酸鹽、帕摩鹽 (pamoate )、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 -苯酸丙酯、硫酸 鹽、苦味酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十 一烷酸鹽、戊酸鹽、及其類似物。 "前驅-藥”一詞係指於活體内快速改變而產生母化合物 之化合物，如於血中水解。T .喜古契（Higuchi )及V ·司特 拉（Stella)於’’作爲新遞送系統之前驅-藥（pro-drugs as Novel Delivery System) ’’，A.C.S.座談會系列第 1 4 卷，美 國化學協會（American Chemical Society )，（ 1975 年）提供一 前驅-藥觀念之詳細討論。可作爲含羧基化合物前驅-藥之 酯類實例可見於'，藥物設計之可生物逆轉載劑：理論及應 用（Bioreversible Carriers in Drug Design ： Theory and Application)” 第 M_21 頁，Ε·Β·羅奇（R0Che)編，伯格曼出 版社（Bergamon Press )( 1987 年）。 ”前驅藥酯基”一詞係指數種形成酯的基團中之任一 種，其可於生理環境下水解。前驅-藥酯基實例包含皮佛 基氧甲基（pivoyloxymethyl )、乙醯氧基甲基、2苯并[c] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 呋喃酮基、2,3-二氫化茚基及甲氧基甲基、及於此技藝中 眾所熟知的其他此類基團。 此處所用之"醫藥學可接受酯"—詞係指可於活體内水解 之酯，其包含可於人體中分解而釋出母體化合物或其鹽類 之酯類。合適的酯族包含如由醫藥學可接受脂族羧酸=衍 生出的酉旨類，特別係鏈燒酸、鏈晞酸、環鍵燒酸及鍵燒雙 -10- 本紙張尺度刺中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 1232748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 酸’其中每一烷基或鏈烯基部分所含碳原子數最好低於6 個。特定酯實例包含甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸醋、 丙烯酸酯、及丁二酸乙酯。 將人類性反應時機”正常”或”正常化”一詞係指調節性反 應開始時機、持續時間、及可能性，使處於特定情況下之 人類的這些變數趨向正常反應。性反應正常化可包含延緩 戍精感覺的開始、延後射精、及延長男性勃起期，於女性 則增加陰核勃起、腫脹及潤滑之可能性。 ”早洩” 一詞於男性係指性功能障礙，其特徵爲於進入陰 道前、進入陰道時或剛進入陰道後持續或重覆射精。更廣 義而言’該名詞可定義爲於個人希望前即射精。 ’’血管充血激發，，一詞於男性係指陰莖腫脹勃起，但不足 以進入陰遒，且於女性則爲陰核勃起及充血及陰道及陰唇 腫脹。”有效血管充血激發”一詞於男性係指勃起足以進入 陰道。 下列研究説明阿朴嗎啡（一種本發明所研究思量之此類 化合物的代表性藥物）之用途，其係藉對男性投予藥物以 延長勃起期而將性反應時機正常化。 於37〇名診斷出患有男性勃起功能障礙（但無主要器官障 礙）病患進行多中心、雙重盲目、随機、安慰劑.控制組、 二-支別（three-armed)研究。每一組實驗中，其中一次户 療期給予病患安慰劑，另一次治療期给予2毫克'、4毫克: 或6毫克劑量之阿朴嗎啡。如此安排可產生約三分之一病 患各接受三種阿朴嗎啡劑量中之一種。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公着 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232748 A7 ---B7 五、發明說明（ 於研究治療期間’指示病患及其性伴侣嘗試每週至少二 次的性交。每次皆服用研究藥物，病患及其性伴你填寫問 卷並寄回給研究主辦者。問卷紀錄了研究藥物服用曰期及 時間、勃起的評估、是否進行性交、及每次嘗試之滿意 度。