CN111285808A - 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途 - Google Patents

4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111285808A
CN111285808A CN201811497767.4A CN201811497767A CN111285808A CN 111285808 A CN111285808 A CN 111285808A CN 201811497767 A CN201811497767 A CN 201811497767A CN 111285808 A CN111285808 A CN 111285808A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
indazole
tdo
dmso
ido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811497767.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111285808B (zh
Inventor
钱珊
曹治兴
李玉芝
王周玉
陈建军
陈加兴
吴宇翔
陈家宝
李良浩
张锦瑞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xihua University
Original Assignee
Xihua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xihua University filed Critical Xihua University
Priority to CN201811497767.4A priority Critical patent/CN111285808B/zh
Priority to PCT/CN2019/074333 priority patent/WO2020113816A1/zh
Publication of CN111285808A publication Critical patent/CN111285808A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111285808B publication Critical patent/CN111285808B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的4位芳杂环取代的吲唑类化合物作为IDO/TDO双重抑制剂的用途。本发明化合物对IDO/TDO酶和IDO/TDO细胞均具有优异的抑制作用，而且体内具有显著抗肿瘤活性，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、细胞免疫激活相关的感染、或色氨酸代谢异常等。
Figure DDA0001897328170000011

Description

4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为IDO/TDO双重抑制剂 的用途
技术领域
本发明涉及一类4位芳杂环取代的吲唑类化合物，还涉及其作为IDO/TDO双重抑制剂的用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)和色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。
IDO和TDO在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下，IDO和TDO在体内呈低水平表达，而大多数肿瘤细胞则会组成的高表达IDO/TDO，将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时，IDO/TDO作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。
因此，抑制IDO/TDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且，IDO/TDO抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO/TDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。
除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用，IDO/TDO还与多种与细胞免疫激活相关的疾病的发病机制密切相关。IDO/TDO已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等重大疾病的靶标。同时，抑制IDO/TDO还是对于患有神经系统疾病如抑郁症，阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。因此，IDO/TDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
为解决上述问题，本发明主要提供了一类4位芳杂环取代的吲唑类化合物在作为IDO/TDO双重抑制剂中的用途。
本发明提供了式(I)所示结构化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备TDO抑制剂类药物中的用途：
Figure BDA0001897328150000021
其中，
X选自H或C1～C6烷基；
A选自取代的或非取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、苄基、C1～C6烷基，所述取代的芳基、杂芳基、苄基、环烷基或杂环烷基分别独立地被一个或多个选自-(CH2)aOH、-(CH2)aNHR1、卤代烷基、-(CH2)aCN、-SO2NH2、-(CH2)aNO2、C1～C6烷基、卤素或
Figure BDA0001897328150000022
的取代基取代；
R1选自H、-OH、-COR4、-(CH2)bCOOR5、环己酮基、环己基或羟基取代的环己基；
R4选自C1～C6烷基、-NHR6、-CH2R7；
R6选自C3～C6环烷基或杂环烷基，所述杂环烷基含有1～2个选自O、N、S的杂原子；
R7选自取代或非取代的芳基或杂芳基，所述取代芳基或杂芳基分别独立地被一个或多个选自氨基、羟基、卤素、硝基或C1～C6烷基的取代基取代；
R5选自H或C1～C6烷基；
R2与R3构成含两个或以上杂原子的5～6元杂环，所述杂原子选自O、N、S；
a＝0或1，b＝1。
进一步地，X选自H或甲基；和/或，A选自芳基、杂芳基或甲基。
进一步地，所述芳基选自苯基或萘基。
进一步地，所述杂芳基选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、或咪唑基。
进一步地，所述化合物(I)的结构如式(II)或式(III)所示：
Figure BDA0001897328150000031
更进一步地，所述化合物具有如下结构：
Figure BDA0001897328150000032
Figure BDA0001897328150000041
本发明提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备TDO抑制剂类药物上的用途。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备IDO/TDO双重抑制剂类药物上的用途。
更进一步地，所述药物是预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、细胞免疫激活相关的感染、或色氨酸代谢异常等疾病的药物。
本发明还提供了具有如下结构的化合物：
Figure BDA0001897328150000042
本发明中，“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca-b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基，包括直链烷基和支链烷基。因此，例如，C1-6烷基是指包含1～6个碳原子的直链烷基和支链烷基。
本发明中，卤素指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明中“环烷基”指全碳原子形成的饱和环或非芳香性的不饱和环。
本发明中的“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
本发明中“芳基”指全碳原子形成的具有芳香性的不饱和环。
本发明中的“芳杂基”指包含至少一个杂原子的具有芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明中，“前药”是指前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备IDO/TDO抑制剂。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
经试验证明，本发明提供的4位芳杂环取代的吲唑类化合物对IDO/TDO酶和IDO/TDO细胞具有优异的抑制作用，而且体内具有显著抗肿瘤活性，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、细胞免疫激活相关的感染、或色氨酸代谢异常等。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明：
图1为本发明化合物35对IDO1酶和TDO酶的活性抑制效果图；(A)表示化合物35对IDO1酶的活性抑制，(B)表示化合物35对TDO酶的活性抑制。
图2为本发明化合物35抑制肿瘤细胞中的IDO1和TDO活性图；(A)表示化合物35以浓度依赖性方式抑制INFγ诱导的HeLa细胞中的IDO1活性，(B)表示化合物35以浓度依赖性方式抑制A172细胞中的TDO活性。
图3为Western印迹评估化合物35和LWQ-84对IDO1蛋白表达的影响；(A)表示化合物35对IDO1蛋白表达的影响，(B)表示化合物LWQ-84对IDO1蛋白表达的影响。
图4为本发明化合物35对CT26肿瘤异种移植物的体内作用。
图5为本发明化合物35对CT26肿瘤异种移植物的体内作用。
具体实施方式
所述试剂和原料均来自市售的商品，除专门标注了来源的起始原料外，其余试剂购于成都科龙化学试剂公司。
实验例1中间体A的合成
合成路线如下：
Figure BDA0001897328150000061
(1)化合物1b的合成：
向2-甲基-1,3-二硝基苯(1a)(10.0g，54.91mmol)的浓H2SO4(150mL)溶液中缓慢加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH,9.4g,32.94mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌反应，反应时间为8h，反应完成后将混合物倒入冰水中，然后搅拌10分钟。过滤混合物，滤渣用水洗涤、干燥。将粗产物过硅胶柱色谱，以石油醚和EA(10:1)作为洗脱剂，得到白色固体化合物1b(14g，99％)。
(2)化合物1c的合成：
将化合物1b(38.31mmol)用MeOH/1,4二氧六环(2:1,18mL)混合溶剂溶解，加入铁粉(3.58g，114.93mmol)和盐酸(14mL)，80℃搅拌4h。反应完成后过滤混合物，利用NaHCO3将滤液调节至pH＝7-8，并在减压下浓缩。将浓缩产物用EA溶解，并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将粗产物过硅胶柱色谱柱，以石油醚和EA(3:1)作为洗脱液，得到化合物1c(92％)。
