ES2268869T3 - Uso de apomorfina en el tratamiento de eyaculacion precoz. - Google Patents
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Abstract
Uso de apomorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad suficiente para producir vasodilatación genital pero insuficiente para producir estimulación vasocongestiva eficaz en un paciente masculino, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la eyaculación en un paciente masculino.
Description
Uso de apomorfina en el tratamiento de
eyaculación precoz.
La función sexual correcta en hombres y mujeres
depende de una combinación de etapas que incluyen 1) establecimiento
del ambiente mental previo adecuado ("deseo"), 2) estimulación
vasocongestiva eficaz (una erección en el hombre suficiente para la
penetración vaginal y, en las mujeres, erección clitoreidea, aumento
de volumen vaginal y lubricación), y 3) orgasmo. La coordinación de
estas etapas entre parejas que mantienen relaciones sexuales está
mediada por uno o más de una serie de compuestos que actúan en rutas
neurológicas en el mesencéfalo o cerebro medio. Estas rutas
incluyen aquellas conocidas como las rutas serotonérgica,
dopaminérgica, oxitocinérgica y nitroxidérgica del cerebro medio.
La coordinación de los diferentes aspectos o parámetros de la
respuesta sexual entre parejas que practican sexo es importante y a
menudo no se produce correctamente debido a una disfunción
psicológica, o a menudo biogénica, en una o en ambas de las partes.
Incluso en parejas sexuales que tienen respuestas sexuales
consideradas como que caían dentro de la norma, existe un frecuente
desajuste de la coordinación de la respuesta.
El orgasmo en los hombres incluye la sensación
de emisión seguida de eyaculación. La sensación de emisión es una
de carácter inevitablemente eyaculador y está mediada por
contracciones de la próstata, vesículas seminales y uretra. El
orgasmo en las mujeres va acompañado de contracciones de los
músculos que cubren la pared del tercio más externo de la vagina.
En ambos sexos, generalmente se producen tensión muscular
generalizada, contracciones perineales y empuje pélvico
involuntario. El orgasmo va seguido de resolución, una sensación de
relajación, bienestar y relajación muscular general. Durante esta
fase, los hombres son fisiológicamente incapaces de tener otra
erección y orgasmo durante un período variable de tiempo. Por el
contrario, las mujeres pueden ser capaces de responder a una
estimulación adicional casi inmediatamente.
La respuesta sexual está mediada por una
interacción equilibrada entre los sistemas nerviosos simpático y
parasimpático. La vasocongestión, o tumescencia eréctil, está
mediada en gran medida por el parasimpático (colinérgico), mientras
que el orgasmo es predominantemente simpático (adrenérgico). La
eyaculación es casi completamente simpática, mientras que la
emisión requiere una combinación equilibrada con mucha más precisión
de estimulación simpática y parasimpática.
La respuesta biológica normal en seres humanos
da lugar a eyaculación normalmente dentro de un período de
aproximadamente dos minutos o más después de la penetración vaginal.
La mayoría de las mujeres son incapaces de alcanzar el orgasmo en
este corto período de tiempo, una causa del problema de coordinación
inapropiada de la respuesta sexual entre parejas sexuales, incluso
cuando las respuestas sexuales de ambos están dentro están dentro
de las normas fisiológicas. En el caso de la disfunción sexual en
hombres conocida como eyaculación precoz, el problema es más
patente.
La eyaculación precoz en hombres puede tener un
origen psicogénico o biogénico en un individuo en particular y se
han sugerido varios procedimientos de tratamiento. Estos incluyen
aconsejar y técnicas para aprender control de la eyaculación y el
uso de inhibidores de recaptación de serotonina como por ejemplo el
clorhidrato de fluoxetina (Prozac®) y clorhidrato de sertralina
(Zoloft®) para retrasar el comienzo de la sensación de emisión.
El problema de una coordinación inapropiada de
la respuesta sexual no queda limitado a la especie humana, sino que
también se da en mamíferos inferiores, por ejemplo, en la cría de
animales con valor comercial como por ejemplo caballos, ganado
vacuno, ovejas, cerdos y similares, y en mascotas domesticadas como
por ejemplo perros y gatos.
La patente de los Estados Unidos (Ser. Nº
08/546.498) describe un procedimiento para mejorar la disfunción
eréctil en un paciente macho mediante la administración de
apomorfina o una de sus sales en una cantidad suficiente para
inducir una erección adecuada para penetración vaginal, pero menos
de la que induce náuseas.
Lal et al en Prog. Neuropsychopharmacol
Bio Pshychiatry (1987), 11 (2-3) p
235-42 describe el uso de Apomorfina para inducir
erección penil, pero no existe discusión de la producción de un
medicamento para usar en la normalización de la respuesta sexual en
un mamífero.
En Journal of Urology, Vol 151,
797-800 de marzo de 1994 por Heaton et al, el
artículo describe el uso de Apomorfina en el estudio de la función
androgénica en ratas, pero este artículo no describe la producción
de un medicamento para la normalización de la actividad sexual.
Sin embargo, queda la necesidad del desarrollo
de medios eficaces para normalizar la coordinación de la respuesta
sexual en mamíferos, incluyendo seres humanos, y, en particular, en
aquellos casos en los que está involucrada la eyaculación precoz en
machos humanos.
La Figura 1 es una gráfica lineal de las
concentraciones medias de apomorfina en plasma después de la
administración de dosis subcutáneas y sublinguales de
apomorfina.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se ha encontrado que la administración puntual de un
agente que actúa tras las rutas dopaminérgica, serotonérgica,
oxitocinérgica y nitroxidérgica del cerebro medio para iniciar la
respuesta sexual en mamíferos en una cantidad que es insuficiente
para producir una estimulación vasocongestiva eficaz, pero que es
suficiente para producir una mayor vasodilatación genital, actúa
para normalizar la coordinación de la respuesta sexual entre parejas
sexuales.
En el uso de la invención, se administra un
iniciador de la respuesta sexual a través del sistema nervioso
central a un mamífero en una dosis puntual a uno o a ambos
componentes de la pareja en el período justo antes de las
relaciones sexuales, preferiblemente en una dosis insuficiente para
provocar una estimulación vasocongestiva eficaz, pero suficiente
para incrementar la vasodilatación genital para ayudar en la
normalización de la coordinación de la respuesta sexual entre las
parejas sexuales. El fármaco se administra durante el período entre
aproximadamente dos y aproximadamente ciento veinte minutos previo
a las relaciones sexuales, preferiblemente en el período entre
aproximadamente dos y aproximadamente sesenta minutos previo a las
relaciones sexuales.
El fármaco puede
co-administrarse también con una pequeña dosis de
andrógeno para potenciar el efecto del fármaco mediador de la ruta
en el cerebro medio.
Por "andrógeno" se entiende testosterona,
dihidrotestosterona y deshidroepiandrostenodiona en sus formas de
base libre o en la forma de sal o profármaco.
Los términos "dosis puntual" o
"administración puntual" del fármaco quieren decir la
administración programada del fármaco al paciente en un modo
necesario.
El término "iniciador de la respuesta sexual a
través del sistema nervioso central" indica un compuesto que
actúa en cualquiera de las rutas dopaminérgica, serotonérgica,
oxitocinérgica y nitroxidérgica del cerebro medio de mamíferos para
iniciar una respuesta sexual.
Los iniciadores de la ruta dopaminérgica
incluyen apomorfina, bromocriptina, lisurida, metergolina,
pergolida, piribidil y quinpirol.
Los iniciadores de la ruta serotonérgica
incluyen agonistas del receptor de serotonina como por ejemplo
1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-1-aminopropano,
5-metoxitriptamina,
\alpha-metil-5-hidroxitriptamina,
2-metil-5-hidroxitriptamina,
N-acetil-5-hidroxitriptamina
buspirón y sumatriptín.
Los iniciadores de la ruta oxitocinérgica
incluyen análogos de oxitocina como por ejemplo isotocina,
carbetocina, lisina-conopresina, desaminooxitocina,
mesotocina, antocina, glumitocina, aspargitocina, valitocina,
asvatocina, fasvatocina y seritocina.
El iniciador de la respuesta sexual a través del
sistema nervioso central preferido para usar en los procedimientos
de la presente invención es la apomorfina o una de sus formas de
tipos sal o profármaco.
La apomorfina,
(R)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-(4H)-dibenzo[de,g]quinolin-10,11-diol,
es un derivado de la morfina obtenido por tratamiento de ésta última
con ácido clorhídrico concentrado (L. Small, et al., J.
Org. Chem., 5: 334 (1940)) o calentando morfina con
cloruro de cinc (Mayer, Ber., 4: 171 (1871)). El
compuesto tiene la estructura química:
y posee un centro quiral en la
posición 6a. La síntesis total de la mezcla racémica se recoge en J.
L. Neumeyer, et al., J. Pharm. Sci., 59:1850 (1970) y la
síntesis de los enantiómeros por separado por V. J. Ram y J. L.
Neumeyer, J. Org. Chem., 46: 2830
(1981).
El compuesto posee un átomo de nitrógeno básico
en posición 6 y de esta forma es capaz de existir en la forma de
base libre así como en las forma de sal de adición de ácido. El
compuesto puede administrarse en forma de base libre o en forma de
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de derivados
profármaco.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a aquellas sales que están dentro del alcance de un juicio
médico cabal, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de
seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación,
respuesta alérgica indebida y similares, y corresponden a una
relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente
aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M.
Berge, et al. Describe sales farmacéuticamente aceptables en
detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:
1-19 (1977). Las sales se preparan in situ
durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la
invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre
con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales de adición de
ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo
amino formadas con ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y
ácido perclórico, o con ácidos orgánicos como por ejemplo ácido
acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros
procedimientos usados en la técnica como por ejemplo intercambio
iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
tipo adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato,
benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfosulfonato,
citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato,
gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato
y
similares.
similares.
El término "profármaco" se refiere a
compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar el
compuesto original, como por ejemplo, por hidrólisis en sangre. T.
Higuchi y V. Stella proporcionan una minuciosa discusión del
concepto de profármaco en "Pro-drugs as Novel
Delivery Systems", Vol. 14 de la serie de simposios de la A.C.S.,
Sociedad química Americana (1975). Pueden encontrarse ejemplos de
ésteres útiles como profármacos para compuestos que contienen
grupos carboxilo en las páginas 14-21 de
"Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and
Application", editado por E. B. Roche, Pergamon Press (1987).
El término "grupo éster como profármaco" se
refiere a cualquiera de los diferentes grupos que formadores de
ésteres que se hidrolizan en condiciones fisiológicas. Ejemplos de
grupos éster como profármacos incluyen pivoiloximetilo,
acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros
grupos de ese tipo conocidos en la
técnica.
técnica.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se
refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen
aquellos que se descomponen rápidamente en el cuerpo humano para
dejar el compuesto original o una de sus sales. Grupos éster
adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos
carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables,
particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y
alcanodioico, en los cuales cada resto alquilo o alquenilo tiene de
forma ventajosa no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres
en particular incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos,
acrilatos y
etilsuccinatos.
etilsuccinatos.
Por el término "normalizar" o
"normalización" de la coordinación de la respuesta sexual en un
ser humano se entiende ajustar el tiempo de comienzo, duración y
probabilidad de una respuesta sexual de forma que estos parámetros
tiendan hacia la respuesta normal para un ser humano en las
circunstancias dadas. Normalización de la respuesta sexual puede
incluir retraso del comienzo de la sensación de emisión, retraso de
la eyaculación y prolongación de la duración de la erección en el
hombre y, en la mujer, aumento en la probabilidad de la erección
clitoreidea, aumento de volumen y lubricación.
El término "eyaculación precoz" en el
hombre se refiere a la disfunción sexual caracterizada por una
eyaculación persistente o recurrente antes, tras o brevemente
después de la penetración vaginal. De forma más general, el término
puede definirse como la eyaculación que se produce antes de los
deseos del individuo.
El término "estimulación vasocongestiva"
quiere decir, en el hombre, erección penil tumescente, pero
insuficiente para la penetración vaginal y, en la mujer, erección
clitoreidea e hinchazón y aumento de volumen de la vagina y de los
labios. El término "estimulación vasocongestiva eficaz" quiere
decir, en el hombre, una erección suficiente para la penetración
vaginal.
El siguiente estudio ilustra el uso de
apomorfina, un fármaco representativo de de la clase de compuestos
contemplados por la presente invención, para normalizar la
coordinación de la respuesta sexual por administración del fármaco a
hombres para aumentar la duración de la erección.
Se llevó a cabo un estudio multicentro, doble
ciego, aleatorio, controlado con placebo, de tres brazos sobre 370
pacientes diagnosticados con disfunción eréctil masculina con un
componente orgánico no importante. Para cada secuencia, los
pacientes recibieron placebo en uno de los períodos de tratamiento,
y una dosis (2 mg, 4 mg ó 6 mg) de apomorfina en el otro período de
tratamiento. Este plan de trabajo dio lugar a que aproximadamente un
tercio de los pacientes recibiera una de las tres dosis de
apomorfina.
Durante los períodos de tratamiento del estudio,
los pacientes y sus parejas sexuales fueron instruidos a intentar
relaciones un mínimo de dos veces a la semana. Cada vez que se
tomaba el fármaco de estudio, el paciente y su pareja completaban
un cuestionario y lo enviaban por correo al patrocinador del
estudio. El cuestionario registraba la fecha y la hora en que se
tomaba el fármaco de estudio, una evaluación de la erección, si se
habían dado o no relaciones sexuales y la satisfacción asociada con
cada intento. El paciente completaba también un diario en el que
registraba la latencia y duración de las erecciones asociadas al uso
del fármaco de estudio y al uso de medicación antiemética y
concomitante y cualesquier efectos secundarios. Si se producía una
erección después de la administración del fármaco de estudio al
paciente, se registraban en el diario del paciente la duración de
la erección y el tiempo empleado en alcanzar la erección. Los datos
de estos estudios se presentan en las Tablas
1-4.
1-4.
La Tabla 1 muestra la duración media en minutos
de erecciones para pacientes que recibieron una dosis (2 mg, 4 mg ó
6 mg) de apomorfina frente a placebo en cada caso para todos los
intentos. Si el intento resultó fallido a la hora de producir una
erección, se usó un valor de cero minutos en el análisis
estadístico. Los datos en la Tabla 1 indican diferencias
estadísticamente significativas dependientes de la dosis en las
duraciones medias de erecciones entre fármaco y placebo, estando los
valores medios disminuidos en general por inclusión de datos con
valor cero de intentos que no dieron lugar a una erección.
La Tabla 2 muestra los datos solamente para
aquellos intentos que dieron lugar a una erección. Los datos en la
Tabla 2 indican también una diferencia estadísticamente
significativa dependiente de la dosis de la duración de la
erección, con una diferencia de casi 5 minutos entre los pacientes
que tomaron la dosis de 6 mg y aquellos que recibieron placebo.
La Tabla 3 presenta el tiempo medio hasta
alcanzar la erección para pacientes involucrados en el estudio y
muestra los datos para todos los intentos. En aquellos casos en los
que no se alcanzó la erección, se usó un valor de tiempo en
alcanzar la erección de 60 minutos en el análisis estadístico. Los
datos en la Tabla 3 muestran diferencias en los períodos de
latencia entre pacientes que recibieron apomorfina y aquellos que
recibieron placebo, pero las diferencias reflejan probablemente la
inclusión en los datos de valores de 60 minutos apara aquellos casos
en los que no se alcanzó la erección.
La Tabla 4 muestra los datos solamente para
pacientes en los que resultó exitoso un intento a la hora de
alcanzar la erección. Los datos en la Tabla 4 muestran que no había
diferencia estadísticamente significativa en el tiempo medio hasta
alcanzar la erección entre pacientes que recibieron el fármaco y
aquellos que recibieron placebo, con un tiempo medio hasta alcanzar
la erección de aproximadamente 12 minutos.
Una conclusión a la que se llega a partir de los
datos presentados en las Tablas 1-4 es que la
administración de apomorfina a las dosis de ensayo no acortó ni
prolongó el tiempo de comienzo de la erección a pesar de los efectos
sobre la duración de la erección cuando se comparan con placebo,
pero dio lugar a un aumento significativo en la duración de la
erección. Teniendo en mente el tiempo generalmente mayor que las
mujeres requieren típicamente para alcanzar el orgasmo en el ciclo
de la respuesta sexual, la administración del fármaco a la pareja
masculina sirve para normalizar la coordinación de la respuesta
sexual entre los componentes de la pareja que realizan el
coito.
coito.
Los datos en las tablas 3 y 4 sirven de
experiencia desde otro punto de vista. El tiempo medio hasta
alcanzar la erección en pacientes que recibieron el fármaco de
estudio a todas las dosis de ensayo fue de aproximadamente 12
minutos. Sin embargo, una evaluación farmacocinética de
apomorfina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ilustrada en la gráfica descrita en
la Figura 1, muestra que el tiempo requerido para alcanzar niveles
máximos en suero sanguíneo después de la administración subcutánea
de apomorfina es de aproximadamente 15 minutos. Sin embargo, tal y
como muestran las curvas de la farmacocinética en la Figura 1, las
concentraciones máximas en plasma después de administración
sublingual (la formulación usada en los estudios presentados en las
Tablas 1-4), no se alcanzaron hasta después de
aproximadamente 60 minutos de la
administración.
Los datos presentados en las Tablas 3 y 4
muestran que el tiempo medio hasta alcanzar la erección es de
aproximadamente 12 minutos, una quinta parte del tiempo requerido
para alcanzar las concentraciones máximas en plasma después de
administración oral. Como las erecciones se observaron en pacientes
que habían experimentado dificultad en alcanzar una erección en
ausencia del fármaco, los datos muestran de esta forma un efecto
terapéutico que comienza a los 12 minutos después de administración
oral. Tal y como muestra el análisis de la Figura 1, en ese punto
en el tiempo el fármaco ha alcanzado aproximadamente una quinta a
una cuarta parte de los niveles máximos en suero sanguíneo, lo que
indica que está produciendo el efecto deseado a dosis más bajas que
las que inicialmente se creían necesarias. En el período entre la
administración de apomorfina y aproximadamente 20 minutos después
de la administración, las curvas de concentración en plasma para las
tres dosis de ensayo (2 mg, 4 mg y 6 mg) muestran perfiles
similares y la interpolación de los datos indica que los niveles de
apomorfina en plasma de menos de aproximadamente 0,25 ng/ml son
suficientes para provocar un efecto terapéutico. Se prefiere la
producción de concentraciones de apomorfina en plasma que varíen
generalmente entre aproximadamente 0,02 ng/ml y 0,25 ng/ml.
Por lo tanto, la administración de una dosis de
apomorfina más baja que la requerida para una estimulación
congestiva eficaz, pero suficiente para aumentar el flujo sanguíneo
genital, resulta eficaz a la hora de prolongar la duración de la
erección y ayuda a la normalización de la coordinación de las
respuestas sexuales entre las parejas en las
relaciones.
relaciones.
Preferiblemente, la dosis administrada al
paciente es generalmente suficiente para producir niveles medios en
plasma menores de aproximadamente 0,25 ng/ml, preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 0,02 ng/ml a aproximadamente 0,25
ng/ml. Estos niveles en suero se traducen en dosis que generalmente
varían entre aproximadamente 0,02 mg y aproximadamente 4 mg por
dosis, dependiendo del sistema de administración de la formulación.
En esta realización de la invención, el modo de administración del
fármaco es por administración; eso es, en una dosis administrada de
la forma necesaria en el período de tiempo inmediatamente antes de
las relaciones sexuales. El fármaco se administra preferiblemente en
una formulación que libere rápidamente el fármaco al sistema, y
puede usarse cualquier procedimiento conocido por el experto de las
técnicas de formulación farmacéutica que realice este medio. Por
ejemplo, el fármaco puede administrarse rápidamente al sistema por
medio de una formulación líquida aplicada por vía sublingual;
mediante un comprimido, tableta o caramelo a modo de piruleta
mantenida en la boca y absorbido oralmente; por medio de una
formulación en supositorio administrada por vía intravaginal o
rectal; mediante un polvo, gel o suspensión, o una formulación en
pulvarización intranasal.
El fármaco puede administrarse también en una
formulación parenteral estéril por ruta subcutánea o intramuscular,
aunque se prefieren las formulaciones sublinguales, orales,
intranasales y en supositorio debido a su mayor facilidad de
administración y al mayor potencial resultante para la aceptación
del paciente.
Dependiendo del T_{máx} para una formulación
en particular, el fármaco se administra en el período de tiempo
inmediatamente antes de las relaciones sexuales, generalmente
durante el período entre aproximadamente 2 minutos y 120 minutos
antes de las relaciones sexuales, preferiblemente durante el período
entre aproximadamente 2 minutos y 60 minutos antes de las relaciones
sexuales.
En los casos en los que la pareja sexual
masculina padece eyaculación precoz, el fármaco se administra al
hombre, opcionalmente con la co-administración de
una dosis baja de andrógeno.
Por "co-administración" se
entiende 1) la administración de un andrógeno en una forma de
dosificación por separado antes de la administración de apomorfina,
teniendo en cuenta el particular perfil farmacocinético del
andrógeno, y 2) la administración concomitante del andrógeno y
apomorfina en aquellos casos en los que los perfiles
farmacocinéticos de los dos fármacos son similares. En la
administración concomitante de apomorfina y un andrógeno, los dos
fármacos pueden administrarse en una única forma de dosificación, o
pueden administrarse a la misma vez en formas de dosificación por
separado.
En estudios con ratas hembra, la respuesta a
apomorfina se observó cuando fueron tratadas con dosis bajas de
testosterona. Los animales tratados con una combinación de
apomorfina y testosterona mostraron lordosis, genital y otros
comportamientos típicamente asociados con la estimulación sexual.
Andrógenos adecuados para usar en esta realización de la invención
incluyen testosterona, dihidrotestosterona y
deshidroepiandrostenodiona, siendo particularmente preferida la
testosterona. Cuando se utiliza una
co-administración de un andrógeno en este
procedimiento de la invención, el andrógeno se administra en dosis
suficientes para producir concentraciones en plasma de
aproximadamente 1 nmol/l a 200 nmol/l.
Tal y como sería aparente para un experto en la
técnica, es razonable usar la rata como modelo para los sistemas
vasculares afectados que se discuten en la presente memoria
descriptiva tal y como, por ejemplo, el sistema vascular penil y
pudendal, y extender tales estudios a dosificaciones y terapias
apropiadas para otros sujetos como por ejemplo mamíferos superiores
y seres humanos. Tal y como evidencia Mordenti, "Man versus
Beast: Pharmacokinetic Scaling in Mammals," J. Pharm.
Sci., 75: 1028-1040 (1986) y artículos
similares, las formas de dosificación para animales tal y como, por
ejemplo, ratas, pueden usarse y se usan ampliamente de un modo
directo para establecer niveles de dosificación en aplicaciones
terapéuticas en animales superiores, incluyendo seres humanos.
Uno de los presentes inventores contribuyó al
desarrollo de un ensayo biológico de función eréctil en un modelo
de rata al menos ya por 1991 (J. P. W. Heaton, et al., J.
Urol., 145: 1099-1102 (1991)), y ayudó también a
demostrar en análisis comparativos de función eréctil en seres
humanos y en ratas, que la estrecha ventana de dosificación eficaz
para un fármaco administrado oralmente, apomorfina, es casi idéntica
cuando se ajusta de forma adecuada para las diferencias en el peso
corporal tal y como muestra Mordenti, citado anteriormente (J. P. W.
Heaton, et al., Urology, 45: 200-206
(1995)).
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración del fármaco de la presente invención comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco formulada junto con
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Tal y como se usa
en la presente memoria descriptiva, el término "vehículo
farmacéuticamete aceptable" quiere decir una carga inerte sólida,
semisólida o líquida, diluyente, material de encapsulación o
formulación auxiliar no tóxica de cualquier tipo. Algunos ejemplos
de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente
aceptables son azúcares como por ejemplo lactosa, glucosa y
sacarosa; almidones como por ejemplo almidón de maíz y almidón de
patata; celulosa y sus derivados como por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa;
tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes como por
ejemplo mantequilla de cacao y ceras para supositorios; aceites como
por ejemplo aceite de cacahuete, aceite e la semilla del algodón;
aceite de; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y
aceite de soja; glicoles; como por ejemplo propilenglicol; ésteres
como por ejemplo oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes
tampón como por ejemplo hidróxido de magnesio e hidróxido de
aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina
isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón
de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como
por ejemplo laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como
agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de
recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes,
conservantes y antioxidantes pueden estar también presentes en la
composición, según el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse a seres humanos y a otros animales
por vía oral, rectal, parenteral, intravaginal, tópica (como por
ejemplo en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal, o en forma de
pulverización oral o nasal.
Las formas líquidas de dosificación para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas
de dosificación pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados
en la técnica como tal y como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes como por
ejemplo alcoholo etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo,
acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla del
algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo),
glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y
ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además
de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir
también adyuvantes como por ejemplo agentes humectantes, agentes
emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes
y perfumantes. Pueden formularse preparaciones inyectables, por
ejemplo, suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas
según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes
adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril
puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, por
ejemplo, en forma de una solución en
1,3-butanerliol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer,
U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean de
modo convencional aceites fijados estériles como un medio
disolvente o de suspensión. Con este propósito, puede emplearse
cualquier aceite fijado suave, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, se usan ácidos grasos como por ejemplo el ácido
oleico en la preparación de inyectabes.
Las formulaciones inyectables pueden estar
esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro
que retiene bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes
en forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden
disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril
antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco,
resulta a menudo deseable ralentizar la absorción del fármaco
proveniente de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede
llevarse a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de
material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La
velocidad de absorción del fármaco depende entonces de la velocidad
de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y
de la forma cristalina. De forma alternativa, la absorción
retardada de una forma farmacológica administrada por vía
parenteral puede llevarse a cabo disolviendo o suspendiendo el
fármaco en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de depósito
se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en
polímeros biodegradables como por ejemplo
polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la
relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero
empleado en particular, puede controlarse la velocidad de liberación
del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones inyectables de depósito se preparan también
reteniendo el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean
compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para
administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios,
los cuales pueden prepararse mezclando los compuestos de esta
invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados como
por ejemplo mantequilla de cacao, polietilenglicol o una cera para
supositorio que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a
la temperatura corporal, y por lo tanto, se fundan en el recto o en
la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.
Las formas sólidas de dosificación para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, el compuesto
está mezclado con al menos un excipiente o vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable como por ejemplo citrato de sodio o
fosfato dicálcico y/o a) cargas o compuestos para aumento de
volumen como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa,
manitol y ácido salicílico, b) aglutinantes tal y como, por
ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes
como por ejemplo glicerol, d) agentes disgregantes como por ejemplo
agar-agar, carbonato cálcico, almidón e patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e)
agentes que retrasan la solución como por ejemplo parafina, f)
aceleradores de la absorción como por ejemplo compuestos de amonio
cuaternario, g) agentes hidratantes tal y como, por ejemplo, alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes como por
ejemplo arcilla de tipo caolín o bentonita e i) lubricantes como por
ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los
mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de
dosificación puede comprender también agentes tampón. Las
composiciones sólidas de tipo similar pueden emplearse también como
cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando
excipientes tales como lactosa o azúcar de la lecha, así como
poiletilenglicoles de elevado peso molecular y similares. Las formas
sólidas de dosificación de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras
y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas como por
ejemplo recubrimientos entéricos y otros recubrimientos
perfectamente conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y
pueden ser también de una composición que solamente liberen el/los
ingrediente(s) activo(s), o preferentemente, en una
cierta región del tracto intestinal, opcionalmente de un modo
retardado. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse
incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones sólidas de tipo similar pueden
emplearse también como cargas en cápsulas rellenas de gelatina
blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la
lecha, así como poiletilenglicoles de elevado peso molecular y
similares. Los compuestos activos pueden estar también en forma
microencapsulada con uno o más excipientes tal y como se indica
anteriormente. Las formas sólidas de dosificación de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos y carcasas como por ejemplo recubrimientos
entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros
recubrimientos perfectamente conocidos en la técnica de la
formulación farmacéutica. En tales formas sólidas de dosificación el
compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente
inerte como por ejemplo sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de
dosificación pueden comprender además, tal cual es en la práctica
normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes,
por ejemplo lubricantes de encapsulación y otras ayudas para la
encapsulación como por ejemplo estearato de magnesio y celulosa
microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la
forma de dosificación puede comprender también agentes tampón.
Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser
también de una composición que solamente liberen el/los
ingrediente(s) activo(s), o preferentemente, en una
cierta región del tracto intestinal, opcionalmente de un modo
retardado. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse
incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación
para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta
invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles,
polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores o parches. El
componente activo está mezclado en condiciones estériles con un
vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualesquier conservantes
o tampones tal y como pueda ser requerido. También se contemplan
dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas
para los oídos, pomadas para los ojos, polvos y soluciones.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener, además del compuesto activo de esta invención, excipientes
como por ejemplo grasas animales y vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de cinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y pulverizadores
pueden contener, además de los compuestos de esta invención,
excipientes como por ejemplo lactosa, talco, ácido silícico,
hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o
mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener
adicionalmente propulsores habituales como por ejemplo
clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar una liberación controlada de un compuesto en
el cuerpo. Tales formas de dosificación pueden elaborarse
disolviendo o dispensando el compuesto en el propio medio. Pueden
usarse también potenciadores de la absorción para aumentar el flujo
del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse
proporcionando una membrana de velocidad controlada o dispersando el
compuesto en una matriz o gel polimérico.
Claims (14)
1. Uso de apomorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad suficiente
para producir vasodilatación genital pero insuficiente para producir
estimulación vasocongestiva eficaz en un paciente masculino, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
relacionados con la eyaculación en un paciente masculino.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicha apomorfina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
está incluida en dicho medicamento para administración a dicho
paciente masculino durante un período de entre dos a ciento veinte
minutos antes de las relaciones sexuales.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que
dicha apomorfina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
está incluida en dicho medicamento para administración a dicho
paciente masculino durante un período de entre dos a sesenta minutos
antes de las relaciones sexuales.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que dicha apomorfina, o sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, está incluida en dicho medicamento en una
cantidad suficiente para producir concentraciones de apomorfina en
plasma menores de 0,25 ng/ml, cuando dicho medicamento se administra
a dicho paciente masculino.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que
dicha apomorfina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
está incluida en dicho medicamento en una cantidad suficiente para
producir concentraciones de apomorfina en plasma de un nivel que
varía entre 0,02 ng/ml y 0,25 ng/ml, cuando dicho medicamento se
administra a dicho paciente masculino.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, de un andrógeno, junto con apomorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de dicho
medicamento.
7. Uso según la reivindicación
6, en el que dicho andrógeno se selecciona de testosterona,
dihidrotestosterona y deshidroepiandrostenodiona, o de una sal o
profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Uso según la reivindicación
7, en el que dicho andrógeno es testosterona, o una sal o
profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho andrógeno está incluido en
dicho medicamento en una cantidad suficiente para producir
concentraciones de andrógeno en plasma de un nivel que varía entre
1 nmol/l y 200 nmol/l, cuando dicho medicamento se administra a
dicho paciente masculino.
10. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha apomorfina, o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en dicho
medicamento en una cantidad de no más de 6 mg.
11. Uso según la reivindicación 10,
en el que dicha apomorfina, o sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, está presente en dicho medicamento en una cantidad que varía
entre 0,02 mg y 4 mg.
12. El uso según la reivindicación 1
que comprende la co-administración de una sal
aceptable de andrógeno o un profármaco de la misma en la
fabricación con la apomorfina, proporcionándose como una preparación
combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial.
13. El uso según la reivindicación
12, en el que dicho andrógeno se selecciona de testosterona,
dihidrotestosterona y deshidroepiandrostenodiona, o de una sal o
profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Uso según la reivindicación 13,
en el que dicho andrógeno es testosterona, o una sal o profármaco
farmacéuticamente aceptable de la misma.
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