病患^員％焉日誌紀錄使用研究藥物後之勃起潜伏期 及持績期及同時使用的止吐藥及其他藥物及任何副作用。 若病患接受研究藥物後產生勃起，病患日諸中亦須紀錄勃 起期間及勃起的時機。這些研究所得之數據見於表η。 表1顯示接受2毫克、4毫克、或6毫克劑量之阿朴嗎讲 及安慰劑之每-病患的所有嘗試中之平均分 示若某次嘗試無法產生勃起，則於統計分析中 4。表1數據顯不藥物及安慰劑間的平均勃㈣二 劑量-相關性、統計學上有意義之差異性，由於敕入： 因無法產生勃起的嘗試所帶來的〇分而拉低了平、正肢包含 表2僅顯示曾產生勃起的嘗試之數據。表 ：。 服用6毫克劑量及接受安慰劑病患間勃豕^示於 關性、統計學上有意義之差異，其間幾乎有5：^-相 異。 丁 , 5分鐘之差 表3代表研究中所有病患之所有#試勃起 間（medlantlme)數據。統計分析時，沒有達 中位時 以勃起需時60分鐘計算。表3數據顯示接 的個案 及接受安慰劑病患間潛伏期之差異，但哕声異。’、'、啡病患 含無法達成勃起而以60分鐘計；的案例：：應可能係因包 表4僅顯示嘗試成功達成勃起之病患/ 取4數據顯- '12- Μ--------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度剌巾國ϋ家鮮（CNS)A4規格⑵〇] 297公釐） 1232748

五、發明說明（10) 於接受阿朴嗎啡病患及接受安慰劑病患 時間並無統計學上有意義的差里，:< 勃起所需中位 /、 初起户斤哈山 分鐘。 而中位時間約i 2 由表1-4之數據可推論：與安慰劑相比， 予阿朴嗎啡除能影響勃起期外， ’以測試劑量投

Jir- 始時間，但其能導致勃起期之明顯增加 '、。=或延長勃起開 中女性達到高潮通常需較長時間， 口 A性反應循環 伴侣間之性反應時機正常化。、性伴信投藥可使性 表3及表4之數據自另一觀點來看亦具有啓發性。於 接受測試劑量研究藥物病患之勃起所需中位時間爲約㈣ 鐘。然而，於圖i中所描繪阿朴嗎啤之藥物動力學評估圖 形顯示於皮下注射阿朴嗎讀達到最大血清濃纟需時約爲 1 5分鐘。然而，如圖i之藥物動力學曲線顯示，舌下投藥 後（研咒所使用配方見於表1 _ 4 )需於投藥後約6 〇分鐘後才 會達到最大血漿濃度。 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232748 A7 B7 五、發明說明（11 ) 表1 勃起期 根據所有嘗試的平均期間之統計分析結果 研究支別 治療 病患數 平均時間 平均誤差 標準平均 P値 (分鐘） (分鐘） 誤差 阿朴嗎徘ό毫克 藥物 111 8.393 5.138 0.883 ο.ωι1 安慰劑 111 3.255 阿朴嗎啡4毫克 藥物 129 6.903 3.578 0.637 ο.οοι1 安慰劑 129 3.325 阿朴嗎2毫克 藥物 135 5.020 1.936 0.534 0.0011 安慰劑 135 3.084 1統計學上有意義爲P = 0.001。 注：“嘗試”係定義爲服用研究藥物及病患完整填寫病患問 卷中之適當有效問題。 此分析係根據每一病患於每一期間之勃起平均期。未 產生勃起之嘗試，以0分鐘作爲統計分析之用。 所有平均、標準誤差及P値係由ANO VA模式而來，包 括治療效果、期間、組別、及組中之病患。 裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232748 A7 B7 五、發明說明（12 ) 表2 勃起期 根據所有達成勃起之嘗試的平均期間之統計分析結果 研究支別 治療 病患數 平均時間 (分鐘） 平均誤差 (分鐘） 治療標準 誤差 阿朴嗎啡6毫克 藥物 70 13.96 4.925 0.959 安慰劑 70 9.030 阿朴嗎啡4毫克 藥物 86 12.49 3.458 0.869 安慰劑 86 9.028 阿朴嗎啡2毫克 藥物 83 10.82 1.811 0.978 安慰劑 83 9.012 注：“嘗試”係定義爲服用研究藥物及病患完整填寫病患問 卷中之適當有效問題。 此分析係根據每一病患於每一期間之勃起平均期。未 產生勃起之嘗試不作爲統計分析之用。 