JPH10503511A - ストレプトグラミン類の精製された形態、それらの調製およびそれらを含有する製薬学的組成物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ストレプトグラミン類のある精製された形態であって、一般式（Ｉ）、式中Ｒ₁はＭｅ（メチル基）もしくはＥｔ（エチル基）であり、Ｒ₂はＨ（水素原子）もしくはＯＨ（ヒドロキシル基）であり、そしてＲ₃は１）Ｒ₂がＨ（水素原子）である場合にはＲはＮＲ₄Ｒ₅であり、ここでＲ₄およびＲ₅の一方がＨ（水素原子）もしくはＭｅ（メチル基）でありかつ他方がＭｅ（メチル基）であり、そしてＲ’がＣｌ（塩素原子）もしくはＢｒ（臭素原子）であるか、またはＲ₄およびＲ₅がＭｅ（メチル基）である場合はＲは（Ｃ_3-5）アルケニル基である、あるいは２）ＲがＨ（水素原子）でありそしてＲ’がハロゲン原子、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、エーテルオキシド残基、アルキルチオ基、（Ｃ_1-3）アルキル基またはトリハロゲノメチル基である、あるいは、Ｒはハロゲン原子、（Ｃ_2-4）アルキルアミノ基、（Ｃ_2-4）ジアルキルアミノ基もしくはメチルエチルアミノ基、ピロリジノ基、アルケニルアルキルアミノ基、ジアルケニルアミノ基、アルキルシクロアルキルメチルアミノ基もしくはエーテルオキシド残基、アルキルチオ基、アルキルチオメチル基、（Ｃ_1-6）アルキル基、アリール基またはトリハロゲノメチル基でありかつＲ’がＨ水素原子である、あるいは、Ｒがハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、エーテルオキシド残基、アルキルチオ基、（Ｃ_1-6）アルキル基またはトリハロゲノメチル基でありかつＲ’がハロゲン原子、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、エーテルオキシド残基またはアルキルチオ基、（Ｃ_1-3）アルキル基であるように置換された一般式（III）のベンジル基である、グループＢのストレプトグラミン類の最低１個の成分を、一般式（II）、式中Ｒ”がＨ（水素原子）、Ｍｅ（メチル基）もしくはＥｔ（エチル基）であるグループＡのひとつもしくはそれ以上の少量(minor)成分とともに共結晶化されて含有することを特徴とする形態。

Description

【発明の詳細な説明】 ストレプトグラミン類の精製された形態、それらの調製およびそれらを含有する 製薬学的組成物類 本発明は、一般式（II）により以下に定義されるストレプトグラミンＡグルー プの最低１個の「少量」成分とともに共結晶化された一般式（Ｉ）により以下に 定義されるストレプトグラミンＢグループの最低１種の成分を含む、ストレプト グラミン類の精製された形態に関する。 既知のストレプトグラミン類のうち、ストレプトミセス プリスチネスピラリ ス(Streptomyces pristinaespiralis)により産生される天然起源の抗細菌性産生 物のひとつプリスチナマイシン（ＲＰ 7293）は、1955年に初めて単離された。 ピオスタシン［Pyostacin(商標)］の名で上市されたプリスチナマイシンは、主 にプリスチナマイシンＩＡおよびプリスチナマイシンIIＡから成る。 ストレプトグラミンの類の別の抗細菌剤、バージニアマイシンは、ＡＴＣＣ １３１６１のストレプトミセス ヴィルジニエ(Streptomyces virginiae)から調 製された（アンティビオティクス アンド ケモセラピー(Antibiotics and Che motherapy)、5、632(1955)）。バージニアマイシン［スタフィロマイシン(Staph ylomycin(商標))］は主に因子Ｓおよび因子Ｍ₁から成る。 米国特許第3,325,359号は、抗生物質８９９を構成する抗細菌性物質類すなわ ち因子Ｓおよび因子Ｍ₁を含む製薬学的組成物類を記述する。 天然起源のストレプトグラミンに属する抗細菌剤は２種のグループの成分類の 混合物から成る。すなわちＢグループの成分類とＡグループの成分類であり、い ずれのグループもそれ自身の特定の抗細菌活性を有す る。２種のグループの成分類により形成される配合剤は、増強された静菌活性お よび殺菌活性ならびに活性スペクトルの拡大をもたらす、活性の相乗作用を生じ させることが立証されてきた。 ストレプトグラミンＡおよびＢグループの成分類は、「ストレプトグラミネ アルス モデルシステーメ フュア デン カチオーネントランスポート デュ ルヒ メンブラーネン、ディセルタツィオーン ツア エアラングング デス ドクトルグラーデス デア マテマティッシュ・ナテュールヴィッセンシャフト リッヒェン ファクルテート デア ゲオルク・アウグスト ウニベルジテート ツー ゲッティンゲン(Str branen，Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathemat ティクス(Antibiotics) III、521(1975)および「アンティビオティクス オブ ザ バージニアマイシン ファミリー、インヒビターズ ウィッチ コンテイ ン シネルジスティック コンポーネンツ(Antibiotics of the virginiamycin family，Inhibitors which contain synergistic components)」、コキート(C． Cocito)、ミクロバイオロジカル レビューズ(Microbiological Reviews)、145- 98(1979)に記述されている。プレドム(J．Preud'Homme)、タリデ(P．Tarridec) およびベロ(A．Belloc)、Bull．Soc．Chim．Fr.、2、585(1968)もまた、天然の プリスチナマイシンおよびそれを構成する様々な成分類を記述している。 この種の生産物の工業的調製に関しては、従来の利用しうる技術は、分取スケ ールで、十分に精製された形態、およびある国における登録の 法律の要件に合致するような十分に安定でかつ再現性のある品質のバッチの製品 を得ることはできなかった。 抗細菌剤の分野においては、アレルギーもしくは抵抗性が抗生物質のある種類 の投与の後に発生し得ることが実務者によりよく知られている（ザ ニュー イ ングランド ジャーナル オブ メディシン(The New England Journal of Medi cine)、324(9)、601(1991)）。病院においては、スタフイロコッカス アウレウ ス(Staphylococcus aureus)の多くの耐性株がとりわけ知られている。従って、 医師たちにとっては、治療されるべき患者の独特な症例に対して治療を適合させ ることができるようにするために、彼らの自由になる幅広い範囲の化学的に異な った種類を有することが非常に有用である。所定の種類の商品化の欠如の結果は 非常に重大もしくは劇的でさえある可能性がある。なぜならその結果は、他の種 類の抗生物質に寛容でない患者から治療が奪われることになる可能性があるから である。 かように、使用される精製試験は、ストレプトグラミン類から少量成分を取り 除くという目的を常に有した。これらの成分類は不可欠でなく、また、むしろ不 純物であると考えられた。 天然のストレプトグラミン類のＡグループの成分類のうち、プリスチナマイシ ンIIＢ（ＰIIＢ）は、その重量比が天然のプリスチナマイシンにおいて10％より 少なく、また、通常はバージニアマイシンにおいて８％もしくは約６％ですらあ る少量成分である。 今や、一般式 式中、 −記号Ｒ₁はメチル基もしくはエチル基を表し、 −記号Ｒ₂は水素原子もしくはヒドロキシル基を表し、そして −記号Ｒ₃は一般式 ここで １）同時にＲ₂が水素原子である条件においては、Ｒは、記号Ｒ₄およびＲ₅の一 方が水素原子もしくはメチル基でありかつ他方がメチル基であるＮＲ₄Ｒ₅を表し 、そしてＲ’は塩素原子もしくは臭素原子であるか、またはＲ₄およびＲ₅がメチ ル基である場合は３から５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表すか、ある いは ２）Ｒが水素原子でありそしてＲ’がハロゲン原子、アルキルアミノ基もしくは ジアルキルアミノ基、エーテルオキシド残基、アルキルチオ基、 直鎖状もしくは分枝状の１から３個の炭素原子を含有するアルキル基またはトリ ハロメチル基を表すか、あるいは、Ｒがハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状の ２から４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基、その中のアルキル部分が同 一もしくは異なりかつ直鎖状もしくは分枝状の２から４個の炭素原子を含有する ジアルキルアミノ基またはメチルエチルアミノ基、ピロリジノ基、その中のアル ケニル部分が３から４個の炭素原子を含有しかつアルキル部分が上述のように定 義されるアルケニルアルキルアミノ基、その中のアルケニル部分が上述のように 定義されるジアルケニルアミノ基、その中のアルキル部分が上述のように定義さ れかつシクロアルキル部分が３から４個の炭素原子を含有するアルキルシクロア ルキルメチルアミノ基、エーテルオキシド残基、アルキルチオ基、アルキルチオ メチル基、直鎖状もしくは分枝状の１から６個の炭素原子を含有するアルキル基 、アリール基あるいはトリハロメチル基であり、そしてＲ’が水素原子である、 あるいは、Ｒがハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキル アミノ基、エーテルオキシド残基、アルキルチオ基、直鎖状もしくは分枝状の１ から６個の炭素原子を含有するアルキル基またはトリハロメチル基であり、そし てＲ’がハロゲン原子、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、エーテ ルオキシド残基あるいは直鎖状もしくは分枝状の１から３個の炭素原子を含有す るアルキルチオ基またはアルキル基を表す、 のＢグループのひとつもしくはそれ以上の成分、並びに、一般式 式中Ｒ”は水素原子またはメチル基もしくはエチル基である、 のストレプトグラミンＡグループのひとつもしくはそれ以上の「少量」成分とか ら成る配合剤が、そのインビボでの生物学的活性のためにとりわけ有利であるこ とが見出され、また、これは本発明の主題を形成する。 一般式（Ｉ）において、ＲもしくはＲ’（Ｒ₃における）がハロゲン原子を表 す場合は、Ｒ’が水素原子である場合を除いては好ましくはフッ素原子である。 Ｒ’が水素原子である場合においてはＲは塩素原子、臭素原子、フッ素原子もし くはヨウ素原子のいずれかである。Ｒ’がアルキルアミノ基もしくはジアルキル アミノ基を表す場合、当該アルキル基は好ましくはメチル基およびエチル基から 選ばれる。ＲもしくはＲ’がエーテルオキシド残基を表す場合には残基ＯＲ°に より表されることもある。ここでＲ°は好ましくはメチル基、場合によっては１ 個の塩素原子で置換されたエチル基、アリル基もしくはトリフロロメチル基から 選ばれる。ＲもしくはＲ’がアルキルチオ基を表す場合は好ましくはメチルチオ 基である。Ｒが１から６個の炭素原子を含有するアルキル基を表す場合は、好ま しくはメチル基、イソプロピル基もしくはtert−ブチル基を表す。Ｒがアリール 基を表す場合は好ましくはフェニル基である。ＲもしくはＲ’がトリハロメチル 基を表す場合は好ましくはトリフロロ メチル基である。さらに、とくに言及される場合を除いては、当該アルキル基類 は直鎖状もしくは分枝状であり、かつ、１から４個の炭素原子を含有すると理解 されている。 以下においてプリスチナマイシンIIＦ（ＰIIＦ）と称される、Ｒ”がエチル基 である一般式（II）の生成物、および、以下においてプリスチナマイシンIIＧ（ ＰIIＧ）と称される、Ｒ”がハロゲン原子である一般式（II）の生成物は、スト レプトグラミン類の非常に少量の成分を構成する生成物である。その重量比は、 天然の生成物のバッチにおいて、0.5％より少ない。 当該共結晶化は、一般式（Ｉ）の成分（一種または複数）１モルに一般式（II ）のＡグループの成分（一種または複数）２モルの、一定の化学量論において実 施される（この化学量論は重量で約43-49/57-51の相対比に対応する）。 本発明によれば、共結晶化配合剤類は以下の方法において調製される。すなわ ち、一般式（Ｉ）により定義されるＢグループのある成分を、ケトン（例えばア セトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン）、エステル（例 えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルもしくは酢酸イソブチル）、塩 素化溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタ ン）もしくはニトリル（例えばアセトニトリル）のような有機溶媒に溶解した一 般式（II）に対応するＡグループの少量成分を最低30％含有する粗混合物に添加 し、共結晶化される化合物を上で定義された比率で得る。導入される一般式（Ｉ ）の化合物の量は、この生成物の残余の濃度（共結晶化後）が当該溶媒中におけ るその溶解度より小さくなるように都合よく選ばれると理解され ている。最初の溶媒における一般式（II）の生成物および一般式（Ｉ）の生成物 のそれぞれの含量における変動は、得られる共結晶化された化合物におけるいか なる変化にもつながらないこともまた理解されている。 この共結晶化配合剤は非常に良好な安定性および高い純度という利点を有する 。 一般式（Ｉ）により定義されるストレプトグラミン類のＢグループの成分類は 以下の方法により調製することができる。 すなわち、Ｒ₃が、ＲおよびＲ’が１）におけるように定義される一般式（III ）のある基を表す場合でＲ’が塩素原子もしくは臭素原子である場合には、一般 式（Ｉ）の生成物は、Ｒ’が水素原子であるプリスチナマイシンＩの対応するＮ −ハロコハク酸イミド誘導体の作用により得ることができる。 当該反応は、例えば塩素化された溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンもし くはクロロホルム）もしくはニトリル（アセトニトリル）のような有機溶媒中、 Ｎ−クロロコハク酸イミドもしくはＮ−ブロモコハク酸イミドを使用し、20℃と 80℃の間の温度にて実施される。 Ｒ₃が、ＲおよびＲ’が１）におけるように定義される一般式（III）のある基 を表す場合でＲ’が３から５個の炭素原子を含有するアルケニル基である場合に は、一般式（Ｉ）の生成物は、わずかに塩基性の溶媒中で、一般式 式中、Ｒ₁は上述のように定義され、また、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は水素原子 もしくはメチル基であるが少なくともそれらのうち２個は水素原子でありまたＸ^- は陰イオンを表す、 の４−Ｎ−アルケニルアンモニオプリスチナマイシンＩＡ由来の塩の転位により 得られることができ、一般式 このＲ₁、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は上述のように定義される、 の誘導体を生じる。 当該反応は、水性もしくは二相性の溶媒（例えば酢酸エチル／水の溶媒）中、 酢酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムの存在下、 80℃と100℃の間の温度に加熱することにより実施される。４−Ｎ−アルケニル アンモニオプリスチナマイシンＩＡハロゲン化物が有利に使用される。 ４−Ｎ−アルケニルアンモニオプリスチナマイシンＩＡハロゲン化物は、一般 式 このＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は上述のように定義され、また、Ｈａｌはハロゲン 原子を表す、 のアルケニルハライドの、一般式 式中Ｒ₁は上述のように定義される、 のプリスチナマイシン誘導体への作用により得られることができる。 当該反応は、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもし くはクロロホルム）もしくはアルコール（例えばエタノール）のような有機溶媒 あるいは混合物中、20℃と反応混合物の還流温度の間の温度にて有利に実施され る。好ましくは、Ｈａｌが塩素原子もしくは臭素原子である一般式（VI）の生成 物が反応される。 Ｒ₃が、ＲおよびＲ’が２）におけるように定義される一般式（III）のある基 を表す場合、一般式（Ｉ）の生成物は、以下の実施例において記述されるように 、グループＢのストレプトグラミン類のある前駆体の生合成に影響を及ぼす最低 １個の遺伝子的修飾を所有するストレプトグラミン産生性の微生物のある株から 得られることができる。その生合成が不利に影響される（そして望まれる構造に 対応する）前駆体とは別の最低１個の本来の前駆体を補充された、適切な培養培 地中で培養される前述の株は、期待されるストレプトグラミン誘導体類を産生す る。 本発明の文脈において使用される株類は、かように、天然のストレプトグラミ ン類（プリスチナマイシンＩＡ、プリスチナマイシンＩＢおよびバージニアマイ シンＳ）を産生する変異株である。前述の遺伝子的修飾（類）は、前述の前駆体 類の生合成に関与する遺伝子類のひとつの上か、あるいはコード領域の外側、例 えば前述の遺伝子の転写もしくは転写後の調整および／もしくは発現を司る領域 または前述の遺伝子類を含有する転写物に属する領域、かのいずれかに配置され ることができる。 とりわけ、当該変異株は、グループＢのストレプトグラミン類の前駆体類の生 合成に関与するその遺伝子類の最低１個において、ひとつもし くはそれ以上の遺伝子的修飾を所有する。これもしくはこれらの遺伝子的修飾は 、前述の遺伝子の発現に不利な影響を及ぼし、いわばこの遺伝子および適切な場 合には当該前駆体類の生合成に関与する遺伝子類のうちのもうひとつの遺伝子が 、最低１個の前駆体の生合成に関与する天然の酵素をコードすることを部分的も しくは全体的に不可能にする。 変異されるべき対象の遺伝子類は、好ましくは前駆体４−ジメチルアミノ−Ｌ −フェニルアラニン（ＤＭＰＡＰＡ）の生合成に関与する遺伝子類である。これ らは好ましくは遺伝子ｐａｐＡ、ｐａｐＭ、ｐａｐＢ（配列番号３）およびｐａ ｐＣ （（配列番号２）である。遺伝子ｐａｐＡおよびｐａｐＭはすでに特許出願 ＰＣＴ／ＦＲ９３／０９２３に記述されている。 本発明による変異株の培地に最低１個の本来の前駆体を補充することにより、 当該生合成を一般式（Ｉ）の新規ストレプトグラミン類へ向かわせることが可能 であることが明らかになる。 本発明の文脈において使用される前駆体類は、フェニルアラニン誘導体類、お よび一般式 式中ＲおよびＲ’は上記２）におけるように定義され、また、Ｒ₁₀は水素原子で ありかつＲ₁₁はアミノ基であるか、あるいは、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は一緒になってオ キソ基を形成する、 により表されることができるα−ケトカルボキシ酸誘導体類である。 本発明のために適切な前駆体類として、言及はとりわけ以下のものから成るこ とができる。 すなわち、４−ジエチルアミノフェニルアラニン、４−エチルアミノフェニル アラニン、４−メチルチオフェニルアラニン、４−メチルフェニルアラニン、４ −メトキシフェニルアラニン、４−トリフロロメトキシフェニルアラニン、４− クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルア ラニン、４−トリフロロメチルフェニルアラニン、４−tert−ブチルフェニルア ラニン、４−イソプロピルフェニルアラニン、３−メチルアミノフェニルアラニ ン、３−メトキシフェニルアラニン、３−メチルチオフェニルアラニン、３−フ ロロフェニルアラニン、４−tert−ブチルフェニルピルビン酸、４−フロロフェ ニルアラニン、３−エトキシフェニルアラニン、３，４−ジメチルフェニルアラ ニン、３−メチルフェニルアラニン、４−ブチルフェニルアラニン、３−トリフ ロロメチルフェニルアラニンおよび３−エチルアミノフェニルアラニン、４−ア ミノメチルフェニルアラニン。 グループＡの天然のストレプトグラミン類（一般式（II）のストレプトグラミ ン類）およびグループＢのストレプトグラミン類（およびとりわけ一般式（VII ）の生成物類）の成分類の調製および分離は、プレドム(J．Preud'Homme)ら、Bu ll．Soc．Chim．Fr.、vol．2、585(1968)により、Antibiot．& Chemother.、5、 632(1955)もしくは7、606(1957)において、Chromatog．Sym.、2°Bruxelles、18 1(1962)において、Antibiot．Ann.、728 784(1954-55)において、米国特許第3,2 99,047号において、または「ストレプトグラミネ アルス モデルシステーメ フュア デン カチオーネントランスポート デュルヒ メンブラーネン、 ディセルタツィオーン ツア エアラングング デス ドクトルグラーデス デ ア マテマティッシュ・ナテュールヴィッセンシャフトリッヒェン ファクルテ ート デア ゲオルク・アウグスト ウニベルジテート ツー ゲッティンゲン (Streptogramine als Modelsysteme fur den Kationentransport durch Membran en，Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwi ssenschaftlichen Facultat der Georg-August Universitat zu Gottinggen)」 、ゲッティンゲン(Gottingen)1979において、記述された方法に従ってもしくは その類似により、または以下の実施例において記述されるように、醗酵および醗 酵培地からの当該成分類の単離により実施される。とりわけ、プリスチナマイシ ン類の場合においては、ＡおよびＢグループの成分類は、粗ストレプトグラミン を酢酸エステル（例えば酢酸エチル）のような有機溶媒中に懸濁し、その後Ａグ ループの粗成分の濾過もしくは遠心分離およびＢグループの成分の酸性の水性溶 媒中への抽出を行い、その後ジクロロメタン性溶媒中への再抽出を行うことによ り分離される。ＡおよびＢグループの成分類はまた、粗ストレプトグラミンのメ チルイソブチルケトン溶液の酸性抽出の後の水相からのＢグループの成分の抽出 による単離および有機相からの沈殿形成によるＡグループの成分の単離によって も分離されることができる。 分離後、ストレプトグラミンＢグループの成分類は、エタノール、メタノール もしくはイソプロパノールのようなアルコール、酢酸エステル（例えば酢酸イソ プロピルもしくは酢酸ブチル）、ケトン（例えばメチルエチルケトン）またはア セトニトリルからの結晶化により、あるいはクロマトグラフィーにより精製され ることができる。一般式（II）のＡ グループの成分類は、アセトニトリル／水混合物で溶出するクロマトグラフィー により精製されることができる。 あるいは、それぞれ一般式（II）およびとりわけ一般式（VII）のＡおよびＢ グループの天然の成分類は、フランス特許出願第2,689,518号明細書に記述され るように、別個の醗酵により調製される。 かように、本発明により、今や、ストレプトグラミンの精製されかつ結晶化さ れた新規の形態を得ることが可能である。この形態においては当該組成物の不純 物の濃度、明確な定義および定常性が改善され、また、この形態はそのうえ改善 されたインビボ活性および低い毒性を所有する。この新規の共結晶化配合剤は、 従って、多くの国におけるこの種類の抗細菌剤による治療の欠如を克服すること ができるであろう。 本発明による配合剤類は、これまで既知の、粉末の混合物の形態にあるストレ プトグラミンの配合剤類のインビボの生物学的活性より優れたそれを表す。 一般式（Ｉ）のストレプトグラミンＢグループのある成分と一般式（II）のス トレプトグラミンＡグループのある成分との新規の共結晶化配合剤は、とりわけ グラム陽性微生物に対し、とりわけ有利なインビボ活性をもつ。マウスにおいて は、インビボで、スタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aureus)Ｉ Ｐ ８２０３に対し、経口経路を介しての25から50mg/kgの用量で活性であるこ とが判明した。 さらに、当該新規配合剤は毒性がない。すなわち、マウスにおいて、経口経路 を介しての150mg/kgの用量（２回投与）で毒性の兆候は表されない。 本発明による共結晶化配合剤はまた、一般式（II）に対応するストレ プトグラミン類のある少量の成分を精製する手段として使用されることもできる 。 実際、一般式（II）のＡグループのある成分を結晶化により精製することが可 能であったことはなかった。 今や、一般式（II）のＡグループの成分が、上で定義される中間体の共結晶化 配合剤を介して純粋な状態で得られることができることが示された。 本発明によれば、共結晶化配合剤が一般式（II）の成分を精製する手段として 使用される場合、後者は、共結晶化された化合物のケトン（例えばメチルイソブ チルケトン）溶液の酸性抽出の後、ＲもしくはＲ’がアルキルアミノ基もしくは ジアルキルアミノ基を表す場合には有機相からの沈殿形成によるＡグループの成 分の単離により得られることができる。あるいは、高速液体クロマトグラフィー により得られることができる。 特定の目的は、一般式（Ｉ）、式中、記号Ｒ₁およびＲ₂は上述のように定義さ れ、そして記号Ｒ₃は一般式（III）、式中、 １）同時にＲ₂が水素原子である条件においては、Ｒは、記号Ｒ₄およびＲ₅の一 方が水素原子もしくはメチル基でありかつ他方がメチル基であるＮＲ₄Ｒ₅を表し 、そしてＲ’は塩素原子もしくは臭素原子であるか、またはＲ₄およびＲ₅がメチ ル基である場合は３から５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表す、あるい は ２）Ｒが水素原子でありそしてＲ’がアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミ ノ基、エーテルオキシド残基またはアルキルチオ基を表す、あるいは、 Ｒが直鎖状もしくは分枝状の２から４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基 、その中のアルキル部分が同一もしくは異なりかつ直鎖状もしくは分枝状の２か ら４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基またはメチルエチルアミノ基、 ピロリジノ基、その中のアルケニル部分が３から４個の炭素原子を含有しかつア ルキル部分が上述のように定義されるアルケニルアルキルアミノ基、エーテルオ キシド残基、アルキルチオ基、直鎖状もしくは分枝状の１から６個の炭素原子を 含有するアルキル基あるいはトリハロメチル基であり、そしてＲ’が水素原子で ある、あるいは、Ｒが直鎖状もしくは分枝状の１から６個の炭素原子を含有する アルキル基であり、そしてＲ’がハロゲン原子を表す、 の置換されたベンジル基を表す、 により定義されるストレプトグラミンＢグループの最低１個の成分を、上で定義 されるようなストレプトグラミンＡグループの最低１個の「少量」成分とともに 共結晶化されて含む、共結晶化配合剤類である。特別に言及される場合を除き、 当該アルキル基類は直鎖状もしくは分枝状でありかつ１から４個の炭素原子を含 有すると理解される。 これらの生成物の中で、好ましい配合剤類は一般式（Ｉ）、式中、記号Ｒ₁が エチル基、Ｒ₂が水素原子であり、そして記号Ｒ₃は一般式（III）、式中、 １）同時にＲ₂が水素原子である条件においては、Ｒは、記号Ｒ₄およびＲ₅の一 方が水素原子もしくはメチル基でありかつ他方がメチル基であるＮＲ₄Ｒ₅を表し 、そしてＲ’は塩素原子もしくは臭素原子であるか、またはＲ₄およびＲ₅がメチ ル基である場合はアリル基を表す、あるいは、 ２）Ｒが水素原子でありそしてＲ’がアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミ ノ基、メトキシ基、エトキシ基、アリルオキシ基もしくはトリフロロメトキシ基 またはアルキルチオ基を表す、あるいは、Ｒが直鎖状もしくは分枝状の２から４ 個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基、その中のアルキル部分が同一もしく は異なりかつ直鎖状もしくは分枝状の２から４個の炭素原子を含有するジアルキ ルアミノ基またはメチルエチルアミノ基、ピロリジノ基、その中のアルキル部分 が上述のように定義されるアリルアルキルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、 アリルオキシ基もしくはトリフロロメトキシ基、アルキルチオ基、直鎖状もしく は分枝状の１から６個の炭素原子を含有するアルキル基またはトリフロロメチル 基であり、そしてＲ’が水素原子である、あるいは、Ｒが直鎖状もしくは分枝状 の１から６個の炭素原子を含有するアルキル基であり、そしてＲ’がハロゲン原 子を表す、 の置換されたベンジル基を表す、 により定義されるストレプトグラミンＢグループの最低１個の成分を、上で定義 されるようなストレプトグラミンＡグループの最低１個の「少量」成分とともに 共結晶化されて含む、共結晶化配合剤類である。特別に言及される場合を除き、 当該アルキル基類は直鎖状もしくは分枝状でありかつ１から４個の炭素原子を含 有すると理解される。 以下の実施例は、いかなる制限を付することなく本発明を具体的に説明するた めに挙げる。 以下の実施例において、力価は重量による％で示されると理解される。 分析クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、アセトニトリル40％と0.1Mリン酸緩 衝液pH2.9 60％から成る溶出液での0.8ml/分のイソクラチッ ク法にて、５μ ヌクレオシル(Nucleosil)１００ Ｃ８^Rカラム（４×133mm、 マケレイ ナーゲル(Macherey Nagel)）上で実施した。ストレプトグラミン類は 206nmにおけるそのＵＶ吸収により検出および測定する。提示された力価は100％ に正規化されている。Ｘ線回折図はコバルト対陰極のついたフィリップス ＰＷ １７００^R回折計上で作成した。 対照の100は15.8Åでのピークに対し与えられる。相対値は継続的にバックグ ラウンドを減じてピークの高さを測定することにより推定する。以下の実施例に おいて、共結晶化生成物のＸ線回折スペクトルは、それが結晶化された形態で存 在する場合は、同じ溶媒中で単独に結晶化されたＢグループの当該成分のスペク トルと異なる。 共結晶化生成物の調製 実施例１ ４−ε−ブロモプリスチナマイシンＩ_A 672mgを、アセトン７cm³中のプリス チナマイシンIIＢ 784mgの溶液に添加する。溶解を促進するために加温しそし てその後20℃に戻した後に沈殿物が観察される。20℃にて20時間攪拌した後、当 該生成物を濾過分離し、アセトンで洗浄しそして減圧（135Pa）下に定常重量ま で乾燥する。プリスチナマイシンIIＢ２分子と４−ε−ブロモプリスチナマイシ ンＩ_A１分子の共結晶化配合剤940mgが、約53％のプリスチナマイシンIIＢおよび 44％の４−ε−ブロモプリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、188℃にて融解する 白色結晶の形態でこのように得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例２ アセトン１cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 112mgおよび４−ε−クロロプリ スチナマイシンＩ_A 96mgを使用する以外は実施例１において上述されたように 操作し、プリスチナマイシンIIＢ２分子と４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_A １分子の共結晶化配合剤130mgが、約55％のプリスチナマイシンIIＢおよび45％ の４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、190℃にて融解する白色 結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例３ アセトン１cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 112mgおよび４−ε−アリルプリ スチナマイシンＩ_A 96mgを使用する以外は実施例１において上述されたように 操作し、プリスチナマイシンIIＢ２分子と４−ε−ア リルプリスチナマイシンＩ_A１分子の共結晶化配合剤160mgが、約53％のプリスチ ナマイシンIIＢおよび47％の４−ε−アリルプリスチナマイシンＩ_Aの力価を示 す、182℃にて融解する白色結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例４ アセトン５cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 560mgおよび４−ε−ブロモプリ スチナマイシンＩ_B 480mgを使用する以外は実施例１において上述されたように 操作し、プリスチナマイシンIIＢ２分子と４−ε−ブロモプリスチナマイシンＩ_B １分子の共結晶化配合剤730mgが、約53％のプリスチナマイシンIIＢおよび47％ の４−ε−ブロモプリスチナマイシンＩ_Bの力価を示す、179℃にて融解する白色 結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例５ アセトン７cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 784mgおよび４−ε−クロロプリ スチナマイシンＩ_B 672mgを使用する以外は実施例１において上述されたように 操作し、プリスチナマイシンIIＢ２分子と４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_B １分子の共結晶化配合剤1.0gが、約57％のプリスチナマイシンIIＢおよび43％ の４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_Bの力価を示す、178℃にて融解する白色 結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例６ アセトン3.8cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 425mgおよびデ（４−ζ−ジメ チルアミノ）−４−ζ−tert−ブチルプリスチナマイシンＩ_A 364mgを使用する 以外は実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンIIＢ２分 子とデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−tert−ブチルプリスチナマイシン Ｉ_A１分子の共結晶化配合剤305mgが、約57％のプリスチナマイシンIIＢおよび43 ％のデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−tert−ブチルプリスチナマイシン Ｉ_Aの力価を示す、170℃にて融解する白色結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例７ アセトン1.5cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 168mgおよびデ（４−ζ−ジメ チルアミノ）−４−ζ−イソプロピルプリスチナマイシンＩ_A 144mgを使用する 以外は実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンIIＢ２分 子とデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−イソプロピルプリスチナマイシン Ｉ_A１分子の共結晶化配合剤270mgが、約56％のプリスチナマイシンIIＢおよび44 ％のデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−イソプロピルプリスチナマイシン Ｉ_Aの力価を示す、180℃にて融解する白色結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例８ アセトン２cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 224mgおよびデ（４−ζ−ジメチ ルアミノ）−４−ζ−メトキシプリスチナマイシンＩ_A 192mg を使用する以外は実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシ ンIIＢ２分子とデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−メトキシプリスチナマ イシンＩ_A１分子の共結晶化配合剤320mgが、約54％のプリスチナマイシンIIＢお よび46％のデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−メトキシプリスチナマイシ ンＩ_Aの力価を示す、169℃にて融解する白色結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例９ アセトン1.3cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 149mgおよびデ（４−ζ−ジメ チルアミノ）−４−ζ−メチルプリスチナマイシンＩ_A 128mgを使用する以外は 実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンIIＢ２分子とデ （４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−メチルプリスチナマイシンＩ_A１分子の 共結晶化配合剤205mgが、約56％のプリスチナマイシンIIＢおよび44％のデ（４ −ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−メチルプリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す 、白色結晶の形態で得られる。 実施例１０ アセトン７cm³中のデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−メチル チオプリスチナマイシンＩ_A 1.6gの溶液を、アセトン６cm³中のプリスチナマイ シンIIＢ 1.94gの溶液に添加する。当該混合物を30分間攪拌しそしてその後濾 過する。得られた結晶を１cm³のアセトンで５回、その後10cm³のペンタンで３回 すすぎ、そしてその後減圧（2.7kPa）下に定常重量まで乾燥する。プリスチナマ イシンIIＢ２分子とデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−メチルチオプリス チナマイシンＩ_A１分子の共結晶化配合剤2.3gが、約51％のプリスチナマイシンI IＢおよび49％のデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−メチルチオプリスチ ナマイシンＩ_Aの力価を示す、183℃にて融解する白色結晶の形態でこのように得 られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例１１ プリスチナマイシンIIＢ 106mgおよびデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４− ε−メチルアミノプリスチナマイシンＩ_A 86mgを使用する以外は実施例１０に おいて記述されたように操作し、そして18時間攪拌した後、プリスチナマイシン IIＢ２分子とデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ε−メチルアミノプリスチナ マイシンＩ_A１分子の共結晶化配合剤41mgが、約53％のプリスチナマイシンIIＢ および47％のデ（４−ζ−ジ メチルアミノ）−４−ε−メチルアミノプリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す白 色結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例１２ プリスチナマイシンIIＢ 57mgおよびデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ −トリフロロメチルプリスチナマイシンＩ_A 48mgを使用する以外は実施例１０ において記述されたように操作し、そして17時間攪拌した後、プリスチナマイシ ンIIＢ２分子とデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−トリフロロメチルプリ スチナマイシンＩ_A１分子の共結晶化配合剤62mgが、約55％のプリスチナマイシ ンIIＢおよび45％のデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ζ−トリフロロメチル プリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、183℃にて融解する白色結晶の形態で得ら れる。 実施例１３ プリスチナマイシンIIＢ 370mgおよびデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４− ε−メトキシプリスチナマイシンＩ_A 300mgを使用する以外は実施例１０におい て記述されたように操作し、そして17時間攪拌した後、プリスチナマイシンIIＢ ２分子とデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ε−メトキシプリスチナマイシン Ｉ_A１分子の共結晶化配合剤330mgが、 約48％のプリスチナマイシンIIＢおよび52％のデ（４−ζ−ジメチルアミノ）− ４−ε−メトキシプリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、180℃にて融解する白色 結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例１４ プリスチナマイシンIIＢ 70mgおよびデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ε −フロロ−４−ζ−メチルプリスチナマイシンＩ_A(75％の力価をもつ)75mgを使 用する以外は実施例１０において記述されたように操作し、そして３時間45分攪 拌した後、プリスチナマイシンIIＢ２分子とデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４ −ε−フロロ−４−ζ−メチルプリスチナマイシンＩ_A１分子の共結晶化配合剤5 7mgが、約53％のプリスチナマイシンIIＢおよび47％のデ（４−ζ−ジメチルア ミノ）−４−ε−フロロ−４−ζ−メチルプリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す 、184℃にて融解する白色結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例１５ アセトン0.6cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 61mgおよび４−ε−エトキシデ （４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_A 50mgを使用する以外は実 施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンＩ_A２分子と４− ε−エトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンIIＢＩ分子の共 結晶化配合剤30mgが、59％のプリスチナマイシンIIＢおよび41％の14−ε−エト キシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、182℃ にて融解する白色結晶の形態で得られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例１６ アセトン0.7cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 97mgおよび４−ζ−エトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシ ンＩ_A 80mgを使用する以外は実施例１において上述されたように操作し、プリ スチナマイシンＩ_A２分子と４−ζ−エトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プ リスチナマイシンIIＢ１分子の共結晶化配合剤100mgが、54.6％のプリスチナマ イシンIIＢおよび45.4％の４−ζ−エトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリ スチナマイシンＩ_Aの力価を示す、196℃にて融解する白色結晶の形態で得られる 。 実施例１７ アセトン0.5cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 56mgおよび４−ζ−アリルオキ シデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_A 47mgを使用する以外 は実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンＩ_A２分子と ４−ζ−アリルオキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンIIＢ１ 分子の共結晶化配合剤67mgが、57.1％のプリスチナマイシンIIＢおよび42.9％の ４−ζ−アリルオキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの 力価を示す、196℃にて融解する白色結晶の形態で得られる。 実施例１８ アセトン0.6cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 62mgおよび４−ζ−エチルアミ ノデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_A 53mgを使用する以外 は実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンＩ_A２分子と ４−ζ−エチルアミノデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンIIＢ１ 分子の共結晶化配合剤47mgが、55.7 ％のプリスチナマイシンIIＢおよび44.3％の４−ζ−エチルアミノデ（４−ζ− ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、188℃にて融解する白色 結晶の形態で得られる。 実施例１９ アセトン1.8cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 178mgおよび４−ζ−トリフロ ロメトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_A 153mgを使用 する以外は実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンＩ_A ２分子と４−ζ−トリフロロメトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナ マイシンIIＢ１分子の共結晶化配合剤188mgが、54.1％のプリスチナマイシンII Ｂおよび45.9％の４−ζ−トリフロロメトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プ リスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、184℃にて融解する白色結晶の形態で得られ る。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例２０ アセトン0.6cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 61mgおよび４−ε−メチルチオ デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_A 50mgを使用する以外は 実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンＩ_A２分子と４ −ε−メチルチオデ（４−ζ−ジメチルアミ ノ）プリスチナマイシンIIＢ１分子の共結晶化配合剤38mgが、53.1％のプリスチ ナマイシンIIＢおよび46.9％の４−ε−メチルチオデ（４−ζ−ジメチルアミノ ）プリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、188℃にて融解する白色結晶の形態で得 られる。 Ｘ線回折図： 主なピークの相対強度を以下の表に示す。 実施例２１ アセトン0.3cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 35mgおよび４−ζ−（アリルエ チルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_A 30mgを使 用する以外は実施例１において上述されたように操作し、プリスチナマイシンＩ_A ２分子と４−ζ−（アリルエチルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリ スチナマイシンIIＢ１分子の共結晶化配合剤30mgが、52.3％のプリスチナマイシ ンIIＢおよび47.7％の４−ζ−（アリルエチルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルア ミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、174℃にて融解する白色結晶の形態 で得られる。 実施例２２ アセトン0.5cm³中のプリスチナマイシンIIＢ 42mgおよび４−ζ−（エチルプ ロピルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_A 36mgを 使用する以外は実施例１において上述されたように操作 し、プリスチナマイシンＩ_A２分子と４−ζ−（エチルプロピルアミノ）デ（４ −ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンIIＢ１分子の共結晶化配合剤16mgが 、51％のプリスチナマイシンIIＢおよび45.9％の４−ζ−（エチルプロピルアミ ノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの力価を示す、193℃ にて融解する白色結晶の形態で得られる。 Ｂグループの成分類の調製 実施例Ａ ４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_A アセトニトリル80cm³中のプリスチナマイシンＩ_A ８gを丸底フラスコに入れ 、そしてＮ−クロロコハク酸イミド1.39gをその後添加する。当該混合物を16時 間30分加熱還流し、その後、Ｎ−クロロコハク酸イミド0.12gを添加しそして還 流を３時間継続する。反応混合物を30℃にて減圧（2.7kPa）下に乾固するまで濃 縮する。得られた固形物をジクロロメタン50cm³および塩化ナトリウムを添加し た蒸留水60cm³に溶解し、静置を行った後水相を分離し、そして有機相をその後 塩化ナトリウムを飽和させた蒸留水50cm³で洗浄する。有機相を静置を行った後 分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそしてその後30℃にて減圧（2.7kPa ）下に乾固するまで濃縮し、黄色固形物を得る。これを還流１−プロパノール10 0cm³から、およびその後２度目は還流１−プロパノール50cm³から再結晶する。 冷却し、結晶を濾過分離しそして50℃にて減圧（135Pa）下に乾燥した後、３gの ４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_Aが、220℃にて融解する薄ベージュ色結晶 の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍに よるδ）：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９１（ ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.０５〜１.３５（ｍｔ，２Ｈ：３β₂ および３γ₂）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５０〜 １.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β₁ ）、２.１７（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１ Ｈ：５δ₁）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.７７（ｓ，６Ｈ ：Ｎ(ＣＨ₃)₂４）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂ ）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２３（ｓ，３ Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、３.３０および ３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝８および７.５ Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および８Ｈｚ，１Ｈ ：５ε₁）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ｄｄ，Ｊ＝１０および１. ５Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４α） 、５．３１（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８６（ｄ，Ｊ＝９.５ Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ ｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５） 、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５ 〜７.４０（ｍｔ，６Ｈ：６位の芳香族Ｈおよび芳香族の４位のＨ２）、７.４３ （ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５ および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.５および２Ｈｚ， １Ｈ：１′Ｈ₆）、８.３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７３（ｄ ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６） 、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 実施例Ｂ ４−ε−ブロモプリスチナマイシンＩ_A ジクロロメタン300cm³中のプリスチナマイシンＩ_A 30gを丸底フラスコに入れ 、そしてＮ−ブロモコハク酸イミド6.85gをその後添加する。当該混合物を室温 にて29時間攪拌し、そしてその後減圧下に乾固するまで濃縮する。得られた固形 物はジエチルエーテル400cm³中で攪拌し、濾過分離しそしてその後100cm³のジエ チルエーテルで２回洗浄する。濾過後、当該固形物を蒸留水400cm³中で45分間摩 砕し、濾過分離しそしてその後150cm³の水で２回洗浄する。得られた固形物を乾 燥し、そしてその後還流エタノール1600cm³から再結晶する。冷却し、結晶を濾 過分離しそして50℃にて減圧（135Pa）下に乾燥した後、23.2gの４−ε−ブロモ プリスチナマイシンＩ_Aが、220℃にて融解する白色結晶の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ） ：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９１（ｔ，Ｊ＝ ７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１０〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β₂および ３γ₂）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５０〜１.８５ （ｍt，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β₁）、２.１ ９（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁ ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.７６（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ₃ )₂４）、２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９７ （ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２３（ｓ，３Ｈ ：ＮＣＨ₃４）、３.３０および３.５７（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３. ３３（ｔ，Ｊ＝１２.１５Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝８および ７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および８Ｈｚ ，１Ｈ：５ε₁）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０お よび２Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ，１ Ｈ：４α）、５.３３（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８８（ｄ， Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５３（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４ 位のＨ５）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６ ）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝ ８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：芳香 族の４位のＨ２）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅ ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝４.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４１（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ₁）、８.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６） 、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 実施例Ｃ ４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_B アセトニトリル17cm³中のプリスチナマイシンＩ_B 1.7gおよびＮ−クロロコハ ク酸イミド320mgで開始する以外は実施例Ａにおけるように操作し、そして反応 混合物を１時間30分還流しそしてその後乾固するまで濃縮した後、1.8gのベージ ュ色の固形物を得る。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（98/2のジク ロロメタン／メタノールの溶出液） により精製し、1.2gの４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_Bを、198℃にて融解 する薄黄色固形物の形態で得る。 プロトンＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍのδ）：０. ７９（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７. ５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１５（ｍｔ，１Ｈ：３β₂）、１.２５〜１.４ ０（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、 １.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ｍｔ，１ Ｈ，３β₁）、２.２３（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.４０（ブロードｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.８５（ ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.８５〜２.９０（ｍｔ，１Ｈ ：４β₂）、２.８８（ｓ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ₃４）、３.２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃ ４）、３.２８および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.３１（ｔ ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、４.４０（非分解マルチプレット、１Ｈ：Ａｒ ＮＨ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７８（ブロードｄｄ ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４. ９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２３（ｄｄ，Ｊ＝１２お よび５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３６（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳 香族の４位のＨ６）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ２） 、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：６位の 芳香族Ｈ）、７.４３（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.５２ （ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.７９（ブロードｄ， Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１ ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１．６３（ｓ，１Ｈ：Ｏ Ｈ）。 実施例Ｄ ４−ε−ブロモプリスチナマイシンＩ_B ジクロロメタン30cm³中のプリスチナマイシンＩ_B ２gおよびＮ−ブロモコハ ク酸イミド420mgで開始する以外は実施例Ｂにおけるように操作し、そして当該 混合物を室温にて１時間30分攪拌しそしてその後乾固するまで濃縮した後、2.1g のベージュ色の固形物を得る。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（98 /2のジクロロメタン／メタノールの溶出液）により精製し、1.7gの４−ε−ブロ モプリスチナマイシンＩ_Bを、220℃にて融解する白色固形物の形態で得る。 プロトンＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ） ：０.８０（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９０（ｔ，Ｊ ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１３（ｍｔ，１Ｈ：３β₂）、１.２０〜 １.４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１ γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ｍ ｔ，１Ｈ，３β₁）、２.２８（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.４０（ブロードｄ，Ｊ ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２. ８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.８８（ｄ，Ｊ＝５.５ Ｈｚ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ₃４）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈ ｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２４（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.３０および３.５８ （２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁ ）、４.４１（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４．７８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ： ５ε₁）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ ，１Ｈ：１α）、５.２４（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３ ７（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ：ＮＨ２）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７. ０５（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５〜７. ４０（ｍｔ，６Ｈ：６位の芳香族Ｈおよび芳香族の４位のＨ２）、７.４３（ブ ロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および ５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.７９（ブロードｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ：１Ｈ′Ｈ₆ ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈ ｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 実施例Ｅ ４−ε−アリルプリスチナマイシンＩ_A 蒸留水100cm³中の酢酸ナトリウム7.07gを窒素雰囲気下に維持された三ツ口フ ラスコ中に入れる。当該溶液を還流させ、そして蒸留水100cm³中の臭化４−Ｎ− アリルアンモニオプリスチナマイシンＩ_A 15.5gの溶液をその後滴下ロートを介 して添加する。２時間反応させた後、酢酸ナトリウム１gを添加しそして当該混 合物を還流下に22時間攪拌する。さ らに酢酸ナトリウム５gを添加しそして反応を20時間継続する。形成された沈殿 物を熱いうちに濾過分離し、50cm³の蒸留水で２回すすぎ、そしてその後減圧（2 .75kPa）下に乾燥し、７gの白色の固形物を得る。これをフラッシュクロマトグ ラフィー（溶出液：70/30のトルエン／アセトン）により精製し、4.6gの４−ε −アリルプリスチナマイシンＩ_Aを、160℃にて融解する白色固形物の形態で得る 。 プロトンＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ） ：０.４２（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β₂）、０.９２（ｔ，Ｊ ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β₂およ び３γ₂）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５５〜１.８ ０（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ，３ β₁および５δ₂）、２.３０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２. ３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.６３（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ₃)₂４） 、２.７６（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９８（ｄ ｄ，Ｊ＝１２および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２０〜３.４０（ｍｔ，３Ｈ ：４β₁−３δ₁およびアリル性ＡｒＣＨ₂の１Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃ ４）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６.５Ｈｚ，１Ｈ：アリル性ＡｒＣＨ₂以 外のＨ）、３.５６（ｍｔ，１Ｈ：３δ₂）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.５および７ .５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.６８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および７.５Ｈｚ ，１Ｈ：５ε₁）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝ １０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.００〜５.１５（ｍｔ，２Ｈ：＝ＣＨ₂）、５.２３ （ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.２８（ｄｄ，Ｊ＝１２および ４.５ Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.８０〜５.９５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよびアリル 性ＣＨ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０４（ｍｔ，３Ｈ ：４位の芳香族Ｈ）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）、７. ４５（ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝ ８.５および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝４および２Ｈｚ， １Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 臭化４−Ｎ−アリルアンモニオプリスチナマイシンＩ_Aは以下の方法において 調製されることができる。 すなわち、１，２−ジクロロエタン25cm³に溶解したプリスチナマイシンＩ_A 10gを窒素雰囲気下に維持された三ツ口フラスコ中に入れ、その後臭化アリル2.5 cm³を入れる。当該混合物を７時間、40℃に加熱し、そしてその後室温にて14時 間攪拌する。トルエン200cm³をその後攪拌しながら10分間にわたって添加し、そ して当該混合物を30分間攪拌する。形成された沈殿物を濾過分離し、トルエン50 cm³ですすぎ、そしてその後減圧（135Pa）下に45℃にて乾燥し、10.5gの固形物 を得る。これを40℃にて、そしてその後室温で１時間、酢酸エチル200cm³中で摩 砕する。固形物を濾過分離しそしてその後45℃にて減圧（135Pa）下に乾燥し、1 0gの臭化４−Ｎ−アリルアンモニオプリスチナマイシンＩ_Aを、210℃にて融解す る白色固形物の形態で得る。 プロトンＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＯＤ−ｄ₄を加えた ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍによるδ）：０.７５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ ）、１.００〜１.３５（ｍｔ，３Ｈ：３β₂−３γ₂お よび５β₂）、１.１８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.４５〜１. ６５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、１.５２（ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、 ２.１５（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.２８（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ： ５δ₁）、２.５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.７２（ｄｔ，Ｊ＝１ ３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３. １０〜３.５０（ｍｔ，４Ｈ：ＣＨ₂４βおよびＣＨ₂３δ）、３.４０および３. ４８（２ｓ，合計６Ｈ：Ｎ(ＣＨ₃)₂４）、４.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ： ３α）、４.４０〜４.６０（ｍｔ，３Ｈ：アリル性ＮＣＨ₂および５ε₁）、４. ６４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９３（ブロードｓ，１Ｈ：１α）、５.３０〜５ .７５（ｍｔ，７Ｈ：アリル性ＣＨ₂−５α−４α−６α−１βおよびアリル性Ｃ Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０５〜７.２５（ｍｔ ，８Ｈ：６位の芳香族Ｈ−１′Ｈ₄および４δ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８および ４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ：４ε）、７.６ ５（ｍｔ，Ｈ：１′Ｈ₆）、８.５８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）。 実施例Ｆ ４−ζ−tert−ブチルデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの 調製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を60個のコニカルフラス コスケールで産生し、16時間後に、0.1N水酸化ナトリウム中に５g/lの（Ｒ，Ｓ ）−４−tert−ブチルフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間 培養した後、60個のフラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100mMリン 酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリ ル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上清を0.5倍体積量のジ クロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合わ せ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタン 20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（30g）のカラム上に注 入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％の濃度で連続的に溶出 する。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導体を含有するフラクションを合わせそ して蒸発乾固する。乾燥残渣を水60％とアセトニトリル40％の混合物７mlに溶解 し、そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 55％とアセトニトリル45％の混合物で溶出 されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナー ゲル）に２回に分けて注入する。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクシ ョンを合わせ、そして同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてその後蒸発乾固する。30mgの４−ζ−tert− ブチルデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.２１（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β₂）、０.９１ （ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１７（ｍｔ，１Ｈ：３β₂）、１ .２０〜１.４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３３（ｓ，９Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル のＣＨ₃）、１.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：１γ）、１.５０〜１.８５（ ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０４（ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、２.１ ３（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.３０（ｍｔ，２Ｈ：５δ₁および５β₁）、２.８ ０（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１２ および４Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２９（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.３１およ び３.５９（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１ Ｈ：４β₁）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７４（ブロード ｄｄ，Ｊ＝１３.５および７Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α ）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５．２１（ブロード ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１ Ｈ：４α）、５.８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９２（ブロードｑ， Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：１β）、６.５６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２） 、７.１０〜７.３０（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，２Ｈ：４δ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ：４ε）、７.４９（ ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５およ び４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.８６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８. ４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ： ＮＨ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩酸（Ｒ，Ｓ）−４−tert−ブチルフェニルアラニンは以下の方法において調製 されることができる。 すなわち、４−（tert−ブチル）ベンジルアセタミドマロン酸ジエチル25gお よび37％塩酸250mlを、冷却管を設置した三ツ口フラスコに添加する。当該混合 物を攪拌しそして気体のさらなる発生がなくなるまで加熱還流する。反応混合物 を冷却後、得られた沈殿物を濾過分離しそしてその後アセトニトリルから再結晶 し、25.6gの塩酸（Ｒ，Ｓ）−４−tert−ブチルフェニルアラニンを、234℃にて 融解する白色固形物の形態で 得る。 ４−（tert−ブチル）ベンジルアセタミドマロン酸ジエチルは以下の方法におい て調製されることができる。 すなわち、臭化４−tert−ブチルベンジル25g、無水トルエン50mlおよび油中 の80％懸濁液としての3.1gの水素化ナトリウムを、窒素雰囲気下、冷却管を設置 した三ツ口フラスコに添加し、その後アセタミドマロン酸ジエチル21.8gを添加 する。当該混合物を17時間、110℃に加熱する。冷却後、無水エタノール15ml、 その後50％エタノール15ml、さらにその後水50mlを、滴下ロートを使用しゆっく りと添加する。静置を行った後有機相を分離し、そして水相を50mlのジエチルエ ーテルで３回洗浄する。有機相を合わせ、水で洗浄しそしてその後硫酸ナトリウ ムで乾燥する。濾過および減圧下に濃縮の後、生成物を石油エーテルから結晶化 し、25gの４−（tert−ブチル）ベンジルアセタミドマロン酸ジエチルを、80℃ にて融解する白色固形物の形態で得る。 変異株ＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８は液体産生培地中で培養する。醗酵は以下 のように実施する。すなわち、上述の株のスポアの懸濁液0.5mlを、バッフルの ついた(baffle-plated)300mlコニカルフラスコ中の接種培地40mlに無菌条件下に 添加する。接種培地は、トウモロコシ浸液(corn steep)10g/l、ショ糖15g/l、硫 酸アンモニウム10g/l、リン酸水素二カリウム１g/l、塩化ナトリウム３g/l、硫 酸マグネシウム７水和物0.2g/lおよび炭酸カルシウム1.25g/lから成る。このpH は、炭酸カルシウムを導入する前に水酸化ナトリウムで6.9に調整する。このコ ニカルフラスコを、27℃にて、ロータリー攪拌器上325rpmの速度で44時間攪拌す る。44時間経過後の上述の培養液2.5mlを、300mlコニカルフラスコ中の 産生培地30mlに無菌条件下に添加する。産生培地は、大豆粉(soya flour)25g/l 、澱粉7.5g/l、グルコース22.5g/l、飼草酵母(forage yeast)3.5g/l、硫酸亜鉛0 .5g/lおよび炭酸カルシウム６g/lから成る。 このpHは、炭酸カルシウムを導入する前に塩酸で6.0に調整する。このコニカ ルフラスコを、27℃にて、ロータリー攪拌器上325rpmの速度で攪拌する。16時間 後、第３表に列挙された前駆体類のひとつの溶液（通常は５もしくは10g/l）１m lを当該培養系に添加する。後者の培養を８もしくは24時間後に停止する。直ち に培地の体積量を測定し、そしてアセトニトリル34％と0.1Mリン酸二水素カリウ ム溶液（濃リン酸でpH2.9に調整する）66％から成る移動相を２倍体積量加え、 それによりプリスチナマイシン類の抽出を行う。攪拌後、混合物全体を遠心分離 し、そして上清中に含有されるプリスチナマイシン類を抽出しかつ精製する。そ れらはまた、アセトニトリル40％と0.1Mリン酸緩衝液、pH2.9 60％の混合物で 溶出されるヌクレオシル ５−Ｃ８ 4.6×150mmカラムに遠心分離した上清の15 0μlを注入することによるＨＰＬＣによっても分析される。 実施例Ｇ ４−ζ−イソプロピルデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−プリスチナマイシンＩ_A の調製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を60個のコニカルフラス コスケールで産生し、16時間後に、0.1N水酸化ナトリウム中に10g/lの（Ｒ，Ｓ ）−４−イソプロピルフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間 培養した後、60個のフラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100mMリン 酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリ ル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上清を0.5倍体積量のジ クロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合わ せ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタン 20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（30g）のカラム上に注 入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％の濃度で連続的に溶出 する。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導体を含有するフラクションを合わせそ して蒸発乾固する。61mgの乾燥抽出物が得られる。この残渣を水60％とアセトニ トリル40％の混合物９ml中に溶解し、そして、100mMリン酸緩衝液pH2.9 55％と アセトニトリル45％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250m mセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に３分して注入する。新規のプリス チナマイシンを含有するフラクションを合わせ、そして同体積量のジクロロメタ ンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてその後蒸発 乾固する。51mgの４−ζ−イソプロピルデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチ ナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.３１（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β₂）、０.９１ （ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.００〜１.４５（ｍｔ，２Ｈ：３ β₂および３γ₂）、１.２５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，６Ｈ：イソプロピルのＣＨ₃ ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５０〜１.８５（ｍ ｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、１.９５〜２.２０（ｍｔ，２Ｈ：３β₁お よび５δ₂）、２.３０（ｍｔ，２Ｈ：５δ₁および５β₁）、２.８０（ｄｔ，Ｊ ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.８８（ｍｔ，１Ｈ：イソプロピルのＣ Ｈ）、２.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.３０（ｓ， ３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.３２および３.５５（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、 ３.３８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、４.５５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１ Ｈ：３α）、４.７２（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および７Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、 ４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.８８（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１ α）、５．２１（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.２５（ｄｄ， Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：６α ）、５.９０（ブロードｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：１β）、６.５０（ｄ，Ｊ＝ ９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０５〜７.３５（ｍｔ，９Ｈ：６位の芳香族Ｈ −４εおよび４δ）、７.５０（ｍｔ，２Ｈ：１′Ｈ₅および１′Ｈ₄）、７.８６ （ｄｄ，Ｊ＝４および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ ｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６０（ ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 （Ｒ，Ｓ）−４−イソプロピルフェニルアラニンは以下の方法において調製さ れることができる。 すなわち、無水酢酸45ml中の赤リン７gおよび４−（イソプロピルベンジリデ ン）−２−メチル−５−オキザロン８gを三ツ口フラスコに入れ、そして57％ヨ ウ化水素酸35mlをその後攪拌しながら滴下ロートを使用してゆっくりと加える。 添加終了時に当該混合物を３時間30分還流下に加熱し、そしてその後室温にて３ 日間放置する。反応混合物を濾過し、得られた固形物を10mlの酢酸で２回すすぎ 、そして濾液をその後減圧下に乾固するまで濃縮する。得られた残渣を蒸留水10 0mlに溶解し、そして減圧下に乾固するまで濃縮し、固形物を得、これを蒸留水5 0mlに溶解 し、そしてその後、亜硫酸ナトリウム0.5gの添加後に50mlのジエチルエーテルで ３回抽出する。エーテルは静置を行った後分離し、そして水相を減圧下において 微量のジエチルエーテルを除去する。獣炭２gを水相に加え、40−50℃に加熱し 、クラルセル(Clarcel)で濾過しそしてその後最小限量の水ですすぐ。pHを４℃ にて32％アンモニア水の添加により５に調整する。得られた沈殿物を冷たいうち に濾過し、10mlの水で２回、10mlのエタノールおよびその後10mlのエーテルで２ 回すすぎ、20℃にて減圧下に乾燥の後、3.97gの（Ｒ，Ｓ）−４−イソプロピル フェニルアラニンを、260℃を超える温度にて融解する白色固形物の形態で得る 。 ４−（イソプロピルベンジリデン）−２−メチル−５−オキザロンは以下の方 法において調製されることができる。 すなわち、Ｎ−アセチルグリシン18.52g、酢酸ナトリウム10.6g、４−イソプ ロピルベンズアルデヒド20mlおよび無水酢酸57mlを冷却管を設置した丸底フラス コに入れる。当該混合物を30分間攪拌し、そしてその後110℃にて１時間、その 後室温にて15時間、攪拌する。反応混合物を、予め50℃に加熱した水600mlおよ び石油エーテル400ml中に注ぐ。有機相を静置を行った後分離し、そして水相を1 50mlの石油エーテルで２回洗浄する。 有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧下に沈殿物が 得られるまで100mlに濃縮する。この沈殿物を濾過分離し、そして50mlのペンタ ンで２回洗浄し、8.2gの４−（イソプロピルベンジリデン）−２−メチル−５− オキザロンを、77℃にて融解する黄色固形物の形態で得る。 実施例Ｈ ４−ζ−メトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの調製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を12個のコニカルフラス コスケールで産生し、16時間後に、0.1N水酸化ナトリウム中に５g/lの（Ｒ，Ｓ ）−４−メトキシフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間培養 した後、12個のフラスコから得られた培地0.351を、２倍体積量の100mMリン酸緩 衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分 離する。上清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン 相を水で洗浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固す る。乾燥抽出物をジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置し たシリカ（30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが ０から10％の濃度で連続的に溶出する。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導体を 含有するフラクションを合わせそして蒸発乾固する。14mgの乾燥残渣が得られる 。後者を水60％とアセトニトリル40％の混合物３mlに溶解し、そして100mMリン 酸緩衝液pH2.9 60％とアセトニトリル40％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に注入する 。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクションを合わせ、そして同体積量 のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ してその後蒸発乾固する。12mgの４−ζ−メトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ，対照ＴＭＳ）：０.６３（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β₂） 、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１７（ｍｔ，１Ｈ：３ β₂）、１.３０〜１.４５（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５５〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β ）、２.０５（ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、２.２０（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.４０ （ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１ Ｈ：５β₁）、２.８８（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９９ （ｄｄ，Ｊ＝１２.５および５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.３０（ｓ，３Ｈ：ＮＣ Ｈ₃４）、３.３２および３.６０（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.４０（ ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、３.８０（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ₃）、４.６ ０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.８０（ブロードｄｄ．Ｊ＝１３およ び８.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８８（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９２（ブロー ドｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.３１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および５Ｈｚ ，１Ｈ：４α）、５.３４（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.９ ０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９３（ブロードｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１ Ｈ：１β）、６.５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ：４ε）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４δ）、７.１５〜７. ４０（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）、７.５０（ｍｔ，２Ｈ：１′Ｈ₅および１ ′Ｈ₄）、７.８０（ｄｄ．Ｊ＝４および２.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４３ （ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 実施例Ｉ ４−ζ−メチルデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの調製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を60個のコニカルフラス コスケールで産生し、16時間後に、0.1N水酸化ナトリウム中に５g/lの（Ｒ，Ｓ ）−４−メチルフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間培養し た後、60個のフラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝 液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離 する。上清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相 を水で洗浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する 。乾燥抽出物をジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置した シリカ（30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０ から10％の濃度で連続的に溶出する。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導体を含 有するフラクションを合わせそして蒸発乾固する。49mgの乾燥残渣が得られる。 後者を水60％とアセトニトリル40％の混合物６mlに溶解し、そして100mMリン酸 緩衝液pH2.9 55％とアセトニトリル45％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ・ナーゲル）上に２回に分け て注入する。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクションを合わせ、そし て同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥しそしてその後蒸発乾固する。44mgの４−ζ−メチルデ（４−ζ−ジメチ ルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.５２（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ：５ β₂）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１５（ｍｔ，１ Ｈ：３β₂）、１.２０〜１.４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３５（ｄ，Ｊ＝７. ５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂ ２β）、２.０４（ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、２.１８（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２. ２５〜２.４５（ｍｔ，２Ｈ：５δ₁および５β₁）、２.３６（ｓ，３Ｈ：ＡｒＣ Ｈ₃）、２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９９（ｄｄ ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３.２８（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、 ３.３１および３.５９（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝１ ３Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、４.５９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７４ （ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および７Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ ：２α）、４.８９（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２５〜５. ３５（ｍｔ，２Ｈ：５αおよび４α）、５.８５〜５.９５（ｍｔ，２Ｈ：６αお よび１β）、６.５２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.１４（限定さ れたＡＢ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ：４δおよび４ε）、７.１５〜７.３５（ｍｔ，５ Ｈ：６位の芳香族Ｈ）、７.５０（ｍｔ，２Ｈ：１′Ｈ₄および１′Ｈ₅）、７.８ １（ｄｄ，Ｊ＝４および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６３（ｓ ，１Ｈ：ＯＨ）。 実施例Ｊ ４−ζ−メチルチオデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの調 製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を60個のコニカ ルフラスコスケールで産生し、16時間後に、水中に10g/lの（Ｒ，Ｓ）−４−メ チルチオフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間培養した後、 60個のフラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上 清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水で洗 浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽 出物をジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（ 30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％ の濃度で連続的に溶出する。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導体を含有するフ ラクションを合わせそして蒸発乾固する。19mgの乾燥残渣が得られる。後者を水 60％とアセトニトリル40％の混合物３mlに溶解し、そして100mMリン酸緩衝液pH2 .9 55％とアセトニトリル45％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に２回に分けて注入する 。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクションを合わせ、そして同体積量 のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ してその後蒸発乾固する。45mgの４−ζ−メチルチオデ（４−ζ−ジメチルアミ ノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β₂）、０.９３ （ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ｃＨ₃２γ）、１.１３（ｍｔ，１Ｈ：３β₂）、１ .２５〜１.４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ： ＣＨ₃１γ）、１.５５〜１.８５（ｍ ｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０２（ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、２.１８ （ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.３８（ブロードｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁ ）、２.４６（ｓ，３Ｈ：ＳＣＨ₃）、２.４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁ ）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、３.００（ｄｄ ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、３．２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、 ３.３７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β₁）、３.３７および３.５８（２ｍｔｓ ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７７ （ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８６（ｍｔ， １Ｈ：２α）、４.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５. ３０（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.３２（ｄｄ，Ｊ＝１２お よび５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.９０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５. ９２（ｄｑ，Ｊ＝７.５および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１β）、６.５５（ｄ，Ｊ＝９. ５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４δ）、７.１５〜 ７.３５（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４ ε）、７.４５（ｍｔ，２Ｈ：１′Ｈ₄および１′Ｈ₅）、７.７６（ｔ，Ｊ＝５Ｈ ｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６ （ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 （Ｒ，Ｓ）−４−メチルチオフェニルアラニンは、コールスコット（R.L．Col escott)、ヘール(R.R．Herr)、デイリー(J.P．Dailey)、ジャーナル オブ ア メリカン ケミカル ソサエティ(J．Am．Chem．Soc.)1957、79、4232-4235によ り記述された方法に従って調製されることができる。 実施例Ｋ ４−ε−メチルアミノデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの 調製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を60個のコニカルフラス コスケールで産生し、16時間後に、水中に10g/lの（Ｒ，Ｓ）−３−メチルアミ ノフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間培養した後、60個の フラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝液pH2.9 66％ とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上清を0. 5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水で洗浄しそ してその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物を ジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（30g） のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％の濃度 で連続的に溶出する。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導体を含有するフラクシ ョンを合わせそして蒸発乾固する。19mgの乾燥残渣が得られる。後者を水60％と アセトニトリル40％の混合物３mlに溶解し、そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 55 ％とアセトニトリル45％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10× 250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に注入する。新規のプリスチナ マイシンを含有するフラクションを合わせ、そして同体積量のジクロロメタンに て抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてその後蒸発乾 固する。８mgの４−ε−メチルアミノデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナ マイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.９３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.００（ｄｄ， Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ：５β₂）、１.１７（ｍｔ，１Ｈ：３β₂）、１.２ ５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３γ₂）、１.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃ １γ）、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０３（ ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、２.２３（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.３９（ブロードｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、 ２.７８（ｓ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ₃４）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ ，１Ｈ：５ε₂）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１３および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₂）、 ３.２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ：４β₁） 、３.３８および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、４.０５（非分解マ ルチプレット，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４.５８（ｄｄ，Ｊ＝６.５および７.５Ｈｚ ，１Ｈ：３α）、４.７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁ ）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.８７（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ ：１α）、５.３５（ｄｄ，Ｊ＝１３および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３８ （ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.９０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ ：６α）、５.９１（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.３６（ブロードｓ，１Ｈ：芳香族 の４位のＨ２）、６.４５〜６.５５（ｍｔ，２Ｈ：芳香族の４位のＨ４およびＨ ６）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.１５〜７.４５（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族 Ｈ）、７.３５（ｍｔ，２Ｈ：１′Ｈ₄および１′Ｈ₅）、７.７５（ｔ，Ｊ＝３Ｈ ｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、 ８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ， １Ｈ：ＮＨ６）、１１.６０（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−３−メチルアミノフェニルアラニンは以下の方法に おいて調製されることができる。 すなわち、３−メチルアミノベンジルアセタミドマロン酸ジエチル1.17ｇおよ び12N塩酸20mlで開始することを除いては実施例Ｆにおけるように操作し、1.03g のベージュ黄色の固形物を得る。この固形物を無水エタノール20mlに溶解しそし て獣炭0.4gを添加する。当該溶液をクラルセルで濾過し、そしてその後濾過しそ して減圧（50kPa）下に濃縮する。同じ操作を獣炭１gで繰り返し、そして得られ た固形物をエタノール20ml中で摩砕する。濾過および50℃にて減圧（2.7kPa）下 に乾燥の後、0.65gの塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−３−メチルアミノフェニルアラ ニンが、約135℃にて融解（分解）する白色粉末の形態で得られる。 ３−メチルアミノベンジルアセタミドマロン酸ジエチルは以下の方法において 調製されることができる。 すなわち、無水酢酸3.11mlを窒素雰囲気下に維持された三ツ口フラスコに入れ る。ギ酸1.51mlをその後０℃にて３分間にわたって添加し、そして当該混合物を その後２時間50℃に加熱する。当該混合物を３時間20分攪拌しながら室温まで放 冷し、窒素下に無水ＴＨＦ４mlを添加し、そして当該混合物を−20℃まで冷却す る。無水ＴＨＦ15mlと無水ジクロロメタン15mlの混合物中の３−アミノベンジル アセタミドマロン酸ジエチル４gの溶液を10分間にわたって添加する。攪拌を−2 0℃にて１時間10分、そしてその後20℃にて16時間継続する。反応混合物を減圧 （50kPa）下に30℃にて乾固するまで濃縮し、そしてその後無水トルエン30mlと 共 沸させ、白色の固形物を得る。これを無水ＴＨＦ10mlと無水１，２−ジクロロエ タン20mlの混合物に溶解し、そしてその後窒素下に三ツ口フラスコに入れる。 当該混合物を−５℃に冷却し、そしてホウ素／ジメチルスルフィド複合体（２ MのＴＨＦ溶液）1.55mlをその後10分間にわたって添加する。当該混合物を室温 に戻し、そして当該溶液を３時間還流下に加熱し、そしてそれから室温にて15時 間攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、そしてメタノール10mlをその後25分間 にわたって添加する。当該混合物を０℃にて45分間、そしてその後室温にて30分 間攪拌する。０℃まで冷却し、そして塩化水素ガスをpH２となるまで泡立たせな がら加える(bubbled in)。当該混合物を１時間還流下に加熱し、そしてその後、 減圧下、30℃にて乾固するまで濃縮し、５gの生成物を得る。これを炭酸水素ナ トリウム水溶液30mlおよびジクロロメタン30mlに溶解する。有機相を静置を行っ た後分離し、そして水相を水20mlで洗浄する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過しそしてその後減圧（2.6kPa）下に乾固するまで濃縮し、3.43 gの黄色油を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（50/50の酢酸エチル／ シクロヘキサンの溶出液）により精製する。20℃にて減圧（2.7kPa）下に乾燥の 後、1.18gの３−メチルアミノベンジルアセタミドマロン酸ジエチルが、122℃に て融解する薄ベージュ色固形物の形態でこのように得られる。 ３−アミノベンジルアセタミドマロン酸ジエチルは、オスディーン(T.S．Osde ne)、ワード(D.N．Ward)、チャップマン(W.H．Chapman)およびラコフ(H．Rakoff )、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ(J．Am．Chem．Soc.) 、81、1959、3100-3102により記述されたよ うに調製されることができる。 実施例Ｌ ４−ζ−トリフロロメチルデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシン Ｉ_Aの調製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を60個のコニカルフラス コスケールで産生し、16時間後に、0.1N水酸化ナトリウム中に５g/lの（Ｓ）− ４−トリフロロメチルフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間 培養した後、60個のフラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100mMリン 酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠 心分離する。上清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメ タン相を水で洗浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾 固する。乾燥抽出物をジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設 置したシリカ（30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中のメタノー ルが０から10％の濃度で連続的に溶出する。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導 体を含有するフラクションを合わせそして蒸発乾固する。 乾燥残渣を水60％とアセトニトリル40％の混合物３mlに溶解し、そして100mM リン酸緩衝液pH2.9 55％とアセトニトリル45％の混合物で溶出されるヌクレオ シル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に注入 する。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクションを合わせ、そして同体 積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 しそしてその後蒸発乾固する。５mgの４−ζ−トリフロロメチルデ（４−ζ−ジ メチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ＮＭＲスペクトラム¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照Ｔ ＭＳ）：０.８６（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β₂）、０.９１（ ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１３（ｍｔ，１Ｈ：３β₂）、１. ３１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.４２（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂） 、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０２（ｍｔ， １Ｈ：３β₁）、２.１５（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.４０（ブロードｄ，Ｊ＝１ ６.５Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２. ８８（ｄｔ，Ｊ＝１４および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、３.１８（ｓ，３Ｈ：ＮＣ Ｈ₃４）、３.２０および３.３１（２ｄｄ，Ｊ＝１３および６ＨｚおよびＪ＝１ ３および１０Ｈｚそれぞれ各１Ｈ：４β₂および４β₁）、３.４２および３.６０ （２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、４.５０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α ）、４.７３（ブロードｄｄ，Ｊ＝１４および７.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８ ３（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α） 、５.４０（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.５５（ｄｄ，Ｊ＝ １０および６Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.８７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α） 、５.９０（ブロードｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：１β）、６.６８（ｄ，Ｊ＝９. ５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，９Ｈ：４δ−６位の芳香族 Ｈ−１′Ｈ₅および１′Ｈ₄）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４ε）、７.６ ８（ｄ，Ｊ＝４および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ ｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.７ ０（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 実施例Ｍ ４−ε−メトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの調製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を60個のコニカルフラス コスケールで産生し、16時間後に、0.1N水酸化ナトリウム中に５g/lの（Ｓ）− ３−メトキシフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間培養した 後、60個のフラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝液p H2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する 。上清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水 で洗浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾 燥抽出物をジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリ カ（30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から1 0％の濃度で連続的に溶出する。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導体を含有する フラクションを合わせそして蒸発乾固する。41mgの乾燥残渣が得られる。この残 渣を水60％とアセトニトリル40％の混合物６mlに溶解し、そして100mMリン酸緩 衝液pH2.9 55％とアセトニトリル45％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７ μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に２回に分けて 注入する。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクションを合わせ、そして 同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥しそしてその後蒸発乾固する。28mgの４−ε−メトキシデ（４−ζ−ジメチ ルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.５２（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ： ５β₂）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１０〜１.３４ （ｍｔ，２Ｈ：３β₂および３γ₂）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃ １γ）、１.５０〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ₁およびＣＨ₂２β）、２.０４（ ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、２.２０（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.３５（ブロードｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁）、２.３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、 ２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝ １２および４Ｈｚ１Ｈ：４β₂）、３.２８（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.２８お よび３.５６（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ：４β₁）、３.８０（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ₃）、４.５８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ ，１Ｈ：３α）、４.７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁ ）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ ：１α）、５.２７（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３０（ブ ロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ ：６α）、５.９１（ブロードｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：１β）、６.５１（ｄ ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.８０〜６.９０（ｍｔ，３Ｈ：Ｈ２−芳香 族の４位のＨ４およびＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族の４位の Ｈ５および６位の芳香族Ｈ）、７.４５（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：１′ Ｈ₄）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝９および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.８０（ブロ ードｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：Ｎ Ｈ１）、８．７３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６２（ｓ，１Ｈ ：ＯＨ）。 実施例Ｎ ４−ε−フロロ−４−ζ−メチルデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイ シンＩ_Aの調製 産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０８株の培養系を60個のコニカルフラス コスケールで産生し、16時間後に、0.1N水酸化ナトリウム中に10g/lの（Ｒ，Ｓ ）−３−フロロ−４−メチルフェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。 40時間培養した後、60個のフラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100m Mリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、、そしてそ の後遠心分離する。上清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジク ロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして 蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロメタ ンで設置したシリカ（30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中のメ タノールが０から10％の濃度で連続的に溶出する。新規のプリスチナマイシンＩ_A 誘導体を含有するフラクションを合わせ、そして蒸発乾固する。15mgの乾燥残 渣が得られる。この残渣を水60％とアセトニトリル40％の混合物３mlに溶解し、 そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 55％とアセトニトリル45％の混合物で溶出され るヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル ）上に注入する。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクションを合わせ、 そして同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥しそしてその後蒸発乾固する。９mgの４−ε−フロロ−４−ζ−メチ ルデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる δ，対照ＴＭＳ）：０.６０（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β₂） 、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃２γ）、１.１２（ｍｔ，１Ｈ：３ β₂）、１.２５〜１.３５（ｍｔ，１Ｈ：３γ₂）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ ，３Ｈ：ＣＨ₃１γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ₂およびＣＨ₂２β ）、２.０２（ｍｔ，１Ｈ：３β₁）、２.１３（ｍｔ，１Ｈ：５δ₂）、２.２７ （ｓ，３Ｈ：ＡｒＣＨ₃）、２.３６（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ₁ ）、２.４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β₁）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３お よび４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε₂）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ ，１Ｈ：４β₂）、３.２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃４）、３.３０および３.５６（ ２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ₂３δ）、３.３７（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ：４β₁ ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７５（ブロードｄｄ，Ｊ ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε₁）、４.８３（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.８９ （ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５およ び４.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３２（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５ α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９２（ｍｔ，１Ｈ：１ β）、６.４９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.９０（ｍｔ，２Ｈ：芳 香族の４位のＨ２およびＨ６）、７.１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４ 位のＨ５）、７.１０〜７.３０（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）、７.４３（ｄ ｄ，Ｊ＝８.５および１Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.５およ び４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.５および１Ｈｚ，１Ｈ ：１′Ｈ₆）、８.４８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７０（ｄ，Ｊ ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６ ０（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩酸（Ｒ，Ｓ）−３−フロロ−４−メチルフェニルアラニンは以下の方法にお いて調製されることができる。 すなわち、12N塩酸をＮ−アセチル（３−フロロ−４−メチル）フェニルアラ ニン酸メチル1.6gに添加し、そして当該混合物を攪拌しながら還流下に８時間加 熱する。室温にて一夜経過後、反応混合物を減圧（50kPa）下に乾固するまで濃 縮し、そしてトルエンとエタノールの体積比50/50の混合物に溶解し、そしてそ の後再度乾固するまで濃縮する。減圧（2.6kPa）下に乾燥した後、0.6gの塩酸（ Ｒ，Ｓ）−３−フロロ−４−メチルフェニルアラニンが、260℃を超える温度に て融解する白色結晶の形態で得られる。 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−アセチル（３−フロロ−４−メチル）フェニルアラニン酸メ チルは以下の方法において調製されることができる。 すなわち、無水エタノール230ml中の10％活性炭上パラジウム(palladium-on-c harcoal)0.2gを、オートクレーブ内に窒素雰囲気下に置かれた２−（４−メチル −３−フロロ）アセタミドケイヒ酸メチル1.9gに添加する。当該混合物を5.5bar の水素圧力下におき、そして攪拌しながら15時間50℃に加熱する。温度を26℃に 安定させそして周囲の圧力に戻した後、反応混合物をクラルセルRで濾過し、エ タノールですすぎ、そしてその後減圧（2.6kPa）下に乾固するまで濃縮する。1. 6gのＮ−アセチル（３−フロロ−４−メチル）フェニルアラニン酸メチルが、無 色油の形態で得られる（メルク(Merck)シリカ ５７１９、Ｒf＝0.46、50/50の ジクロロメタン／酢酸エチルの展開溶媒）。 ２−（３−フロロ−４−メチル）アセタミドケイヒ酸メチルは以下の 方法において得られることができる。 すなわち、２−アセタミドアクリル酸メチル3.6g、酢酸パラジウム0.12、塩化 テトラブチルアンモニウム5.2gおよび炭酸水素ナトリウム3.8gを、窒素下に設置 された三ツ口フラスコに加え、その後この混合物に無水ＤＭＦ120mlに溶解した ２−フロロ−４−ブロモトルエン４gを添加する。当該混合物を82℃にて16時間3 0分加熱し、そしてその後、冷却してから、蒸留水1000ml中に注ぎ込む。当該混 合物をジクロロメタン250mlに加え、有機相を静置を行った後に分離し、そして 水相をジクロロメタン250mlで２回洗浄する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過しそして減圧（50kPa）下に70℃にて濃縮し、茶色の油を得る。 これはフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／シクロヘキサンお よびその後純粋な酢酸エチル）により精製される。2.6gの２−（３−フロロ−４ −メチル）アセタミドケイヒ酸メチルが、163℃にて融解する白色固形物の形態 で得られる。 実施例Ｏ ４−ε−エトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの調製 実施例Ｆにおいて記述されたように、産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０ ８株の培養系を60個のコニカルフラスコスケールで産生し、16時間後に、0.2N水 酸化ナトリウム中に20g/lの塩酸（Ｒ，Ｓ）−３−Ｏ−エチルチロシンを含有す る溶液１mlを添加する。40時間培養した後、60個のフラスコから得られた培地1. 81を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合 物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上清を0.5倍体積量のジクロロメタン で２回抽出する。 ジクロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそ して蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロ メタンで設置したシリカ（30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中 のメタノールが０から10％の濃度で連続的に溶出する。新規のプリスチナマイシ ンＩ_A誘導体を含有するフラクションを合わせそして蒸発乾固する。19mgの乾燥 残渣が得られる。この残渣を水60％とアセトニトリル40％の混合物３mlに溶解し 、そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 60％とアセトニトリル40％の混合物で溶出さ れるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲ ル）上に注入する。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクションを合わせ 、そして同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥しそしてその後蒸発乾固する。15.8mgの４−ε−エトキシデ（４− ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.５５（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂の１ Ｈ）；０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：２γのＣＨ₃）；１.１２（ｍｔ，１ Ｈ：３βのＣＨ₂の１Ｈ）；１.２０（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂の１Ｈ）；１.３ １（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ：１γのＣＨ₃）；１.４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３ Ｈ：エチルのＣＨ₃）；１.５４（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂以外のＨ）；１.６３ および１.７３（２ｍｔｓ，各１Ｈ：２βのＣＨ₂）；２.０２（ｍｔ，１Ｈ：３ βのＣＨ₂以外のＨ）；２.２２および２.３３（ｍｔおよびブロードｄそれぞれ ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，各１Ｈ：５δのＣＨ₂）；２.４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈ ｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂以外のＨ）；２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１ Ｈ：５εのＣＨ₂の１Ｈ）；２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４β のＣＨ₂の１Ｈ）；３.２２（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂の１Ｈ）；３.２７（ｓ， ３Ｈ：ＮＣＨ₃）；３.３９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ以外のＨ）； ３.５３（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂以外のＨ）；３.９３および４.０３（２ｍｔ ｓ，各１Ｈ：エチルのＯＣＨ₂）；４.５６（ｄｄ，Ｊ＝７および５.５Ｈｚ，１ Ｈ：３α）；４.７５（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣ Ｈ₂以外のＨ）；４.８２（ｍｔ，１Ｈ：２α）；４.８８（ｄｄ，Ｊ＝１０およ び１Ｈｚ，１Ｈ：１α）；５.２３（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α ）；５.２３（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）；５.８７（ｄ，Ｊ＝ ９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）；５.９２（ｍｔ，１Ｈ：１β）；６.４７（ｄ，Ｊ＝ １０Ｈｚ，１Ｈ：２位のＮＨ）；６.８０（ｍｔ，３Ｈ：エトキシに対してオル ソ位およびパラ位の芳香族Ｈ）；７.１０〜７.３５（ｍｔ，６Ｈ：６位の芳香族 Ｈおよびエトキシに対してメタ位の芳香族Ｈ）；７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８および １Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）；７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅ ）；７.７７（ｄｄ，Ｊ＝４および１Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）；８.３８（ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１位のＮＨ）；８.７０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６位の ＮＨ）；１１．６０（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩酸（Ｒ，Ｓ）−３−Ｏ−エチルチロシンは以下の方法において得られること ができる。 すなわち、塩酸ジオキサン(hydrochloric dioxane)3.6mlに溶解した（Ｒ，Ｓ ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−エトキシフェニルア ラニン１gを丸底フラスコに入れ、そして当該混合物をその後室温にて５時間攪 拌する。形成された沈殿物を濾過分離し、ジオキサンおよびその後エーテルです すぎ、そしてその後40℃にて減圧（2.7kPa）下に乾燥し、0.65gの塩酸（Ｒ，Ｓ ）−３−Ｏ−エチルチロシンを200℃にて融解する白色固形物の形態で得る。 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−エトキシフェニルアラニン は以下の方法において得られることができる。 すなわち、メタノール８mlに溶解した（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボ ニル−３−エトキシフェニルアラニン酸エチル1.33gを丸底フラスコに入れ、そ して１N水酸化ナトリウム８mlをそれから加える。室温にて18時間攪拌した後、 当該混合物を減圧下に蒸発乾固し、そしてその後１N塩酸8.56mlで酸性化する。 生成物を10mlの酢酸エチルで２回抽出し、そして有機相を合わせ、10mlの水で２ 回洗浄し、乾燥し、濾過しそしてその後減圧下に乾固するまで濃縮して、１gの （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−エトキシフェニルアラニンを 黄色油の形態で得る（メルク シリカ ５７１９、Ｒf＝0.7、展開溶媒：トルエ ン80／メタノール10／ジエチルアミン10）。 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−エトキシフェニルアラニン 酸エチルは以下の方法において得られることができる。 すなわち、乾燥ジメチルホルムアミド7.5mlに溶解した（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−tert −ブトキシカルボニル−３−チロシン1.5gを、窒素雰囲気下に三ツ口フラスコに 入れ、そして油中の50％水素化ナトリウム0.508gをそれから添加する。室温にて ２時間攪拌の後、ヨウ化エチル0.86mlを添加し、そして当該混合物をその後室温 にて４時間攪拌する。反応物(mediu m)を濾過しそして得られた固形物を10mlの水で３回、およびその後10mlの石油エ ーテルで２回洗浄し、30℃にて減圧（2.7kPa）下に乾燥の後、1.33gの（Ｒ，Ｓ ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−エトキシフェニルアラニン酸エチルを 白色固形物の形態で得る。 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−チロシンは以下の方法にお いて得られることができる。 すなわち、ジオキサン180mlに溶解した（Ｒ，Ｓ）−３−チロシン18gを三ツ口 フラスコに攪拌しながら入れ、そして１N水酸化ナトリウム99mlをそれから添加 し、その後、ジオキサン160mlに溶解したジ炭酸ジ−tertｔ−ブチル(di-tert-bu tyl dicarbonate)26gを加える。36時間攪拌の後、反応物(medium)を30℃にて減 圧下に濃縮し、蒸留水100mlに溶解し、１N塩酸でpH５まで酸性化し、そしてその 後200mlの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過しそしてその後30℃にて減圧下に乾固するまで濃縮し、30gの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ −tert−ブトキシカルボニル−３−チロシンを白色固形物の形態で得る（メルク シリカ ５７１９、Ｒf＝0.25、展開溶媒：トルエン80／メタノール10／ジエ チルアミン10）。 実施例Ｐ ４−ζ−エトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの調製 実施例Ｆにおいて記述されたように、産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０ ８株の培養系を90個のコニカルフラスコスケールで産生し、16時間後に、0.1N塩 酸中に20g/lの塩酸（Ｓ）−４−Ｏ−エチルチロシンを含有する溶液１mlを添加 する。40時間培養した後、90個のフラスコか ら得られた培地2.71を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニ トリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上清を0.5倍体積量 のジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水で洗浄しそしてその後 合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメ タン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（30g）のカラム上 に注入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％の濃度で連続的に 溶出する。４−ζ−エトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシン Ｉ_Aを含有するフラクションを合わせそして蒸発乾固する。乾燥残渣を水60％と アセトニトリル40％の混合物７mlに溶解し、そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 52 ％とアセトニトリル48％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10× 250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に注入する。４−ζ−エトキシ デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aを含有するフラクション を合わせ、そして同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥しそしてその後蒸発乾固する。29mgの４−ζ−エトキシデ （４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.６４（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂の１ Ｈ）；０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：２γのＣＨ₃）；１.１２（ｍｔ，１ Ｈ：３βのＣＨ₂の１Ｈ）；１.２５（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂の１Ｈ）；１.３ ３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：１γのＣＨ₃）；１.４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ： エチルのＣＨ₃）；１.５７（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂以外のＨ）；１.６３およ び１.７４（２ｍ ｔｓ，各１Ｈ：２βのＣＨ₂）；２.０２（ｍｔ，１Ｈ：３βのＣＨ₂以外のＨ） ；２.１６および２.３５（ｍｔおよびブロードｄそれぞれ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ， 各１Ｈ：５δのＣＨ₂）；２.４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂以外 のＨ）；２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂の１Ｈ）； ２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂の１Ｈ）；３.１５ 〜３.３０（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂の１Ｈ）；３.２４（s，３Ｈ：ＮＣＨ₃） ；３.３５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂以外のＨ）；３.５５（ｍｔ ，１Ｈ：３δのＣＨ₂以外のＨ）；３.９５（限定されたＡＢ、２Ｈ：エチルのＯ ＣＨ₂）；４.５６（ｄｄ，Ｊ＝７.５および６Ｈｚ，１Ｈ：３α）；４.７５（ブ ロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂以外のＨ）；４.８４（ ｍｔ，１Ｈ：２α）；４.８７（ｄｄ，Ｊ＝１０および１Ｈｚ，１Ｈ：１α）； ５.２６（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）；５.３２（ブロードｄ， Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）；５.８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：６α）；５ .９２（ｍｔ，１Ｈ：１β）；６.４８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：２位のＮＨ） ；６.８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４εの芳香族Ｈ）；７.１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，２Ｈ：４δの芳香族Ｈ）；７.１０〜７.３５（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ ）；７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.５および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）；７.５７（ ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）；７.７７（ｄｄ，Ｊ＝４. ５および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）；８.３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１ 位のＮＨ）；８.７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：６位のＮＨ）；１１.６０（ｓ ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩酸（Ｓ）−４−Ｏ−エチルチロシンは、ササキ(Y．Sasaki)ら、Che m．Pharm．Bull.、30、4435(1982)により記述されたように合成されることがで きる。 実施例Ｑ ４−ζ−アリルオキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの 調製 実施例Ｆにおいて記述されたように、産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０ ８株の培養系を90個のコニカルフラスコスケールで産生し、16時間後に、0.1N塩 酸中に20g/lの塩酸（Ｓ）−４−Ｏ−アリルチロシンを含有する溶液１mlを添加 する。40時間培養した後、90個のフラスコから得られた培地2.71を、２倍体積量 の100mMリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そし てその後遠心分離する。上清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。 ジクロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそ して蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロ メタンで設置したシリカ（30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタン中 のメタノールが０から10％の濃度で連続的に溶出する。４−ζ−アリルオキシデ （４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aを含有するフラクションを 合わせそして蒸発乾固する。乾燥残渣を水60％とアセトニトリル40％の混合物７ mlに溶解し、そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 52％とアセトニトリル48％の混合 物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレ イ ナーゲル）上に注入する。４−ζ−アリルオキシデ（４−ζ−ジメチルアミ ノ）プリスチナマイシンＩ_Aを含有するフラクションを合わせ、そして同体積量 のジクロロメタンにて抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥しそしてその後蒸発乾固する。29mgの４−ζ−アリルオキシデ（４−ζ −ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，対照 ＴＭＳ）：０.６３（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂の１Ｈ） ；０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：２γのＣＨ₃）；１.１３（ｍｔ，１Ｈ： ３βのＣＨ₂の１Ｈ）；１.２９（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂の１Ｈ）；１.３３（ ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ：１γのＣＨ₃）；１.５７（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂ 以外のＨ）；１.６５および１.７４（２ｍｔｓ，各１Ｈ：２βのＣＨ₂）；２.０ ２（ｍｔ，１Ｈ：３βのＣＨ₂以外のＨ）；２.１４および２.３４（ｍｔおよび ブロードｄそれぞれ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，各１Ｈ：５δのＣＨ₂）；２.４３（ｄ ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂以外のＨ）；２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３およ び４Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂の１Ｈ）；２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ ，１Ｈ：４βのＣＨ₂の１Ｈ）：３.２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃）；３.３３（ｍｔ ，１Ｈ：３δのＣＨ₂の１Ｈ）；３.３６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂ 以外のＨ）；３.５６（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂以外のＨ）；４.５１（限定さ れたＡＢ，２Ｈ：アリルのＯＣＨ₂）；４.５６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３ α）；４.７５（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂以外 のＨ）；４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）；４.８８（ｄｄ，Ｊ＝１０および１Ｈｚ ，１Ｈ：１α）；５.２７（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）；５.３ ２（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）；５.３０および５.４０（ｍｔおよ びｄそれぞれ，Ｊ＝１７および１.５Ｈｚ，各１Ｈ：アリルの＝ＣＨ₂）；５.８ ９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）； ５.９１（ｍｔ，１Ｈ：１β）；６.０２（ｍｔ，１Ｈ：アリルのＣＨ＝）；６. ５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：２位のＮＨ）；６.８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ Ｈ：４εの芳香族Ｈ）；７.１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４δの芳香族Ｈ）； ７.１０〜７.３５（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）；７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５お よび１.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）；７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４Ｈｚ，１ Ｈ：１′Ｈ₅）；７.７７（ｄｄ，Ｊ＝４および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）；８ .４１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１位のＮＨ）；８.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ ，１Ｈ：６位のＮＨ）；１１.６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩酸（Ｓ）−４−Ｏ−アリルチロシンは、ロッフェ(A．Loffet)、ザング(H．Z ang)、Int．J．Pept．Protein Res.、42、346(1993)により記述されたように合 成されることができる。 実施例Ｒ ４−ζ−エチルアミノデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの 調製 実施例Ｆにおいて記述されたように、産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０ ８株の培養系を50個のコニカルフラスコスケールで産生し、16時間後に、0.1N水 酸化ナトリウム中に20g/lの塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−４−エチルアミノフェニ ルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。 40時間培養した後、50個のフラスコから得られた培地1.51を、２倍体積量の10 0mMリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてそ の後遠心分離する。上清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジク ロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合わ せ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタン 20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（30g）のカラム上に注 入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％の濃度で連続的に溶出 する。４−ζ−エチルアミノデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシン Ｉ_Aを含有するフラクションを合わせそして蒸発乾固する。乾燥残渣を水65％と アセトニトリル35％の混合物７mlに溶解し、そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 60 ％とアセトニトリル40％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10× 250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に注入する。４−ζ−エチルア ミノデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aを含有するフラクシ ョンを合わせ、そして同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてその後蒸発乾固する。10mgの４−ζ−エチル アミノデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，参照 ＴＭＳ）：０.７２（ｄ（１，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂の１Ｈ ）；０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：２γのＣＨ₃）；１.１５（ｍｔ，１Ｈ ：３βのＣＨ₂の１Ｈ）；１.２０〜１.４０（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂の１Ｈ） ；１.２７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：エチルのＣＨ₃）；１.３３（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ，３Ｈ：１γのＣＨ₃）；１.５０〜１.６５（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂以外 のＨ）；１.６０および１.７４（２ｍｔｓ，各１Ｈ：２βのＣＨ₂）：２.０２（ ｍｔ，１Ｈ：３βのＣＨ₂以外のＨ）；２.２１および２.３３（ｍｔおよびブロ ードｄそれぞれ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，各１Ｈ：５δのＣＨ₂）；２.４ ０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂以外のＨ）；２.８２（ｄｔ，Ｊ＝１ ３および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂の１Ｈ）；２.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２お よび４Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂の１Ｈ）；３.１０（ｍｔ，２Ｈ：エチルのＮＣ Ｈ₂）；３.２０〜３.３５（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂の１Ｈ）；３.２６（ｓ， ３Ｈ：ＮＣＨ₃）；３.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂以外のＨ） ；３.５４（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂以外のＨ）；３.６７（非分解マルチプレ ット，１Ｈ：ＮＨ）；４.５６（ｄｄ，Ｊ＝６.５および７Ｈｚ，１Ｈ：３α）； ４.７５（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂以外のＨ） ；４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）；４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ： １α）；５.２４（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）；５.３２（ブロ ードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）：５.８８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α ）；５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）；６.５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ：２位のＮ Ｈおよび４位の芳香族Ｈ）；７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４δの芳香族Ｈ ）；７.１０〜７.３５（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）；７.４６（限定された ＡＢ，２Ｈ：１′Ｈ₄および１′Ｈ₅）；７.８４（ｄｄ，Ｊ＝４および１Ｈｚ， １Ｈ：１′Ｈ₆）；８.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１位のＮＨ）；８.７７ （ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６位のＮＨ）；１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−４−エチルアミノフェニルアラニンは、ベーゲル(F ．Bergel)、ストック(J.A．Stock)、ジャーナル オブ ケミカル ソサエティ( J．Chem．Soc.)90-97(1959)により記述された方法に従って調製されることがで きる。 実施例Ｓ ４−ζ−トリフロロメトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシン Ｉ_Aの調製 実施例Ｆにおいて記述されたように、産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０ ８株の培養系を60個のコニカルフラスコスケールで産生し、16時間後に、水中に 20g/lの塩酸（Ｒ，Ｓ）−４−Ｏ−トリフロロメチルチロシンを含有する溶液１m lを添加する。40時間培養した後、60個のフラスコから得られた培地1.81を、２ 倍体積量の100mMリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出 し、そしてその後遠心分離する。上清を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽 出する。ジクロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合わせ、硫酸ナトリウムで 乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタンに溶解し、そしてジク ロロメタンで設置したシリカ（30g）のカラム上に注入し、そしてジクロロメタ ン中のメタノールが０から10％の濃度で連続的に溶出する。４−ζ−トリフロロ メトキシデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aを含有するフラ クションを合わせ、そして蒸発乾固する。乾燥残渣を水60％とアセトニトリル40 ％の混合物７mlに溶解し、そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 60％とアセトニトリ ル40％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カ ラム（マカレイナーゲル）上に注入する。４−ζ−トリフロロメトキシデ（４− ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシシＩ_Aを含有するフラクションを合わせ 、そして同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥しそしてその後蒸発乾固する。46.5mgの４−ζ−トリフロロメトキ シデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシン Ｉ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，参照 ＴＭＳ）：０.７７（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂の１ Ｈ）；０.９２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：２γのＣＨ₃）；１.０８（ｍｔ，１ Ｈ：３βのＣＨ₂の１Ｈ）；１.３０〜１.４０（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂の１Ｈ ）；１.３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：１γのＣＨ₃）；１.５５〜１.７０（ｍｔ ，１Ｈ：３γのＣＨ₂以外のＨ）；１.６５および１.７６（２ｍｔｓ，各１Ｈ： ２βのＣＨ₂）；２.０２（ｍｔ，１Ｈ：３βのＣＨ₂以外のＨ）；２.１１および ２.４０（ｍｔおよびブロードｄそれぞれ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，各１Ｈ：５δのＣ Ｈ₂）；２.５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂以外のＨ）；２.８８（ ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂の１Ｈ）；３.０８（ｄｄ，Ｊ ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂の１Ｈ）；３.２２（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃ ）；３.３０〜３.４５（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂の１Ｈ）；３.３９（ｔ，Ｊ ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂以外のＨ）；３.５９（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂ 以外のＨ）；４.５３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）；４.７５（ブロード ｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂以外のＨ）；４.８５（ｍｔ， １Ｈ：２α）；４.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１α）；５. ３５（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）；５.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２お よび５Ｈｚ，１Ｈ：４ｄ）；５.９２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：６α）；５.９ ３（ｍｔ，１Ｈ：１β）；６.５３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：２位ＮＨ）；７ .１５〜７.３５（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ：４εの芳香族Ｈ）；７.２ ６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４δの芳香族Ｈ）；７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.５およ び４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅）；７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および１.５Ｈｚ，１Ｈ ：１′Ｈ₄）；７.７０（ｄｄ，Ｊ＝４および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）；８. ３７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１位のＮＨ）；８.７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ：６位のＮＨ）；１１.６６（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩酸（Ｒ，Ｓ）−４−Ｏ−トリフロロメチルチロシンは以下の方法において調 製されることができる。 すなわち、Ｎ−アセチル（４−トリフロロメトキシ）フェニルアラニン酸メチ ル３gおよび12N塩酸30mlで開始することを除いては実施例Ｎにおけるように操作 し、1.5gの塩酸（Ｒ，Ｓ）−４−Ｏ−トリフロロメチルチロシンが、260℃にて 融解する白色結晶の形態で得られる。 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−アセチル（４−トリフロロメトキシ）フェニルアラニン酸メ チルは以下の方法において調製されることができる。 すなわち、２−（４−トリフロロメトキシ）アセタミドケイヒ酸メチル3.1gお よびエタノール50ml中の10％活性炭上パラジウム(palladium-on-charcoal)0.3g で開始することを除いては実施例Ｎにおけるように操作し、３gのＮ−アセチル （４−トリフロロメトキシ）フェニルアラニン酸メチルが、80℃にて融解する白 色固形物の形態で得られる。 ４−トリフロロメトキシ−２−アセタミドケイヒ酸メチルは以下の方法におい て調製されることができる。 すなわち、無水ジメチルホルムアミド150mlに溶解した、２−アセタミドアク リル酸メチル4.3g、酢酸パラジウム0.14g、塩化テトラブチルアンモニウム6.1g 、炭酸水素ナトリウム4.6gおよび４−トリフロロメト キシブロモベンゼン５gで開始することを除いては実施例Ｎにおけるように操作 し、3.1gの２−（４−トリフロロメトキシ）アセタミドケイヒ酸メチルが、135 ℃にて融解する白色固形物の形態で得られる。 実施例Ｔ ４−ε−メチルチオデ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aの調 製 実施例Ｆにおいて記述されたように、産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０ ８株の培養系を56個のコニカルフラスコスケールで産生し、16時間後に、0.1N水 酸化ナトリウム中に20g/lの塩酸（Ｒ，Ｓ）−３−メチルチオフェニルアラニン を含有する溶液１mlを添加する。40時間培養した後、56個のフラスコから得られ た培地1.681を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル3 4％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上清を0.5倍体積量のジクロ ロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合わせ、 硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタン20ml に溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（30g）のカラム上に注入し 、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％の濃度で連続的に溶出する 。新規のプリスチナマイシンＩ_A誘導体を含有するフラクションを合わせそして 蒸発乾固する。乾燥残渣を水54％とアセトニトリル46％の混合物７mlに溶解し、 そして100mMリン酸緩衝液pH2.9 55％とアセトニトリル45％の混合物で溶出され るヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル ）上に注入する。新規のプリスチナマイシンを含有するフラクションを合わせ、 そして同体積量のジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥しそしてその後蒸発乾固する。20mgの４−ε−メチルチオデ（４−ζ −ジメチルアミノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，参照 ＴＭＳ）：０.５６（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂の１ Ｈ）；０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：２γのＣＨ₃）；１.１３（ｍｔ，１ Ｈ：３βのＣＨ₂の１Ｈ）；１.２８（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂の１Ｈ）；１.３ ２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ：１γのＣＨ₃）；１.５８（ｍｔ，１Ｈ：３γの ＣＨ₂以外のＨ）；１.６２および１.７４（２ｍｔｓ，各１Ｈ：２βのＣＨ₂）； ２.０２（ｍｔ，１Ｈ：３βのＣＨ₂以外のＨ）；２.２５および２.３５（ｍｔお よびブロードｄそれぞれ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，各１Ｈ：５δのＣＨ₂）；２.３９ （ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂以外のＨ）；２.４３（ｓ，３Ｈ：ＳＣ Ｈ₃）；２.８２（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂の１Ｈ）； ２.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂の１Ｈ）：３.２ ６（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ₃）；３.３０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：３δのＣＨ₂の １Ｈ）：３.３８（ｍｔ，１Ｈ：４βのＣＨ₂以外のＨ）；３.５７（ｍｔ，１Ｈ ：３δのＣＨ₂以外のＨ）；４.５６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）；４.７ ４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂以外のＨ）：４. ８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）；４.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０および１Ｈｚ，１Ｈ：１ α）；５.２９（ｄｄ，Ｊ＝１２および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）；５.３２（ブ ロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）；５.８８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ ：６α）；５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）；６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ： ２位のＮＨ）；６.９９（ブロードｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ：チメルチオに対してパラ位の芳香族Ｈ）；７.１０および７.１５（ ブロードｓおよびブロードｄそれぞれ、Ｊ＝８Ｈｚ，各１Ｈ：メチルチオに対し て、オルソ位の芳香族Ｈ）；７.１５〜７.３５（ｍｔ，６Ｈ：６位の芳香族Ｈお よびメチルチオに対してメタ位の芳香族Ｈ）；７.４３（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，１Ｈ：１′Ｈ₄）；７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₅） ；７.７９（ブロードｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆）；８.３８（ｄ，Ｊ＝１ ０Ｈｚ，１Ｈ：１位のＮＨ）；８.７３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６位のＮＨ ）；１１.６２（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩酸（Ｒ，Ｓ）−３−メチルチオフェニルアラニンは以下の方法において調製 されることができる。 すなわち、Ｎ−アセチル−３−メチルチオフェニルアラニン酸メチル3.3gおよ び12N塩酸40mlで開始することを除いては実施例Ｎにおけるように操作し、1.38g の塩酸（Ｒ，Ｓ）−３−メチルチオフェニルアラニンが、190℃にて融解する白 色結晶の形態で得られる。 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−メチルチオフェニルアラニン酸メチルは以下 の方法において調製されることができる。 すなわち、メタノール100mlおよびテトラヒドロフラン30mlに溶解した３−メ チルチオ−２−アセタミドケイヒ酸メチル3.72gを丸底フラスコに入れ、マグネ シウム1.4gをそれから添加する。20分間反応した後、当該混合物を氷浴中にて冷 却し、そしてさらにマグネシウム1.4gを添加する。当該混合物を室温にて18時間 攪拌し、蒸留水1.41およびジクロロメタン300ml中に注ぎ、そしてその後クラル セルRで濾過する。水相を12N塩酸の添加によりpH６に調整し、そしてその後静置 を行った後に分離 し、そしてジクロロメタン100mlで洗浄する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過しそしてその後減圧下に乾固するまで濃縮し、3.42gのＮ−ア セチル−３−メチルチオフェニルアラニン酸メチルを無色油の形態で得る（メル ク シリカ ５７１９、Ｒf＝0.5、酢酸エチル）。 ３−メチルチオ−２−アセタミドケイヒ酸メチルは以下の方法において調製さ れることができる。 すなわち、無水ジメチルホルムアミド160mlに溶解した、２−アセタミドアク リル酸メチル5.6g、酢酸パラジウム0.18g、塩化テトラブチルアンモニウム8.2g 、炭酸水素ナトリウム5.86gおよび３−ヨード−１−メチルチオベンゼン6.5gで 開始することを除いては実施例Ｎにおけるように操作し、4.8gの２−（３−メチ ルチオ）アセタミドケイヒ酸メチルが、139℃にて融解する白色固形物の形態で 得られる。 実施例Ｕ ４−ζ−（アリルエチルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマイ シンＩ_Aの調製 実施例Ｆにおいて記述されたように、産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０ ８株の培養系を26個のコニカルフラスコスケールで産生し、16時間後に、0.1N水 酸化ナトリウム中に20g/lの塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−４−（アリルエチルアミ ノ）フェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間培養した後、26個 のフラスコから得られた培地0.781を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝液pH2.9 6 6％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上清 を0.5倍体積量のジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水で洗浄 しそして その後合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物をジク ロロメタン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（30g）のカ ラム上に注入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％の濃度で連 続的に溶出する。４−ζ−（アリルエチルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ ）プリスチナマイシンＩ_Aを含有するフラクションを合わせそして蒸発乾固する 。乾燥残渣を水60％とアセトニトリル40％の混合物７mlに溶解し、そして100mM リン酸緩衝液pH2.9 52％とアセトニトリル48％の混合物で溶出されるヌクレオ シル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に注入 する。４−ζ−（アリルエチルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチ ナマイシンＩ_Aを含有するフラクションを合わせ、そして同体積量のジクロロメ タンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてその後蒸 発乾固する。20mgの４−ζ−アリルエチルアミノデ（４−ζ−ジメチルアミノ） プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，参照 ＴＭＳ）：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂の１Ｈ） ；０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：２γのＣＨ₃）；１.１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，３Ｈ：エチルのＣＨ₃）；１.１６（ｍｔ，１Ｈ：３βのＣＨ₂の１Ｈ）；１. ２５（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂の１Ｈ）；１.３２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ ：１γのＣＨ₃）；１.５４（ｍｔ，１Ｈ：３γのＣＨ₂以外のＨ）；１.６３およ び１.７５（２ｍｔｓ，各１Ｈ：２βのＣＨ₂）；２.０２（ｍｔ，１Ｈ：３βの ＣＨ₂以外のＨ）；２.２３および２.３１（ｍｔおよびブロードｄそれぞれ，Ｊ ＝１６.５Ｈｚ，各１Ｈ：５δのＣＨ₂）；２.３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ： ５βのＣＨ₂以外のＨ）；２.８０（ｄｔ，Ｊ＝１３および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ εのＣＨ₂の１Ｈ）；２.８７（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂ の１Ｈ）；３.１５〜３.３０（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂の１Ｈ）；３.２６（ ｓ，３Ｈ；ＮＣＨ₃）；３.３０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂以外の Ｈ）；３.３６（ｍｔ，２Ｈ：エチルのＮＣＨ₂）；３.５４（ｍｔ，１Ｈ：３δ のＣＨ₂以外のＨ）；３.９０（限定されたＡＢ，２Ｈ：ＮＣＨ₂アリル）；４.５ ７（ｄｄ，Ｊ＝８および６Ｈｚ，１Ｈ：３α）；４.７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝ １３および７.５Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣＨ₂以外のＨ）；４.８４（ｍｔ，１Ｈ： ２α）；４.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０および１Ｈｚ，１Ｈ：１α）；５.０５〜５. ２０（ｍｔ，３Ｈ：４αおよびアリルの＝ＣＨ₂）；５.２７（ブロードｄ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，１Ｈ：５α）；５.８３（ｍｔ，１Ｈ：アリルのＣＨ＝）；５.８８（ｄ ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）；５.９１（ｍｔ，１Ｈ：１β）；６.５０（ｄ ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：２位のＮＨ）；６.６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４ε の芳香族Ｈ）；７.０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４δの芳香族Ｈ）：７.１０〜 ７.３５（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）；７.４７（限定されたＡＢ，２Ｈ；１ ′Ｈ₄および１′Ｈ₅）；７.８８（ｄｄ，Ｊ＝４および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ₆） ；８.４１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１位のＮＨ）：８.７５（ｄ，Ｊ＝９.５ Ｈｚ，１Ｈ：６位のＮＨ）；１１.６２（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。 塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−４−（アリルエチルアミノ）フェニルアラニンは以 下の方法において調製されることができる。 すなわち、４−アリルエチルアミノベンジルアセタミドマロン酸ジエチル4.54 ｇおよび10N塩酸37.9mlで開始することを除いては実施例Ｆに おけるように操作し、そして蒸発乾固の後、固形物を得、これを40℃にて減圧（ 2.7kPa）下に乾燥する。3.67gの塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−４−（アリルエチル アミノ）フェニルアラニンが、約130℃にて融解（分解）する茶色固形物の形態 で得られる。 ４−（アリルエチルアミノ）ベンジルアセタミドマロン酸ジエチルは以下の方 法において調製されることができる。 すなわち、テトラヒドロフラン50ml中の４−エチルアミノベンジルアセタミド マロン酸ジエチル８g、臭化アリル４mlおよび１，５−ジアザビシクロ［４．３ ．０］ノン−５−エン5.82mlで開始することを除いては実施例Ｆにおけるように 操作し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：体積比90/10のジクロ ロメタン／酢酸エチル）による精製の後、固形物5.6gを得る。この固形物をシク ロヘキサン35mlから再結晶する。5.43gの４−（アリルエチルアミノ）ベンジル アセタミドマロン酸ジエチルが、86℃にて融解する白色固形物の形態でかように 得られる。 実施例Ｖ ４−ζ−（エチルプロピルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナマ イシンＩ_Aの調製 実施例Ｆにおいて記述されたように、産生培地でのＳＰ９２：：ｐＶＲＣ５０ ８株の培養系を60個のコニカルフラスコスケールで産生し、16時間後に、0.1N水 酸化ナトリウム中に20g/lの塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−４−（エチルプロピルア ミノ）フェニルアラニンを含有する溶液１mlを添加する。40時間培養した後、60 個のフラスコから得られた培地1.81を、２倍体積量の100mMリン酸緩衝液pH2.9 66％とアセトニトリル34％の混合物で抽出し、そしてその後遠心分離する。上清 を0.5倍体積量の ジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン相を水で洗浄しそしてその後合 わせ、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固する。乾燥抽出物をジクロロメタ ン20mlに溶解し、そしてジクロロメタンで設置したシリカ（30g）のカラム上に 注入し、そしてジクロロメタン中のメタノールが０から10％の濃度で連続的に溶 出する。４−ζ−（エチルプロピルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリ スチナマイシンＩ_Aを含有するフラクションを合わせ、そして蒸発乾固する。乾 燥残渣を水60％とアセトニトリル40％の混合物７mlに溶解し、そして100mMリン 酸緩衝液pH2.9 63％とアセトニトリル37％の混合物で溶出されるヌクレオシル ７μ Ｃ８ 10×250mmセミ分取カラム（マカレイ ナーゲル）上に注入する 。４−ζ−（エチルプロピルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミノ）プリスチナ マイシンＩ_Aを含有するフラクションを合わせ、そして同体積量のジクロロメタ ンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてその後蒸発 乾固する。16mgの４−ζ−（エチルプロピルアミノ）デ（４−ζ−ジメチルアミ ノ）プリスチナマイシンＩ_Aが得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ，参照 ＴＭＳ）：０.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ：５βのＣＨ₂の１Ｈ） ；０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：２γのＣＨ₃）；０.９５（ｔ，Ｊ＝７. ５Ｈｚ，３Ｈ：プロピルのＣＨ₃）；１.１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：エチルの ＣＨ₃）；１.１５（ｍｔ，１Ｈ：３βのＣＨ₂の１Ｈ）；１.２５（ｍｔ，１Ｈ： ３γのＣＨ₂の１Ｈ）；１.３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：１γのＣＨ₃）；１.４ ５〜１.６５（ｍｔ，３Ｈ：３γのＣＨ₂以外のＨおよびプロピルのＣＨ₂）：１. ６３および １.７５（２ｍｔｓ，各１Ｈ：２βのＣＨ₂）；２.０２（ｍｔ，１Ｈ：３βのＣ Ｈ₂以外のＨ）；２.２３および２.３３（ｍｔおよびブロードｄそれぞれ，Ｊ＝ １６.５Ｈｚ，各１Ｈ：５δのＣＨ₂）；２.３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５ βのＣＨ₂以外のＨ）；２.８０（ｄｔ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ，１Ｈ：５εのＣ Ｈ₂の１Ｈ）；２.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂の１ Ｈ）；３.１０〜３.２５（ｍｔ，３Ｈ：３δのＣＨ₂の１ＨおよびプロピルのＮ ＣＨ₂）；３.２６（ｓ，３Ｈ；ＮＣＨ₃）；３.２５〜３.４０（ｍｔ，２Ｈ：エ チルのＮＣＨ₂）；３.３４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４βのＣＨ₂以外のＨ） ；３.５４（ｍｔ，１Ｈ：３δのＣＨ₂以外のＨ）；４.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.５お よび６Ｈｚ，１Ｈ：３α）；４.７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および７.５Ｈｚ ，１Ｈ：５εのＣＨ₂以外のＨ）；４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）；４.８９（ｄ ｄ，Ｊ＝１０および１Ｈｚ，１Ｈ：１α）；５.２１（ｄｄ，Ｊ＝１２および４ Ｈｚ，１Ｈ：４α）：５.２８（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）；５.８ ８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）；５.９１（ｍｔ，１Ｈ：１β）；６.４ ８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：２位のＮＨ）；６.６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ：４εの芳香族Ｈ）；７.０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４δの芳香族Ｈ）；７. １０〜７.３５（ｍｔ，５Ｈ：６位の芳香族Ｈ）；７.４７（限定されたＡＢ，２ Ｈ；１′Ｈ₄および１′Ｈ₅）；７.８９（ｍｔ，１Ｈ：１′Ｈ₆）：８.４２（ｄ ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１位のＮＨ）；８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６ 位のＮＨ）；１１.６２（ｓ，１Ｈ：ＯＨ） 塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−４−（エチルプロピルアミノ）フェニルアラニンは 以下の方法において調製されることができる。 すなわち、４−エチルプロピルアミノベンジルアセタミドマロン酸ジエチル2. 5ｇおよび10N塩酸21mlで開始することを除いては実施例Ｆにおけるように操作し 、そして蒸発乾固の後、固形物を得、これを40℃にて減圧（2.7kPa）下に乾燥す る。２ｇ（97％）の塩化ジヒドロ（Ｒ，Ｓ）−４−（エチルプロピルアミノ）フ ェニルアラニンが、約147℃にて融解（分解）する白色固形物の形態で得られる 。 ４−（エチルプロピルアミノ）ベンジルアセタミドマロン酸ジエチルは以下の 方法において調製されることができる。 すなわち、テトラヒドロフラン70ml中の４−エチルアミノベンジルアセタミド マロン酸ジエチル10g、１−イソプロパン5.6mlおよび１，５−ジアザビシクロ［ ４．３．０］ノン−５−エン7.2mlで開始することを除いては実施例Ｆにおける ように操作し、そして36時間反応させた後のフラッシュクロマトグラフィー（溶 出液：体積比97/３のジクロロメタン／メタノール）による精製の後、固形物2.8 gを得、この固形物をシクロヘキサン26mlから再結晶する。2.9gの４−（エチル プロピルアミノ）ベンジルアセタミドマロン酸ジエチルが，84−86℃にて融解す る白色固形物の形態でこのように得られる。 Ｂグループの成分類の分離および精製 実施例Ｗ 粗プリスチナマイシン（プリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）：20.7％、プリス チナマイシンＩＢ（ＰＩＢ）：3.9％、プリスチナマイシンＩＣ（ＰＩＣ）：0.6 ％、プリスチナマイシンＩＤ（ＰＩＤ）：0.3％、プリスチナマイシンIIＢ（ＰI IＢ）：８％、プリスチナマイシンIIＡ（ＰＩＩＡ）：45％、プリスチナマイシ ンIIF（ＰＩＩＦ）：＜0.5％（分析さ れていない）、プリスチナマイシンIIＧ（ＰIIＧ）：＜0.5％（分析されていな い））30kgを酢酸エチル210lに懸濁し、そして室温にて15時間攪拌する。懸濁液 を濾過しそして収集した酢酸エチル濾液を20lの１N硫酸で２回、およびその後20 lの蒸留水で抽出する。合わせた水相を15lの酢酸エチルで６回洗浄し、そしてそ の後10％炭酸水素ナトリウム溶液30lの添加によりpH７に調整し、そして30lのジ クロロメタンで３回抽出する。ジクロロメタン相を合わせそして蒸留水10lで洗 浄する。ジクロロメタンをその後蒸留して除き、そしてエタノール50lと置換す る。当該混合物をその後、還流下にＬ３Ｓ活性炭0.8kgで30分間処理する。濾過 および５lのエタノールでの２回の洗浄の後、当該混合物を15時間かけて10℃に まで冷却する。10℃にて１時間維持した後、懸濁液を濾過し、そして７lのエタ ノールで３回洗浄する。固形物を40℃にて減圧下に乾燥した後、5.7kgの精製さ れたプリスチナマイシンＩ（以下にてＰＩと呼ばれる）が得られる。 力価：96.8％（ＰＩＡ：81.1％、ＰＩＢ：12％、ＰＩＣ：2.6％、ＰＩＤ：1.1％ ）、 ＰＩＡの収率：74％。 精製されたＰＩ1500gを１，２−ジクロロエタン９lに溶解し、その後無水コハ ク酸1.5等量およびジメチルアミノピリジン0.015等量を添加する。当該溶液を20 ℃にて１週間維持し、そしてその後シリカ（20−45μm）10kgを含有するカラム 上に導入する（カラム高：１m、直径：20cm）。溶出は、１，２−ジクロロメタ ン／メタノール混合物を１時間あたり18lの流速にて６時間浸透させることによ り実施する。メタノール（５％ の水を含有する）のパーセントは、クロマトグラフィーの間、０から４％まで増 加させる。2.4lのフラクションが47個回収される。 フラクション５から15を合わせそして１，２−ジクロロエタンを蒸発分離し、 そしてエタノール５lで置換する。結晶化の後、99.8％の力価のＰＩＡが365g得 られる。 Ａグループの粗成分類の調製 実施例Ｘ 粗プリスチナマイシン（プリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）：20.7％、プリス チナマイシンＩＢ（ＰＩＢ）：3.9％、プリスチナマイシンＩＣ（ＰＩＣ）：0.6 ％、プリスチナマイシンＩＤ（ＰＩＤ）：0.3％、プリスチナマイシンIIＢ（ＰI IＢ）：８％、プリスチナマイシンIIＡ（ＰＩＩＡ）：45％）500gをメチルイソ ブチルケトン50lに溶解する。この溶液を、水2.5lおよび１N硫酸2.5lから成る水 相で５回抽出し、そしてその後10lの水で３回洗浄する。メチルイソブチルケト ンをその後、35g/l濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液7.5lで処理し、そしてその 後水５lで洗浄する。各回とも水相は有機相と混合し、そして静置を行った後に 分離する。 得られた有機相をアルミナ750gに接触させ、濾過し、約４lの体積にまで濃縮 し、そして５倍体積量のヘキサン中に加える。得られた沈殿物を濾過分離しそし て乾燥する。300gの生成物が得られ、この生成物をイソプロパノール１lに懸濁 する。55℃にて45分間攪拌した後、懸濁液を４℃にて濾過する。濾過母液を乾固 するまで濃縮し、そしてメチルイソブチルケトン500cm³に溶解し、その中に５倍 体積量のヘキサンを注ぐ。沈殿物を濾過分離し、ヘキサンで洗浄しそして40℃に て減圧下に乾燥す る。ＰIIＢを36％、ＰIIＡを６％含有しかつＰＩＡをもはや含有しない粗ＰIIＢ が69g得られる。 実施例Ｙ 上記実施例Ｐにおけるように得られた粗ＰIIＢ60gを、いくつかの操作におい て、60/40の水／アセトニトリル溶出液を浸透させるヌクレオシル ５Ｃ８R（カ ラム直径：５cm、高さ：30cm）のカラム上でのクロマトグラフィーにより精製す る。250mgのプリスチナマイシンIIＦ（ＰIIＦ）がこのようにして得られる。 本発明はまた製薬学的組成物類にも関する。この組成物類はヒトの医学もしく は獣医学において使用されることができ、かつ、一般式（II）のＡグループの最 低１個の成分とともに共結晶化された一般式（Ｉ）により定義されるストレプト グラミンＢグループの最低１個の成分を、純粋な状態でもしくはより作用に影響 を及ぼさずかつ製薬学的に許容しうるひとつもしくはそれ以上の希釈剤または補 助剤の存在下に含む、新規の精製されたストレプトグラミン配合剤を有効成分と して含有する。これらの組成物類は経口でもしくは局所的に使用されることがで きる。 経口投与のための組成物類としては、錠剤、硬ゼラチンカプセル、丸剤、粉末 、凍結乾燥物もしくは顆粒が使用されることができる。これらの組成物類におい ては、本発明による有効成分は、ひとつもしくはそれ以上の、ショ糖、乳糖もし くは澱粉のような不活性の希釈剤もしくは補助剤と混合されることができる。こ れらの組成物類はまた、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムの ような滑沢剤を含むこともできる。 局所投与のための組成物類は例えばクリーム、軟膏もしくはローショ ンであることができる。 ヒトもしくは家畜の治療において、本発明による生成物類は、細菌起源の感染 症、とりわけグラム陽性球菌により引き起こされる重篤な感染症、すなわちブド ウ状球菌の感染症（とりわけメシチリン耐性ブドウ状球菌により引き起こされる 感染症）、連鎖球菌の感染症（とりわけペニシリンおよびマクロライド耐性の肺 炎双球菌に対して）の治療においてとくに有用である。それらはまた、ヘモフィ ルス属(Hemophilus)、モラクセラ カタラリス(Moraxella catarrhalis)、ナイ セリア ゴノロエ(Neisseria gonorrhoeae)、クラミジア トラコマティス(Chla mydia trachomatis)、マイコプラズマ ホミニス(Mycoplasma hominis)、マイコ プラズマ ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae)およびウレアプラズマ ウレ アリティクム(Ureaplasma urealyticum)により引き起こされる感染症の治療にお いてもとりわけ有用である。 本発明による組成物類は、とりわけ、上部および下部呼吸器感染症の治療（例 えば肺感染症の治療）において、皮膚感染症の治療において、骨もしくは関節の 感染症の長期の治療において、歯科および泌尿器の外科手術における心内膜炎の 治療もしくは予防において、性行為感染症の治療において、およびまたエイズに おいて起こる細菌および寄生虫の日和見感染の治療において、ならびに免疫が抑 制された患者におけるブドウ状球菌の危険の予防のために、採用されることがで きる。 一般的に言って、医師が、年齢、体重、感染の程度および治療されるべき患者 に特有のその他の因子に従って、もっとも適切と考える投与形態を決定するであ ろう。一般に、１回用量は、成人が経口経路を介して１日に２もしくは３回服用 する場合、有効成分が0.4から3.5gの間であ る。 制限を包含することなく挙げられた以下の実施例が、本発明によるいくつかの 組成物類を具体的に説明する。 実施例Ａ 共結晶化された４−ε−クロロプリスチナマイシンＩ_A／プリスチナマイシンI IＢの配合剤の250mg用量を含有する不透明な硬ゼラチンカプセルが、通常の技術 に従って調製される。 実施例Ｂ 共結晶化されたデ（４−ζ−ジメチルアミノ）−４−ε−メトキシプリスチナ マイシンＩ_A／プリスチナマイシンIIＢの配合剤の250mg用量を含有する不透明な 硬ゼラチンカプセルが、通常の技術に従って調製される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ボナボ， ベルラーン フランス・エフ−78220ビロフレ・クロサ ン−ビゴ・バテイマン１／322 (72)発明者 ルフエーブル， パトリク フランス・エフ−94300バンセヌ・リユフ アイ−フエリクス１ (72)発明者 パリ， ジヤン−マルク フランス・エフ−77360ベール−シユール −マルヌ・リユデアカシヤ８ (72)発明者 チボ， デニ フランス・エフ−75013パリ・リユジヤン −コリ28 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ストレプトグラミン類のある精製された形態であって、一般式 式中、 −記号Ｒ₁はメチル基もしくはエチル基を表し、 −記号Ｒ₂は水素原子もしくはヒドロキシル基を表し、そして −記号Ｒ₃は一般式 の置換されたベンジル基を表し、式中、 １）同時にＲ₂が水素原子である条件においては、Ｒは、記号Ｒ₄およびＲ₅の一 方が水素原子もしくはメチル基でありかつ他方がメチル基であるＮＲ₄Ｒ₅を表し 、そしてＲ’は塩素原子もしくは臭素原子であるか、またはＲ₄およびＲ₅がメチ ル基である場合は３から５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表すか、ある いは ２）Ｒが水素原子でありそしてＲ’がハロゲン原子、アルキルアミノ基もしくは ジアルキルアミノ基、エーテルオキシド残基、アルキルチオ基、直鎖状もしくは 分枝状の１から３個の炭素原子を含有するアルキル基またはトリハロメチル基を 表すか、あるいは、Ｒがハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状の２から４個の炭 素原子を含有するアルキルアミノ基、その中のアルキル部分が同一もしくは異な りかつ直鎖状もしくは分枝状の２から４個の炭素原子を含有するジアルキルアミ ノ基またはメチルエチルアミノ基、ピロリジノ基、その中のアルケニル部分が３ から４個の炭素原子を含有しかつアルキル部分が上述のように定義されるアルケ ニルアルキルアミノ基、その中のアルケニル部分が上述のように定義されるジア ルケニルアミノ基、その中のアルキル部分が上述のように定義されかつシクロア ルキル部分が３から４個の炭素原子を含有するアルキルシクロアルキルメチルア ミノ基、エーテルオキシド残基、アルキルチオ基、アルキルチオメチル基、直鎖 状もしくは分枝状の１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、アリール基あ るいはトリハロメチル基であり、そしてＲ’が水素原子である、あるいは、Ｒが ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、エー テルオキシド残基、アルキルチオ基、直鎖状もしくは分枝状の１から６個の炭素 原子を含有するアルキル基またはトリハロメチル基であり、そしてＲ’がハロゲ ン原子、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、エーテルオキシド残基 あるいは直鎖状もしくは分枝状の１から３個の炭素原子を含有するアルキルチオ 基またはアルキル基を表す、 により定義されるストレプトグラミンＢグループの最低１個の成分を、 一般式 式中Ｒ”は水素原子またはメチル基もしくはエチル基であるが、但し特別に言及 される場合を除き、当該アルキル基類は直鎖状もしくは分枝状でありかつ１から ４個の炭素原子を含有すると理解されている、のストレプトグラミンＡグループ の最低１個の「少量」成分とともに共結晶化されて含むことを特徴とする形態。 ２．請求の範囲１における一般式（Ｉ）、式中、記号Ｒ₁およびＲ₂は請求の範囲 １におけるように定義され、そして記号Ｒ₃は一般式 の置換されたベンジル基を表し、式中、 １）同時にＲ₂が水素原子である条件においては、Ｒは、記号Ｒ₄およびＲ₅の一 方が水素原子もしくはメチル基でありかつ他方がメチル基であるＮＲ₄Ｒ₅を表し 、そしてＲ’は塩素原子もしくは臭素原子であるか、またはＲ₄およびＲ₅がメチ ル基である場合は３から５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表すか、ある いは ２）Ｒが水素原子でありそしてＲ’がアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミ ノ基、エーテルオキシド残基またはアルキルチオ基を表すか、あるいは、Ｒが直 鎖状もしくは分枝状の２から４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基、その 中のアルキル部分が同一もしくは異なりかつ直鎖状もしくは分枝状の２から４個 の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基またはメチルエチルアミノ基、ピロリ ジノ基、その中のアルケニル部分が３から４個の炭素原子を含有しかつアルキル 部分が上述のように定義されるアルケニルアルキルアミノ基、エーテルオキシド 残基、アルキルチオ基、直鎖状もしくは分枝状の１から６個の炭素原子を含有す るアルキル基またはトリハロメチル基であり、そしてＲ’が水素原子であるか、 あるいは、Ｒが直鎖状もしくは分枝状の１から６個の炭素原子を含有するアルキ ル基であり、そしてＲ’がハロゲン原子を表す、 により定義されるストレプトグラミンＢグループの最低１個の成分を、請求の範 囲１において定義されるようなストレプトグラミンＡグループ（なお、特別に言 及される場合を除き、当該アルキル基類は直鎖状もしくは分枝状でありかつ１か ら４個の炭素原子を含有すると理解されている）の最低１個の「少量」成分とと もに共結晶化されて含むことを特徴とする請求の範囲１に従ったストレプトグラ ミン類のある精製された形態。 ３．請求の範囲１における一般式（Ｉ）、式中、記号Ｒ₁はエチル基であり、記 号Ｒ₂は水素原子であり、そして、記号Ｒ₃は一般式 の置換されたベンジル基を表し、式中、 １）同時にＲ₂が水素原子である条件においては、Ｒは、記号Ｒ₄およびＲ₅の一 方が水素原子もしくはメチル基でありかつ他方がメチル基であるＮＲ₄Ｒ₅を表し 、そしてＲ’は塩素原子もしくは臭素原子であるか、またはＲ₄およびＲ₅がメチ ル基である場合はアリル基を表すか、あるいは、 ２）Ｒが水素原子であり、そしてＲ’がアルキルアミノ基もしくはジアルキルア ミノ基、メトキシ基、エトキシ基、アリルオキシ基もしくはトリフロロメトキシ 基またはアルキルチオ基を表すか、あるいは、Ｒが直鎖状もしくは分枝状の２か ら４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基、その中のアルキル部分が同一も しくは異なりかつ直鎖状もしくは分枝状の２から４個の炭素原子を含有するジア ルキルアミノ基またはメチルエチルアミノ基、ピロリジノ基、その中のアルキル 部分が上述のように定義されるアリルアルキルアミノ基、メトキシ基、エトキシ 基、アリルオキシ基もしくはトリフロロメトキシ基、アルキルチオ基、直鎖状も しくは分枝状の１から６個の炭素原子を含有するアルキル基またはトリフロロメ チル基であり、そしてＲ’が水素原子である、あるいは、Ｒが直鎖状もしくは分 枝状の１から６個の炭素原子を含有するアルキル基であり、そしてＲ’がハロゲ ン原子を表す、 により定義されるストレプトグラミンＢグループの最低１個の成分を、 請求の範囲１において定義されるようなストレプトグラミンＡグループ（なお、 特別に言及される場合を除き、当該アルキル基類は直鎖状もしくは分枝状であり かつ１から４個の炭素原子を含有すると理解されている）の最低１個の「少量」 成分とともに共結晶化されて含むことを特徴とする請求の範囲１に従ったストレ プトグラミン類のある精製された形態。 ４．請求の範囲１から３において定義されるストレプトグラミンＢグループのひ とつもしくはそれ以上の成分と、請求の範囲１において定義されるようなストレ プトグラミンＡグループのひとつもしくはそれ以上の少量成分が、約１：２のモ ル比において共結晶化された化合物であることを特徴とする請求の範囲１から３ のうちひとつに従ったストレプトグラミン類のある精製された形態。 ５．ストレプトグラミンＡグループの成分（一種または複数）が請求の範囲１か ら３において定義されるようなストレプトグラミンＢグループの成分（一種また は複数）とともに共結晶化されることを特徴とする請求の範囲１から４のうちひ とつに従ったストレプトグラミン類のある精製された形態の調製方法。 ６．請求の範囲１から４に従ったある共結晶化された化合物を介して得られる場 合の、請求の範囲１において定義されるようなストレプトグラミンＡグループの ある精製された成分。 ７．請求の範囲１から３において定義されるストレプトグラミンＢグループのひ とつもしくはそれ以上の成分を含む共結晶化体の調製のための、請求の範囲１に おいて定義されるようなストレプトグラミンＡグループのひとつもしくはそれ以 上の少量成分の使用。 ８．請求の範囲１から４のうちひとつに従ったストレプトグラミン類のある精製 された形態を、純粋な状態でもしくは作用に影響を及ぼさずかつ製薬学的に許容 しうるいずれかの希釈剤もしくは補助剤の存在下に含有することを特徴とする製 薬学的組成物。