MÉTODO Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO O ALIVIO DE DISFÜNCIONES SEXUALES FEMENINAS- Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud copendiente, N° de Serie 09/102.987, presentada el 22 de Junio de 1998, la cual es una continua- ción en parte de la solicitud N° de Serie 08/546.498, presentada el 20 de Octubre de 1995, ahora Patente Estadounidense 5.770.606, la cual, a su vez, es una continuación en parte de la Solicitud N° de Serie 08/231.250, presentada el 22 de Abril de 1994, ahora abandonada. Campo de la Invención La presente invención se relaciona con métodos de diagnóstico, tratamiento o reducción de la disfunción sexual en hembras de mamífero, incluyendo métodos de tratamiento del retraso en la congestión vaginal, de la disminución de la lubricación vaginal, del dolor o de la incomodidad en el coito (dispareunia) , de la disminución de la sensación vaginal, de la disminución del orgasmo vaginal, de la disminución de la sensación clitórica o de la disminución del orgasmo clitórico, o para tratar el dolor vaginal estimulando la liberación de óxido nítrico (NO) por los nervios periféricos pélvicos. Los métodos de tratamiento de la presente invención incluyen mejorar en una hembra el estado fisiológico asociado a la actividad sexual, incluyendo una apropiada lubricación vaginal, sensación vaginal, orgasmo vaginal o sensación clitórica, pero donde puede no estar presente una de las condiciones anormales anteriormente mencionadas . Antecedentes de la Invención La respuesta sexual en mamíferos está mediada por una interacción equilibrada entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático . La vasocongestión, o tumescencia eréctil tanto en el macho como en la hembra, está mediada en gran medida por la eferencia parasimpáti-ca (colinérgica) , mientras que el orgasmo es predominan-temente simpático (adrenérgico) .
La sexualidad en hembras humanas abarca múltiples componentes, entre los que se incluyen factores fisiológicos, psicológicos, sociales y emocionales. Sin embargo, la primera fase de la respuesta sexual en la hembra está mediada por una combinación de sucesos vaso- congestivos y neuromusculares, que incluyen una mayor longitud y diámetro del clítoris, así como una mayor lubricación vaginal, congestión de la pared y mayor diámetro de la luz . El clítoris es el homólogo del pene, surgiendo del tubérculo genital embrionario. Como resultado, los dos órganos tienen estructura y mecanismos de respuesta de excitación similares. El clítoris consiste en un órgano eréctil cilindrico compuesto de tres partes: el glande o cabeza más externo, el corpus o cuerpo medio y la crura más interna. El cuerpo del clítoris consiste en cuerpos cavernosos emparejados de aproximadamente 2,5 cm de longitud y carece de un cuerpo esponjoso. Durante la estimulación, sexual, el flujo sanguíneo a los cuerpos caverno-sos del clítoris causan su aumento y tumescencia. El clítoris tiene un papel mayor durante la actividad sexual, ya que induce los reflejos autonómicos y somáticos locales, provocando vasocongestión vaginal, congestión y posterior transducción, lubricando el canal introitial y haciendo que el acto sexual sea más fácil, más cómodo y más placentero. La congestión de la pared vaginal permite que se produzca un proceso de transducción plasmática, permitiendo un flujo a través del epitelio y hacia la superfi-cié vaginal. La transducción plasmática se produce como resultado de la elevación de la presión en el lecho capilar vaginal durante el estado de estimulación sexual. Además, hay un aumento en la longitud vaginal y el diámetro de la luz, especialmente en los 2/3 distales del ca-nal vaginal.
El canal vaginal se lubrica primariamente gracias a un transudado que se origina a partir del lecho vascular subepitelial y es pasivamente transportado a través de los espacios interepiteliales, a los que a ve- ces se hace referencia como canales intercelulares. El humedecimiento adicional durante el coito proviene de la secreción de las glándulas vestibulares mayores o de Bar- tholin emparejadas. Estos sucesos dependen de que haya un flujo suficiente de sangre a estos órganos durante la estimulación sexual y un trastorno fisiológico que altere este flujo sanguíneo, dando lugar a disfunción sexual vasculo- génica en la hembra, puede dar lugar finalmente a una condición psicológica preexistente o exacerbarla. El suministro arterial a la vagina deriva de una extensa red de vasos ramificantes que la rodean por todos los lados . La rama anterior de la arteria ilíaca interna se bifurca continuamente al descender a través de la pelvis, con una serie de vasos generados de nuevo, ca-da uno de los cuales da suministro a la vagina en algún grado. Después de dar una rama arterial obturadora, las arterias umbilical y rectal media divergen para abastecer a una arteria vesical superior e inferior, respectivamente. Entre las ramas umbilical y rectal media, se genera una arteria uterina, que se bifurca aún para dar origen a la arteria vaginal. La arteria pudenda interna y pudenda accesoria también emite una rama. Finalmente, la arteria clitórica común envía una rama a la musculatura vaginal. El suministro arterial principal al clítoris viene del lecho arterial ilio-hipogástrico-pudendo . La arteria pudenda interna es la última rama anterior de la arteria ilíaca interna. Distalmente, la arteria pudenda interna atraviesa el canal de Alcoc , una posición de la fascia obturadora, y descansa sobre el lado interno en suposición a la rama isquio-púbica. En esta última loca- lización, la arteria es susceptible a un traumatismo perineal por golpe. La arteria pudenda interna termina al llegar a la arteria rectal inferior y perineal, que abastece a los labios . La arteria clitórica común continúa hacia el clítoris. Esta arteria se bifurca en una arteria clitórica dorsal y una arteria clitórica cavernosa. En base a la experimentación animal, se ha visto que las áreas del sistema nervioso central primariamente implicadas en la estimulación sexual incluyen la región hipotalámica anterior preóptica media y estructuras límbico-hipocámpicas relacionadas del cerebro. La disfunción sexual femenina que tiene su origen en una anormal circulación arterial a la vagina o el clítoris durante la estimulación sexual puede ser con- siderada como un trastorno de estimulación. Esta disfunción sexual vasculogénica femenina puede incluir síntomas clínicos tales como un retraso en la congestión vaginal, una disminución en la lubricación vaginal, dolor o incomodidad en el coito (dispareunia) , una disminución de la sensación vaginal, una disminución del orgasmo vaginal, una disminución de la sensación clitórica o una disminución del orgasmo clitórico. Más aún, una lesión traumática en el lecho arterial ilio-hipogástrico-pudendo por fracturas pélvicas o traumatismo perineal por golpe seco puede también dar lugar a una disminución del flujo sanguíneo vagi-nal/clitórico tras la estimulación sexual y entrar dentro de la categoría de disfunción vasculogénica. El dolor vaginal puede derivar de una hipe-ralgesia vaginal general o sensibilidad a la estimulación o del dolor asociado al coito (dispareunia) cuando ha habido una suficiente congestión y lubricación genital. El tratamiento de la disfunción sexual femenina ha surgido gradualmente a medida que se han dedicado más estudios clínicos y de ciencia básica a la investiga- ción de este problema médico. Los problemas sexuales femeninos no son todos psicológicos en cuanto a patofisio- logía, especialmente para aquellas personas que pueden tener un componente de disfunción vasculogénica que con- tribuya al problema sexual femenino global. Aparte de la terapia de reemplazo hormonal, el manejo médico de la disfunción sexual femenina está aún en las primeras fases de desarrollo. Todas las medicaciones no hormonales que se citan a continuación están bajo estudios de seguridad y eficacia para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina y están sólo en fase experimental para el tratamiento de la disfunción sexual femenina. La terapia de reemplazo con estrógenos es actualmente utilizada en mujeres post-menopáusicas (ya sea por causa espontánea o por causa quirúrgica) para el tratamiento de los accesos de calor, la prevención de la osteoporosis y la disminución del riesgo de enfermedad cardíaca. El reemplazo estrogénico da lugar a una mejor sensibilidad clitórica, a un aumento de la libido y a una reducción del dolor/quemazón durante el coito. La aplicación local o tópica de estrógenos alivia los síntomas de la sequedad vaginal, de la quemazón, de la frecuencia urinaria y de la urgencia. No hay evidencia clínica hasta la fecha de que el uso de una crema tópica de estrógenos dé lugar a un alivio de los problemas sexuales aparte del dolor vaginal local o de la sequedad vaginal. La metiltestosterona puede ser usada en combinación con estrógeno en mujeres post-menopáusicas para los síntomas de deseo inhibido, dispareunia o falta de lubricación vaginal. La testosterona vaginal tópica es utilizada para el tratamiento del liquen plano vaginal. Se observa que estas mujeres, normalmente mayores, tienen aumento del clítoris, aumento del pelo facial y aumento del apetito sexual. Existen informes contradictorios en cuanto al beneficio de la metiltestosterona para el tra- tamiento de la inhibición del deseo y/o del vaginismo en mujeres pre-menopáusicas . En los hombres, la aplicación tópica de prostaglandina El, combinada con un potenciador cutáneo, tal como SEPA, está demostrando actualmente un éxito inicial en pruebas clínicas piloto de Fase II. Los estudios clínicos son necesarios para determinar la seguridad y eficacia de esta medicación, utilizada como agente vasoacti- vo vaginal tópicamente administrado en el tratamiento de la disfunción femenina vasculogénica. Sin embargo, un estudio ha demostrado un aumento del flujo sanguíneo clitó- rico y de la erección del clítoris tras la inyección local de prostaglandina El en los tejidos eréctiles del cuerpo del clítoris . El sildenafil funciona como inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 5 (es decir, específico de c-GMP) y actúa reduciendo el metabolismo del c-GMP, el segundo mensajero en la respuesta eréctil masculina mediada por óxido nítrico. Una formulación oral de esta medicación ha probado ser segura y efectiva en mejorar la duración y rigidez eréctil. En hembras, el óxido nítri-co/NOS existe en el tejido vaginal y clitórico humano. El sildenafil ha mostrado ser útil solo o, posiblemente, en combinación con otros agentes vasoactivos para el trata-miento de la disfunción sexual femenina vasculogénica. Se necesitan estudios clínicos que evalúen la eficacia de esta Ttiedicación en mujeres. La fentolamina está actualmente disponible como preparación oral, con rápida absorción y etabolis-mo . El mecanismo de acción de la fentolamina que induce la relajación de la musculatura lisa vascular se produce a través de bloqueo alfa-adrenérgico, así como por relajación directa del músculo liso. Actualmente se están realizando estudios usando esta medicación en mujeres con disfunción sexual femenina.
A pesar de estos avances en el descubrimiento de agentes efectivos para el tratamiento de la disfunción sexual femenina, existe aún una necesidad de descubrir compuestos adicionales útiles en el tratamiento de esta condición. Resumen de la Invención En una realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento o mejora de la dis- funcíón sexual en hembras de mamífero por administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que actúa sobre las rutas del cerebro medio para aumentar el flujo sanguíneo al lecho arterial il o-hipogástrico-pudendo y a los genitales . En otra realización, la presente invención proporciona un método para combatir el dolor vaginal, por administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que actúa sobre las rutas del cerebro medio pa-ra estimular la liberación por los nervios periféricos de óxido nítrico (NO) en la red de los nervios pélvicos, preferiblemente por nervios no adrenérgicos y no colinér-gicos (NANC) . El dolor vaginal puede ser una hiperalgesia general (sensibilidad vaginal inespecífica aumentada) o dolor asociado con el coito (dispareunia) . El compuesto seleccionado es uno que actúa sobre cualquiera de las rutas del cerebro medio, que incluyen las rutas dopaminérgica, serotonérgica, oxitoci-nérgica o nitroxidérgica del cerebro medio. En otra realización, la presente invención proporciona un método para la producción de una estimulación vasocongestiva efectiva en una hembra, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que actúa sobre una ruta dopaminérgica, se-rotonérgica, oxitocinérgica o nitroxidérgica del cerebro medio para aumentar el flujo sanguíneo al lecho arterial ilio-hipogástrico-pudendo y los genitales. Por estimulación vasocongestiva efectiva se entiende erección del clítoris, congestión de vagina y labios y lubricación adecuada para el coito. En aún otra realización, la presente invención proporciona un medio de tratamiento de la insuficiencia de congestión vaginal en una hembra de mamífero, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que actúa sobre una ruta dopaminérgica, serotonérgica, oxitocinérgica o nitroxidérgica del cerebro medio para aumentar el flujo de sangre al lecho arterial ilio-hipogástrico-pudendo y los genitales. En otra realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento de la insuficiencia eréctil del clítoris en una hembra de mamífero, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que actúa sobre una ruta dopaminérgica, serotonérgica, oxitocinérgica o nitroxidérgica del cerebro medio para aumentar el flujo de sangre al lecho arterial ilio-hipogástrico-pudendo y los genitales . En aún otra realización, la presente invención consiste en un método de tratamiento de la dispareunia en un mamífero hembra, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que actúa sobre una ruta dopaminérgica, serotonérgica, oxitocinérgica o nitroxidérgica del cerebro medio para facilitar la liberación por los nervios periféricos de NO en la red nerviosa pélvica, preferiblemente por los nervios no adrenérgicos y no colinérgicos . En las realizaciones antes descritas, se puede coadministrar eventualmente un andrógeno con el compuesto activo primario, donde la coadministración del andrógeno aumenta o potencia el efecto del agente terroéu-tico principal.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un medio de diagnóstico de la presencia o ausencia de disfunción sexual en una hembra de mamífero. El método de diagnóstico consiste en las etapas de administración de apomorfina sola o en combinación con un andrógeno y observación de cualquier cambio en la respuesta fisiológica asociada a la actividad sexual. Un cambio indica la presencia de disfunción sexual. Breve descripción de los dibujos EN LOS DIBUJOS: La FIGURA 1 es un histograma que representa la respuesta de bostezo de animales de ensayo hembras después de la administración, en un primer estudio, de varías dosis de apomorfina. La FIGURA 2 es un histograma que representa la respuesta de bostezo de animales de ensayo hembras a los que se administra, en un segundo estudio, dosis iguales de 80 microgramos/kg de apomorfina a varios tiempos después de la preadministración de dosis iguales de 480 microgramos/kg de testosterona. La FIGURA 3 es un gráfico que muestra los niveles sanguíneos de estrógeno y progesterona en la rata hembra durante varias etapas del ciclo estral de la rata. La FIGURA 4 es un histograma que representa los datos de respuesta de lamedura genital y bostezo de un tercer estudio, en el que se administró a ratas hembra solución salina ó 80 microgramos/kg de apomorfina, durante las fases de proestro/estro o de metaestro/diestro del ciclo estral. La FIGURA 5 presenta histogra as que representan los datos de respuesta de lamedura genital y bostezo de un cuarto estudio, en el que se pre-administró a ratas hembra dosis de 480 microgramos/kg de testosterona 36 horas antes de la administración de solución salina o de apomorfina durante una fase particular del ciclo es- tral. Los datos comparan las respuestas en las fases de proestro/estro y de metaestro/diestro, tras la administración de testosterona y solución salina o apomorfina. Las FIGURAS 6 y 7 son histogramas que ues- tran los datos de respuesta de lamedura genital y bostezo, respectivamente, de un estudio en el que se administró a ratas hembra solución salina o de apomorfina, con o sin administración previa de testosterona. Los datos son presentados para las fases de proestro/estro y de metaes- tro/diestro del ciclo estral. La FIGURA 8 es un histograma que compara los datos de respuesta de lamedura genital y bostezo de los estudios en los que se administró solución salina o una dosis de 80 microgramos/kg de apomorfina a animales de ensayo con y sin administración previa de dosis de 480 microgramos/kg de testosterona. Las FIGURAS 9 y 10 son histogramas que presentan los datos de respuesta de lamedura genital y bostezo, respectivamente, comparando a animales intactos a los que se administra control o solución salina durante la fase de metaestro/diestro del ciclo estral de la rata con animales ovariectomizados a los que se administra un régimen correspondiente de fármaco o control. Descripción detallada Tal como se utilizan a lo largo de esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, los términos siguientes tienen los significados que se les asigna. Por "andrógeno" se hace referencia a cualquier compuesto del que se reconozca en la técnica que provoca un efecto androgénico, ya sea en sus formas de base libre o en la forma de sal o profármaco, actuando sobre los receptores de andrógenos en una forma de tipo agonista. También se incluye en la definición de "andró-geno" cualquier compuesto que imite a un andrógeno reco-nocido por la técnica, cuyo compuesto estimule o active las rutas androgénicas . Como andrógenos representativos se incluyen testosterona, dihidrotestosterona (DHT) , deshidroepiandrostenodiona (DHEA) y sulfato de deshidroe- pian'drostenodiona (DHEAS) . Los términos "dosis aguda" o "administración aguda" de un fármaco significan la administración programada de un fármaco a un paciente en base a lo que se necesite, a un nivel de dosificación determinado por el médico encargado para provocar una reacción deseada relati- vamente inmediata en el paciente, dada la edad del paciente y el estado general de salud. Una "dosis subaguda" es una dosis del fármaco a un nivel inferior que el determinado por el médico encargado como necesaria para una dosis aguda, según se ha descrito anteriormente. Se pueden administrar dosis sub- agudas al paciente en base a lo que sea necesario o en un régimen de dosis crónico o continuo. Los términos "dosis continua" o "administración crónica" de un fármaco significan la administración programada de un fármaco al paciente en una base continua día a día. El término "coadministración" de dos o más fármacos representa la dosificación aguda simultánea de los fármacos, o la administración secuencial de dos o más fármacos con un período de espera entre su administración. Un fármaco puede ser administrado en una dosis crónica, siendo administrado (s) el(lss) otro(s) fármaco (s) en una dosis aguda o según sea necesario. Mediante el término "tratamiento de la disfunción sexual" se hace referencia al tratamiento, prevención o reducción de las condiciones del retraso en la congestión vaginal, reducción de la lubricación vaginal, dolor o incomodidad en el coito (dispareunia) , reducción de la sensación vaginal, disminución del orgasmo vaginal, disminución de la sensación clitórica, disminución del orgasmo clitórico o dolor vaginal generalizado. Además, el término "tratamiento de la dísfunción sexual", tal como se contempla en esta solicitud, significa mejorar en una hembra el estado fisiológico asociado a la actividad sexual, que incluye una apropiada lubricación vaginal, sensación vaginal, 9orgasmo vaginal o sensación clitórica, pero donde puede no estar presente una de las condiciones anormales anteriormente mencionadas. Hay que entender que la determinación del ré- gimen de dosis apropiado para un paciente dado está dentro de los conocimientos del médico asistente. Dado que la dosis apropiada varía de una persona a otra en base a la edad y al estado general de salud, es una práctica común de los médicos "titular la dosis" del paciente, es decir, iniciar al paciente en un régimen de dosis que esté a un nivel por debajo del necesario para producir la respuesta deseada y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar el efecto deseado. El término "estimulación vasocongestiva efec-tiva" significa, en la hembra, erección tumescente del clítoris, congestión, hinchamiento y lubricación de la vagina y congestión e hinchamiento de los labios. Dichas condiciones de estimulación pueden ser el resultado de un aumento neto en el flujo sanguíneo a los tejidos genita-les causado por (a) un mayor influjo con un mayor flujo de salida, (b) un mayor influjo con un reducido flujo de salida (vasoconstreñido) o (c) un influjo normal con un reducido flujo de salida. Son compuestos útiles en los métodos de la presente invención aquellos compuestos que se sabe actúan sobre las rutas nerviosas del mesencéfalo o cerebro medio para aumentar el flujo sanguíneo al lecho arterial ilio-hipogástrico-pudendo y de los genitales o que actúan sobre una ruta neural del cerebro medio para estimular la vasodilatación y la congestión y lubricación genital. Es- ta acción puede ser, por ejemplo, la liberación periférica de óxido nítrico (NO) por las células nerviosas no adrenérgicas y no colinérgicas (NANC) en la región pélvica. Como ejemplos de estos compuestos se incluyen los que se sabe actúan sobre cualquiera de las rutas dopaminérgi- cas, serotonérgicas, oxitocinérgicas o nitroxidérgicas del cerebro medio de mamíferos para producir dichos efectos periféricos. Los compuestos de la ruta dopaminérgica in- cluyen apomorfina, bromocriptina, lisurida, metergolina, pergolida, piribidilo y quinpirol. Entre los compuestos de la ruta serotonérgica se incluyen agonistas de los receptores de serotonina, tales como 1- (2, 5-dimetoxi-4-yodofenil) -1-aminopropano, 5-metoxitriptamina, a-metil-5-hidroxitriptamina, 2-metil-5-hidroxitriptamina, N-acetil-5-hidroxitripitamina buspi-rona y sumatriptina . Los compuestos de la ruta oxitocinérgica incluyen análogos de oxítocina, tales como isotocina, car-betocina, Lys-conopresina, desaminooxitocina, mesotocina, antocina, glumitocina, aspargitocina, valitocina, asvato-cina, fasvatocina y seritocina. El compuesto preferido para uso en los métodos de la presente invención es apomorfina o una de sus sales, esteres o formas profármaco. La apomorfina, (R) -5, 6, 6a, 7-tetrahidro-6-metil- ( fí) -dibenzo [ de, g] quinolina-10, 11-diol, es un derivado de la morfina obtenido por tratamiento de esta última con ácido clorhídrico concentrado (L. Small y col., J. Org. Chem., 5: 334 (1940)) o por calentamiento de la morfina con cloruro de zinc (Ma-yer, Ver., 4: 171 (1871)). El compuesto tiene la. estructura química mostrada a continuación y posee un centro quiral en la posición 6a. La síntesis total de la mezcla racémica ha sido descrita por J.L. Neumeyer y col., y_ Pharm. Sci., 59: 1850 (1970) y la síntesis de los enan- tiómeros por separado por V.J. Ram y J. Neumeyer, J. Org. Chem., 46: 2830 (1981) .
El compuesto posee un átomo de nitrógeno básico en la posición 5 y es, por lo tanto, capaz de exis- tir en la forma de base libre, así como en las formas de sales de adición de ácido. El compuesto puede ser administrado como base libre o en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o derivados profármaco. Tal como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico fundado, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y que poseen una razonable proporción beneficios/riesgos. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y col. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . Las sales son preparadas in si tu durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o independientemente por reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Son ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino for-madas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o utilizando otros métodos empleados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopen- tanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfo- nato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidra- to, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsul'fato, malato, maleato, malonato, metano- sulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para dar el compuesto parental, como, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. T. Higuchi y V. Stella proporcionan una discusión completa del concepto de profármaco en "Pro-drugs as Novel Délivery Systems", Vol. 14 de la A. C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975) . Se pueden encontrar ejemplos de esteres útiles como profármacos para compuestos que contienen grupos carboxilo en las páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E.B. Roche, Pergamon Press (1987) . El término "grupo éster profármaco" se refiere a cualquiera de varios grupos formadores de éster que se hidrolizan en condiciones fisiológicas. Como ejemplos de grupos éster profármaco se incluyen pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros grupos de este tipo conocidos en la técnica. Tal como se utiliza aquí, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquéllos que se destruyen fácilmente en el organismo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Como grupos éster adecuados se incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particu- lamente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en donde el resto alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Como ejemplos de esteres particulares se incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsucci- natos. La apomorfina ha mostrado ser efectiva en facilitar y mantener la respuesta eréctil en varones. Se describen formulaciones que contienen apomorfina para este fin y métodos de tratamiento de la disfunción eréctil -en varones en la Patente Estadounidense 5.770.606, cuyos contenidos completos son aquí incorporados a modo de referencia. Los estudios que se presentan a continuación ilustran que la apomorfina también potencia la respuesta sexual en mujeres, estando potenciado su efecto por la coadministración de un andrógeno. El andrógeno preferido es la testosterona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres o profármacos. Para una respuesta óptima de estimulación va- socongestiva en la hembra, los niveles de apomorfina en suero circulante en régimen permanente y en los tejidos del cerebro medio deben mantenerse dentro de un rango definido de una forma relativamente estrecha. El fármaco es preferiblemente administrado en una formulación que libe- re rápidamente el fármaco al sistema, al tiempo que man- tiene, y no supera, los niveles sistémicos deseados del fármaco. Se pueden usar los métodos conocidos por el practicante de las técnicas de formulación farmacéutica que lo logren. Por ejemplo, el fármaco puede ser liberado al sistema por medio de una formulación oral sólida, por una formulación líquida, incluida una aplicada sublingualmente, por medio de una tableta, sello o pirulí mantenido en la boca y absorbido bucalmente; por medio de una formulación de supositorio administrada intravaginal o rectalmente; por medio de un polvo, gel o suspensión, o una formulación de pulverización intranasal. Las formulaciones para la administración intranasal de apomorfina están descritas, por ejemplo, en la Patente Estadounidense 5.756.483 de Merkus; las formulaciones bucales o su-blinguales para la administración de apomorfina están descritas en la Patente Estadounidense 5.888.534 de El-Rashidy y col. Las enseñanzas de ambas patentes son aquí incorporadas a modo de referencia. El fármaco puede ser también administrado en una formulación parenteral estéril por vía subcutánea o intramuscular, aunque se prefieren las formulaciones sublinguales, bucales, intranasales y en supositorio debido a su mayor facilidad de administración y al mayor potencial resultante de aceptación por parte del paciente. Las formas sublinguales de dosificación, que normalmente contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 miligramos, preferiblemente aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10 miligramos de apomorfina, son útiles en el tratamiento de los síntomas de la disfunción sexual femenina vasculogénica, incluyendo sus manifestaciones sintomáticas, sin nauseas u otros efectos colaterales no deseables . Las concentraciones plasmáticas de apomorfina son preferiblemente de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 6 nanogramos por mililitro, preferiblemente de entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 4 nanogramos por mililitro y, más preferiblemente, de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 nanogramos por mililitro, suficiente para inducir erección del clítoris, congestión va- ginal y de los labios y lubricación adecuadas para el coito (es decir, una "estimulación vasocongestiva efectiva") , pero menores que la cantidad que induce náusea. La apomorfina es administrada en el período de tiempo inmediatamente anterior a la actividad sexual, generalmente durante el período de entre aproximadamente 2 minutos y 120 minutos antes de la actividad sexual, preferiblemente durante el período de entre aproximadamente 2 minutos y aproximadamente 60 minutos antes de la actividad sexual, para conseguir los niveles deseados en el suero y en el cerebro medio del fármaco. La apomorfina ha sido reconocida para uso como emético cuando se administra subcutáneamente en una dosis de aproximadamente 5 miligramos . Para los fines de la presente invención, la apomorfina o un agonista de los receptores de dopamina que actúa de forma similar, es administrada en una cantidad suficiente para excitar a las células de la región del cerebro medio del paciente, pero con mínimos efectos colaterales . Se cree que esta excitación celular es parte de una cascada de estimulación que es probable que incluya la neurotransmisión con serotonina y oxitocina. Los receptores de dopamina en la región del cerebro medio de un paciente pueden ser estimulados en un grado suficiente para causar una respuesta eréctil me-diante la administración, preferiblemente sublingual, de apomorfina para mantener una concentración plasmática de apomorfina de no más de aproximadamente 5,5 nanogramos por mililitro (5,5 ng/ml). La administración sublingual tienen normalmente lugar a lo largo de un período de tiempo en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 minutos o más. La cantidad de apomorfina administrada sublingualmente a lo largo de este período de tiempo está preferiblemente en el rango de aproximadamente 10 micro- gramos por kilogramo (M-g/kg) de peso corporal a aproxima- damente 100 Mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 25 M-g/kg a aproximadamente 80 Mg/kg de peso corporal. La coadministración de un andrógeno potencia el efecto de la apomorfina en la provocación de una estimulación sexual, tal como se muestra en los estudios descritos a continuación. Como andrógenos adecuados representativos para coadministración con apomorfina en los métodos de la presente invención se incluyen testosterona, dihidrotestosterona (DHT) , deshidroepiandrostenodiona (DHEA) y las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de las anteriores, incluyendo undecanoato de testosterona y sulfato de deshídroepiandrostenodio-na DHEAS) . El andrógeno es coadministrado con la apomor-fina, en un régimen de dosificación alternativo, simultáneamente, siendo administrados ambos fármacos en dosis agudas, o administrando la apomorfina en una dosis aguda y administrando el andrógeno en una dosis subaguda. Alternativamente, el andrógeno puede ser administrado en una dosis baja crónica, administrando la apomorfina en una dosis según sea necesario, o administrando la apomorfina crónicamente, con administración del andrógeno en base a lo necesario. Las formulaciones de liberación mantenida pa-ra administración de una baja dosis crónica del andrógeno pueden adoptar la forma de formulaciones depot bien conocidas, esteres o profármacos, que sufren bioconversión para liberar el andrógeno, o formulaciones de parches trandérmicos . En los estudios que se muestran a continua- ción, la influencia potenciadora de un andrógeno sobre los efectos de estimulación sexual de la apomorfina en ratas hembra resultó ser máxima cuando se administraba el andrógeno aproximadamente treinta y seis horas antes de la administración de apomorfina. Sin embargo, este efecto retardado puede haberse debido a los efectos farmacociné- ticos asociados al modo de administración o a la forma del fármaco empleado. Sin embargo, estos datos sugieren que las formas de andrógeno de acción más lenta deberían ser administradas en el intervalo de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 18 horas antes de la administración de apomorfina. Se puede hacer que el andrógeno sea más fácilmente disponible por administración en una forma que libere el andrógeno al torrente sanguíneo más rápida-mente. Esto se consigue por aplicación directa del andró- geno al tejido de la mucosa., tal como por administración rectal, vaginal, intranasal, bucal o sublingual. Cuando se emplea una forma de andrógeno de acción más rápida, el andrógeno puede ser administrado en el período de 2 horas antes de la administración de la apomorfina o al mismo tiempo que ésta. En un régimen de dosificación alternativo para la coadministración de un andrógeno y apomorfina a humanos, se administra el andrógeno en una forma de dosifi-cación oral antes de la apomorfina, tal como en una forma de pildora, tableta, sello o cápsula. En un segundo régimen de dosificación alternativo, el andrógeno es administrado en una forma rápidamente disponible concomitante-mente con la apomorfina. Andriol (Organon, 375 Mt . Pleasant Ave., West
Orange, NJ 07052) es una forma de dosificación oral rápidamente disponible del undecanoato de testosterona empaquetada como solución oleosa sellada en cápsulas. Esta formulación libera rápidamente testosterona evitando el hígado y haciendo que la testosterona sea disponible a través del sistema linfático. La presente invención contempla, por lo tanto, en una realización, un paquete de combinación que tiene formas de dosificación unitaria de apomorfina y de un andrógeno, preferiblemente testosterona. Ambas formas de dosificación pueden estar en forma de dosis de rápida acción de los dos fármacos, tal como el undecanoato de testosterona antes descrito, y una forma de dosificación bucal, sublingual o intranasal de apomorfina. En la siguiente Tabla I se exponen formas de dosificación sublingual preferidas ilustrativas de apomorfina. TABLA I Tabletas sublinguales de clorhidrato de apomorfina de 150 miligramos Tableta de 3 mg Clorhidrato de apomorfina 2, 00% peso Manitol 66, 67% peso Ácido ascórbico 3,33% peso Ácido cítrico 2,00% peso Avicel PH 102 15,00% peso Methocel E4M 10, 00% peso Aspartame 0, 67% peso Estearato de magnesio 0, 33% peso Tableta de 4 mg Clorhidrato de apomorfina 2, 66% peso Manitol 66, 00% peso Ácido ascórbico 3,33% peso Ácido cítrico 2,00% peso Avicel PH 102 15, 00% peso Methocel E4M 10, 00% peso Aspartame 0, 67% peso Estearato de magnesio 0, 33% peso Tableta de 5 mg Clorhidrato de apomorfina 3, 33% peso Manítol 65, 34% peso Ácido ascórbico 3,33% peso Ácido cítrico 2,00% peso Avicel PH 102 15, 00% peso Methocel E4 10, 00% peso Aspartame 0, 67% peso Estearato de magnesio 0,33% peso Si se desea y, con objeto de facilitar la ab-'sorción y, por lo tanto, la biodisponibilidad, las formas de dosificación ahora contempladas pueden contener también, además de excipientes para tabletas, P- ciclodextrina o un derivado de P-ciclodextrina, tal como hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) . A continuación, en las Tablas II y III, se muestran formas ilustrativas de dosificación que contienen HPBCD. TABLA II Tabletas sublinguales de clorhidrato de apomorfina con hidroxipropil-ß-ciclodextrina mg/Tab Clorhidrato de apomorfina 4,0 HPBCD 5,0 Ácido ascórbico 10,0 PEG 8000 39,5 Manitol 39,5 Aspartame 2,0 Total 100,0 TABLA III Tabletas sublinguales de clorhidrato de apomorfina con ß-ciclodextrina mg/Tab Clorhidrato de apomorfina 5, 0 P-ciclodextrina 20, 0 Ácido ascórbico 5, 0 Manitol 68, 9 Estearato de magnesio 1 , 0 Laca de aluminio D&C Amarillo 10 0,1 TOTAL 100,0 Se puede obviar o retrasar la aparición de nauseas administrando la apomorfina a una velocidad de disolución controlada, para obtener niveles séricos circulantes y niveles en los tejidos del cerebro medio de apomorfina suficientes para una estimulación vasoconges- tiva efectiva sin inducir náusea. Cuando se administra apomorfina en cantidades relativamente superiores, o próximas a éstas, del rango de dosificación anteriormente mencionado, se puede reducir la probabilidad de la aparición de náuseas por administración simultánea de un agente gangliónico (inhibidor de las respuestas ganglióni- cas), tal como nicotina o sulfato de lobelina. Con este fin, la razón de peso de apomorfina a agente gangliónico está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 1. Otros agentes antieméticos que pueden ser usados junto con apomorfina son agentes antidopaminérgi-cos, tales como metoclopramida, y las fenotiazinas, por ejemplo clorpromazina, proclorperazina, pipamazina, tie-tilperazina, clorhidrato de oxipendilo y similares. También son adecuados los antagonistas de la serotonina (5-hidroxitriptamina ó 5-HT) , tales como domperidona, ondan-setrón (comercializado como la sal clorhidrato bajo la denominación Zofran ) y similares; los antagonistas de la histamina, tales como clorhidrato de buclizina, clorhidrato de ciclizina, di enhídrinato (Dramamine) y simila-res; los depresores parasimpáticos, tales como escopola-mina y similares, así como otros antieméticos tales como metopimazina, trimetobenzamida, clorhidrato de benzauina-mina, clorhidrato de difenidol y similares. En la siguiente Tabla IV se ilustran formas de dosificación que contienen nicotina y formas de dosi- ficación que contienen domperidona. TABLA IV Tabletas sublinguales de clorhidrato de apomorfina que contienen un agente antiemético mg/Tab Clorhidrato de apomorfina 5 , . 0 Ácido ascórbico 5 , . 0 Manitol 67 , . 9 Estearato de magnesio 1 , 0 Nicotina 1 / 0 ß-ciclodextrina 20 , 0 Laca de aluminio D&C Amarilla 0 , 1 TOTAL 100 , 0 mg/Tab Clorhidrato de apomorfina 5 , 0 Ácido ascórbico 5 , 0 Manitol 58 , 9 Estearato de magnesio 1 , 0 Domperidona 10 , 0 ß-ciclodextrina 20 , 0 Laca de aluminio D&C Amarilla 10 o, 1 TOTAL 100,0 Las formas de dosificación sublinguales preferidas se disuelven en un período de tiempo de al menos aproximadamente 2 minutos, pero de menos de aproximadamente 10 minutos. El tiempo de disolución puede ser mayor, sin embargo, si se desea, siempre que se pueda alcanzar la concentración plasmática deseada de apomorfina. Más preferiblemente, el tiempo de disolución en agua para las formas de dosificación ahora contempladas es de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 5 minutos . La presente invención es ilustrada además mediante los siguientes estudios. En los estudios descritos a continuación, las respuestas de comportamiento sexual que fueron cuantificadas eran los bostezos y las lamedu- ras genitales (la respuesta análoga en la rata hembra a las erecciones del pene en la rata macho) . Un suceso fue contado como una lamedura genital cuando el animal se ponía de pie sobre las patas traseras y descendía rápida y decisivamente (con una concavidad de la espalda) al área genital y procedía a lamerla. La respuesta de bostezo es una indicación directa de activación central de los receptores dopaminérgicos por un fármaco (por ejemplo, apomorfina) . Esta ruta es al menos en parte convergente con la ruta que genera las respuestas sexuales. Los bostezos representan, por lo tanto, un marcador substituto de respuesta sexual. Un suceso fue contado como un bostezo cuando el animal exhibía una apertura involuntaria de la boca con el movimiento respiratorio apropiado. Se albergó a las ratas Wistar hembra [Charles
River Laboratories (251 Ballardvale Street, Wilmington, MA 01887-1000, EE.UU.) utilizadas en los estudios, antes de cada experimento, en jaulas de plástico de tipo caja de zapatos en una habitación de clima controlado con un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de obscuridad. Se dejó que las ratas tuvieran libre acceso al alimento y al agua, excepto durante los tiempos del estudio. Durante cada prueba, se puso a las ratas en jaulas colgantes equipadas con fondos de Plexiglás , en una habitación tranquila y obscura en la que se dejó que se aclimataran durante 10 minutos. Después de este período, se inyectó fármaco o solución salina fisiológica (control) subcutáneamente en el dorso del cuello y se observaron las respuestas de lamedura genital y bostezo que se produjeron a continuación durante 30 minutos desde una habitación aparte a través de un sistema de monitorización por vídeo. Se determinaron las desviaciones estándar para ambos tipos de respuestas y se determinó la significación estadística usando la prueba t de Student con p < 0,05. Todos los procedimientos experimentales fue- ron llevados a cabo según las directrices establecidas por el Consejo Canadiense de Cuidados Animales. Antes de cualquier prueba, cada animal fue manipulado por el investigador de forma intermitente durante 5 días para per- mitir la aclimatación por el animal a la manipulación. Se prepa'ró una solución madre de clorhidrato de apomorfina que contenía el fármaco a una concentración de 120 microgramos/ml, con 100 microgramos/ml de ácido ascórbico en solución salina fisiológica. Se cubrió el matraz que contenía la mezcla con papel metalizado para evitar cualquier descomposición inducida por la luz y se guardó en el refrigerador hasta su uso. Se diluyó propionato de testosterona (Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wl, EE.UU.) a partir de una so- lución madre de 100 mg/ml y se disolvió en aceite de cacahuete antes de su administración subcutánea al animal. En un primer estudio piloto, se realizó una prueba ciega aleatoria con dosis de apomorfina de 40 microgramos/kg, 80 microgramos/kg y 120 microgramos/kg, usando solución salina para el control. Se obtuvieron las dosis por administración de diferentes cantidades de la solución madre de 120 microgramos/ml . Los resultados son presentados en las Figuras 1 y 2, donde la Figura 1 muestra una respuesta de bostezo dosis-dependiente en los animales de ensayo. En un segundo estudio, se observó la influencia potenciadora de un andrógeno, la testosterona, sobre los efectos de la apomorfina sobre la respuesta sexual en ratas hembra. Se administró testosterona a una dosifica-ción de 480 microgramos/kg, administrando a continuación 80 microgramos/kg de apomorfina en los tiempos de 0, 24, 36 y 48 horas después de la administración de la testosterona. En la Figura 2 se muestran los resultados, donde se vio que se observaba el número máximo de respuestas de bostezo inducidas por la apomorfina cuándo la apomorfina era administrada 36 horas después de la administración de testosterona . Se realizó un tercer estudio para determinar el efecto de la administración de apomorfina durante las diversas fa- ses del ciclo estral de la rata hembra. Tal como se muestra en la Figura 3, el ciclo de la rata hembra se divide en 4 fases, que totalizan aproximadamente 4 días: proestro, estro, metaestro y diestro. Los niveles de estrógeno son altos antes y en el inicio del proestro, mientras que los niveles de progesterona son altos al final del proestro. Estas dos hormonas están en niveles bajos en el metaestro y en la mayor parte del diestro. Se sugiere que el estrógeno y la progesterona no ejercen su influencia más completa sino hasta después de al menos 24 horas de su secreción. Como consecuencia de ello, el estrógeno ejerce su influencia más completa durante las fases de 'proestro y estro, mientras que la progesterona ejerce su máxima influencia durante las fases de metaestro y primera parte de diestro. En este estudio, se administraron subcutáneamente solución salina fisiológica ó dosis de 80 microgramos/kg de apomorfina a ratas Wistar intactas durante las fases de proestro/estro o las fases de metaestro/diestro de su ciclo. Las fases para cada animal fueron determina-das por examen del tipo de células epiteliales en los frotis vaginales siguiendo el método de Baker y col., "The Laboratory Rat", Vols. 1-2, Academic Press, 1979. Los datos observados de las respuestas de lamedura y de bostezo están representados en los histogramas que apare-cen en la Figura 4. La apomorfina provocó un aumento significativo (p < 0,05) en los bostezos en las fases de proestro/estro influenciadas por estrógenos en comparación con la solución salina (control) . Sin embargo, no se vio ningún efecto estadísticamente significativo sobre el control en la inducción de bostezos en las fases de meta- estro/diestro influenciadas por la progesterona. La apomorfina produjo un aumento, aunque no estadísticamente significativo, en las respuestas de lamedura genital en las fases de proestro/estro, pero no se observó ninguna diferencia sobre el control en las fases de metaestro/diestro. En un cuarto estudio, se administraron solución salina fisiológica (control) o dosis de 80 microgramos/kg de apomorfina a ratas Wistar hembra intactas du- rante las fases de proestro/estro influenciadas por estrógenos o las fases de metaestro/diestro influenciadas por progesterona, tras la administración previa de una dosis de 480 microgramos/kg de testosterona. Los resultados del segundo estudio han mostrado que la influencia potenciadora de la testosterona sobre los efectos de la apomorfina era máxima a alrededor de las 36 horas posteriores a la administración de testosterona. Así, en este estudio, la administración de apomorfina a un animal de ensayo fue programada de forma que cayera dentro de las fases de proestro/estro o de las fases de metaestro/diestro del ciclo del animal en el momento apropiado tras la administración de testosterona. Los datos de la respuesta de la lamedura genital y del bostezo para este estudio están gráficamente descritos en la Figura 5. Los datos muestran que el pretratamiento con testosterona normalizaba la respuesta de lamedura en la rata hembra independientemente del estado hormonal del animal, o de si era apomorfina o solución salina lo que se había administrado. Sin embargo, el pre-tratamiento con testosterona aumentaba las respuestas de bostezo en aquellos animales a los que se había administrado apomorfina, en comparación con los que recibieron solución salina (control) . La Figura 6 representa datos de lamedura ge-nital que comparan la administración de dosis de 80 mi- crogramos/kg de apomorfina o de solución salina fisiológica a dos grupos de ratas Wistar intactas a los que se preadministró (barras rayadas) o no (barras abiertas) testosterona. Los datos correspondientes para las res- puestas de bostezo aparecen en la Figura 7. Haciendo referencia a la Figura 6, se puede ver que el pretratamiento con testosterona aumentaba el numero observado de lameduras genitales en los animales tratados con apomorfina y en los animales tratados con solución salina en las fases de metaestro/diestro en comparación con (a) animales tratados con apomorfina y solución salina en las fases de proestro/estro o (b) animales a los que no se dio pretratamiento con testosterona y apomorfina durante las fases de proestro/estro. Haciendo referencia a la Figura 7, el pretratamiento de los animales de ensayo con testosterona también mostró un mayor aumento sobre el control en el número de respuestas de bostezo observadas en animales tratados con apomorfína durante las fases de metaestro/diestro en comparación con el aumento sobre el control en animales pretratados con testosterona a los que se dio apomorfina durante las fases de proestro/estro. Para estudiar el efecto del pretratamiento con testosterona en animales que tenían niveles conside-rablemente disminuidos de hormonas endógenas, se llevó a cabo un quinto estudio en el que se repitieron los experimentos anteriores con ratas Wistar hembra ovariectomi-zadas. Las ratas fueron ovariectomizadas un mes antes de los experimentos para asegurarse de que había un nivel mínimo de hormonas endógenas (estrógeno y progesterona) presentes en el organismo. La ovariectomización implicaba la extirpación de los ovarios por rotura de la unión entre la trompa de Falopio y el cuerno uterino siguiendo el método detallado por Waynforth, H. y Flecknell, P., "Ex-perimental and Surgical Technique in the Rat", St. Ed- mundsbury Press, Ltd., 1992. Se dio a las ratas sometidas a este procedimiento ketamina y xilazina en el preoperatorio como anestésicos y 2 dosis de 0,1 ml del antibiótico Tribrissen 24% (Schering Canadá, Inc.) y Buprenex para la analgesia post-operatoria, respectivamente. Se pread- ministró a los animales una dosis subcutánea de 480 microgramos/kg de testosterona 36 horas antes de la administración de solución salina fisiológica o de una dosis de 80 microgramos/kg de apomorfina en la fase apropiada del ciclo estral. En la Figura 8 se muestran gráficamente los datos de la respuesta de lamedura genital y de bostezo para este experimento. Como puede verse en la Figura 8, el mayor número de respuestas de lamedura genital fue ob- servado en animales ovariectomizados a los que se había administrado tanto testosterona como apomorfina. Los efectos de la apomorfina sola sobre el control o de la apomorfina en combinación con testosterona sobre el control en la provocación de las respuestas de bostezo son dramáticos. Este estudio es informativo con respecto a la administración de combinaciones de testosterona y apomorfina para aliviar o normalizar la función sexual la disfunción sexual en mujeres post-menopáusicas o en mujeres pre-menopáusicas en quienes el medio hormonal está alterado. Los niveles alterados de hormonas endógenas en dichas mujeres tienen su modelo en la rata ovariectomizada. La dramática influencia potenciadora sobre los efectos de estimulación sexual la coadministración de andrógeno y apomorfina en la rata ovariectomizada sugiere con fuerza la eficacia del uso de esta combinación en el tratamiento de mujeres post-menopáusicas y mujeres pre-menopáusicas en quienes está alterado el medio hormonal. La presente invención incluye, por lo tanto, el método de inducción de estimulación vasocongestiva efectiva en dichas mujeres por coadministración de dosis terapéuticamente efectivas de apomorfina y una cantidad efectiva potenciadora de la apomorfina de andrógeno. La Figura 9 representa gráficamente una com- paración de los datos para animales intactos a los que se administra apomorfina (con y sin pretratamiento con testosterona) con los de animales ovariectomizados a los que se administra apomorfina (con y sin pretratamiento con testosterona) . Los datos para los animales intactos son mostrados para las fases de metaestro/diestro, ya que es durante estas fases del ciclo estral cuando los niveles de hormonas endógenas son más bajos en los animales intactos, haciendo una comparación más justa con los animales ovariectomizados. Como puede verse por la Figura 9, no hubo diferencia significativa en las respuestas de lamedura genital entre los animales ovariectomizados y los intactos, con la excepción de la prueba en la que se administró a los animales solamente apomorfina. La Figura 10 representa gráficamente los da-tos de la respuesta de bostezo correspondientes que comparan a los animales intactos con los ovariectomizados. Los datos anteriores muestran un marcado aumento en los animales ovariectomizados tratados con apomorfina en comparación con los animales intactos. Se ve la misma marca-da diferencia en las respuestas de bostezo en los animales tratados con testosterona y apomorfina. Los datos anteriores indican que la apomorfina es efectiva en iniciar una respuesta sexual en ratas hembra. Más aún, los estudios muestran que esta respuesta sexual es altamente dependiente de los niveles hormonales de estrógeno, progesterona y testosterona, teniendo el estrógeno y la testosterona una influencia potenciadora sobre el efecto de la apomorfina y teniendo la progesterona una influencia inhibidora. La anterior discusión y los estudios descri-tos pretenden ser ilustrativos de la presente invención y no han de ser considerados como limitantes de la invención tal como es definida por las reivindicaciones adjuntas .