所有平均、標準誤差及P値係由ANO VA模式而來，包 括治療效果、期間、組別、及組中之病患。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232748 A7 B7 五、發明說明（13 ) 表3 勃起所需時間 以凱普蘭-米爾(Kaplan-Meier)法評估所嘗試之勃起所需中位時間 研究支別 治療 病患數 中位時間 95%可靠間隔 (分鐘） (Confidence interval) 阿朴嗎啡6毫克 藥物 111 31.33 26.50-36.67 安慰劑 111 47.50 43.75-52.86 阿朴嗎啡4毫克 藥物 131 36.00 32.50-42.27 安慰劑 131 47.78 42.73-50.83 阿朴嗎啡2亳克 藥物 135 42.17 35.33-48.25 安慰劑 135 50.00 44.86-54..38 注：“嘗試”係定義爲服用研究藥物及病患完整填寫病患問 卷中之適當有效問題。 此分析係根據每一病患於每一期間之勃起平均期。未 產生勃起之嘗試以勃起需時6 0分鐘作爲統計分析之 用。 -------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232748 A7 B7 五、發明說明（14 ) 表4 勃起所需時間 以凱普蘭-米爾法評估所有發生勃起的嘗試之勃起所需中位時間 研究支別 治療 病患數 平均時間(分鐘） 95%可靠間隔 阿朴嗎啡6毫克 藥物 96 12.82 10.00-16.67 安慰劑 82 11.67 10.00—14.00 阿朴嗎啡4毫克 藥物 110 12.61 10.00-16.00 安慰劑 94 12.75 10.00-15.00 阿朴嗎啡2亳克 藥物 109 11.33 10.00-15.00 安慰劑 92 12.42 10.30-15.00 注：“嘗試”係定義爲服用研究藥物及病患完整填寫病患問 卷中之適當有效問題。 此分析係根據每一病患於每一期間之勃起所需平均時 間。 此分析係根據前8次嘗試。 !!!-----•ti! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 A7 五、發明說明（15 表3及表4所顯7^之數據顯示勃起所需中位時間爲約1 2 为鐘’馬口腔投藥後達到最大血漿濃度所需時間的五分之 由於功起係由使用藥物前曾經歷過勃起困難之病患觀 察所侍，故數據顯示於口腔投藥後12分鐘開始發生療效。 如圖1所不，此時藥物達到約五分之一至四分之一之最大 t清濃度，指出其產生所需效果之劑量較最初相信需要劑 里爲低。投予阿朴嗎啡後至投藥後2 0分鐘的期間，三種測 剑里（2笔克、4耄克、及6毫克）之血漿濃度曲線顯示相 似圖形並經由内插法數據指出低於約0 25毫微克/毫升之 血漿阿朴嗎啡濃度即足以產生療效。本發明之具體實施例 方法較佳爲產生血漿阿朴嗎啡濃度一般範園介於約0 02毫 微克/毫升至〇·25毫微克/毫升。 因此投予低於有效充血激發所需，但足以增加生殖器血 /jfu劑畺之阿朴嗎裤可有效延長勃起期且有助於將性伴侣間 性反應時機正常化。 較佳地，於本發明具體實施例中對病患投藥之劑量通常 爲足以產生平均血漿濃度低於約〇 25毫微克/毫升，較佳 範圍爲約0.02毫微克/毫升至0.25毫微克/毫升。將這些血 清濃度轉換爲劑量，則通常範圍介於約每劑量〇 〇2毫克至 4毫微克/毫升間，其因調配物遞送系統而異。於本發明之 具體實施例中，藥物之遞送模式爲短期投藥，即於性交前 投予所需基本劑量。該藥物較佳爲利用可快速將藥物輸送 至系統之調配物來投藥，而任何爲專業人員所知可製備能 達成此目的之醫藥調配物的方法皆可應用。欲將該藥物快 裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 - 1232748 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 =遞送至系統中，可利用如液體調配物應用舌下；利用鍵 劑、糖錠、或棒棒糖含於口中，經口腔吸收；藉由栓劑調 配物以陰道内或直腸投藥；$用粉末、凝膠、或懸浮液、 或鼻内噴劑調配物。 ^藥物亦可製成無菌腸道外調配物藉皮下或肌肉注射途 '某不過舌下、口腔、鼻内投藥及栓劑調配物仍輕 佳’此因其投藥較方便，故病患之接受力相當高。 依^定調配物之達最高血中濃度所需時間而異，於性關 係I則一段間隔投藥，—般介於性關係前約2分鐘至1 2 〇 分鐘期間，較佳爲介於性關係前約2分鐘至約6〇分鐘期 間。 如爲男性性伴侣患性激發障礙，或早淺，將藥物投予男 性，亦可視需要共同投予低劑量雄性素。如 礙，將藥物投予女性，亦可視需要共同投二 劑1雄性素。 -同技0 -㈣係指i)於考慮雄性素之特定藥物動力學 ί廓之前題下，於投予阿朴嗎，前投予獨立劑型之雄性 :’：及2)當二種藥物之藥物動力學輪廓相類似的情況 下’ a同投予雄性素及阿朴嗎啡。共同投予雄性素及阿朴 嗎啡時，可將這二種藥物以單獨劑 同時投藥。 H又丁，或以分開劑型 於雌鼠的研究中，當施以低劑量睪_對阿朴嗎啡有 二。以阿朴嗎啡及畢，酮共同治療之動物會顯示出脊柱 则.·、清理生殖器及其他與性激發相關之血刑 I— --------^---------^91. C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1232748 A7

五、發明說明（17 ) 2爲。適用於本發明具體實施例之雄性素包含睪留酮、二 氫睪留酮、及去氫表雄溪酮，其中較佳爲睪错酮。當於本 發明方法中共同投予雄性素時，其投予之雄性素係=足以 產生血漿濃度約1毫微莫爾/升至2 〇 〇毫微莫爾/升之劑 量。 對於習於本技藝一般技巧者來説非常明顯，使用鼠做爲 在此討論之受影響的血管系統（如陰部及陰莖血管分佈）模 式相當合理，且可延伸該研究以找出其他對象（如高等哺 乳動物及人類）之適當劑量及療法。如摩丹堤（Mordenti)之 證明，’’人與獸：哺乳動物之藥物動力學分級（Man versus

Beast · Pharmacokinetic Scaling in Mammals)·，，J. Pharm. ，75 : 1028-1040頁（ 1986年）及類似論文，動物（如鼠） 所用之劑型可以利用並已廣泛使用來建立高等哺乳動物 (含人類）治療之劑量標準。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 早在1991年，現代發明家之一即致力發展出鼠模式的勃 起功能之生物分析[J.P.W·西頓（Heaton)等人，J. Urol.， 145 : 1099-1102頁（1991年）]，並有助於人類及鼠勃起功能 之比較試驗，並發現如同摩丹堤所言，當將人鼠之體重差 異適當調整後，口服阿朴嗎啡藥物之狹窄有效劑量窗口幾 乎相同[J.P.W.西頓等人，Urology，45 : 200-206 頁（1995 年）]。 於本發明之另一具體實施例中，長期投予低維持劑量之 中樞神經系統性反應引發劑以預防、改善、或反轉長期血 管阻塞對生殖器官之有害作用。於本具體實施例中，藥物 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232748

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18) 係長期以反覆或循環計劃準則來投予，如每日—次、一週 /人、或利用積儲碉配物（如經皮貼片）或生物降解肌肉注 射積儲調配物。 長期投藥或藥物之”維持劑量”二詞指計劃性反覆及例 行性對病患長期投藥。 正_鬆弛陰里及未脹大陰核及陰唇之動脈爲收縮的。因 2該組織中一般氧濃度與動脈氧濃度相比較接近靜脈。陰 莖士陰核周期性血管舒張可増加這些組織之氧濃度。供應 陰至及陰核、组織較高的氧濃度，以及血管舒張本身，可停 止有害代謝步驟’如TGF仙產生及可造成長期組織傷害 〈血管壁重塑。因此於正常狀況下，如身體自我調節機轉 會使-名男子每晚有3至5次勃起以使血管舒張以及陰莖組 織充氧。 本具體實施例之目的，不須投予產生有效血管充血激發 (即男性產生足以進入陰道之勃起）之藥物需要量。基本上 足以引發血管舒張且增加血流至生殖器之較低劑量即可， -般每日劑量可產生平均阿朴嗎嗔血漿濃度低於約〇 2毫 微克/¾升，較佳範圍爲約0.02毫微克/毫升至〇 2毫微克/ 耄升。 