(3)化合物1d的合成：
在0℃下，将亚硝酸钠(1.45g，0.29mol)的水(50mL)溶液一次全部加入到化合物1c(0.13mol)的冰醋酸溶液中。搅拌下剧烈反应45分钟，然后获得沉淀物，过滤，减压浓缩滤液，将棕色固体在水中重结晶，得到黄色固体化合物1d(62％)，99.2％HPLC纯度；熔点：238-239℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ14.55(s，1H，吲唑-NH)，8.62(s，1H，吲唑-H3)，8.30(s，1H，吲唑-H7)，8.16(d，J＝3.2Hz，1H，吲唑-H5)。13C NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ140.9,139.4,130.2,119.8,114.4,113.5,113.2。
(4)中间体A的合成：
将化合物1d(2.0g,8.26mmol)、铁粉(2.3g,41.32mmol)和氯化铵(221.5mg,4.13mmol)加入到乙醇/水(3：1)溶液中，80℃反应1小时。将反应液利用硅藻土过滤。用EA萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，将粗产物过硅胶柱色谱柱，得到棕色固体的化合物A，收率95％，HPLC纯度99.1％；熔点179-181℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO，ppm)：δ12.75(s，1H，吲唑-NH)，8.10(s，1H，吲唑-H3)，6.77(s，1H，吲唑-H7)，6.27(d)，J＝1.3Hz，1H，吲唑-H5)，6.12(s，2H，NH2)。13C NMR(300MHz，d6-DMSO，ppm)：δ143.8,142.4,132.7,121.4,112.6,104.2,99.4。
实验例2化合物5-8、15、16、21、23-32、34、35的合成
Figure BDA0001897328150000071
5-8、15、16、21、23-32、34、35的合成通过方法1还原胺化一锅法获得，在室温下将TFA(0.1当量)加入到用DCM/MeOH(3:1)溶解化合物5(1.0当量)，不同的芳族醛(1.2当量)和酯(1.2当量)的溶液中，和将反应升温至45℃并反应约4小时。完成后(通过TLC监测)，通过加入NaHCO3将溶液调节至pH 7-8，并通过真空浓缩获得粗残余物。最后，通过柱色谱法纯化粗残余物，得到高产率的目标化合物。
化合物5产率:95％,99.1％HPLC纯度；熔点:179-181℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.75(s,1H,indazole-NH),8.10(s,1H,indazole-H3),6.77(s,1H,indazole-H7),6.27(d,J＝1.3Hz,1H,indazole-H5),6.12(s,2H,NH2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ143.8,142.4,132.7,121.4,112.6,104.2,99.4.
化合物6产率：80％,99.3％HPLC纯度.熔点:182-183℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.97(br,1H,indazole-NH),9.35(br,1H,OH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.13(t,J＝7.7Hz,1H,NHCH2),6.88-6.72(m,3H,Ar-H4,H5and H6),6.68-6.59(m,1H,Ar-H2),6.03(s,1H,indazole-H7),5.77(s,1H,indazole-H5),4.36(d,J＝9.4Hz,2H,NHCH 2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ158.0,143.2,142.2,141.4,132.6,129.9,121.8,118.0,114.2,114.0,112.6,101.1,100.2,46.3.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H12BrN3O:318.0237(M+H)+.Found:318.0233.
化合物7产率：82％,98.5％HPLC纯度.熔点:188-189℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.84(s,1H,indazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.34-7.27(m,5H,NHCH2,Ar-H2,H3,H5and H6),6.82(s,1H,indazole-H7),6.03(s,1H,indazole-H5),5.15(s,1H,OH),4.47(s,2H,CH 2OH),4.42(d,J＝3.1Hz,2H,NHCH 2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO)δ143.2,142.2,141.6,138.2,132.6,127.2,127.1,121.7,112.6,101.2,100.3,63.2,46.2.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H14BrN3O:332.0393(M+H)+.Found:332.0392.
化合物8产率：73％,98.7％HPLC纯度.熔点:205-206℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.84(s,1H,indazole-NH),9.93(s,1H,NHCOCH3),8.22(s,1H,indazole-H3),7.54(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H2and H6),7.30(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H3and H5),7.25(t,J＝5.9Hz,1H,NHCH2),6.82(s,1H,indazole-H7),6.05(s,1H,indazole-H5),4.37(d,J＝5.8Hz,2H,CH 2NH),2.03(s,3H,CH 3CO).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C16H15BrN4O:359.0502(M+H)+.Found:359.0499.
化合物15产率：87％,98.1％HPLC纯度.熔点:124-125℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.87(s,1H,indazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.76(s,1H,Ar-H2),7.70(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H4),7.65–7.54(m,2H,Ar-H5and H6),7.36(t,J＝6.1Hz,1H,NHCH2),6.85(s,1H,indazole-H7),6.08(d,J＝1.1Hz,1H,indazole-H5),4.55(d,J＝6.1Hz,2HNHCH 2).13C NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm)δ142.9,142.2 141.6,132.6,131.6,129.9129.8 129.5126.1,123.4,121.8 112.7,101.3,100.7,45.9.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H11BrF3N3:370.0161(M+H)+.Found:370.0156.
化合物16产率：85％,95.3％HPLC纯度.熔点:201-202℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.89(s,1H,indazole-NH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.82(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H2and H6),7.58(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H3and H5),7.41(t,J＝6.1Hz,1H,NHCH2),6.87(s,1H,indazole-H7),6.02(s,1H,indazole-H5),4.57(s,2H,NHCH 2).HRMS(AP-ESI)Calcd.forC15H11BrN4:327.0240(M+H)+.Found:327.0236
化合物21产率：49.5％,91.2％HPLC纯度.熔点:222-223℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.66(s,1H,indazole-NH),9.47(s,1H,Ar-OH),8.95(s,1H,Ar-OH),8.10(s,1H,indazole-H3),6.37(s,1H,indazole-H7),6.32(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H6),6.19(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H5),5.99(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H,Ar-H3),5.91(s,1H,indazole-H5),3.97(s,2H,NHCH 2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ156.7,155.9,141.6,133.1,128.8,128.6,123.7,116.7,113.3,108.8,106.2,105.6,102.7,49.1.HRMS(AP-ESI)Calcd.forC14H12BrN3O2:334.0186(M+H)+.Found:334.0180.
化合物23产率：91％；96.7％HPLC纯度.熔点:182-183℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.80(s,1H,indazole-NH),8.90(s,1H,Ar-OH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.13(t,J＝5.5Hz,1H,NHCH2),6.80(s,1H,indazole-H7),6.67-6.54(m,2H,Ar-H2and H5),6.43(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H,Ar-H6),6.04(s,1H,indazole-H5),4.53(s,1H,Ar-NH2),4.21(d,J＝5.7Hz,1H,NHCH 2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ143.4,142.1,137.0,132.8,130.4,121.8,115.6,114.6,113.5,112.5,101.1,99.8,46.6.HRMS(AP-ESI)Calcd.forC14H13BrN4O:333.0351(M+H)+.Found:333.0348.
化合物24产率：96.3％,96.6％HPLC纯度.熔点:186-187℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.84(s,1H,indazole-NH),10.06(s,1H,OH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.35(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H6),7.23-7.13(m,2H,NHCH2and Ar-H4),6.95(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H3),6.85(s,1H,indazole-H7),6.09(d,J＝0.8Hz,1H,indazole-H5),4.33(d,J＝5.9Hz,2H,NHCH 2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ152.4,143.0,142.1,132.7,131.6,128.9,127.4,121.8,120.0,117.0,112.6,101.3,100.4,45.5.HRMS(AP-ESI)Calcd.forC14H11BrClN3O:351.9847(M+H)+.Found:351.9844.
化合物25产率：92.5％,95.4％HPLC纯度.熔点:182-183℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.83(s,1H,indazole-NH),9.82(s,1H,OH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.21(t,J＝8.6Hz,1H,NHCH2),7.08(t,J＝5.6Hz,1H,Ar-H5),6.85(s,1H,indazole-H7),6.67-6.55(m,2H,Ar-H2and H6),6.12(d,J＝0.9Hz,1H,indazole-H5),4.33(d,J＝5.6Hz,2H,NHCH 2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H11BrFN3O:336.0142(M+H)+.Found:336.0132.
化合物26产率：69.1％,95.5％HPLC纯度.熔点:196-197℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.85(s,1H,indazole-NH),9.74(s,1H,Ar-OH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.20(t,J＝5.8Hz,1H,NHCH2),7.14(dd,J＝12.2,1.7Hz,1H,Ar-H3),7.02(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H,Ar-H6),6.92(t,J＝8.6Hz,1H,Ar-H4),6.85(s,1H,indazole-H7),6.08(s,1H,indazole-H5),4.33(d,J＝5.9Hz,2H,NHCH 2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H11BrFN3O:336.0142(M+H)+.Found:336.0132.
化合物27产率：69.2％,97.8％HPLC纯度.熔点:192-193℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.84(s,1H,indazole-NH),9.23(s,1H,Ar-OH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.13(t,J＝5.2Hz,1H,NHCH2),7.09(s,1H,Ar-H3),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H5),6.83(s,1H,indazole-H7),6.75(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H6),6.08(s,1H,indazole-H5),4.27(d,J＝5.4Hz,2H,NHCH 2),2.11(s,3H,Ar-CH3).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H14BrN3O:332.0393(M+H)+.Found:332.0391.
化合物28产率：64.6％,95.2％HPLC纯度.熔点:193-194℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ8.30(s,1H,indazole-H3),7.08(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H5),6.86(s,1H,indazole-H7),6.65(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H2),6.56(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H,Ar-H6),6.11(s,1H,indazole-H5),4.26(d,J＝7.2Hz,1H,NHCH 2),2.26(s,3H,Ar-CH3).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H14BrN3O:332.0393(M+H)+.Found:3320390.
化合物29产率：63.7％％,92.8％HPLC纯度.熔点:195-196℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.84(s,1H,indazole-NH),8.20(s,1H,indazole-H3),7.61(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H,furyl-H5),7.14(t,J＝5.8Hz,1H,NHCH2),6.87(s,1H,indazole-H7),6.43-6.40(m,1H,furyl-H4),6.36(dd,J＝3.1,0.5Hz,1H,furyl-H3),6.25(s,1H,indazole-H5),4.42(d,J＝5.8Hz,2H,NHCH 2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C12H10BrN3O:292.0080(M+H)+.Found:292.0075.
化合物30产率：69.4％,97.6％HPLC纯度.熔点:183-184℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.85(s,1H,indazole-NH),8.21(s,1H,indazole-H3),7.39(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H,Thienyl-H5),7.31(t,J＝5.9Hz,1H,NHCH2),7.10(d,J＝2.6Hz,1H,thienyl-H3),7.03-6.97(m,1H,thienyl-H4),6.88(s,1H,indazole-H7),6.23(s,1H,indazole-H5),4.63(d,J＝5.9Hz,2H,NHCH 2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C12H10BrN3S:307.9852(M+H)+.Found:307.9850.
化合物31产率:66.7％,98.1％HPLC纯度.熔点:194-195℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.82(s,1H,indazole-NH),11.95(s,1H,imidazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.62(d,J＝0.6Hz,1H,imidazole-H2),6.99(s,1H,imidazole-H4),6.94(t,J＝5.4Hz,1H,NHCH2),6.84(s,1H,indazole-H7),6.24(s,1H,indazole-H5),4.31(d,J＝5.4Hz,2H,NHCH 2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C11H10BrN5:292.0198(M+H)+.Found:292.0189.
化合物32产率：63.2％,97.3％HPLC纯度.熔点:135-136℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.89(s,1H,indazole-NH),8.52(d,J＝5.9Hz,2H,pyridyl-H2and H6),8.23(s,1H,indazole-H3),7.42-7.34(m,3H,NHCH2,pyridyl-H3and H5),6.87(s,1H,indazole-H7),6.01(s,1H,indazole-H5),4.51(d,J＝6.1Hz,2H,NHCH 2).HRMS(AP-ESI)Calcd.forC13H11BrN4:303.0240(M+H)+.Found:303.0238.
化合物34产率：82％,96.5％HPLC纯度.熔点:208-209℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.80(s,1H,indazole-NH),δ8.23(s,1H,indazole-H3),7.21(t,J＝5.8Hz,1H,NHCH2),6.96(s,1H,benzodioxole-H2),6.88(d,J＝0.8Hz,2H,benzodioxole-H6and H7),6.85(s,1H,indazole-H7),6.09(s,1H,indazole-H5),5.99(s,2H,benzodioxole-H4),4.35(d,J＝6.0Hz,2H,NHCH 2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ147.8,146.7,143.1,142.1,133.7,132.7,121.8,120.6,112.6,108.6,108.0,101.3,100.3,46.2.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H12BrN3O2:332.0035(M+H)+.Found:332.0032.
化合物35产率：92％,100％HPLC纯度.熔点:195-196℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.90(s,1H,indazole-NH),8.25(s,1H,indazole-H3),7.95(d,J＝8.7Hz,1H,benzofurazan-H7),7.59(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H,benzofurazan-H8),7.52–7.36(m,2H,NHCH2and benzofurazan-H9),6.89(s,1H,indazole-H7),6.14(d,J＝0.8Hz,1H,indazole-H5),4.85(d,J＝5.8Hz,2H,NHCH 2).13C NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm)δ149.7,148.7,142.8,142.1,133.3,132.6,128.9,128.6,121.7,114.9,112.6,101.2,100.9,43.0.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H10BrN5O:329.9990(M+H)+.Found:329.9995.
实验例3化合物9的合成
向化合物8(100mg，0.28mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入SOCl2(70μL，1mmol)。将混合物在65℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。将得到的混合物用MeOH稀释。通过加入NaHCO3将溶液调节至pH 7-8，然后浓缩。所得固体通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物9(40mg，45.7％)，为黄色固体；HPLC纯度为97.8％。熔点：178-179℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO，ppm)δ12.87(s，1H，吲唑-NH)，8.19(s，1H，吲唑-H3)，6.89-6.77(m，3H，吲唑-H7，Ar-H2)和H6)，6.47-6.39(m，3H，吲唑-H5，Ar-H3和H5)，4.11(s，2H，NH2)，4.00(s，2H，NHCH2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H13BrN4：317.0396(M+H)+。Found：317.0397。
实验例4化合物10、11、13、14的合成
Figure BDA0001897328150000121
参照合成方法1还原胺化一锅法利用邻间位取代的硝基苯甲醛和化合物反应得到化合物B。
参照中间体A的合成方法利用铁粉和NH4Cl还原硝基，以B为原料得到化合物10、11。
化合物10：产率71％,97.9％HPLC纯度.熔点:165-166℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.83(s,1H,indazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.11-7.05(m,2H,Ar-H3and NHCH2),6.98(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),6.85(s,1H,indazole-H7),6.69(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H6),6.54(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H4),6.08(s,1H,indazole-H5),5.03(s,2H,Ar-NH2),4.26(d,J＝5.6Hz,2H,CH2NH).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ146.7,143.4,142.1,132.7,128.0,128.0,122.1,121.8,116.5,115.4,112.6,101.3,100.2,43.58HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H13BrN4:317.0396(M+H)+.Found:317.0398.
化合物11：产率72％,98.6％HPLC纯度.熔点:172-173℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.81(s,1H,indazole-NH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.22(t,J＝4.6Hz,1H,NHCH2),6.98(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H5),6.82(s,1H,indazole-H7),6.58(s,1H,Ar-H2),6.53(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H6),6.44(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H4),6.03(s,1H,indazole-H5),5.04(s,2H,Ar-NH2),4.29(d,J＝5.3Hz,2H,CH2NH).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ149.3,143.4,142.1,140.5,132.7,129.4,121.8,114.9,113.0,112.6,101.1,100.0,46.8.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H13BrN4:317.0396(M+H)+.Found:317.0393.
化合物13的合成
向化合物9(100mg，0.28mmol)的二恶烷/H2O(1:1,6mL)溶液中加入NH4Cl(75mg，1.15mmol)和锌粉(30mg，0.57mmol)。将混合物在室温下搅拌。12小时过滤反应混合物，滤液用EA萃取。然后将EA层用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物13为黄色固体(45mg，产率：46.7％)。97.3％HPLC纯度.熔点:205-206℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.80(s,1H,indazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.11-6.99(m,3H,NHCH2,Ar-H2and H6),6.80(s,1H,indazole-H7),6.54(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H3andH5),6.08(s,1H,indazole-H5),4.23(d,J＝5.7Hz,2H,NHCH2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ148.1,143.3,142.1,132.8,128.5,126.3,121.8,114.3,112.6,101.2,99.9,46.4.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H13BrN4O:333.0346(M+H)+.Found:333.0349.
化合物14的合成
参照化合13的合成，合成化合物14产率48.9％，96.5％HPLC纯度。熔点：182-183℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.87(d,J＝6.8Hz,1H,indazole-NH),8.37-7.90(m,3H,indazole-H3,Ar-H4and NHCH2),7.76-7.33(m,3H,Ar-H2,H5and H6),6.86(d,J＝5.2Hz,1H,indazole-H7),6.10(d,J＝10.7Hz,1H,indazole-H5),4.57(dd,J＝26.3,6.0Hz,2H,NHCH2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H13BrN4O:333.0346(M+H)+.Found:333.0346.
实验例5化合物12的合成
Figure BDA0001897328150000131
将化合物5(300mg，1.41mmol)和CsCO3(1.38g，4.24mmol)的DMF(5mL)溶液在65℃下搅拌4小时，然后加入1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(390mg，1.70mmol)。将混合物搅拌2小时。用EA稀释反应混合物。将EA层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到硝基化合物12a，为黄色固体。使用硝基化合物12a，通过化合物A的和合成方法得到化合物12两步反应产率：62.5％，98.8％HPLC纯度.熔点:203-204℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ8.08(s,1H,indazole-H3),6.89(m,1H,NHCH2),6.86(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H3and H5),6.46(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H2and H6),6.27(d,J＝1.2Hz,1H,indazole-H7),6.12(s,1H,indazole-H5),4.87(s,2H,Ar-NH2),4.36(t,J＝7.5Hz,2H,NHCH 2),2.90(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-CH2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ147.4,143.8,141.7,131.9,129.6,125.6,121.6,114.4,113.0,104.4,99.3,50.4,35.1.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H15BrN4:331.0553(M+H)+.Found:331.0547.
实验例6化合物17的合成合成路线如下：
Figure BDA0001897328150000141
在0℃下，向4-氨磺酰基苯甲酸(3a；200mg；0.53mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入SOCl2(1348μL，1.84mmol)，将混合物在40℃下搅拌2小时，然后减压浓缩，得到化合物3b，将其直接用于下一步反应。
将化合物3b(214mg，1.00mmol)和(Boc)2O(238.6mg，1.09mmol)溶解在DCM(8mL)中，加入三乙胺(138μL，1mmol)和DMAP(12.2mg，0.1mmol)，搅拌，室温下反应1.5小时。反应完成后对反应液进行浓缩，通过硅胶柱色谱纯化产生的粗产物，得到化合物3c。
将化合物3c(300mg，1mmol)溶解在DCM(8mL)中。在-78℃下缓慢加入DIBAL-H(2mL，2mmol)，并将混合物在-78℃氩气氛围下搅拌2小时。在-78℃下利用甲醇(2mL)淬灭反应。将溶液温热至0℃并在搅拌下加入10％柠檬酸。用DCM萃取混合物，用盐水洗涤有机相，利用无水Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱纯化产生的粗产物，得到化合物3d。
将化合物3d和A采用通用合成方法1，得到化合物3e，在二氯甲烷作溶剂三氟醋酸的作用下3e脱一个Boc，得到化合物17，5步反应总产率：54％,94.0％HPLC纯度.熔点210-212℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.88(s,1H,indazole-NH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.85(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H2and H6),7.62(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H3and H5),7.44(t,J＝6.0Hz,1H,NHCH2),6.85(s,1H,indazole-H7),5.97(s,1H,indazole-H5),4.58(d,J＝6.0Hz,2H,NHCH 2).
实验例7化合物18的合成
Figure BDA0001897328150000151
将5(50mg，0.24mmol)，丙酮(87μL，1.18mmol)和二氯乙烷(1.5mL)在微波650W并使用4A分子筛除去产物水的条件下缩合反应9小时。在反应完成(TLC监测)后，过滤反应混合物。减压蒸发有机溶剂。获得的粗产物通过柱色谱法纯化，用PE和EA(3：1)作为洗脱剂，得到亚胺中间体C，为白色固体(40mg，0.16mmol)，收率65％。
在0℃下，将三氯硅烷(20μL，0.19mmol)加入到C(30mg，0.10mmol)和DMF(2μL，0.02mmol)的DCM(8mL)溶液中。将反应在0℃氩气保护下搅拌1小时。加入MeOH(0.1mL)淬灭反应。将溶液温热至室温。将混合物用EA溶解，并将有机物用水溶液洗涤。用NaHCO3和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。产生的固体通过硅胶柱色谱纯化，用PE和EA(1：1)作为洗脱剂，得到18，为白色固体(22mg，产率：60％)96.9％HPLC纯度.熔点:180-181℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.78(s,1H,indazole-NH),8.21(s,1H,indazole-H3),6.80(s,1H,indazole-H7),6.30(d,J＝7.8Hz,1H,NH),6.12(s,1H,indazole-H5),3.72(m,1H,NHCH),1.23(d,J＝6.3Hz,6H,CH(CH 3)2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ142.6,142.2,132.8,122.0,112.5,100.8,99.6,43.7,22.7.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C10H12BrN3:254.0287(M+H)+.Found:254.0289.
实验例8化合物20的合成
参照化合物18的合成，合成化合物20产率：30％,96.9％HPLC纯度.熔点:192-193℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.85(s,1H,indazole-NH),8.35(s,1H,indazole-H3),8.27–8.12(m,2H,Ar-H3and H5),7.78–7.59(m,2H,Ar-H2and H6),7.14(d,J＝7.1Hz,1H,NHCH),6.82(s,1H,indazole-H7),5.89(s,1H,indazole-H5),4.96–4.80(m,1H,NHCH),1.55(d,J＝6.8Hz,3H,NHCH 3).13C NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm)δ154.1,146.9,142.1,141.9,132.9,127.6,124.3,121.5,112.6,102.2,100.8,52.0,24.3.
HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H13BrN4O2:361.0295(M+H)+.Found:361.0293.
实验例9化合物33的合成
Figure BDA0001897328150000161
在-78℃下，向4-溴苯并[B]噻吩(1.0g，4.69mmol)的THF(10mL)溶液中加入2.5Nn-BuLi(3.75μL，9.38mmol)，搅拌混合物50分钟。将反应温热至室温。并用NH 4Cl(30mL)淬灭。用EA萃取混合物，用盐水洗涤有机物，用无水Na 2SO 4干燥并浓缩。产生的固体通过硅胶柱色谱纯化，得到苯并[B]噻吩-4-甲醛，为黄色液体。使用苯并[b]噻吩-4-甲醛，通过方法1从5得化合物33。产率：72％,90.5％HPLC纯度.熔点:204-205℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.70(s,1H,indazole-NH),7.90(d,J＝7.8Hz,2H,indazole-H3),7.84-7.75(m,1H,Ar-H4),7.54-7.39(m,2H,benzothienyl-H4and H5),7.39-7.11(m,4H,indazole-H7,benzothienyl-H1,benzothienyl-H2and H6),6.64(d,J＝46.7Hz,1H,indazole-H5),4.76(d,J＝4.9Hz,2H,NHCH 2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C16H12BrN3S:358.0008(M+H)+.Found:358.0000.
实验例10化合物36的合成
使用2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯，按照化合物5合成17的一般方法，合成化合物36产率：63％，95％HPLC纯度.熔点:165-166℃；1H NMR(300MHz,DMSO,ppm)δ12.80(s,1H),8.20(s,1H),7.04(t,J＝5.8Hz,1H),6.90(s,2H),6.82(s,1H),6.31(s,1H),6.13(d,J＝0.9Hz,1H),4.20(d,J＝5.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO,ppm)δ169.11(s),150.08(s),143.24(s),142.13(s),132.72(s),121.83(s),112.57(s),102.18(s),101.10(s),100.11(s),56.53(s),55.37(s),43.71(s),19.04(s).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C11H10N5S:323.9919(M+H)+.Found:323.9916.
实验例11化合物37的合成
Figure BDA0001897328150000171
向溶于90％EtOH(10mL)溶液中的1-萘甲醛(50mg，0.32mmol)和甲氧基胺盐酸盐(88.24mg，1.056mmol)加入NaOH(115.25mg，2.88mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后将反应在80℃下回流4小时。减压浓缩混合物，得到甲氧基胺，为浅绿色液体。
将(Z)-1-萘甲醛-O-甲基肟(360mg，1.945mmol)，Pd(OAc)2(44mg，0.1945mmol)，AgNO2(600mg，3.89mmol)，K2S2O8(1.05g，3.89mmol)的溶液溶于DCE(10mL)于密封管中于110℃搅拌48小时。浓缩混合物，得到硝基化合物，为棕色固体。
向硝基化合物(450mg，1.948mmol)的THF(10mL)溶液中加入TsOH(670mg，3.896mmol)和7％福尔马林(1.5mL)，将得到的混合物在100℃下回流4小时。浓缩混合物，得到2-硝基-1-萘甲醛，为浅黄色固体。
使用2-硝基-1-萘甲醛，按照通用方法1和中间体A的合成方法依次反应获得化合物37，白色固体，5步反应总产率：20.6％，97.6％HPLC纯度.熔点:171-172℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.93(s,1H,indazole-NH),8.28(s,1H,indazole-H3),7.74(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,naphthyl-H8),7.43-7.31(m,2H,naphthyl-H4and Naphthyl-H5),7.28-7.17(m,3H,NHCH2,Naphthyl-H3and H6),7.00(s,1H,indazole-H7),6.82(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H,Naphthyl-H7),6.37(s,1H,indazole-H5),5.52(s,2H,Naphthyl-NH2),4.86(d,J＝4.7Hz,2H,NHCH2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ146.5,142.5,142.1,136.7,134.1,133.0,129.3,128.1,126.8,125.4,124.3,121.8,118.4,112.9,112.4,102.3,101.7,48.7.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C18H16BrN4:367.0553(M+H)+.Found:367.0541.
实验例12化合物38、39的合成
Figure BDA0001897328150000181
将乙二醇(22.1mL，364mL)和p-TsOH加入到3-硝基苯甲醛(5g，33.1mmol)的无水甲苯(50mL)溶液中，并将反应混合物用分水器在110℃下回流12小时。完成后(通过TLC监测)，将溶液冷却至室温。并用水洗涤。用无水Na 2SO 4干燥NaHCO 3和盐水，浓缩，得到粗产物2-(3-硝基苯基)-1,3-二氧戊环。
使用硝基化合物，通过中间体A的合成方法获得3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺。将溴乙酸乙酯加入到胺和K2CO3(1.25g，9.09mmol)溶于DMF(5mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌。持续8小时。用EA稀释反应混合物。然后将EA层用无水Na 2SO 4干燥，并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和EA(3:1)作为洗脱液，得到乙基(3-(1,3)-二氧戊环-2-基)苯基)甘氨酸盐，为黄色液体。
向酯(500mg，1.98mmol)的THF(6mL)溶液中加入3N HCl(2mL)。将溶液在室温下搅拌。持续6小时将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和EA(3:1)作为洗脱剂，得到化合物(3-甲酰基苯基)甘氨酸乙酯(1mg，1％)，为黄色液体。
通过通用方法1得到化合物38.对于五个步骤总产率：67％，97.5％HPLC纯度.熔点:181-182℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.82(s,1H,indazole-NH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.23(t,J＝5.8Hz,1H,NHCH2),7.05(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H5),6.82(s,1H,indazole-H7),6.61(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H4and H6),6.41(d,J＝8.0Hz,1H,indazole-H5),6.10-5.98(m,2H,Ar-H2and NH),4.32(d,J＝5.8Hz,2H,NHCH2),4.06(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.85(d,J＝6.4Hz,2H,Ar-NHCH2),1.15(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ171.7,148.7,143.4,142.1,140.6,132.7,129.4,121.8,115.6,112.6,111.2,110.9,101.1,100.1,60.7,46.8,45.2,14.6.HRMS(AP-ESI)Calcd.forC18H19BrN4O2:403.0770(M+H)+.Found:403.0765.
化合物39的合成
向38的H2O/EtOH溶液中加入NaOH。回流反应30分钟，用EA稀释溶液。将EA层用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗品，将其通过硅胶柱色谱纯化，用DCM和MeOH(20:1)作为洗脱液，得到化合物39(产率：58％)为黄色固体；92.5％HPLC纯度.熔点:202-203℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.74(br,2H,indazole-NH and COOH),8.24(s,1H,indazole-H3),7.21(t,J＝5.6Hz,1H,NHCH2),7.05(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H5),6.82(s,1H,indazole-H7),6.69-6.54(m,2H,Ar-H2and H6),6.42(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,Ar-H4),6.05(s,1H,indazole-H5),4.31(d,J＝5.2Hz,2H,NHCH2),3.78(s,2H,Ar-NHCH2).13CNMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ173.1,148.8,143.4,142.2,140.5,132.6,129.4,121.8,115.5,112.6,111.5,110.8,101.1,100.1,46.9,45.1.HRMS(AP-ESI)Calcd.forC16H15BrN4O2:375.0451(M+H)+.Found:375.0450.
实验例13化合物40、41的合成
Figure BDA0001897328150000191
通过通用合成方法1，以化合物11为原料得到化合物40产率：77.3％.96.9％HPLC纯度.熔点:205-206℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.86(s,1H,indazole-NH),8.84(s,1H,indazole-H3),8.23(s,1H,indazole-H7),7.36-7.07(m,5H,Ar-H2,Ar-H4,Ar-H5Ar-H6and NHCH),6.84(s,1H,NHCH2),6.04(s,1H,indazole-H5),5.35(s,1H,cyclohexyl-H1),4.46(d,J＝5.9Hz,2H,NHCH2),2.48(t,J＝6.0Hz,2H,cyclohexyl-H4),2.15(t,J＝6.4Hz,2H,cyclohexyl-H2),1.96-1.78(m,2H,cyclohexyl-H6),1.00-0.96(m,1H,cyclohexyl-H5).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ196.3,162.4,143.1,141.4,139.8,129.7,123.5,121.9,121.8,121.6,112.6,101.2,98.6,46.3,46.2,36.9,29.0,22.0.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C20H21BrN4O:413.0977(M+H)+.Found:413.0979.
化合物41的合成
在0℃下，将NaBH4(86.2mg，0.771mmol)加入到化合物40(63.6mg，0.154mmol)的EtOH(1.5mL)溶液中，并将反应升温至室温。并反应12小时。用丙酮(3mL)淬灭反应，然后浓缩。最后，将粗残余物通过柱色谱纯化，用DCM和MeOH(20:1)作为洗脱剂，得到化合物41，产率：85.2％；96.7％HPLC purity.mp:211-212℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ12.86(s,1H,indazole-NH),8.84(s,1H,indazole-H3),8.22(s,1H,indazole-H7),7.36-7.08(m,5H,Ar-H4,Ar-H5,Ar-H6,NHCH and),6.83(s,1H,NHCH2),6.03(d,J＝1.2Hz,1H,indazole-H5),5.77(s,1H,cyclohexyl-H3),5.34(s,1H,cyclohexyl-H1),4.45(d,J＝5.9Hz,2H,NHCH2),2.48(t,J＝6.1Hz,2H,cyclohexyl-H2),2.15(t,J＝6.4Hz,2H,cyclohexyl-H4and H6),1.92-1.81(m,2H,cyclohexyl-H4and H6),1.00(t,J＝7.1Hz,2H,cyclohexyl-H5).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ196.2,162.3,143.1,141.4,139.8,129.7,123.5,121.9,121.7,121.6,112.6,101.2,98.7,55.4,46.3,46.2,36.9,29.0,22.0.HRMS(AP-ESI)Calcd.forC20H21BrN4O:415.1128(M+H)+.Found:415.1141.
实验例14化合物42的合成
Figure BDA0001897328150000201
将四氢-2H-吡喃-4-胺(50mg，0.4926mmol)和DIEA(205.17μL，1.477mmol)溶解在DCM(5mL)中。在0℃下加入三氯甲基碳酸酯(48.44mg，0.1630mmol)的DCM(2mL)溶液，并将混合物搅拌30分钟。完成后(通过TLC监测)，将化合物12(100mg，0.2463mmol)加入到该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌。3小时将混合物用盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将粗产物加入硅胶柱色谱上，用PE和EA(2:1)作为洗脱剂，得到白色固体42，产率：51.4％；98.8％HPLC纯度；熔点:215-216℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)δ8.25(s,1H,indazole-H3),8.07(s,1H,Ar-NHCO),7.25(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H3and Ar-H5),7.05(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H2and Ar-H6),6.90(s,1H,indazole-H7),6.26(d,J＝1.3Hz,1H,indazole-H5),6.20-5.95(m,2H,NHCH2and NHCONH),4.42(t,J＝7.3Hz,2H,NHCH2),3.92-3.54(m,5H,furyl-H2,H4and H6),3.49-3.27(m,4H,furyl-H3and H5),2.99(t,J＝7.3Hz,2H,Ar-CH2).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm)δ154.9,143.8,141.8,139.2,132.0,131.3,129.5,121.6,118.0,113.0,104.5,99.2,66.3,50.0,45.7,35.1,33.7.HRMS(AP-ESI)Calcd.forC21H24BrN5O2:458.1192(M+H)+.Found:458.1188.
实验例15化合物43的合成
Figure BDA0001897328150000202
在0℃下将HATU(0.11g，0.29mmol，DIEA(0.08μL，0.29mmol，EDCI(56mg，0.49mmol)和2-(2-硝基苯基)乙酸(0.08g，0.49mmol)加入到化合物12的DCM(4mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌，持续4小时。过滤混合物，减压浓缩滤液。将残余物用EA溶解。将合并的有机层用水溶液洗涤。用NaHCO3洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，将粗产物加到硅胶柱色谱上，用PE和EA(1:1)作为洗脱剂，得到白色固体。再利用中间体A的合成方法得到化合物43，两步产率为52.3％，98.5％HPLC纯度.熔点:176-177℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.91(s,1H,NHCO),7.86(s,1H,indazole-H3),7.32(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H3and Ar-H5),7.18-7.08(m,2H,Ar′-H3and Ar′-H5),6.99(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H2and Ar-H6),6.82-6.71(m,3H,indazole-H7,Ar′-H4and Ar′-H6),6.41(d,J＝1.2Hz,1H,indazole-H5),4.41(t,J＝7.4Hz,2H,NHCH 2),4.27(s,2H,Ar-NH2),3.61(s,2H,CH 2CONH),3.10(t,J＝7.4Hz,2H,Ar-CH2).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C23H22BrN5O:464.1080(M+H)+.Found:464.1082.
实验例16酶抑制活性测试实验
人N末端IDO1和TDO在大肠杆菌中表达，镍亲合层析纯化而得。使用重组hIDO1，hTDO和L-色氨酸作为底物通过紫外吸收进行测定。为了检测化合物对TDO和IDO1酶的抑制活性，将重组hTDO(100nM)和hIDO(100nM)与一定浓度的化合物在室温下在含有400mM色氨酸，40mM抗坏血酸，200μg/ml的过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，Ca2+，Mg2+-无磷酸钾缓冲液培育系统中培养。将合成的化合物在10％DMSO中稀释，并将5L稀释到100L，使得在所有反应中DMSO的最终浓度为0.5％。对于阴性对照(空白)，加入5μL测定缓冲液代替酶，加入10％DMSO代替抑制剂。对于阳性对照，加入Epacadostat代替抑制剂。温育1小时后，向每个系统中加入30％三氯乙酸，并在65℃温育15分钟以终止酶反应并将N-甲酰基犬尿氨酸转化为犬尿氨酸。然后，将来自各系统的100μL上清液与等体积的含有DMAB(二甲基氨基苯甲醛，3％，w/v)的乙酸混合，并使用Multiscan光谱Mk3(Thermo Fisher)在480nm波长下检测光密度。从L-犬尿氨酸标准曲线确定犬尿氨酸浓度。最后，使用GraphPad Prism 5.0软件处理数据。IC50值由引起半数最大百分比活性的浓度确定。
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物针对IDO和TDO的抑制活性。具体化合物在10μM浓度下的抑制活性见表1。
其中A表示抑制率大于80％、B表示抑制率为60-79％，C表示抑制率为40-59％；D表示抑制率20-30％；E表示抑制率小于20％。
表1本发明化合物对IDO和TDO的抑制活性
Figure BDA0001897328150000221
Figure BDA0001897328150000222
Figure BDA0001897328150000231
经试验证明，本发明提供的吲唑类化合物对IDO/TDO酶均具有优异的抑制作用，特别是化合物35对IDO/TDO都具有较高的抑制效率，对IDO和TDO的IC50值为0.74μM和2.94μM。
实验例17 IDO1细胞的抑制测定
将HeLa细胞接种在24孔板中24小时，然后加入INFγ(50ng/mL)，并用抑制剂处理24小时。DMSO(0.5％)和Epacadostat(25nM)分别用作阴性和阳性对照。通过测量细胞培养基中L-犬尿氨酸的浓度来确定IDO1活性。将400μL培养基与180μL 30％三氯乙酸混合，并以13.000rpm离心10分钟。将上清液(100μL)转移到新的96孔板中，并加入等体积的新鲜制备的2％w/v对二甲基氨基苯甲醛的乙酸溶液。使用Multiscan光谱Mk3(Thermo Fisher)在480nm下测量光密度。从L-犬尿氨酸标准曲线确定犬尿氨酸浓度。每个测定一式三份进行，数据表示为平均值±标准偏差。
经试验证明，本发明提供的吲唑类化合物在细胞水平对IDO具有显著的抑制作用，IC50为1.37μM。
实验例18 TDO细胞抑制的测定
用TDO高表达细胞系A172在细胞环境中测试hTDO活性。在96孔板(2×10 4个细胞/孔)中接种过夜后，用一定浓度的化合物和L-Trp(20μg/ml)处理A172细胞24小时。然后，将细胞培养基(300μL/孔)转移到培养管中并与90μLTCA(30％，w/v)混合。接下来，将培养管转移到65℃水浴中30分钟将N-甲酰基犬尿氨酸转化为犬尿氨酸。在13.000rpm离心10分钟后，将上清液(100μL)转移到新的96孔微孔板中，并加入等体积的新鲜制备的2％w/v对二甲基氨基苯甲醛的乙酸溶液。使用Multiscan光谱Mk3(Thermo Fisher)在480nm下测量光密度。从L-犬尿氨酸标准曲线确定犬尿氨酸浓度。最后，使用GraphPad Prism 5.0软件处理数据。
经试验证明，本发明提供的吲唑类化合物在细胞水平对TDO具有显著的抑制作用，IC50为7.54μM。
实验例19蛋白质印迹分析
将HeLa细胞接种在96孔板中并用IDO1抑制剂处理2小时，然后再加入INFγ(50ng/mL)24小时。将HeLa细胞接种在6孔板中，并用IDO1抑制剂(10,20和50μM)和JAK抑制剂(1μM)处理2小时，然后加入50ng/mL的INFγ24小时。DMSO浓度为0.5％用作阴性对照。将处理过的细胞在RIPA裂解缓冲液中裂解，并将相同量的蛋白质样品上样到10％十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳。此后，将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上，然后用含有Tween 20(TBST)的Tris缓冲盐水中的5％牛血清白蛋白封闭。将膜在4℃下与抗IDO1(兔多克隆抗体，1:1000，#13268-1-AP，Proteintech)和抗GAPDH(兔多克隆抗体，1:4000，#10494-A-AP)培养过夜。然后，在室温下与辣根过氧化物酶(HRP)山羊抗兔抗体IgG(1:3000，#511203，ZenBioScience)培养育90分钟。通过使用Image Quant LAS 500(GE Healthcare BioSciences AB，USA)上的增强化学发光试剂(EasySee western印迹试剂盒，TransGenBiotech)使条带可视化。
通过Western blot方法研究了化合物35和LWQ-84对IDO1蛋白表达的影响，定量WB分析表明，化合物35以浓度依赖性方式显著降低INFγ诱导的IDO1表达。
实验例20体内抗肿瘤研究
将7-8周龄雌性Balb/c小鼠并将其圈养在无菌屏障设施中并随意喂食标准饮食。饲养动物与美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南一致。为了建立CT26异种移植模型，每只Balb/c小鼠皮下注射100μL1×107个细胞/mL CT26单细胞悬浮液。孵育4天后，将小鼠随机分成5组(每组6只小鼠)。每天口服给予三组，分别以20,40和80mg/kg/天的剂量给予ISL。口服摄入5％DMSO，20％PEG400和75％去离子水作为载体组。将Epacadostat(INBC024360,40mg/kg)处理组用作阳性对照。在治疗期间用游标卡尺每3天测量肿瘤生长，并且使用以下公式计算肿瘤体积：体积(mm3)＝a×b2/2(a：最长直径(长度)；b：最短直径(宽度))。结果显示，化合物35在体内具有显著的抗肿瘤作用。
综上所述，本发明公开了一种4位芳杂环取代的吲唑类化合物作为IDO/TDO双重抑制剂的用途。经试验证明化合物对IDO/TDO酶和IDO/TDO细胞均具有优异的抑制作用，而且体内具有显著抗肿瘤活性，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、细胞免疫激活相关的感染、或色氨酸代谢异常等。

Claims (10)

1.式(I)所示结构化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备TDO抑制剂类药物中的用途：
Figure FDA0001897328140000011
其中，
X选自H或C1～C6烷基；
A选自取代的或非取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、苄基、C1～C6烷基，所述取代的芳基、杂芳基、苄基、环烷基或杂环烷基分别独立地被一个或多个选自-(CH2)aOH、-(CH2)aNHR1、卤代烷基、-(CH2)aCN、-SO2NH2、-(CH2)aNO2、C1～C6烷基、卤素或
Figure FDA0001897328140000012
的取代基取代；
R1选自H、-OH、-COR4、-(CH2)bCOOR5、环己酮基、环己基或羟基取代的环己基；
R4选自C1～C6烷基、-NHR6、-CH2R7；
R6选自C3～C6环烷基或杂环烷基，所述杂环烷基含有1～2个选自O、N、S的杂原子；
R7选自取代或非取代的芳基或杂芳基，所述取代芳基或杂芳基分别独立地被一个或多个选自氨基、羟基、卤素、硝基或C1～C6烷基的取代基取代；
R5选自H或C1～C6烷基；
R2与R3构成含两个或以上杂原子的5～6元杂环，所述杂原子选自O、N、S；
a＝0或1，b＝1。
2.根据权利要求1所述用途，其特征在于：所述化合物(I)中X选自H或甲基；和/或，A选自芳基、杂芳基或甲基。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述芳基选自苯基或萘基。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述杂芳基选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、或咪唑基。
5.根据权利要求1-4任一项所述用途，其特征在于：所述化合物(I)的结构如式(II)或式(III)所示：
Figure FDA0001897328140000021
6.根据权利要求1-5任一项所述化合物，其特征在于：所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0001897328140000022
Figure FDA0001897328140000031
7.权利要求1-6任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备TDO抑制剂类药物上的用途。
8.权利要求1-6任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备IDO/TDO双重抑制剂类药物上的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、细胞免疫激活相关的感染、或色氨酸代谢异常等疾病的药物。
10.具有如下结构的化合物：
Figure FDA0001897328140000032
CN201811497767.4A 2018-12-07 2018-12-07 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途 Active CN111285808B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811497767.4A CN111285808B (zh) 2018-12-07 2018-12-07 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途
PCT/CN2019/074333 WO2020113816A1 (zh) 2018-12-07 2019-02-01 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811497767.4A CN111285808B (zh) 2018-12-07 2018-12-07 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111285808A true CN111285808A (zh) 2020-06-16
CN111285808B CN111285808B (zh) 2023-06-23

Family

ID=70974456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811497767.4A Active CN111285808B (zh) 2018-12-07 2018-12-07 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111285808B (zh)
WO (1) WO2020113816A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115572218A (zh) * 2022-08-29 2023-01-06 江阴勒森生物科技有限公司 一种2-溴-3-羟基苯甲醛及其相关化学发光底物中间体的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033087A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN107108556A (zh) * 2014-11-03 2017-08-29 艾欧米制药有限公司 药用化合物
CN107619392A (zh) * 2016-07-15 2018-01-23 西华大学 1h‑吲唑‑4‑醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN107840826A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 西华大学 1h‑吲唑类衍生物及其作为ido抑制剂的用途
CN108689937A (zh) * 2017-04-10 2018-10-23 西华大学 吲唑类化合物及其在制备ido抑制剂类药物上的用途
CN108689938A (zh) * 2017-04-10 2018-10-23 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN108689936A (zh) * 2017-04-10 2018-10-23 西华大学 含氮取代基的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133258A1 (zh) * 2016-02-04 2017-08-10 西华大学 1h-吲唑类衍生物及其作为ido抑制剂的用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108556A (zh) * 2014-11-03 2017-08-29 艾欧米制药有限公司 药用化合物
CN107033087A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN107619392A (zh) * 2016-07-15 2018-01-23 西华大学 1h‑吲唑‑4‑醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN107840826A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 西华大学 1h‑吲唑类衍生物及其作为ido抑制剂的用途
CN108689937A (zh) * 2017-04-10 2018-10-23 西华大学 吲唑类化合物及其在制备ido抑制剂类药物上的用途
CN108689938A (zh) * 2017-04-10 2018-10-23 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN108689936A (zh) * 2017-04-10 2018-10-23 西华大学 含氮取代基的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115572218A (zh) * 2022-08-29 2023-01-06 江阴勒森生物科技有限公司 一种2-溴-3-羟基苯甲醛及其相关化学发光底物中间体的制备方法
CN115572218B (zh) * 2022-08-29 2024-04-16 江阴勒森生物科技有限公司 一种2-溴-3-羟基苯甲醛及其相关化学发光底物中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020113816A1 (zh) 2020-06-11
CN111285808B (zh) 2023-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3088397B1 (en) Compounds that abrogate the cell cycle g2 checkpoint for use in the treatment of cancer
TWI299731B (en) Selected fused pyrrolocarbazoles
Yang et al. 4, 6-Substituted-1H-Indazoles as potent IDO1/TDO dual inhibitors
CN109705071B (zh) Hdac抑制剂及其制备方法和用途
CN107176933B (zh) 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN112321566B (zh) Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
JP5649652B2 (ja) 置換ヒドラジド類化合物及びその応用
CN115768761A (zh) 新颖苯并咪唑衍生物
WO2021238007A1 (zh) 可诱导prc2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用
CN111285808A (zh) 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途
CN113896725A (zh) 一种吡唑并喹啉类化合物及其制备方法和应用
TWI614251B (zh) 具抑制細菌葡萄醣醛酸酶活性之吡唑並［４，３－ｃ］喹啉衍生物
CN109574920B (zh) 3-腈基-6环丙基吡啶类ido1抑制剂及其用途
EP3950677A1 (en) Quinolyl-containing compound and pharmaceutical composition, and use thereof
WO2023241640A1 (zh) 一类靶向去泛素化酶usp25和usp28的小分子抑制剂
Dong et al. Design, synthesis and biological evaluation of exiguamine A analogues as IDO1 inhibitors
US11370766B2 (en) Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
EP4233916A1 (en) Complex, and use thereof
EP1746087A1 (de) 3-Indolylmethylen-Derivate mit cytostatischer Wirkung
CN116348114A (zh) 硫代苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐及其用途
CN112204035A (zh) 取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途
WO2022166990A1 (zh) 用于抗肿瘤的药物组合
KR102576102B1 (ko) Uch37 탐지용 프로브 및 이의 용도
CN114907288B (zh) 硝基苯类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用
CN109705015B (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant