CZ20002755A3 - Způsob zlepšení ženské sexuální dysfunkce - Google Patents

Abstract

Ženskou sexuální dysfunkci lze zlepšit bez významnějších nežádoucích účinků sublingválním podáním dávkových forem obsahujících apomorfin. Podání apomorftnu zvyšuje nervově stimulovaný intrakavemózní tok krve klitorisem a tok krve vaginální stěnou a podporuje tak erekci klitorisu a překrvení vagíny ženy. Výhodně se udržuje koncentrace apomorfinu v plasmě nepřevyšující 5,5 nanogramů na mililitr.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká dávkových forem a způsobů pro zlepšení stavu při sexuální dysfunkci žen. Zejména se vynález týká použití kompozic obsahujících apomorfin pro zlepšení stavu při sexuální dysfunkci žen.

Dosavadní stav techniky

Apomorfin je selektivní agonista dopaminového receptoru a má rozsáhlé použití jako emetikum, antiparkinsonikum a jako prostředek ovlivňující chování. V současném výzkumu a v klinických studiích bylo prokázáno, že apomorfin má erektogenní účinek u mužů, projevující se erekcí penisu. Tento účinek apomorfinu na sexuální funkci u žen nebyl dosud zkoumán.

U žen se může rovněž projevovat sexuální dysfunkce, která se zvyšuje s věkem a souvisí s výskytem vaskulárních rizikových faktorů a s nástupem menopauzy. Předpokládá se, že některé vaskulární a muskulární mechanismy přispívající k erekci mužského penisu jsou podobné vaskulogenním faktorům v genitální odezvě žen. Je známé, že sexuální vzrušení žen je provázeno zvýšením arteriálního toku s následným překrvením vagíny, jejím zvlhčením a s účinky na perineální svalstvo přispívající k dosažení klitoridální erekce.

Sexuální dysfunkce žen může být organického nebo psychogenního původu, nebo může zahrnovat oba předcházející typy. Sexuální dysfunkce žen zahrnuje stav, kdy nelze • ··· • ·

dosáhnout nebo zachovat odezvy zahrnující zvlhnutí-zduření na sexuální vzrušení po celé období sexuální aktivity. 0 organické sexuální dysfunkci žen je známé, že částečně souvisí s vaskulogenními poruchami a z nich vyplývajícím nedostatečným průtokem krve, nedostatečným prokrvením vagíny a nedostatečnou erektivitou klitorisu.

Sexuální dysfunkce žen nebyla dosud tak rozsáhle studovaná jako sexuální dysfunkce mužů. To je způsobeno částečně tím, že získání dobrovolných pacientek do studie je obtížné a také díky historicky přejímanému názoru, že sexuální dysfunkce žen souvisí s orgasmem (s oddáleným nebo žádným orgasmem) nebo s libidem, a k tomuto hodnocení není k dispozici vhodný model na zvířatech.

Jako vhodný model pro hodnocení impotence se již déle používají samci králíků New Zealand White. V současnějších studiích se uvádí, že samice králíků New Zealand White lze použít jako poměrně levný pokusný model pro studie vaskulárně podmíněné patologie sexuální dysfunkce žen, a v těchto studiích bylo prokázáno, že překrvení vagíny a erekce klitorisu závisí na přítoku krve. Viz například Park a sp., Vasculogenic female sexual dysfunction: the hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficienci, International Journal of Impotence Research, 9, (1), 27-37 (březen 1997).

Při medikamentózní úpravě vaskulogenně podmíněné sexuální dysfunkce žen je zapotřebí snížit jejich diskomfort nebo dysfunkci na obvyklou míru sexuální funkce, přičemž jako pomocnou terapii je možné použít psychologickou sexuální terapii.

• · ··· * ·

U apomorfinu již bylo dříve zjištěno, že má velmi nízkou biologickou dostupnost. Viz například Baldessarini a sp., v Gessa a sp. (editoři), Apomorphine and Other

Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, 1, 219-228, Raven Press, N.Y. (1981).

Současnější studie u mužů prokázaly, že orální podání apomorfinu lze použít k vyvolání erekce u psychogenních mužů v případech, kdy dávka apomorfinu potřebná k dosažení významné erektivitní odezvy není doprovázena nevolností a zvracením a dalšími nežádoucími vedlejšími účinky jako je arteriální hypotense, návaly a pocení. Viz U.S.Patent č.5,624,677, El-Rashidy a sp., a Heaton a sp., Urology, 45, 200-206 (1995). Specifický mechanismus kterým apomorfin působí na erektivitní odezvu člověka není zcela známý, ale předpokládá se, že je zprostředkován centrálně účinkem stimulace receptorů dopaminu v mediální preoptické oblasti mozku.

Nyní bylo zjištěno, že určité řízené podávači systémy apomorfinu jsou vhodné pro terapeutické použití sloužící ke zlepšení sexuální dysfunkce žen za současného snížení pravděpodobnosti výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

Podstata vynálezu

Podání apomorfinu zvyšuje nervově stimulovaný intrakavernózní krevní tok a krevní tok vaginální stěnou, což podporuje erekci klitorisu a rovněž překrvení vagíny ženy.

Podání apomorfinu v sublingvální lékové formě v dávce 2 až 12 mg, výhodně v dávce 2 až 8 mg, je účinné k navození sexuální připravenosti žen bez vyvolání významnější nevolnosti nebo jiných nežádoucích vedlejších účinků. Sublingvální podání se aplikuje výhodně 15 až 20 minut před zahájením sexuální aktivity. Koncentrace apomorfinu v plasmě se udržuje na hodnotě nepřevyšující 5,5 ng/ml, výhodně na hodnotě 0,3 až 4 ng/ml, a nejvýhodněji na hodnotě 1 až 2 ng/ml, tak aby během sexuální aktivity byla zachovaná cirkulující hladina apomorfinu v séru a v tkáni středního mozku dostatečná k udržení překrvení vagíny spojené s jejím zvlhnutím a s erekcí klitorisu během koitu, aniž by však tato hladina vyvolala významnější nevolnost.

Popis obrázků na připojených nákresech

Na obrázku 1 je sloupcový diagram znázorňující účinek apomorfinu na průtok krve klitorisem samic králíků v ml/min na 100 g tkáně před nervovou stimulací a po stimulaci s podáním placeba a intravenózně podaného apomorfinu v dávkách 0,05,

0,1, 0,2, 0,3 a 0,4 mg na kilogram tělesné hmotnosti;

Na obrázku 2 je sloupcový diagram znázorňující účinek apomorfinu na průtok krve vaginální stěnou samic králíků v ml/min na 100 g tkáně před nervovou stimulací a po stimulaci s podáním placeba a intravenózně podaného apomorfinu v dávkách 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 a 0,4 mg na kilogram tělesné hmotnosti;

Na obrázku 3 je graf znázorňující účinek intravenózně podaného apomorfinu na systemický (diastolický a systolický) arteriální tlak samic králíků.

Podrobný popis vynálezu

Apomorfin lze znázornit následujícím vzorcem

přičemž apomorfin může existovat ve formě volné baze nebo formě adiční soli s kyselinou. Pro účely vynálezu je výhodné použití apomorfin-hydrochloridu, nicméně je možné využít i další farmaceuticky přijatelné skupiny. Výraz apomorfin použitý v tomto textu zahrnuje jak apomorfin ve formě volné baze tak jeho farmaceuticky přijatelné sole. Kromě hydrochloridu další farmaceuticky přijatelné sole zahrnují hydrobromid, hydrojodid, hydrogensíran, fosforečnan, dihydrogenfosforečnan, laktat, citrát, vínan, salicylat, jantarat, maleinan, glukonat, a podobné.

Apomorfin je agonista dopaminového receptoru, který se uplatňuje jako emetikum a podává se v této kategorii subkutánně v dávce asi 5 mg. Podle vynálezu se apomorfin nebo podobně působící agonista dopaminového receptoru podává v množství dostatečném k excitaci buněk v oblasti středního mozku pacienta ale s minimálními vedlejšími účinky.

Předpokládá se, že tato excitace buněk je součástí kaskádové stimulace pravděpodobně zahrnující účast serotoninu a oxytocinu.

Ze studií na mužích je známé, že receptory dopaminu v oblasti středního mozku mužů lze stimulovat na stupeň dostatečný k vyvolání erekce sublingválním podáním apomorfinu v dávce umožňující koncentraci v plasmě nejvýše 5,5 nanogramů v mililitru (5,5 ng/ml).

• · • · • · • · ti ti

Farmakokinetika apomorfinu je stejná u mužů i u žen jak vyplývá ze studií s apomorfin-hydrochloridem na lidech (Parkinsonova choroba) i na zvířatech. Nástup a délku trvání účinku dané dávky apomorfinu aplikované mužům srovnatelné s účinky na zvířatech lze rovněž aplikovat na ženy.

Ve studiích na samicích králíků bylo zjištěno, že intravenózní dávka 100 mikrogramů apomorfinu na kilogram (μς/kg) tělesné hmotnosti je optimální pro vyvolání vaskulogenního účinku na nervově stimulovaný průtok krve vagínou a klitorisem. U žen tato dávka odpovídá optimální dávce asi 1/10 nebo 10 μς/kg tělesné hmotnosti. U sublingválních tablet je biologická dostupnost ve srovnání se subkutánně podaným apomorfin-hydrochloridem asi 13 %. Za předpokladu že průměrná tělesná hmotnost žen je asi 70 kg, dávka apomorfinu vyvolávající významnou sexuální připravenost je asi 76 μς/kg nebo asi 5,3 miligramu (mg) v tabletě. Rozmezí dávek vhodné k vyvolání sexuální připravenosti (tj. erektivity klitorisu a překrvení vagíny při sexuální stimulaci) u žen je tedy od 2 mg do 12 mg.

Sublingvální podání se aplikuje v rozmezí od asi 2 minut do asi 10 minut, nebo v delším časovém úseku, výhodněji 15 minut až 20 minut před sexuální aktivitou. Výhodné množství apomorfinu podaného sublingválně v uvedeném časovém úseku je výhodně v rozmezí od 25 μς/kg tělesné hmotnosti do 80 μς/kg tělesné hmotnosti.

Ilustrativní příklady sublingválních dávkových forem jsou uvedené v tabulce I níže.

·· · · • · · · • · · ·

Tabulka I

Sublingvální tablety o hmotnosti 150 mg obsahující apomorfinhydrochlorid tablety o obsahu 3 mg:

·· ·* • · · • · ··· • · · · • · · ·

apomorfin-hydrochlorid	2,00	o o	hmotn.
mannitol	66, 67	0, O	hmotn.
kyselina askorbová	3,33	Q. Ό	hmotn.
kyselina citrónová	2,00	Q, O	hmotn.
Avicel PH102	15, 00	O O	hmotn.
Methocel E4M	10,00	O. O	hmotn.
aspartam	0, 67	O. O	hmotn.
stearan hořečnatý	0,33	O O	hmotn.

tablety o obsahu 4 mg:

apomorfin-hydrochlorid	2,66	O, o	hmotn.
mannitol	66,00	Q. Ό	hmotn.
kyselina askorbová	3,33	O O	hmotn.
kyselina citrónová	2,00	O O	hmotn.
Avicel PH102	15,00	O. O	hmotn.
Methocel E4M	10,00	O. O	hmotn.
aspartam	0,67	O, O	hmotn.
stearan hořečnatý	0,33	o, *0	hmotn.
tablety o obsahu 5 mg:
apomorfin-hydrochlorid	3,33	o o	hmotn.
mannitol	65,34	o, o	hmotn.
kyselina askorbová	3,33	o, Ό	hmotn.

• · • · ·♦ ·· • · · • · ··· ft ftft · ft ftft • ftft kyselina citrónová Avicel PH102

2,00 % hmotn.

15,00 % hmotn.

Methocel E4M aspartam stearan hořečnatý

10,00 % hmotn. 0,67 % hmotn.

0,33 % hmotn.

V případě potřeby, k usnadnění absorpce a tím biologické dostupnosti mohou lékové formy podle vynálezu také obsahovat kromě tabletovacích přísad také β-cyklodextrin nebo deriváty β-cyklodextrinu jako je hydroxypropyl-^-cyklodextrin (HPBCD). Názorné příklady dávkových forem obsahujících HPBCD jsou znázorněny v tabulkách II a III uvedených níže.

Tabulka II

Sublingvální tablety obsahující apomorfin-hydrochlorid a hydroxypropyl-β-cyklodextrin mg/tbl apomorfin-hydrochlorid HPBCD kyselina askorbová PEG 8000 mannitol aspartam

4,0

5,0

10,0 39,5 39, 5

2,0 celkem 100,0

Tabulka III

Sublingvální tablety obsahující apomorfin-hydrochlorid a β-cyklodextrin mg/tbl

apomorfin-hydrochlorid	5,0
β-cyklodextrin		20,0
kyselina askorbová		5, 0
mannitol		68,9
stearan hořečnatý		1,0
D&C Yellow 10 Aluminum Lake		0,1
	celkem	100,0

Nástupu nevolnosti lze zamezit nebo ji oddálit podáním apomorfinu v přípravku s řízeným uvolňováním tak, aby cirkulující hladina v séru a v tkáních středního mozku byla dostatečná pro vaginální překrvení a překrvení klitorisu bez vyvolání nevolnosti. Při podávání apomorfinu v dávkách blízkých nebo rovných vyšším dávkám z uvedeného rozmezí, lze pravděpodobnost vzniku nevolnosti snížit současným podáním prostředku ovlivňujícího ganglia (tj. inhibitoru ganglionické odezvy) jako je nikotin nebo lobelin-sulfat. Pro tento účel je hmotnostní poměr apomorfinu k prostředku ovlivňujícím ganglia v rozmezí asi 10 k 1.

Další antiemetika, která lze použít v kombinaci s apomorfinem jsou antidopaminergní prostředky jako zahrnují metoklopramid a fenothiaziny, například chlorpromazin, prochlorperazin, pipamazin, thiethylperazin, oxypendylhydrochlorid a podobně. Mezi vhodné prostředky patří také antagonisté serotoninu (5-hydroxytryptamin neboli 5-HT) jako domperidon, odansetron (obchodně dostupný ve formě hydrochloridové soli jako Zofran®) a podobně, antagonisté histaminu jako je buklizin-hydrochlorid, cyklizin• · ft · hydrochlorid, dimenhydrinat (Dramamine) a podobně, parasympatolytika jako skopolamin a podobně, a rovněž další antiemetika jako metopimazin, trimethobenzamid, benzchinaminhydrochlorid, difenidol-hydrochlorid a podobně.

• * * ftft • · ··· ft ftft • ftft • ft ftft ft ftft · • ftft · • · ftftft • · · ftft ftft

Lékové formy obsahující nikotin a domperidon jsou znázorněny v níže uvedené tabulce IV.

Tabulka IV

Sublingvální tablety obsahující apomorfin-hydrochlorid a

	antiemetikum
			mg/tbl
apomorfin-hydrochlorid			5, 0
kyselina askorbová			5, 0
mannitol			67,9
stearan hořečnatý			1,0
nikotin			1,0
β-cyklodextrin			20,0
D&C Yellow 10 Aluminum	Lake		0,1
		celkem	100,0
			mg/tbl
apomorfin-hydrochlorid			5,0
kyselina askorbová			5, 0
mannitol			58,9
stearan hořečnatý			1,0
domperidon			10,0
β-cyklodextrin			20,0
D&C Yellow 10 Aluminum	Lake		0,1
		celkem	100,0

99 ► »9 <

I 9 9 1 • 9 • 999 9 9 *

9 9 • » ·

9 · • 9*9 • ·

9* *·

Výhodné sublingvální lékové formy se rozpouštějí během nejméně asi 2 minut, ale výhodně během doby menší než 10 minut. Tato doba rozpouštění může být i delší, je-li to žádoucí z hlediska zachování požadované koncentrace apomorfinu v plasmě. Nejvýhodnější doba rozpouštění lékových forem podle vynálezu je 3 minuty až 5 minut.

Následující příklady dále znázorňují vaskulogenní účinek apomorfinu na průtok krve vagínou a klitorisem žen pomocí vhodného modelu na samicích zvířat.

Příklady provedení vynálezu

Postupy

Samice králíků New Zealand White (n=6, hmotnost asi 3,5-4 kg) se anestezují intravenózním podáním pentobarbitalu.

K měření systemického arteriálního tlaku se zavede do pravé krční tepny angiokatetr velikosti 20. Pak se provede střední abdominální řez a vypreparuje se pánevní nervová větev vedoucí do vagíny a klitorisu. Stimulace nervu se provádí s Harvard subminielektrodou umístěnou okolo pánevní nervové větve vedoucí do vagíny a klitorisu a připojenou ke stimulátoru Grass SD-9. Klitoridální intrakavernózní krevní tok a krevní tok vaginální stěnou se měří laserovou Dopplerovou průtokovou sondou umístěnou přímo v kavernózní tkáni klitorisu nebo ve vaginální stěně, která je připojena k laserovému Dopplerovu průtokoměru.

Bazální arteriální krevní tlak a průtok krve klitorisem a ft

vaginální stěnou se zaznamenají před stimulací a po stimulaci pánevní nervové větve vedoucí do klitorisu a vagíny. Potom se do ušní vény podá apomorfin v koncentracích umožňujících hodnotit odezvu na dávce (0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg,

0,3 mg/kg a 0,4 mg/kg). Účinek podání apomorfinu na arteriální krevní tlak a průtok krve klitorisem a vaginální stěnou ze zaznamenají vždy před nervovou stimulací a po ní.

Výsledky

1. Účinek apomorfinu na intrakavernózní průtok krve klitorisem. Stimulace pánevní nervové větve vedoucí do vagíny a klitorisu významně zvyšuje intrakavernózní průtok krve klitorisem. Intravenózní podání apomorfinu neovlivňuje bazální intrakavernózní průtok krve klitorisem. Intravenózní podání apomorfinu v koncentracích 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg vyvolává koncentračně závislé zvýšení nervovou stimulací indukovaného maximálního intrakavernózního průtoku krve klitorisem jak je zřejmé z grafického znázornění na obrázku 1. Zejména podání apomorfinu v dávce 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg a 0,3 mg/kg vyvolalo statisticky významné zvýšení nervovou stimulací indukovaného maximálního intrakavernózního krevního toku klitorisem ve srovnání s tokem zjištěným před podáním apomorfinu (obrázek 1) ·

2. Účinek apomorfinu na průtok krve vaginální stěnou. Intravenózní podání apomorfinu neovlivňuje bazální průtok krve vaginální stěnou. Podání apomorfinu v koncentracích 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg vyvolává koncentračně závislé zvýšení nervovou stimulaci indukovaného maximálního průtoku krve vaginální stěnou jak je zřejmé z grafického znázornění na obrázku 2. Intravenózní podání apomorfinu v dávce 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg • ft ftft • · • « ft · • ftft ft ft vyvolalo statisticky významné zvýšení nervovou stimulací indukovaného maximálního krevního toku vaginální stěnou ve srovnání s tokem zjištěným před podáním apomorfinu (obrázek

2) .

• ft ·· • · · • · · ftft • · · · · • ftft · ♦ ft ftft

Podání apomorfinu v koncentraci 0,4 mg/kg vyvolalo na nervovou stimulaci indukované zvýšení krevního toku vaginální stěnou nežádoucí účinek.

3. Účinek apomorfinu na systemický arteriální tlak. Účinek zvyšujících se dávek apomorfinu na diastolický arteriální tlak je znázorněný na obrázku 3. Intravenózní podání apomorfinu vyvolalo mírné koncentračně závislé snížení diastolického arteriálního tlaku zatímco na systolický arteriální tlak mělo toto podání minimální účinek.

Závěr

Intravenózní podání apomorfinu v koncentraci 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg a 0,3 mg/kg vyvolává významné zvýšení nervovou stimulací indukovaného maximálního intrakavernózního průtoku krve klitorisem. Intravenózní podání apomorfinu v koncentraci 0,1 mg/kg a 0,2 mg/kg a 0,3 mg/kg vyvolává významné zvýšení nervovou stimulací indukovaného maximálního průtoku krve vaginální stěnou. Hlavní zaznamenaný vedlejší účinek intravenózního podání apomorfinu je mírné snížení diastolického krevního tlaku. Jako optimální byla posouzena dávka okolo 0,1 mg/kg.

Studie na modelu se samicemi králíků prokázaly, že hemodynamické mechanizmy erekce klitorisu a překrvení vagíny závisí na relaxaci hladkého svalu kavernózních těles klitorisu φ· φφ φφ φ φ * φ · φ • ♦ · • φ φφ φφ φ

φφφ • * · φ φ φφφ ♦ φ φ * • φ « φ φφ φφ • · φ · ♦ φ φ · φ φ φ · φ φ φ · φφ φφ a vaginální stěny. Také je známé, že překrvení vagíny vede u žen ke zvlhčení vagíny a zduření vnějších rodidel během sexuálního vzrušení. Zvýšení krevního toku klitorisem vyvolané u samic králíků apomorfinem lze posuzovat jako příznačné pro zlepšení erekce klitorisu a zvýšení krevního toku vaginální stěnou lze pokládat za příznačné pro zvýšení zvlhčení vagíny a zvýšení překrvení vagíny u žen.

Je známé, že rozmezí dávek apomorfin-hydrochloridu závisí na živočišném druhu. U lidí je účinná dávka ve srovnání se zvířaty asi 1/10. Optimální intravenózní dávka 0,1 mg/kg stanovená ve studii se samicemi králíků bude tedy odpovídat účinné dávce asi 0,01 mg/kg u žen. Protože je známé, že při sublingválním podání apomorfinu se dosahuje ve srovnání se subkutánním podáním apomorfinu asi 13% biologické dostupnosti, významnou sexuální připravenost (erektivitu klitorisu a překrvení vagíny při sexuální stimulaci) lze docílit u ženy o hmotnosti 70 kg dávkou 76 mikrogramů/kg nebo tabletou s obsahem účinné složky 5,3 mg. K dosažení sexuální připravenosti žen, bez vyvolání významnější nevolnosti, je tedy postačující dávka v rozmezí od 2 do 12 mg, výhodně 2 až 8 mg, a nejvýhodněji 4 až 6 mg.

Předcházející popis a uváděné studie je třeba pokládat za ilustrativní pro pochopení vynálezu, ale vynález není jimi omezený. V rámci myšlenky a rozsahu vynálezu jsou možné ještě další varianty, které budou pracovníkům v oboru zřejmé.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Způsob zlepšení ženské sexuální dysfunkce vyznačující se tím, že zahrnuje podání apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli postižené ženě v sublingvální lékové formě a v dávce dostatečné ke zvýšení intraklitoridálního průtoku krve a průtoku krve vaginální stěnou při stimulaci uvedené ženy, ale v množství menším než je množství vyvolávající nevolnost.
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsah apomorfinu v sublingvální lékové formě je 2 až 12 mg.
3. 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že apomorfin se podává v rozmezí dávek od 25 do 80 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti.
4. 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že apomorfin se podává ve formě hydrochloridové soli.
5. 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že apomorfin se podává společně s β-cyklodextrinem.
6. 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako β-cyklodextrin se použije hydroxypropyl-^-cyklodextrin.
7. 7. Způsob stimulace receptorů dopaminu v oblasti středního mozku ženy vyvolávající erektivitu klitorisu a překrvení vagíny, vyznačující se tím, že zahrnuje podání apomorfinu této ženě v sublingvální dávce obsahující 25 až 80

   99 99

   9 9 9 9

   9 9 9 · ·♦· • · · mikrogramů apomorfinu na kilogram tělesné hmotnosti a takovou rychlostí, aby během sexuální aktivity koncentrace apomorfinu v plasmě nepřevýšila 5,5 nanogramů na mililitr.
8. 8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že koncentrace apomorfinu v plasmě se během sexuální aktivity udržuje na koncentraci v rozmezí 0,3 až 4 nanogramů na mililitr.

   99 »* • 9 · • · 949 • 9 ·
9. 9 9 9 9

   99 99

   94 94

   9. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že koncentrace apomorfinu v plasmě se během sexuální aktivity udržuje na koncentraci v rozmezí 1 až 2 nanogramů na mililitr.
10. 10. Způsob zlepšení sexuální dysfunkce žen vyznačující se tím, že zahrnuje sublingvální podání apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou postižené ženě před sexuální aktivitou, v množství dostatečném ke stimulaci navozující erektivitu klitorisu a překrvení vagíny a poskytujícím koncentraci apomorfinu v plasmě nepřevyšující 5,5 nanogramů na mililitr.
11. 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že koncentrace apomorfinu v plasmě se udržuje v rozmezí 0,3 až 4 nanogramy na mililitr.
12. 12. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že koncentrace apomorfinu v plasmě se udržuje v rozmezí 1 až 2 nanogramy na mililitr.
13. 13. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že množství podaného apomorfinu je v rozmezí 2 miligramy až 12 miligramů.

    ·* • · to · to ·· ·· to to « · • ··· to· · ·· · • to to·· ·· • to ·· to to* · • *· · • ·· · • ·· « ·· ··
14. 14. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že množství podaného apomorfinu je v rozmezí 25 až 80 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti.
15. 15. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že apomorfin se podává ve formě hydrochloridové soli.
16. 16. Dávková forma podle nároku 10 vyznačující se tím, že navíc obsahuje β-cyklodextrin.
17. 17. Dávková forma podle nároku 16 vyznačující se tím, že β-cyklodextrin je hydroxypropyl^-cyklodextrin.