維持低血清藥物濃度可導致不足以發生性關係之腫脹， 但足使生殖器血管擴張以克服抑制纟流對$官之長期有害 作用。由於本發明具體實施例目的係獲得低、移定狀能 血清藥物濃度，不需要可快速將藥物運輸 ：； 配物，而-般於此技藝中所知的調配物，如鍵 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐"7 -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、 !232748 發明說明（19) 藥片、糖漿、甘香酒劑、懸浮液及其類似物，如下列所述 者皆可應用。 調配物 旦適~用於本發明藥物投藥之醫藥學調配物包括一治療有效 量藥劑，並與一或多種醫藥學上可接受載劑一起調配。在 ί”醫藥學上可接受載劑，，一詞指非毒性、惰性固體、半固 旦或液%充劑、稀釋劑、包被物質或任何種類的輔助調 配物。可做爲醫藥學上可接受載劑之物質實例爲糖類（如 乳糖、葡萄糖及蔑糖）、澱粉(如玉米澱粉及馬鈐薯澱 知）、纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素 及乙酸纖維素）、粉狀黃蓍膠、麥芽、明¥、滑石、賦形 月j (如可可油、及栓劑蠟）、油（如花生油、棉仔油、葵花 油、芝麻油、㈣油、玉米油及大豆油）、甘油（如聚氧乙 烯)尽、酉旨（如油酸乙醋及十二規酸乙酷）、瓊月旨、緩衝劑（如 氫氧化錢、氫氧化銘）、藻酸、無發熱質水、等張食鹽 水、林格氏（Rlnger，sM、乙醇、及_酸鹽緩衝溶液、及 其=非毒性相客潤滑劑（如十二規基硫酸納及硬脂酸錢）、 及著色劑、釋放劑、包被劑、香化劑、調味劑、及加香 劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據帛配者判斷添加於該組合 物0 本發明之醫藥學可接受組合物可以口服'直腸投藥、腸 道外給藥、陰道内給藥、局部用藥(以粉末、冑膏、或滴 劑）、口⑮、或做爲口服或鼻腔噴劑等方式投予人類及其 他動物。 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------- C請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232748

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 月良液體劑型包含醫藥學 液、縣、、Λ、、 匕0育枭予了接文礼劑、微滴乳狀液、% 可本：：：、糖漿及甘香酒劑。除主化合物外，液體劑变 劑常用之惰性稀釋劑，如水或其他溶劑'加涛 礼化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙§旨、乙酸乙醋 :二竭醋、聚氧乙缔、丁醇、二甲… 撖：♦n馬棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、 見:由、萬麻油、及芝麻油）' 甘油、四氫呋喃甲醇、聚 晞及山梨糖醇之脂肪酸醋、及其混合物。除惰性稀釋 1节，口服組合物亦可含輔助劑，如濕潤劑、乳化劑及懸 :予浏、香化齊j、調味劑、及加香劑。注射調配物，如無菌 压射水性或含油懸浮液可根據已知技藝，應用適當分散劑 :濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌注射製備物亦可爲存於非 f性腸遒外可接受稀釋劑或溶劑（如1，3-丁二醇溶液）之無 射溶液、懸浮液、或乳劑。可利用之可接受賦形劑及 办浏有水、林格氏液、usp等張氯化鈉溶液。除此之 外，白|丨貝上也用無菌、非揮發油做爲溶劑或懸浮媒介物。 爲此，任何典刺激性非揮發油皆可使用，包括合成單酸甘 油酯或甘油二酯。除此之外，脂肪酸（如油酸）可用於製備 注射劑。 注射調配物可爲無菌狀態，如藉經由細菌_阻滯濾器來 過濾，或加入固體組合物型式之殺菌劑，使用前溶解或分 散於無囷水或其他無菌注射媒介中。 爲延長藥效，時常需要延緩由皮下或肌肉注射藥物之吸 收。可使用結晶或低水溶性之不定型物質之液體懸浮液來 達此目的。藥物吸收速率於是依其溶解速率而異，亦即依 -23- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1232748 A7 B7 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 曰印大小及結晶型式而異。另外，延緩腸道外投藥型式之 及收亦可藉溶解或懸浮該藥物於油狀賦形劑來達成。注射 牙貝儲型式的製備係利用可生物降解聚合物（如聚内交酯_聚 乙X Shi )來形成藥物微囊物而成。依藥物與聚合物比率及 所使用之特定聚合物性質，可控制藥物釋出速率。其他生 物卩牛解聚合物實例包含聚（原酸酯）及聚（奸）。積儲注射調 配物亦可藉截留藥物於微脂粒或微滴乳狀液體（與身體組 織相溶）來製備。直腸或陰道投藥組合物較佳爲栓劑，其 製備可藉由混合本發明化合物與適當非-刺激性賦形劑或 載劑（如可可油、聚氧乙烯或栓劑蠟）而完成，其於室溫中 爲固體而於體溫下成爲液體，因而融於直腸或陰道腔内並 釋出主化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口服用固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉末、及顆 粒。於此類固體劑型中，主化合物至少混以—種惰性、藥 學上可接受賦形劑或載劑，如擰檬酸納或礴酸二_及/或a ) 填充劑或增量劑，如殿粉、蔑糖、葡萄糖、甘露糖醇、及 矽酸，b)黏合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、凝膠、聚乙 晞峨洛淀酮、藏糖、及阿拉伯膠，c)濕潤劑，如甘油，d) 崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、藻酸、某 些石夕酸鹽、碳酸鋼，e)溶液阻滯劑，如石蠘’ f)吸收促進 劑，如四級銨化合物，g)濕潤劑，如十六烷醇及單硬脂酸 甘油@旨’ h )吸收劑，如陶土及皂土’及i)潤滑劑，如滑 石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚氧乙烯、十二烷基硫酸 鈉、及其混合物。至於膠囊、錠劑、九劑之劑型亦可包括 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232748

五、發明說明（益） 緩衝劑。型態相似之固，、 _ U也組合物吓可應用作敕及硬-填充 膠囊·^ %充劑，如使用穿丨撼二 礼搪及鬲为子里之聚氧乙烯及其類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 似物作爲賦形劑。錠劑、棘 糖农釦、膠囊、丸劑及顆粒等固 月豆劑型可以包衣及外殼製 又I備，如細内包衣及其他於醫藥配 万產云中眾所周知之包衣。其可視需要包含不透明劑，亦 可僅（或較佳爲）於腸道某些部位釋出主成分組合物，亦可 視需要以延緩方式釋出。可佶、 J便用^包埋組合物實例包本聚 合物及蠟。 、口 v 型態相似之固體組合物亦可應用作軟及硬_填充膠囊之 填充劑，如使用乳糖及高分子量之聚氧乙缔及其類似㈣ 局賦形劑。主化合物亦可製成含一或多種上述賦形劑之微 包囊型式。錠劑、糖衣鍵、膠囊、丸劑及顆粒等固體劑型 可以包衣及外殼製備，如腸内包衣及其他於醫藥配方技藝 中眾所周知之包衣。於該種固體劑型中，主化合物可與至 少一種惰性稀釋劑混合，如蔗糖、乳糖、或澱粉。於一般 實務中，固體劑型亦可包括惰性稀釋劑以外的物質，如成 键潤滑劑及其他助成錠劑，如硬脂酸鎂及微晶纖維素。五 於膠囊、錠劑、丸劑，這些劑型亦可包含緩衝劑。其可視 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 需要包含不透明劑，並亦可爲僅（或較佳）於腸遒某歧部位 釋出主成分組合物，亦可視需要以延緩方式釋出。 ^ J便用 之包埋組合物實例包含聚合物及蠟。局部或經皮投藥之本 發明化合物劑型包含藥膏、糊劑、乳劑、洗劑、凝膠、於 末、溶液、噴劑、吸入劑或貼片。於無菌狀況下將主成分 與醫藥可接受載劑及任何所需之防腐劑或緩衝物混合。目艮 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232748 合 進 A7 五、發明說明（23 ) 物、耳滴劑、眼藥膏'粉末及溶液亦包含於本發明 藥膏、糊劑、乳劑及凝膠中除本發明主化 含賦形劑，如動物及植物脂肪 °匕 荖R 七 風 石虫鼠、殿粉、普 耆膠、纖維素衍生物、聚氧乙醯、矽 ❺ 八 石及氧化鋅，或其混合物。粉末及喷劑中除本 /月 物外，尚可含賦形劑，如乳糖、滑石、矽酸、‘ 石夕酸舞、及酿胺粉末、或其混合物。嘴劑:鋁 劑，如氯氟烴。 3㊉見推 經皮貼片增加了提供控制性傳送化合物至體内尾 此劑型可藉將化合物溶解或分散於適當媒介$來=優點。 收促進劑亦可使用以增加化合物通過皮膚之汴滷，備吸 可藉提供速率控制隔膜，或藉將化合物分散於=里。速率 凝膠中來控制。 ；灰合物質或 雖經過先前之描述及説明本發明較佳且 , '、迁貝、施例，作7 4 悉本發明所屬一般技藝者皆確知在不偏離附綠申^ 1-熟 圍所定義之本發明範圍内仍存有許多不同變化。Μ專利範 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1232748 第〇88111525號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(94年1月） 六 申請專利範園 ! * f ·»· ^ ν_·. Ί .丨 ：ι •一種用於治療雄性哺乳動物早洩之醫藥組合物，兑包括 阿朴嗎啡或其醫藥學可接受鹽，其量足以使該哺乳動物 產生生殖器血管舒張，❻低於產生有效血管充血刺激之 需要量，其中該量可產生小於約〇 25毫微克/毫升之 阿朴嗎啡濃度。 水 2.如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該雄性哺乳 動物係人類。 3·如申2專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該阿朴嗎啡 或醫藥學可接受鹽係於性關係前約2至約1 2 0分鐘期間 對該人類投藥。 /曰 4·如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該阿朴嗎啡 或醫藥學可接受鹽係於性關係前約2至約6〇分鐘的期間 對該人類投藥。 /曰 5·如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該阿朴嗎啡 或醫藥學可接受鹽對該人類投藥之量係足以產生介於約 0.02毫微克/亳升至約〇.25毫微克/毫升之血漿阿朴嗎 濃度。 6·如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其進一步包括雄 性素之共同投藥。 7·如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該雄性素係 選自由睪错酮、二氫睪留酮、及去氫表雄甾酮 (dehydroepiandrostenedione )或其醫藥學可接受鹽所組成 之群組。 ' 8·如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該雄性素係 58508-940112.D0C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 2的公釐） 1232748 六、申請專利範園 睪留酮或其醫藥學可接受鹽類。 9.如申請專利範圍第6項之醫藥組合 藥之量係足以甚4人 八〒°亥雄性素投 里係足以產生介於約i毫微莫耳/升 /升之血漿雄性素漢度。 ⑻㈣莫耳 士申明專利|巳圍第2項之醫藥組合物，其中該阿朴嗎 或面藥學可接受鹽投藥之量係不超過約6毫克。、 U·如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該阿朴嗎啡 或醫藥學可接受鹽投藥之量係介於約0.02毫克至約4毫 克。 -2- 58508-940112.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐）