JP2994459B2 - 三環［６，５，５］／［６，６，５］―縮合オキサゾリジノン抗菌剤 - Google Patents

三環［６，５，５］／［６，６，５］―縮合オキサゾリジノン抗菌剤

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JP2994459B2
JP2994459B2 JP2515679A JP51567990A JP2994459B2 JP 2994459 B2 JP2994459 B2 JP 2994459B2 JP 2515679 A JP2515679 A JP 2515679A JP 51567990 A JP51567990 A JP 51567990A JP 2994459 B2 JP2994459 B2 JP 2994459B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、抗菌剤として有用である三環縮合５［6,5,
5］および６［6,6,5］員環オキサゾリジノン類に関す
る。
2.関連技術の記載 米国特許第4,128,654号は植物の菌類および細菌によ
る疾患を制御するのに有用である５−ハロメチルフェニ
ル−２−オキサゾリジノン類を開示している。
米国特許第4,250,318号は抗鬱薬用途を有する３−置
換フェニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン類
を開示している。
米国再特許第29,607号は抗鬱病薬、精神安定剤および
鎮静剤用途を有する３−置換フェニル−５−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジノン類を開示している。
米国特許第4,340,606号は哺乳動物で抗菌活性を有す
る３−（ｐ−アルキルスルホニル）フェニル−５−（ヒ
ドロキシメチルまたはアシルオキシメチル）オキサゾリ
ジノン類を開示している。
ベルギー国特許第892,270号はモノアミンオキシダー
ゼの抑制剤である３−（アリールアルキル、アリールア
ルケニルまたはアリールアセチレン置換）フェニル）−
５−（アミノメチル）オキサゾリジノン類を開示してい
る。
米国特許第4,461,773号は抗菌活性を有する３−置換
フェニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン類を
開示している。
欧州特許公開127,902号および184,170号は抗菌剤用途
を有する３−置換フェニル−５−アミドメチルオキサゾ
リジノン類を開示している。
アンティミクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケ
モセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherap
y）,1971（1987）は、前記欧州特許公開127,902号およ
び184,170号に開示された化合物を検討し、公知の抗生
物質とこれらの新しい化合物を比較している。
米国特許第4,705,799号は、抗菌活性を有するスルフ
ィド、スルホキシド、スルホンおよびスルホンアミドを
含めたアミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘
導体を開示している。
米国特許第4,801,600号（ウォング（WANG））は、
６′−インドリニル−またはアルカノンオキサゾリジノ
ン類を開示している（該インドリニル窒素は該オキサゾ
リジノン窒素に対してメタである）。ウォング（WANG）
はオキシイミノオキサゾリジノン類も開示している。
本発明の三環縮合５［6,5,5］および６［6,6,5］員環
オキサゾリジノン類（５）および（６）はウァング（WA
NG）のものと異なる。
国際出願PCT/US89/03548号は抗菌剤として有用である
５′インドリニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノ
ン類、３−（縮合環置換）フェニル−５β−アミドメチ
ルオキサゾリン類、および３−（窒素置換）フェニル−
５β−アミドメチルオキサゾリン類を開示している。こ
れらの化合物のいずれも他の環とC4および窒素にて縮合
したオキサゾリジノン類ではない。
種々のオキサゾリジノン類を開示する他の最近の文献
は、米国特許第4,801,600号、第4,921,869号、欧州特許
出願第312000号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）32,1673（1989）およびテト
ラヘドロン（Tetrahedron）45,1323（1989）を含む。
欧州特許出願公開352,781号はフェニルおよびピリジ
ル置換フェニルオキサゾリジノン類を開示している。
欧州特許出願公開316,5974号は３−置換スチリルオキ
サゾリジノン類を開示している。
欧州特許出願公開312,000号はフェニルメチルおよび
ピリジルメチル置換フェニルオキサゾリジノン類を開示
している。
発明の概要 式（６−Ａ） ［式中、 （Ｉ）R1は−Ｈ、 所望により１〜３個のClで置換されていてもよいC1−
C12アルキル、 C3−C12シクロアルキル、 １個の二重結合を含有するC5−C12アルケニル、 所望により１〜３個の−OH、−OCH3、−OC2H5、−N
O2、−Ｆ、−Cl、−Br、−COOHおよび−SO3H、R1-1およ
びR1-2が同一または異なって−Ｈ、C1−C2アルキルであ
る−Ｎ（R1-1）（R1-2）で置換されていてもよい−φ、 フラニル、 テトラヒドロフラニル、 ２−チオフェン、 ピロリジニル、 ピリジル、 R1-3がC1−C4アルキルである−Ｏ−R1-3、 −NH2、 R1-4がC1−C3アルキルまたは−φである−NHR1-4、 R1-5がC1−C3アルキルであってR1-4が前記定義に同じ
であり、ここにR1-4およびR1-5が結合窒素原子と一緒に
なって−Ｏ−（モルホリン）を含めた飽和−窒素C5−C7
複素環を形成し得る−NR1-4R1-5、 −CH2−OH、 R1-8がC1−C4アルキルまたは−CO−R1-7であり、ここ
にR1-7がC1−C4アルキルまたは−φである−CH2−O
R1-6、 （II）R2およびR4は同一または異なり、 −Ｈ、 −OH、 −Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、 R2-1がC1−C3アルキルまたは−φである−Ｏ−CO−R
2-1、 （III）R3は−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−Ｏ−C
H3、−Ｏ−C2H5、 R3-1が所望により１個または２個の−Ｆもしくは−Cl
または１個の−OHで置換されていてもよいC1−C4アルキ
ルである−CO−R3-1、 −CO−CH2−Ｏ−CH2−φ、 R3-2がC1−C2アルキルまたは−φである−CO−CH2−
Ｏ−R3-2、 −CO−CH2−N3、 R3-3がC1−C2アルキルまたは−φである−CO−CH2−N
H−CO−R3-3、 −Ｃ（CH3）＝Ｎ−OH、 R3-4がC1−C2アルキルである−Ｃ（CH3）＝Ｎ−Ｏ−R
3-4、 R3-5が−Ｈ、−CH3、−C2H5または−φであってR3-6
が−Ｈ、−CH3または−C2H5である−CO−CH2−NR3-5R
3-6、 −SO2−CH3、 −SO2−φ、 −SO−CH3、 −SO−φ、 −SO2−NH2、 R3-7が−Ｈ、−CH3、−C2H5または−φである−Ｓ−R
3-7、 R3-8がC1−C6アルキルまたは−φである−CO−CH2−
Ｏ−CO−R3-8、 所望により−CN、 −Ｃ≡CH、−Ｃ≡Ｃ−CH3、−Ｃ≡Ｃ−CH2−OH、 −N3、−NO2、 −Ｏ−［C1−C4アルキル］、 −COOH、−SO2−OH、 −Ｆ、−Cl、Br、−Ｉ、−OH、 −NH2、R3-9およびR3-10が同一または異なって−Ｈ、
C1−C3アルキルまたは−φよりなる群から選択される−
Ｎ（R3-9）（R3-10）、 １−ピロリジル、 −CO−［C1−C4アルキル］、−CO−CH2−OH、−CO−C
H2−N3、 −CHOH−［C1−C4アルキル］、−CH2−OH、 −CH2−NH2、R3-9およびR3-10が前記定義に同じであ
る−CH2−Ｎ（R3-9）（R3-10）、 −CH2−N3、 R3-9が前記定義に同じである−CH2−NH−CO−R3-9、 −Ｓ−［C1−C4アルキル］、−SO−［C1−C4アルキ
ル］、−SO2−［C1−C4アルキル］、 −（CH3）＝Ｎ−OH、−（CH3）＝Ｎ−Ｏ−［C1−C4ア
ルキル］、 −NH−COO−［C1−C4アルキル］、 −NH−SO2−［C1−C4アルキル］、 −NH−CO−［C1−C4アルキル］、−NH−CO−φ、 −Ｓ−CN、 所望により１個または２個の−Ｆ、−Cl、−OHで置換
されていてもよい−φ、 R3-9およびR3-10が上記定義に同じである−CO−Ｎ（R
3-9）（R3-10）、 C1−C12アルキル、１、２または３個の二重結合を含
有するC1−C12アルケニル で置換されていてもよい−φ、 星印（＊）付きの原子を表す原子または記号が相互に
他と結合し、その結果、Ｚ、ＹおよびＷのうち１つが−
Ｎ＝であって他が−CH＝であり、所望により−Ｈ、C1−
C4アルキル、−NO2、−NH2、−NH−CO−［C1−C4アルキ
ル］、−CN、−COOH、−Ｏ−［C1−C4アルキル］、−
Ｆ、−Cl、−Br、−ＩおよびそのＮ−オキシドで置換さ
れていてもよい−Ｃ＊Ｈ＝CH−CH＝Ｚ−Ｙ＝Ｗ＊−を意
味し、 ただし、R2、R3およびR4のうち少なくとも１つは−
Ｈ、 （IV A）R5はR5-1:R5-2であってR6はR6-1:R6-2、ここに
R5-1またはR5-2の一方はR6-1またはR6-2の一方と一緒に
なってそれらが結合している炭素原子の間に第二の結合
を形成し、R5-1またはR5-2およびR6-1またはR6-2の他方
は−Ｈ、 （IV B）R5はR5-3:R5-4、ここに、R5-3およびR5-4の一
方は−ＨであってR5-3およびR5-4の他方は−Ｈ、−OHま
たは−Ｏ−CO−R5-5であり、ここに、R5-5はC1−C3アル
キルまたは所望により１個または２個の−Ｆ、−Cl、−
OH、もしくは−OCH3で置換されていてもよい−φ、 （IV C）R6はR6-3:R6-4、ここにR6-3およびR6-4の一方
は−ＨであってR6-3およびR6-4の他方は−Ｈ、−OHまた
は−Ｏ−CO−R6-5であり、ここに、R6-5はC1−C3アルキ
ルまたは所望により１個または２個の−Ｆ、−Cl、−O
H、もしくは−OCH3で置換されていてもよい−φを意味
する］ で示されるシス三環縮合６員環オキサゾリジノン類およ
びその医薬上許容される塩を開示する。
また、式（５） ［式中、 （Ｉ）R1は−Ｈ、 所望により１〜３個のClで置換されていてもよいC1−
C12アルキル、 C3−C12シクロアルキル、 １個の二重結合を含有するC5−C12アルケニル、 所望により１〜３個の−OH、−OCH3、−OC2H5、−N
O2、−Ｆ、−Cl、−Br、−COOHおよび−SO3H、R1-1およ
びR1-2が同一または異なって−Ｈ、C1−C2アルキルであ
る−Ｎ（R1-1）（R1-2）で置換されていてもよい−φ、 フラニル、 テトラヒドロフラニル、 ２−チオフェン、 ピロリジニル、 ピリジル、 R1-3がC1−C4アルキルである−Ｏ−R1-3、 −NH2、 R1-4がC1−C3アルキルまたは−φである−NHR1-4、 R1-5がC1−C3アルキルであってR1-4が前記定義に同じ
であり、ここにR1-4およびR1-5が結合窒素原子と一緒に
なって−Ｏ−（モルホリン）を含めた飽和一窒素C5−C7
複素環を形成し得る −NR1-4R1-5、 −CH2−OH、 R1-6がC1−C4アルキルまたは−CO−R1-7であり、ここ
にR1-7がC1−C4アルキルまたは−φである−CH2−O
R1-6、 （II）R2およびR4は同一または異なり、 −Ｈ、 −OH、 −Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、 R2-1がC1−C3アルキルまたは−φである−Ｏ−CO−R
2-1、 （III）R3は−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−Ｏ−C
H3、−Ｏ−C2H5、 R3-1が所望により１個または２個の−Ｆもしくは−Cl
または１個の−OHで置換されていてもよいC1−C4アルキ
ルである−CO−R3-1、 −CO−CH2−Ｏ−CH2−φ、 R3-2がC1−C2アルキルまたは−φである−CO−CH2−
Ｏ−R3-2、 −CO−CH2−N3、 R3-3がC1−C2アルキルまたは−φである−CO−CH2−N
H−CO−R3-3、 −Ｃ（CH3）＝Ｎ−OH、 R3-4がC1−C2アルキルである−Ｃ（CH3）＝Ｎ−Ｏ−R
3-4、 R3-5が−Ｈ、−CH3、−C2H5または−φであってR3-6
が−Ｈ、−CH3または−C2H5である−CO−CH2−NR3-5R
3-6、 −SO2−CH3、 −SO2−φ、 −SO−CH3、 −SO−φ、 −SO2−NH2、 R3-7が−Ｈ、−CH3、−C2H5または−φである−Ｓ−R
3-7、 R3-8がC1−C6アルキルまたは−φである−CO−CH2−
Ｏ−CO−R3-8、 所望により−CN、 −Ｃ≡CH、−Ｃ≡Ｃ−CH3、−Ｃ≡Ｃ−CH2−OH、 −N3、−NO2、 −Ｏ−［C1−C4アルキル］、 −COOH、−SO2−OH、 −Ｆ、−Cl、Br、−Ｉ、−OH、 −NH2、R3-9およびR3-10が同一またたは異なって−
Ｈ、C1−C3アルキルまたは−φよりなる群から選択され
る−Ｎ（R3-9）（R3-10）、 １−ピロリジル、 −CO−［C1−C4アルキル］、−CO−CH2−OH、−CO−C
H2−N3、 −CHOH−［C1−C4アルキル］、−CH2−OH、 −CH2−NH2、R3-9およびR3-10が前記定義に同じであ
る−CH2−Ｎ（R3-9）（R3-10）、 −CH2−N3、 R3-9が前記定義に同じである−CH2−NH−CO−R3-9、 −Ｓ−［C1−C4アルキル］、−SO−［C1−C4アルキ
ル］、−SO2−［C1−C4アルキル］、 −（CH3）＝Ｎ−OH、−（CH3）＝Ｎ−Ｏ−［C1−C4ア
ルキル］、 −NH−COO−［C1−C4アルキル］、 −NH−SO2−［C1−C4アルキル］、 −NH−CO−［C1−C4アルキル］、−NH−CO−φ、 −Ｓ−CN、 所望により１個または２個の−Ｆ、−Cl、−OHで置換
されていてもよい−φ、 R3-9およびR3-10が前記定義に同じである−CO−Ｎ（R
3-9）（R3-10）、 C1−C12アルキル、１、２または３個の二重結合を含
有するC2−C12アルケニル で置換されていてもよい−φ、 星印（＊）付きの原子を表す原子または記号が相互に
他と結合し、その結果、Ｚ、ＹおよびＷのうち１つが−
Ｎ＝であって他が−CH＝であり、所望により−Ｈ、C1−
C4アルキル、−NO2、−NH2、−NH−CO−［C1−C4アルキ
ル］、−CN、−COOH、−Ｏ−［C1−C4アルキル］、−
Ｆ、−Cl、−BrおよびそのＮ−オキシドで置換されてい
てもよい−Ｃ＊Ｈ＝CH−CH＝Ｚ−Ｙ＝Ｗ＊−を意味し、 ただし、R2、R3およびR4のうち少なくとも１つは−
Ｈ、 （IV A）R7はR7-1:R7-2、ここにR7-1およびR7-2の一
方はR8と一緒になってそれらが結合している炭素原子間
に第二の結合を形成し、R7-1およびR7-2の他方は−Ｈ、
C1−C3アルキル、−Cl、−Br、−Ｉ、 （IV B）R8は−ＨであってR7はR7-3:R7-4、ここにR7-3
およびR7-4は各々−Ｈまたは−CH3、 （IV C）R8は−ＨであってR7は−CO−、 （IV D）R8は−ＨであってR7はR7-5:R7-6、ここにR7-5
およびR7-6の一方は−OHであってR7-5およびR7-6の他方
は−Ｈまたは−CH3を意味する］ で示される三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノン
およびその医薬上許容される塩を開示する。
さらに、（Ｉ）R1、R2、R3、R4、R5およびR6が該シス
三環縮合６員オキサゾリジノン類についての定義に同じ
である式（６−Ｂ）のトランス三環縮合６員［6,6,5］
環オキサゾリジノン類およびその医薬上許容される塩を
開示する。
発明の詳説 本発明の医薬上活性な三環縮合５員環［6,5,5］オキ
サゾリジノン類（５）および三環縮合６員環［6,6,5］
オキサゾリジノン類（６）は種々の方法により、公知の
出発物質から、当業者によく知られた方法によって調製
される。それ以外なくしてチャートＡ−Ｅにより、当業
者ならば、本発明の三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾ
リジノン類（５）および三環縮合６員［6,6,5］環オキ
サゾリジノン類（６）を容易に調製できる。
チャートＡは飽和三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾ
リジノン類［（５）、（Ｘ）および（XI）で例示］の調
製法を示す。当業者によく知られているか、または当業
者に公知の方法により公知化合物から容易に調製できる
インドールエステル類（Ｉ）で出発できる。X1はメチル
またはエチル、好ましくはメチルのごとき単純なアルキ
ル基である。該インドールエステル（Ｉ）をメタノール
中にマグネシウムによる反応によって対応するインドリ
ンエステル（II）に還元する。カルボベンジルオキシ保
護インドリンエステル（III）を生じるクロロギ酸ベン
ジル（X2は−CH2−φ）のごとき試薬での反応によって
該インドリンエステル（II）を対応する保護インドリン
エステル（III）に変換する。他の使用可能なX2基はｔ
−ブチルおよび−CH2−φ−Ｏ−CH3を包含する。次に、
ホウ水素化リチウムまたはナトリウムのごとき還元剤を
利用し、該保護インドリンエステル（III）を還元して
ヒドロキシメチル化合物（IV）を生じるか、あるいは別
法として水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して直
接アルデヒド（Ｖ）を得る；好ましいのはテトラヒドロ
フラン中のホウ水素化リチウムである。次いで、ヒドロ
キシメチル化合物（IV）をスウェルン（Swern）酸化
（塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエ
チルアミン）またはクロロクロム酸ピリジニウムによっ
て該ヒドロキシメチル化合物（IV）を対応するアルデヒ
ド（Ｖ）に酸化する；好ましいのは該スウェルン酸化法
である。次いで、炭酸カリウムのごとき弱塩基の存在下
でのアセトンシアノヒドリンとの反応により、該アルデ
ヒド（Ｖ）を対応するシアノヒドリン（VI）に変換す
る。該シアノヒドリン（VI）が形成され場合、該シアノ
ヒドリンの２種のジアステレオマーが生成する。それら
はＡ（TLCにより低極性）およびＢ（TLCによりより高い
極性）と称される。ジアステレオマーＢは、最終的に
は、該オキサゾリジノンの１および9a位（本明細書中で
用いる位置のナンバリング系はオキサゾリジノン環のみ
のものをいう、チャートＦ参照）がβ立体配置を有し、
アミドメチル側鎖が「β」立体配置である三環縮合５員
［6,5,5］環オキサゾリジノン類（５）に変換される。
次いで、各ジアステレオマー個々に、あるいは混合物と
して、該シアノヒドリン（VI）を還元剤での反応によっ
てアミノ化合物（VII）に還元する。適当な還元剤は、
例えば、ボラン−ジメチルスルフィド、またはX2がｔ−
ブチルである場合、無水酢酸および酢酸ナトリウム中の
ラネーニッケルを包含し；好ましいのはボラン−ジメチ
ルスルフィドである。
インドリンエステル類（II）に始まりアミノ化合物
（VII）に至るすべての化合物は、該オキサゾリジノン
環のC1位（IUPAC命名法）となる箇所に不斉中心を有す
る。この不斉中心のため、２種のエナンチオマーがあ
り、ラセミ混合物を与える。薬理学上活性なエナンチオ
マーは「Ｓ」立体配置で、１β−アミドメチル置換基を
有するエナンチオマーである。チャートＦ参照。三環縮
合５員環オキサゾリジノンに関しては、トランスジアス
テレオマーのみが生物学的に活性である。ラセミ混合物
は同様に純粋なＳ−エナンチオマーと同一目的で有用で
あり；差異は該Ｓ−エナンチオマーと同一の効果を生じ
るのは２倍のラセミ混合物を用いなければならないこと
である。所望ならば、エナンチオマーの混合物は当業者
に公知の方法によって分割できる。当業者ら公知の方法
を用い、アミノ化合物（VII）の段階でラセミ混合物を
分割するのが好ましい。例えば、化学化合物についての
光学分割手法（Optical Resolution Procedures for Ch
emical Compounds）、第１巻；アミン類および関連化合
物類（Amines and Related Compounds）、ポール・ニュ
ーマン（Paul Newman）、光学分割情報センター（Optic
al Resolution Information Center）、マンハッタン・
カレッジ（Manhattan College）、リベルダール（River
dale）、ニューヨーク、10471、1978参照。例えば、
（＋）−酒石酸、または別法として（−）−酒石酸のご
とき光学活性酸でのd,l−アミノ混合物（VII）の処理に
より、ジアステレオマー塩の混合物が得られ、これは、
最も便宜には、分別結晶化によって分離でき、該ラセミ
混合物のうち１のエナンチオマーのみを含有する塩が得
られる。他の適当な光学活性酸は（−）ジベンゾイル酒
石酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−および（−）−マレイ
ン酸および（＋）−樟脳−10−スルホン酸を包含する。
ジアステレオマー塩を塩基と反応させることによって、
遊離アミノ化合物（VII）としてのエナンチオマーを得
る。次いで、これらの光学的に純粋な化合物をラセミ混
合物と同様の方法で用いる。
次いで、ラセミ混合物または光学的な純粋ないずれか
のアミノ化合物（VII）を、常法により、式（R1−CO）
２−ＯまたはR1−CO−Clの化合物の群から選択されるア
シル化剤で選択的にモノアシル化してアミド（VIII）が
得られる。次いで、炭素上のパラジウム（10％）のごと
き試薬を用いて水素化することによって、あるいはX2が
ｔ−ブチルである場合は酸性処理によって該アミド（VI
II）をＮ−脱保護（−CO2−X2基を除去する）して、非
保護インドリン（IX）が得られる。次いで、該非保護イ
ンドリン（IX）を３つの方法のうち１の方法によって環
化して三環縮合オキサゾリジノン（Ｘ）を得る。第１に
は、ホスゲンでの処理の結果、該非保護インドリン（I
X）を環化して三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノ
ン類（５）が形成される。第二には、アミノ化合物（VI
I）をアシル化してアミド（VIII）を得る場合には、ア
シル化剤の量、反応時間、温度等を含めた多くの状況に
応じ、ビスアシル化化合物（XII）を生成することがで
きる。また、該ビスアシル化化合物（XII）は温和なケ
ン化によって三環化合物（Ｘ）に変換することもでき
る。この経路（VII→XII→Ｘ）は従前の経路（VII→VII
I→IX→Ｘ）よりも短い工程である。第三に、水酸化ナ
トリウムまたはカリウムのごとき塩基での温和な処理に
よってアミド（VIII）を三環化合物（Ｘ）に変換するこ
とができる。ジアステレオマーＡ（RS,SR）の場合、ホ
スゲンでの処理により、まず単離可能な中間体塩化Ｎ−
カルボニル−アルコールが得られ、これを続いてトリエ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたは希薄な
水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたはナトリウムエ
トキシドもしくはカリウムエトキシドのごとき塩基でオ
キシゾリジノンに閉環する。多くの場合、三環縮合オキ
シゾリジノン（Ｘ）が望まれる三環縮合５員［6,5,5］
環オキサゾリジノン（５）となるであろう。なぜなら
ば、X3の置換は所望の置換基R3の範囲内であるからであ
る。X3は−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−OCH3および−Ｏ−C2H5を
包含し；好ましくは−Ｈである。これは常には当てはま
らない。なぜならば、R3の範囲内にある多数の置換基は
（Ｉ）で始まり（Ｘ）で終了する合成反応系列で残らな
いからである。それらの場合、所望のR3置換基を三環縮
合オキサゾリジノン（Ｘ）に付加して、所望の三環縮合
５員［6,5,5］環オキシゾリジノン類（５）を得る。こ
のタイプの反応はX3が−Ｈである場合のフリーデルクラ
フツアシル化を包含する例えば、ジャーナル・オブ・ジ
ェネラル・ケミストリー・オブ・ユーエスエスアール
（J.Gen.Chem.USSR）29,2541（1959）およびロシアン・
ケミカル・リビューズ（Russ.Chem.Rev.）36,753（196
7）参照。フリーデルクラフツアシル化に有用な試薬は
（CH3CO）2OおよびCl−CH2−CO−Clのごときカルボン酸
または酸塩化物または無水物を包含する。後者の場合、
フリーデルクラフツ付加により、X3を−CO−CH2−Clで
置き換え、末端−Clをさらに反応させて所望のR3が得ら
れる。当該分野で公知のごとく、例えば、パラジウムま
たは亜鉛上の水素および酢酸（−Ｈ）での還元、希塩基
（水酸化物、アルコキシド）での加水分解、アミン置換
（−NH2、−NH3 +、−NR3-5R3-6）、アルコール置換（−
OR3-2）、アジド置換（N3）、メルカプタン置換（−SR
3-7）、またはカルボキシレート（−Ｏ−CO−R3-8）
で、該末端−Clを種々の官能基（基）に置き換える。該
アミンは容易にアシル化できて、−CO−CH2−Ｎ−CO−
置換基が形成される。また、このタイプの反応は臭素化
またはヨウ素化を含み、中間体臭化アリールまたはヨウ
化アリールが得られる。次いで、アリールトリメチルス
ズまたはピリジルトレメチルスズを用い、あるいはその
代わりに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）のごとき、触媒量のパラジウム（０）触媒
の存在下におけるアリールホウ酸試薬を用い、これをア
リールまたはヘテロアリール基で置き換えることができ
る。
商業的に入手可能であるかあるいは当業者に公知の多
数の方法のうちのいずれかによって容易に調製できる適
当なインドール−２−カルボン酸エステル（XII）で出
発し、モノメチル置換化合物（R7-1またはR7-2のうち一
方が−CH3であって他方が−Ｈ）が容易に調製される。
チャートＡの一般的な手法に従い、かつ適当な対応す
る（５員の代わりに）非芳香族６員環で出発する、即
ち、適当なジヒドロ−またはテトラヒドロキノリンで出
発する以外は重要でない変形を施し、三環縮合６員［6,
6,5］環オキサゾリジノン類（６）化合物が得られる。R
5および／またはR6の一方または双方がヒドロキシルを
含有する三環縮合６員［6,6,5］環オキサゾリジノン類
（６）は、ジオール（R5およびR6が各々−H:−OH）につ
いては四酸化オスミウムとの反応により、モノヒドロキ
シ化合物（R5およびR6の一方が−H:−Ｈであって他方が
−H:−OH）についてはヒドロホウ素化反応により、R5お
よびR6が各々−Ｈ（−CH＝CH−）の、ジヒドロキノリン
由来類似体から調製される。
チャートＢは三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジ
ノン類（５）および三環縮合６員［6,6,5］環オキサゾ
リジノン類（６）双方の調製を開示するものであり、そ
こでは、窒素に対してα位である炭素−炭素結合が公知
の方法によって形成される。ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイェティ（J.Am.Chem.Soc.）,10
6,3270（1984）参照。これは非常に多方面にきく方法で
あり、Q1について広範囲の置換基の使用を可能とする。
Q1は以下の置換、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CHOH−
CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CHOH−、−CH＝、−Ｃ
（C1−C3アルキル）＝、−CH2、−CHCH3−、−CO−、−
Ｃ（CH3）２−および−CCH3OH−を包含するが、これら
のうちいくつかは出発物質には存在することができず、
以下に説明するごとく、他の−Q1−置換基から誘導しな
ければならない。Q1は−CH2−または−CH2−CH2−であ
るのが好ましい。芳香族アミン（XIII）は、ｔ−ブチル
ホルムアミジンの結合によって、窒素に対してα位のア
ニオンの形成につき活性化されて、ｔ−ブチルホルムア
ミジン（XIV）が得られる。次に、該ｔ−ブチルホルム
アミジン（XIV）を適当な塩基で脱プロトン化し、次い
で、Ｎ−保護グリシナールと反応させて保護ヒドロキシ
ルアミン（XV）が得られ、これを続いてホルムアミジン
を除去し、次いでホスゲンで閉環して保護オキサゾリジ
ノン（XVI）が形成され、これから該保護基を除去して
アミノオキサゾリジノン（XVII）が得られる。次いで、
該アミノオキサゾリジノン（XVII）をアシル化して三環
縮合5/6員オキサゾリジノン（XVIII）が得られる。三環
縮合オキサゾリジノン（Ｘ）についてと同様に、X3はR3
に転換され得、所望の置換基が得られる。
チャートＣは、三環縮合５員環オキサゾリジノン類が
容易に他の三環縮合５員環オキサゾリジノン類に変換で
きることを開示する。より詳しくは、Q1が−CO−である
三環縮合5/6オキサゾリジノン類（XVIII）については、
該カルボニル化合物は適当なグリニャール試薬R7-1−Mg
−Ｘと反応してアルキル−ヒドロキシ化合物（XX）を生
成する。このアルキル−ヒドロキシ化合物（XX）は、所
望ならば、酸で脱水して置換不飽和化合物（XXI）を生
じる。Q1が−CO−である該三環縮合5/6員環オキサゾリ
ジノン類（XVIII）は、また水素化物と反応させて、所
望ならば脱水によりR7-2が−Ｈである対応する不飽和５
員化合物（XXIII）となり得る対応するヒドロキシ化合
物（XXII）を生じる。不飽和５員化合物（XXIII、R7-2
は−Ｈ）はDDQのごとき酸化剤との反応によってQ1が−C
H2−である対応する三環縮合5/6員環オキサゾリジノン
（XVIII）から調製することもできる。別法として、R
7-2が−Cl、−Brまたは−Ｉである不飽和５員化合物（X
XIII）を生成する方法は、過酸化ベンゾイルの存在下に
おけるアセトニトリルのような溶媒中で三環縮合５員環
オキサゾリジノン類（XVIII）を過剰のＮ−クロロスク
シンミイド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨー
ドスクシンイミドと接触させることである。X3が−Ｈで
ある場合、この位置もまたハロゲン化され、所望なら
ば、一のまたは双方のハロゲンを酢酸中の亜鉛金属との
処理によって還元的に除去することでき、R7-2が−Ｈで
ある対応する不飽和５員化合物（XXIII）が得られる。
チャートＤは、Q1が−CHCH3−および−Ｃ（CH3）２−
であるチャートＢの芳香族アミン（XIII）出発物質の調
製法を開示する。環状アミド（XXIV）をLDAおよびヨウ
化メチルのごとき強塩基と接触させる。使用するLDAお
よびヨウ化メチルの当量数に応じ、１個（２当量LDA＋
１当量ヨウ化メチル）または２個（３当量＋２当量ヨウ
化メチル）のメチル基を導入してα−置換環状アミド
（XXV）が得られる。該α−置換環状アミド（XXV）を次
いで水素化アルミニウムリチウムで還元して所望の芳香
族アミン（XIII）が得られる。
三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノン類（５）
は、三環縮合オキサゾリジノン類（Ｘ）、三環縮合５員
環オキサゾリジノン類（XI）、三環縮合5/6オキサゾリ
ジノン類（XVIII）、三環縮合5/6員環オキサゾリジノン
類（XIX）、アルキル−ヒドロキシ化合物（XX）置換不
飽和化合物（XXI）、ヒドロキシ化合物（XXII）および
不飽和５員化合物（XXIII）を包含する。三環縮合６員
環オキサゾリジノン類（６）は、三環縮合5/6オキサゾ
リジノン類（XVIII）および三環縮合5/6員環オキサゾリ
ジノン類（XIX）を包含する。
チャートＥは、オキサゾリジノン（XXVI）の立体化
学、より詳しくは、三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾ
リジノン類（５）および三環縮合６員［6,5,5］環オキ
サゾリジノン類（６）を開示する。三環縮合５員［6,5,
5］環オキサゾリジノン類（５）については、生物学的
に活性な化合物はチャートＥに記載したごとき立体化学
を有する化合物である。それはトランスコンフィギュレ
ーションである１位および9a位における−Ｈであり、１
位における絶対コンフィギュレーションは「Ｓ」であ
る。チャートＦ参照。該生物学的に活性なエナンチオマ
ーは１位に「β−コンフィギュレーション」であるアミ
ドメチル側鎖を有する。
R1は−Ｈ、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、
−OCH3および−CHCl2であるのが好ましく、R1は−CH3で
あるのがより好ましい。
R2およびR4は共に−Ｈであるが好ましい。
R3は−Ｈ、−CO−CH3、−CO−CH2−Cl、−CO−CH2−O
H、−CO−CHF2、−CO−CH2−N3、−φ、−φ−CN
（ｐ）、４−ピリジル、３−ピリジルおよび２−ピリジ
ルであるのが好ましく、より好ましいのは−CO−CH3、
−φ−CN（ｐ）および４−ピリジルである。
R5およびR6は共に−Ｈであるのが好ましい。
R7は−H:−Ｈまたは−CH3:−CH3であるのが好まし
い。
R8は−Ｈであるのが好ましい。
本発明の三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノン
類（５）および三環縮合６員［6,5,5］環オキサゾリジ
ノン類（６）は、グラム陽性および嫌気性感染によって
引き起こされた哺乳動物における感染を治療する場合の
抗菌剤として有用である。ヒトおよびウシ、ウマ、ヒツ
ジ、ブタ、イヌ、ネコ等の有用な温血哺乳動物を治療す
るのが好ましい。
また、本発明の三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリ
ジノン類（５）および三環縮合６員［6,6,5］環オキサ
ゾリジノン類（６）は非経口（IV、IM、SQ）または経口
投与できる。日用量は約５ないし約20mg/kgである。こ
の用量は好ましくは分割用量にて投与し、毎日２〜４回
投与する。好ましい投与経路ならびに非経口または経口
経路いずれかについての個々の用量は、感染の性質およ
び患者の状態を含めた個々の状況事実に依存する。非経
口（溶液、油中懸濁液）および経口（錠剤、カプセル
剤、シロップ、懸濁液等）投与に適した通常の医薬投与
形態は当業者に公知であり、三環縮合５員［6,5,5］環
オキサゾリジノン類（５）および三環縮合６員［6,6,
5］環オキサゾリジノン類（６）に関するそれらの投与
形態を用いることについて珍しいことではない。投与す
べき三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノン類
（５）および三環縮合６員［6,6,5］環オキサゾリジノ
ン類（６）の正確な用量、投与頻度、投与経路および投
与形態は、感染疾患を治療する医師によく知られている
ごとく、患者の年齢、体重、性別、一般的な身体の状
態、感染の性質（関与する個々の微生物、その毒性、感
染の程度）、患者の他の医学的問題を含めた当業者に公
知の多数の因子に応じて変化する。
三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノン類（５）
および三環縮合６員［6,6,5］環オキサゾリジノン類
（６）は、当業者に公知のごとく、単独で、あるいは他
の抗菌剤と組み合わせて使用できる。さらに、三環縮合
５員［6,5,5］環オキサゾリジノン類（５）およに三環
縮合６員［6,6,5］環オキサゾリジノン類（６）は、当
業者に公知のごとく、非抗菌剤と組み合わせて投与する
こともできる。
適当な医薬上許容される塩は、例えば、塩化物、硫酸
塩、リン酸塩、クエン酸塩およびシュウ酸塩を包含す
る。
定義および約束 以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲双
方を含めた本出願書類全体を通じて使用される用語につ
いてのものである。
I.式の約束および変数の定義 明細書および請求の範囲における種々の化合物または
分子断片を表す化学式は、はっきりと定義された構造特
徴に加えて、変数置換基を含有し得る。これらの変数置
換基は、文字または数添字が続く文字、例えば、「Z1」
または「ｉ」が整数である「Ri」によって同一性が確認
される。これらの変数置換基は一価または二価いずれか
である。すなわち、それらは１個または２個の化学結合
によって式に結合した基を表す。例えば、基Z1は、もし
式CH3−Ｃ（＝Z1）Ｈに結合しているならば、二価の変
数である。基R1およびRjは、もし式CH3−CH2−Ｃ（Ri）
（Rj）H2に結合しているならば、一価の変数である。化
学式を前記のごとく直線状に描く場合、括弧に含めた変
数置換基は、括弧に包んだ変数置換基の直ぐ左側の原子
に結合している。２個またはそれ以上の連続した変数置
換基が括弧に入れられている場合、連続変数置換基の各
は、括弧に包んでいない直前左側の原子に結合してい
る。かくして、前記式において、RiおよびRjは共に前の
炭素原子に結合している。
直線状に描いた化学式またはその部分は直線状の原子
群を表す。かくして、一般に、記号「−」は当該鎖中の
２個の原子間の結合を表す。かくして、CH3−Ｏ−CH2−
CH（Ri）−CH3は、２−置換−１−メトキシプロパン化
合物を表す。同様に、記号「＝」は二重結合、例えば、
CH2＝Ｃ（Ri）−Ｏ−CH3、および記号「≡」は三重結
合、例えば、HC≡Ｃ−CH（Ri）−CH2−CH3を表す。カル
ボニル基は、２つの方法：−CO−または−Ｃ（＝Ｏ）の
うちいずれかで表し、前者が簡便性より好ましい。
環状（環）化合物または分子断片の化学式は直線状に
表すことができる。かくして、化合物４−クロロ−２−
メチルピリジンは、星印（＊）付きの原子は相互に結合
し、その結果環を形成するという約束の下で、Ｎ＊−Ｃ
（CH3）−CH＝CCl−CH＝Ｃ＊Ｈによって直線状に表すこ
とができる。同様に、環状分子断片、４−（エチル−１
−ピペラジニルは−Ｎ＊−（CH2）２−Ｎ（C2H5）−CH2
−Ｃ＊H2によって表すことができる。
本明細書中におけるいずれの化合物についても厳密な
環状（環）構造は、当該厳密な環状化合物の各炭素原子
に結合した置換基についての環面に関する配位を定義す
る。環系の一部である炭素原子に結合した２個の置換基
を有する飽和化合物−Ｃ（X1）（X2）−について、２個
の置換基は、当該環に対してアクシャルまたはエカトリ
アル位いずれかであり得、アクシャル／エカトリアルの
間で変化し得る。しかしながら、当該環およびお互いに
対する２個の置換基の位置は固定されたままである。い
ずれの置換基も、時々、面の上方または下方（アクシャ
ル）よりもむしろ環の面内（エカトリアル）にあり、１
の置換基は常に他方の上方にある。かかる化合物を描く
化学構造式において、もう１つの置換基（X2）の「下
方」にある置換基（X1）はアルファ（α）立体配置と定
義され、炭素原子に対する破線、ダッシュ線または点線
結合、すなわち記号 または「…」によって確認される。他の（X1）の上方に
結合した対応する置換基（X2）はベータ（β）立体配置
であり、炭素原子に対する実線結合によって示される。
変数置換基が二価である場合、結合手は、変数置換基
の定義において、一緒にまたは別々に、あるいは共に存
在し得る。例えば、−Ｃ（＝Ri）−のごとく炭素原子に
結合した変数Riは二価であり得、オキソまたはケトと定
義され得る（かくして、カルボニル基（−CO−）を形成
し、または２個の別々に結合した一価変数置換基α−R
i-jおよびβ−Ri-kとして存在する。二価変数Riが２個
の一価変数置換基よりなると定義される場合、該二価変
数を定義するのに用いる約束は「α−Ri-j:β−Ri-k」
の形式またはそれをいくらか変形したものである。かか
る場合、α−Ri-jおよびβ−Ri-kは共に炭素原子に結合
して−Ｃ（α−Ri-j）（β−Ri-k）−を与える。例え
ば、二価変数R6、−Ｃ（＝R6）−が２個の一価変数置換
基よりなると定義される場合、２個の一価変数置換基は
α−R6-1:β−R6-2、……α−R6-9:β−R6-10等であ
り、−Ｃ（α−R6-1）（β−R6-2）−、……−Ｃ（α−
R6-9）（β−R6-10）−等を与える。同様に、二価数
R11、−Ｃ（R11）−については、２個の一価変数置換基
は、α−R11-1:β−R11-2である。（例えば、環におけ
る炭素炭素二重結合の存在のため）別々のαおよびβ配
位が存在しない環置換基について、および環の一部でな
い炭素原子に結合した置換基については、前記約束はな
お用いられるが、αおよびβ表示は省略する。
ちょうど二価数が２個の別々の一価変数置換基として
定義できるように、２個の別々の一価変数置換基は、一
緒になって二価変数を形成すると定義することができ
る。例えば、式−C1（Ri）Ｈ−C2（Rj）Ｈ−（C1および
C2は、各々、任意に第１および第２の炭素原子と定義さ
れる）において、RiおよびRjは一緒になって（１）C1お
よびC2の間に第２の結合を形成すると定義でき、あるい
は（２）オキソ（−Ｏ−）のごとき二価基を形成すると
定義でき、それにより当該式はエポキシドを記載する。
RiおよびRjは一緒になってより複雑な、基−Ｘ−Ｙ−の
ごとき原子団を形成する場合、該原子団の配位は前記式
におけるC1はＸに結合し、C2はＹに結合しているごとき
である。かくして、約束により、表示「……RiおよびRj
は一緒になって−CH2−CH2−Ｏ−CO−……」は、当該カ
ルボニルがC2に結合したラクトンを意味する。しかしな
がら、「……RiおよびRjは一緒になって−CO−Ｏ−CH2
−CH2−を形成する」と表示した場合、約束は当該カル
ボニルがC1に結合したラクトンを意味する。
種々の変数置換基の炭素原子含有量は２つの方法のう
ちの１つで表示する。第１の方法では、「C1−C4」のご
とき変数の全名称への接頭辞を使用し、そこでは、
「１」および「４」は共に当該変数における最小および
最大数を表す。該接頭辞はスペースによって変数から離
す。例えば、「C1−C4アルキル」は、（反対の表示が与
えられていない限りその異性体を含めた）、１ないし４
個の炭素原子のアルキルを表す。この単一の接頭辞が与
えられた場合は常に、該接頭辞は定義されるべき変数の
全炭素原子含有量を示す。かくして、C2−C4アルコキシ
カルボニルは、ｎが０、１または２である基CH3−（C
H2）ｎ−Ｏ−CO−を記載する。第２の方法により、定義
の各部分のみの炭素原子含有量が、「Ci−Cj」表示を括
弧で包み、それを定義されるべき定義部分の直前（間の
スペースなし）に置くことによって、別々に示される。
この随意の約束により、（C1−C3）アルコキシカルボニ
ルは、C2−C4アルコキシカルボニルと同一の意味を有す
る。なぜならば、「C1−C3」とは、アルコキシ基の炭素
原子含有量のみをいうからである。同様に、C2−C6アル
コキシアルキルおよび（C1−C3）アルコキシ（C1−C3）
アルキルは２ないし６個の炭素原子を含有するアルコキ
シアルキル基を定義するが、２種の定義は異なる。とい
うのは、前者の定義はアルコキシまたはアルキルいずれ
か単独が４または５個の炭素原子を含有することを許容
する一方、後者の定義はこれらの基のいずれかが３個の
炭素原子を含有することに制限されるからである。
本発明のオキサゾリジノン類は、用いる命名法に応じ
て、異なる位置ナンバリング系を有する。チャートＦ参
照。チャートＦはIUPAC（ケミカルアブストラクツ命名
法）と最も単純化した位置命名系との関係を示す。本特
許出願で用いる命名法はIUPAC系である。
II.定義 すべての温度は摂氏で表す。
TLCは薄層クロマトグラフィーである。
食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液をいう。
DDQは2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキ
ノンをいう。
LDAはリチウムジイソプロピルアミドをいう。
CBZはカルボベンジルオキシをいう。
IRは赤外分光法をいう。
CMRはＣ−13核磁気共鳴法をいい、化学シフトはTMCか
ら低磁場へのppm（δ）で報告する。
NMRは核（プロトン）磁気共鳴法をいい、化学シフト
はテトラメチルシランから低磁場へのppm（δ）で報告
する。
φはフェニル（C6H5）をいう。
MSはm/eまたは質量／電荷単位で表した質量分析をい
う。［Ｍ＋Ｈ］＋は親＋水素原子の陽イオンをいう。EI
は電子衝撃をいう。CIは化学イオン化をいう。FABは高
速原子衝撃をいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
医薬上許容される塩とは、薬理学上／毒物学上の見地
より患者に対して許容され、および組成、処方、安定
性、患者許容性および生物学的許容性に関し物理的／化
学的見地から製剤化学者に許容される特性および／また
は物質をいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比は容量／容量
（v/v）である。
溶媒中の固体の溶解度を用いる場合、該溶媒に対する
該固体の比は重量／容量（wt/v）である。
実施例 当業者ならば、さらに工夫を凝らすことなく、これま
での記載を用い、本発明を最大限に実施できると信ず
る。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物を調
製しおよび／または種々の製法を実行する方法を記載す
るもので、単に例示的なものと解釈されるべきで、断じ
てこれまでの開示を限定するものではない。当業者なら
ば、反応体ならびに反応の条件および技法双方から適当
な変法を直ちに認識するであろう。
実施例１ （±）インドリン−２−カルボン酸メチル
（II） インドール−２−カルボン酸エチル（Ｉ、アルドリッ
チ・ケミカル（Aldrich Chemical）、13.963g）のメタ
ノール（200ml）中混合物に削り状マグネシウム（3.06
g）を添加する。ガスの発生が始まった後、混合物を氷
浴中に入れ、温度を45゜以下に保つ。４時間後、マグネ
シウム全部を使用し付くし、温度は７゜となる。この時
点で、混合物を氷冷塩酸（3N、120ml）に添加する。次
いで、酸性混合物を水酸化アンモニウム（3N）でアルカ
リ性（pH10）にする。次いで、混合物を塩化メチレン
（３×）で抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。
実施例２ （±）インドリン−２−カルボン酸メチル
（II） インドール−２−カルボン酸エチル（Ｉ、アルドリッ
チ、25.083g）のメタノール（新たに開封、HPLCグレー
ド、350ml）中懸濁液に削り状マグネシウム（6.449g）
を添加する。該混合物を24゜で10分間撹拌し、次いで、
氷浴に入れる。氷浴中で15分間撹拌した後、大量のガス
発生があり、温度は35゜まで上昇するが、次いで、１時
間以内に０゜まで低下する。０゜でさらに２時間撹拌し
た後、冷塩酸（3N、250ml）をゆっくりと添加する。混
合物はゲルになる。次いで、該ゲルを水酸化アンモニウ
ム（3N、250ml）で処理する。該ゲルに塩化メチレンを
添加すると、それは分離不可能な懸濁液を形成する。粗
製混合物を重硫酸ナトリウム水溶液（10％）で酸性にし
（pH1）、次いで、水酸化アンモニウム（3N）でアルカ
リ性（pH8〜９）にする。次いで、この混合物を塩化メ
チレンで抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮して多少の固体と油状物との混合物を得
る。該混合物を酢酸エチル／ヘキサン（25/75）で洗浄
して、この混合物から灰色がかった白色の固体を得る。
回収した油状物の少量の試料（620mg）を、シリカカラ
ム（20.5×2.5cm、40〜63μ）上で通過させることによ
って精製する。該カラムを酢酸エチル／ヘキサン（1/
3、１;1/1、0.5）で溶離して25ml画分を回収する。
適切な画分をプールし、濃縮して標記化合物を得る。
NMR（CDCl3、300MHz）7.04、6.71、4.46、4.37、3.74
および3.35δ； CMR（CDCl3、75.47MHz）33.69、52.42、59.81、110.0
5、119.48、124.45、126.63、127.67、150.03および17
4.62δ； IR（CHCl3）3480、3390、2970、1730、1605、1480、1
460、1430および1200cm-1; MS（m/e）177、147、129、119、118、117、91、86、8
4および49、 C10H11NO2について計算した正確な質量（117.079
0）、測定値177.0789; TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1/1）Rf＝0.55（UV）。
実施例３ （±）（１−ベンジルオキシカルボニル）イ
ンドリン−２−カルボン酸メチル（III） ０℃で撹拌しつつ、（±）インドリン−２−カルボン
酸メチル（II、実施例２、16.055g）のアセトン／水（5
0/50、100ml）中溶液に重炭酸ナトリウム（15.825g）を
添加する。この混合物にクロロギ酸ベンシル（14.5ml）
を添加すると、多くの発泡を生じる。３時間撹拌した
後、該混合物をエーテル（160ml）に添加し、層を分離
する。有機層を重硫酸ナトリウム水溶液（10％、４×50
ml）および炭酸ナトリウム水溶液（10％、３×50ml）で
洗浄する。有機層を分離し、次いで、硫酸ナトリムウ上
で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製固体として標記化合物
を得る。該固体の少量試料（470mg）をシリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって（16cm
×2.5cm、40〜63μシリカ）精製し、酢酸エチル／ヘキ
サン（25/75）で溶離する。適当な画分をブールし、濃
縮して標記化合物を得る。
NMR（CDCl3、300MHz）7.95、7.37−6.94、5.30、5.1
3、4.93、3.73、3.50および3.12β;CMR（CDCl3、75.47M
Hz）32.67、52.15、59.84、67.03、114.60、122.84、12
4.20、127.78、127.88、128.03、128.32、135.6、141.
7、151.9および171.8δ； IR（CHCl3）2920、1750−1690、1600、1480、1400、1
260および1040cm-1; MS（m/e）311（20.98）、252、208、117、91、65、 C18H17NO4について計算した正確な質量（311.115
7）、測定値311.1169; TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1/1）Rf＝0.62。
実施例４ （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチルインドリン（IV） （±）（１−ベンジルオキシカルボニル）インドリン
−２−カルボン酸メチル（III、実施例３、26.510g）の
新しく蒸留したテトラヒドロフラン（250ml）中溶液に
水素化ホウ素リチウム（7.061g）を添加する。該混合物
は非常に泡立ち、色が変化する。次いで、該混合物を氷
浴中で冷却し、窒素下で20.5時間撹拌し、次いで、20〜
25゜に温める、次いで、該混合物を０゜に冷却し、氷酢
酸（30ml）を10分間かけて添加する。該混合物は氷酢酸
を添加すると非常に泡立つ。酸の最後の添加の後、酢酸
（200ml）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（25ml）
を添加する。次いで、層を分離し、有機層をさらなる重
炭酸ナトリウム飽和水溶液（４×100ml）および食塩水
で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮して油状物を得る。これは一晩で固化する。この生成
物を最初のロットからの5.895g（純度約90％）と合し、
シリカゲルカラム（9cm×6.5cm、63〜200μ）上で該混
合物を通過させることによって精製し、酢酸エチル／ヘ
キサン（1/3、6.5;1/1、1.9）で溶離し、50ml画分
を回収する。適当な画分をプールし、濃縮して標記化合
物を得る。酢酸エチルからの再結晶によって分析試料を
得る。融点89〜90゜； NMR（CH3OD、300MHz）7.30、7.14、6.94、5.25、4.5
0、3.67、3.54、3.25および3.00δ； CMR（CH3OD、75.47MHz）31.88、61.75、63.73、68.
4、116.28、124.21、126.01、128.16、129.28、129.2
4、129.67、131.6、137.3、142.7および154.2δ； IR（CHCl3）3600、3460、2920、1690、1600、1480、1
400、1280、1200および1040cm-1; MS（m/e）283、252、208、130、118、92、91、77、6
5、51および38、 C17H17NO3について計算した正確な質量（283.120
8）、測定値283.1200。
実施例５ （±）１−ベンジルオキシカルボニルインド
リン−２−カルボキシアルデヒド（Ｖ） 窒素下、−78゜で、塩化オキサリル（1.7ml）の塩化
メチレン（45ml）中溶液にジメチルスルホキシド（2.75
ml）をカニューラを介して６分間かけて添加する。20分
後、塩化メチレン（20ml）中（±）１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチルインドリン（IV、実
施例４、5.003g）をカニューラを介して12分間かけて添
加する。該混合物を30分間撹拌し、次いで、トリエチル
アミン（7.40ml）を添加する。該混合物を−78゜でさら
に20分間撹拌し、次いで、20〜25゜で１時間撹拌し、次
いで、水（50ml）中に注ぎ、層を分離する。水層を塩化
メチレン（５×20ml）で抽出する。合した層を、逐次、
食塩水、塩酸（3N、100ml）、水（100ml）、炭酸ナトリ
ウム水溶液（５％、100ml）で洗浄し、再度、水（100m
l）で洗浄する。次いで、有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得る。該油状物を
シリカカラム（27.5cm×4.0cm、40〜63mm）上で通過さ
せ、酢酸エチル／ヘキサン（1/5.6、300ml;1/4、２）
で溶離し、20ml画分を回収する。適当な画分をプール
し、濃縮して標記化合物を得る。
NMR（CDCl3、300MHz）9.62、7.93、7.34、7.20、7.1
1、6.97、5.23、4.82、3.36および3.13δ； CMR（CDCl3、75.47MHz）29.74、65.76、67.57、115.0
5、123.34、124、64、128.08、128.20、128.40、128.6
1、135.57、141.7、151.9および198.73δ； IR（CHCl3）2940、1700、1600、1480、1400、1320、1
270−1190および1030cm-1; MS（m/e）281、252、208、117、91および65、C17H15N
O3について計算した正確な質量（281.1052）、測定値28
1.1066; TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1/3）Rf＝0.28。
実施例６ （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）インドリン（V
I、ジアステレオマーＡ［RS,SR−シス］およびＢ（RR,S
S−トランス］） 窒素下、（±）１−ベンジルオキシカルボニルインド
リン−２−カルボキシアルデヒド（Ｖ、実施例５、3.93
5g）のメタノール（85ml）中溶液にアセトン＝シアノヒ
ドリン（1.27ml）を添加する。この混合物に炭酸カリウ
ム（0.165g）を添加する。該混合物を３日間撹拌する。
この時間の後、混合物を酢酸エチル（50ml）に添加し、
食塩水（50lm）で洗浄する。次いで、水性洗液を酢酸エ
チル（２×25ml）で抽出する。合した有機相を減圧下で
濃縮して、ジアステレオマーＡおよびＢの混合物を得
る。ジアステレオマー混合物をシリカゲルカラム（48.5
cm×6.5cm、63〜200μ）上に置き、酢酸エチル／ヘキサ
ン（1/3、8.7;1/1、２）で溶離する。適当な画分を
プールする。最初の画分からほとんど純粋なジアステレ
オマーＡが得られ、これから結晶化によって純粋なジア
ステレオマーＡを得る。
NMR（CDCl3、300MHz）7.30、7.08、6.93、5.26、4.6
9、3.41および2.94δ； CMR（CDCl3、75.47MHz）30.60、62.57、66.2、68.8
1、115.62、117.30、123.41、123.88、124.71、127.9
2、128.21、128.38、128.65、128.74および135.05δ； IR（CHCl3）3700、3320、2950、1670、1600、1480、1
400、1325、1290、1140、1080、1040および1020cm-1; MS（m/e）308、281、252、208、162、147、130、11
8、117、91、77、65、51および40; C18H16N2O3について計算した正確な質量（308.116
1）、測定値308.1158; TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1/3）Rf＝0.26。
後者の画分からほとんどジアステレオマーＢからなる
ジアステレオマーの混合物を得る。この混合物をシリカ
カラム（38.5cm×5.5cm、40〜63μ）上でクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（1/9、１;1/
4、５;1/1、１）で溶離する。適当な画分をプール
し、濃縮する。該濃縮物を結晶化して、純粋なジアステ
レオマーＢを得る。
NMR（CDCl3、300MHz）7.40、7.18、7.02、5.32、4.8
4、4.71、3.46および3.10δ； CMR（CDCl3、75.47MHz）30.27、61.26、63.76、68.3
8、115.79、117.62、123.80、124.80、127.78、128.1
0、128.39、128.49、128.69および134.88δ； IR（CHCl3）3600、3400、2960、1670、1600、1480、1
400、1320、1285、1135、1080、1040および1020cm-1; MS（m/e）281、252、208、162、146、130、118、11
7、103、91、77、65、51および38; C18H16N2O3について計算した正確な質量（308.116
1）、測定値308.1147; TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1/3）Rf＝0.18。
実施例７ （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−ヒドロキシ−２−アミノエチル）−インドリン
（VII、ジアステレオマーＢ［RR,SS−トランス］） （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−シ
アノ−１−ヒドロキシメチル）インドリン［VIジアステ
レオマーＢ、実施例６、0.431g］の還流テトラヒドロフ
ラン（5ml）中混合物にボラン−ジメチルスルフィド（2
M、0.85ml）を６分間かけてゆっくり添加する。１時間
後、さらにボラン−ジメチルスルフィド（2M、0.5ml）
を２分間かけて添加する。該混合物を、還流下、30分間
撹拌し続け、次いで、塩酸（3N、1.8ml）を、大量の泡
立ちを伴って、２分間かけてゆっくり添加する。該混合
物を、還流下、15分間撹拌し、次いで、氷浴中で０℃に
冷却し、水酸化ナトリウム（5N、1.6ml）を２分間かけ
てゆっくり添加する。溶媒層を分離し、水層を炭酸カリ
ウムで飽和し、酢酸エチル（４×、合計30ml）で抽出す
る。有機層を合して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次い
で、濃縮して標記化合物を得る。
NMR（メタノール−d4、300MHz）7.35、7.15、6.96、
5.26、4.64、3.87、3.22、3.03および2.43δ； CMR（メタノール−d4、75.47MHz）30.5、62.90、68.
8、117.2、124.48、125.8、128.24、129.34、129.68、1
32.9および138.1δ。
実施例８ （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−アセチルアミノエチル）イ
ンドリン（VIII、ジアステレオマーＢ） （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−ヒ
ドロキシ−２−アミノ）−エチル）インドリン（VII、
ジアステレオマーＢ、実施例７、1.758g）の酢酸エチル
（5ml）中混合物に無水酢酸（2.0ml）を添加する。該混
合物を1.25時間撹拌し、次いで、油状物に濃縮する。次
いで、該油状物をシリカカラム（30.0×5.5cm、40〜63
μ）上で通過させ、酢酸エチル（2.8）、メタノール
／酢酸エチル（2.5/97.5、2.5）、メタノール／酢酸
エチル（10/90、２）およびメタノール／酢酸エチル
（20/80、１）で溶離し、50ml画分を回収する。適当
な画分をプールし、濃縮して標記化合物を得る。
NMR（メタノール−d4、300MHz）7.64−7.27、7.13、
6.93、5.26、4.61、3.97、3.26−3.04および1.87δ； CMR（メタノール−d4、75.4MHz）22.57、30.60、42.
3、62.83、68.8、72.4、117.2、124.49、125.71、128.2
9、129.28、129.33、129.68、132.9、138.2、143.8およ
び174.3δ； IR（ニート、KRS−５結晶）3300、1690、1650、148
0、1400、1270および1130cm-1; MS（m/e）354、336、277、253、208、186、162、14
3、130、118、103、102、91、60および43; C20H22N2O4について計算した正確な質量（354.157
9）、測定値354.1597; TLC（酢酸エチル）Rf＝0.19。
実施例９ （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−アセトキシ−２−Ｎ−アセチルアミノエチル）イ
ンドリン（XII、ジアステレオマーＢ［SS,RR−トラン
ス］） ０℃で、（±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−ヒドロキシ−２−アミノ）−エチル）インドリン
（VIIジアステレオマーＢ、実施例７、138mg）のピリジ
ン（1ml）中混合物に無水酢酸（0.5ml）を添加する。該
混合物を７分間撹拌し、次いで、減圧下、濃縮する。次
いで、クロマトグラフィーによって精製して、標記化合
物を得る。
NMR（メタノール−d6、300MHz）7.60−7.32、7.16、
6.98、5.28、5.17、4.73、3.40−2.94、1.84および1.80
δ； CMR（メタノール−d6、75.47MHz）20.58、22.43、31.
92、40.02、40.37、60.70、61.57、68.77、74.68、116.
97、124.21、124.60、125.60、128.13、128.42、129.1
6、129.28、129.41、129.68、137.52、172.05および17
3.52δ； MS（m/e）396、336、277、208、159、118、102、91、
60および43; C22H24N2O5について計算した正確な質量（396.168
5）、測定値396.1692; TLC（酢酸エチル）Rf＝0.27。
実施例10 （±）２−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−アセ
チルアミノエチル）インドリン（IX、ジアステレオマー
Ｂ［SS,RR−トランス］） 水素下、酢酸エチル（125ml）中、（±）１−ベンジ
ルオキシカルボニル−２−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−
アセチルアミノエチル）インドリン（VIII、ジアステレ
オマーＢ、実施例８、725mg）および炭素上パラジウム
（10％、225mg）の混合物を19時間撹拌する。この時間
の後、該混合物を珪藻土上で濾過し、濃縮して油状物と
して粗製生成物を得る。該油状物をシリカカラム（22cm
×2.5cm、40〜63μ）上で通過させることによって精製
し、酢酸エチル（840ml）およびメタノール／酢酸エチ
ル（10/90、１）で溶離し、24ml画分を回収する。適
当な画分をプールし、濃縮して標記化合物を得る。
NMR（メタノール−d4、300MHz）7.01、6.93、6.62、
3.72、3.57、3.44、3.17−2.99、2.84および1.96δ； CMR（メタノール−d4、75.47MHz）22.64、33.36、44.
19、63.32、73.39、110.87、119.86、125.46、128.28、
130.09、152.38および173.81δ； IR（CHCl3）3440、2980、1660、1600、1480、1460お
よび1200cm-1; MS（m/e）220、143、130、119、118、117、103、91、
60および42; C12H16N2O2について計算した正確な質量（220.121
2）、測定値220.1208。
実施例11 （±）（1S,9aS/1R,9aR）Ｎ−［（9.9a−ジ
ヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキソゾロ［3,4−ａ］イ
ンドール−１−イル）メチル］アセトアミド（Ｘ、ジア
ステレオマーＢ、［SS,RR−トランス］） 方法A; −15℃で、（±）２−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−ア
セチルアミノエチル）インドリン（IX、ジアステレオマ
ーＢ、実施例10、32mg）の乾燥塩化メチレン（4ml）中
混合物にトルエン（1.93M、90μ）中ホスゲンを添加
する。該混合物を45分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液（3.0ml）を添加する。溶媒層を分離
し、水層を塩化メチレン（３×）で抽出する。合した有
機層を重硫酸ナトリウム水溶液（10％、3ml）、食塩水
（3ml）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮して油状物として標記化合物を得る。次いで、
該油状物を、メタノール／塩化メチレン（5/95、５×）
中で展開することによって1000μシリカ調製用プレート
上で精製して標記化合物を得る。
方法B: （±）ビスアセチル化１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（１−アセトキシ−２−Ｎ−アセチルアミノエチ
ル）−インドリン（XII、実施例９、10mg）の無水エタ
ノール（1ml）中溶液に水酸化ナトリウム（5N、1ml）を
添加する。該混合物を撹拌し、１時間後、さらに水酸化
ナトリウム（5N、0.25ml）を添加する。次いで、該混合
物をさらに1.5時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム
（5N、0.5ml）を再度添加する。次いで、この混合物を2
6.5時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（３×、合計20m
l）で抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。
方法C: （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−ヒ
ドロキシ−２−Ｎ−アセチルアミノエチル）インドリン
（VIIIジアステレオマーＢ、実施例８、17mg）の水酸化
ナトリウム（エタノール75％水溶液中0.003M、1.9ml）
中混合物を３日間撹拌する。次いで、該混合物を塩化メ
チレン（３×）で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩
水（２×）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、油状物に濃縮する。
NMR（CDCl3、300MHz）7.40、7.24、7.11、6.31、4.6
2、4.50、3.78、3.69、3.29、3.11および2.07δ； CMR（CDCl3、75.47MHz）23.12、34.94、41.41、61.8
1、82.64、115.27、125.08、125.35、128.21、132.12、
140.14、155.79および170.97δ； IR（CDCl3）3440、2980、1750、1670、1600、1470、1
370、1260、1120および1050cm-1; MS（m/e）246、202、187、174、159、143、130、11
8、117、103、85、73、43、30および28、 C13H14N2O3について計算した正確な質量（246.100
4）、測定値246.1002; TLC（酢酸エチル）Rf＝0.15。
実施例12 （±）（1S,9aS/1R,9aR）Ｎ−［（７−アセ
チル−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾ
ロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセト
アミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS,RR−トラン
ス］） ０゜〜20゜で、塩化メチレン（0.2ml）中、（±）（1
S,9aR/1R,9aR）Ｎ−［（9.9a−ジヒドロ−３−オキソ−
1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）
メチル］アセトアミド（ＸジアステレオマーＢ、実施例
11、8mg）、メタンスルホン酸（0.5ml）および無水酢酸
（10μ）の混合物を19.5時間撹拌する。この時間の
後、該混合物を氷浴中で冷却し、さらに無水酢酸（10μ
）を添加する。該混合物を１時間撹拌し、少量の氷に
添加し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（7ml）を添加
し、次いで、固体重炭酸ナトリウムをアルカリ性になる
まで添加する。次いで、該混合物を塩化メチレン（５
×、合計20ml）で抽出する。合した抽出物層から物質8m
gが得られる。次いで、この8mgをクロマトグラフィー
（5cm×0.5cm使い捨てピペット、40〜63μシリカ）によ
って精製し、１％および2.5％のメタノール／塩化メチ
レン勾配液で溶離し、0.4ml画分を回収する。適当な画
分をプールし、濃縮して標記化合物を得る。
実施例13 （±）（1S,9aS/1R,9aR）Ｎ−［（７−アセ
チル−9.9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾ
ロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセト
アミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS,RR−トラン
ス］） ０゜で、（±）（1S,9aS/1R,9aR）Ｎ−［（9.9a−ジ
ヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］イ
ンドール−１−イル）メチル］アセトアミド（Ｘジアス
テレオマーＢ、実施例11、74mg）のメタンスルホン酸
（1ml）中混合物に無水酢酸（91μ）を１分間かけて
添加する。該混合物を20.5時間撹拌し、この間に、20〜
25゜に温める。この時間の終了後、少量の氷を添加し、
該混合物を塩化メチレンで希釈する。この混合物に重炭
酸ナトリウム（2.4g）をゆっくり添加する。溶媒層を分
離し、水層をさらに塩化メチレン（７×1ml）で抽出す
る。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
して油状物を得る。この油状物を、メタノール／塩化メ
チレン（5/95、３×）中で展開させることによって、シ
リカ調製用プレート（1000μ）上で精製し、標記化合物
を得る。
NMR（CDCl3、300MHz）7.88、7.84、7.43、6.40、4.6
2、4.57、3.75、3.36、3.13、2.58および2.08δ； CMR（CDCl3、75.47MHz）23.15、26.62、34.24、41.0
2、61.84、83.26、114.37、125.53、129.86、132.98、1
34.2、144.1、154.7、170.6および196.5δ； IR（CHCl3）3660、3440、2980、2920、1760、1670、1
600、1480、1420、1350、1260、1120、1050、980および
700cm-1; MS（m/e）288、244、229、216、201、185、170、16
0、144、130、118、85、73および43、 C15H16N2O4について計算した正確な質量（288.111
0）、測定値288.1105。
実施例14 （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−ヒドロキシ−２−アミノメチル）インドリン（VI
I、ジアステレオマーＡ、［RS,SR−シス］） 還流下、（±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）インドリン［VI
（＞95％ジアステレオマーＡ、実施例６、848mg］の新
しく蒸留したテトラヒドロフラン（10ml）中混合物にボ
ラン−ジメチルスルフィド（2M、2.6ml）を15分間かけ
て添加する。該混合物を還流下で２時間撹拌し、次い
で、塩酸（3N、3.2ml）を２分間かけて添加する。10分
間撹拌した後、該混合物を０゜に冷却し、水酸化ナトリ
ウム（5N、3ml）を添加する。該混合物を30分間撹拌
し、次いで、食塩水および塩化メチレンを添加する。溶
媒層を分離し、水層をさらに塩化メチレン（４×）で抽
出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。
NMR（メタノール−d4、300MHz）5.27、4.47および3.8
6δ。
実施例15 （±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−アセチルアミノエチル）イ
ンドリン（VIII、ジアステレオマーＡ、［RS,SR−シ
ス］） ０゜で、（±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（１−ヒドロキシ−２−アミノエチル）インドリン（VI
IジアステレオマーＡ、実施例14、780mg）の酢酸エチル
（30ml）中混合物に無水酢酸（1.0ml）を添加する。該
混合物を０゜で１時間、次いで、20〜25゜で3.5時間撹
拌する。該混合物を白色固体（784mg）に濃縮する。該
固体をクロロホルム中に溶解し、シリカカラム（4.5×1
9cm、40〜63μ）上を通過させ、酢酸エチル（２）、
メタノール／酢酸エチル（2.5/97.5、２）およびメタ
ノール／酢酸エチル（5/95、１）で溶離し、30ml画分
を回収する。適当な画分をプールし、濃縮して標記化合
物を得る。
NMR（メタノール−d4、300MHz）7.36、7.10、6.92、
5.25、4.49、4.08、3.32、3.15および1.88δ； CMR（メタノール−d4、75.47MHz）22.6、29.13、42.9
8、62.7、68.3、71.4、116.3、124.01、125.2、127.7
8、129.19、129.57、132.5、137.1および173.3δ； IR（鉱油マル）3495、3317、2924、1686、1650、160
0、1552、1487、1463、1422、1307、1144および1050Mc
-1; MS（m/e）354、336、277、253、233、208、186、15
9、143、130、118、102、91、60および43; C20H22N2O4について計算した正確な質量（354.157
9）、測定値354.1582; TLC（酢酸エチル）Rf＝0.23。
実施例16 （±）２−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−アセ
チルアミノエチル）インドリン（IX、ジアステレオマー
Ａ、［RS,SR−シス］） 水素下、メタノール（82ml）中、（±）１−ベンジル
オキシカルボニル−２−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−ア
セチルアミノエチル）インドリン（VIIIジアステレオマ
ーＡ、実施例15、410mg）および炭素上パラジウム（10
％、130mg）の混合物を１時間撹拌する。次いで、該混
合物を珪藻土上で濾過し、標記化合物に濃縮する。
NMR（メタノール−d4、300MHz）7.00、6.93、6.61、
3.67、3.35、3.10、2.89および1.97δ； CMR（メタノール−d4、300MHz）22.57、33.83、43.9
3、63.14、74.93、110.60、119.76、125.44、128.20、1
30.08、152.51および173.97δ； IR（鉱油マル）3305、2924、1637、1610、1551および
1488cm-1; MS（m/e）220、159、143、130、118、103、91、60お
よび43; C12H16N2O2について計算した正確な質量（220.121
2）、測定値220.1206; TLC（酢酸エチル）Rf＝0.10。
実施例17 （±）２−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−アセ
チルアミノエチル）−１−クロロカルボニルインドール
（IX′、ジアステレオマーＡ、［RS,SR−シス］） 窒素下、−15゜で、（±）２−（１−ヒドロキシ−２
−Ｎ−アセチルアミノエチル）インドリン（IXジアステ
レオマーＡ、実施例16、230mg）の乾燥塩化メチレン（2
0ml）中混合物にホスゲン（1.93M、トルエン中、0.65m
l）を添加する。50分後、該混合物を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液（5ml）に添加する。溶媒層を分離する。水
層を塩化メチレン（３×50ml）で抽出する。合した誘起
層を食塩水（２×60ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、次いで、濃縮して標記化合物を得る。
NMR（メタノール−d4、300MHz）7.72、7.18、7.08、
4.70、4.28、3.37、3.21および1.96δ； CMR（メタノール−d4、75.47MHz）22.43、28.58、42.
74、66.85、72.24、117.12、125.61、126.16、127.86、
134.30、142.9、145.4および173.1δ； IR（KRS−５結晶）1740、1660、1560、1490、1470、1
380および1280cm-1; MS（EI、m/e;自然に閉じて（Ｘ）が得られる）246、2
05、187、174、158、143、130、118、102、85、73およ
び60、42、 C13H14N2O3について計算した正確な質量（246.100
4）、測定値246.1009; MS（FAB、m/e）285および283、 C13H16ClN2O3について計算した正確な質量（283.084
9）、測定値283.0868; TLC（酢酸エチル）Rf＝0.20。
実施例18 （±）（1S,9aS/1R,9aR）Ｎ−［（9,9a−ジ
ヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］イ
ンドール−１−イル）メチル］アセトアミド（Ｘ、ジア
ステレオマーＡ、［RS,SR−シス］） ０゜のメタノール（2ml）中（±）２−（１−ヒドロ
キシ−２−Ｎ−アセチルアミノエチル）−１−クロロカ
ルボニルインドリン（IX′、ジアステレオマーＡ、実施
例17、32mg）をトリエチルアミン（0.10ml）と混合す
る。15分後、該混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
（2ml）および水（1ml）中に取る。この混合物を塩酸
（1N、1ml）で洗浄する。次いで、有機層を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（1ml）、次いで食塩水（1ml）で洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮して、標記化合物を得る。
NMR（メタノン−d4、300MHz）7.31、7.23、7.09、5.0
0、3.61、3.45、3.33、3.05および1.84δ； CMR（メタノール−d4、75.47MHz）22.34、30.56、41.
13、62.87、78.66、116.08、126.06、126.65、128.83、
134.67、141.62、158.10および173.56δ； MS（m/e）246、187、143、130、118、85、42; C13H14N2O3について計算した正確な質量（246.100
4）、測定値246.1001。
実施例19 （±）（1S,9aS/1R,9aR）Ｎ−［（７−アセ
チル−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾ
ロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセト
アミド（XI、ジアステレオマーＡ、［RS,SR−シス］） ０゜で、（±）Ｎ−［（9,9a−ジヒドロ−３−オキソ
−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イ
ル）メチル］アセトアミド（ＸジアステレオマーＡ、実
施例18、21mg）、塩化メチレン（0.1ml）中無水メタン
スルホン酸（33mg）およびメタンスルホン酸（0.50ml）
の混合物に無水酢酸（53μ）をゆっくり添加する。温
度を15゜以下に３時間維持し、次いで、一晩、20〜25゜
にゆっくり温める。次いで、該混合物を砕氷（0.5ml）
に添加する。氷が溶けた後、該混合物を酢酸エチル（４
×3ml）で抽出する。合した有機層を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液（2ml）、食塩水（1ml）で洗浄し、無水炭酸
カリウム上で乾燥し、油状物に濃縮する。該油状物をシ
リカ分取用プレート（14cm×17.5cm、250μ）上に置
き、メタノール／塩化メチレン（5/95、３×）中で展開
する。適当なバンドの抽出および濃縮によって標記化合
物を得る。
実施例20 （S,S）１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（１−ヒドロキシ−２−アミノ）−エチル）インドリ
ン（VII、ジアステレオマーＢ） 塩化メチレン中（＋）または（−）酒石酸と一緒に
（±）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−ヒド
ロキシ−２−アミノ）エチル）インドリン（VIIジアス
テレオマーＢ、実施例７）を撹拌し、次いで、生成物が
晶出する間、放置する。濾過によって結晶生成物を得、
トリエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムで処理して遊
離アミンを得、これを塩化メチレンによって得る。塩化
メチレン抽出物を乾燥し、所望により、濃縮して標記化
合物を得る。
実施例21 （1S,9aS）Ｎ−［（9,9a−ジヒドロ−３−オ
キソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−
イル）メチル］アセトアミド（Ｘ、ジアステレオマー
Ｂ、［SS−トランス］） （S,S）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−
ヒドロキシ−２−アミノ）エチル−インドリン（VII、
ジアステレオマーＢ、実施例20）で出発する以外は決定
的な変化を行わずに、実施例８、10および11の一般的な
方法に従って標記化合物を得る。
実施例22 （1S,9aS）Ｎ−［（７−アセチル−9,9a−ジ
ヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］イ
ンドール−１−イル）メチル］アセトアミド（XI、ジア
ステレオマーＢ、［SS−トランス］） （1S,9aS）Ｎ−［（9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1
H,3H−オキサゾロ［3.4−ａ］インドール−１−イル）
メチル］アセトアミド（ＸジアステレオマーＢ、実施例
21）で出発する以外は実施例12の一般的な方法に従っ
て、標記化合物を得る。
実施例23 （1S,10aS/1S,10aR）［（７−アセチル−4,
9,10,10a−テトラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサ
ゾロ［3,4−ａ］キノリール−１−イル）メチル］アセ
トアミド（XIX、ジアステレオマーB/A、［SS,RR−トラ
ンス/SR,RS−ジス］） 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−キノリン−カルボン酸
エチルで出発する以外は決定的な変化を行わずに、実施
例１、３〜７、20、８および10〜12の一般的な方法に従
って標記化合物を得る。
実施例23A （1S,10aS/1S,10aR）［（4,9,10,10a−テト
ラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］
キノール−１−イル）メチル］アセトアミド（XIX、ジ
アステレオマーB/A［SS,RR−トランス/SR,RS−シス］） 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−キノリン−カルボン酸
エチルで出発する以外は決定的な変化を行わずに、実施
例１、３〜７、20、８、10および11の一般的な方法に従
って標記化合物を得る。
実施例24 （±）（1S,9aS/1R,9aR）Ｎ−［（７−ブロ
モ−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトア
ミド（Ｘ、ジアステレオマーＢ） アセトニトリル（10ml）に（±）（1S,9aS/1R,9aR）
Ｎ−［（9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサ
ゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセ
トアミド（Ｘ、ジアステレオマーＢ）、［SS,RR−トラ
ンス］、実施例11、299mg）を溶解する。20〜25゜で、
この混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（235mg）お
よび触媒量の過酸化ベンゾイルを固体として添加する。
密閉したフラスコ中で一晩、該混合物を20〜25゜で撹拌
する。次いで、少量を取り出し、NMRによって試験す
る。次いで、該混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物
を得る。
NMR（CDCl3、300MHz）7.30、6.49、4.63、4.52、3.7
2、3.29、3.12、2.76および2.06δ。
実施例25 （±）（1S,9aS/1R,9aR）Ｎ−［（７−フェ
ニル−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾ
ロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセト
アミド（Ｘ、ジアステレオマーＢ） テトラヒドロフラン（1ml）に（±）（1S,9aS/1R,9a
R）Ｎ−［（７−ブロモ−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ
−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イ
ル）メチル］アセトアミド（実施例24、129mg）を溶解
する。この混合物にパラジウム＝テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）（22mg）、フェニルホウ酸（61mg）お
よび炭酸ナトリウム水溶液（2M、0.45ml）を添加する。
68゜の油浴中、該混合物を15.5時間温める。次いで、該
混合物を炭酸ナトリウム水溶液（2M、2ml）および塩化
メチレン（3ml）の間で分配する。層の分離後、水相を
さらに塩化メチレン（３×2ml）で抽出する。有機層を
合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して固体を
得る。この固体を塩化メチレン中に取り、20.5cm×2.5c
m、40〜63μシリカカラム上に置き、酢酸エチル／メタ
ノール勾配液で溶離する。適当な画分をプールし、濃縮
して標記化合物を得る。融点181〜183゜； NMR（CDCl3、300MHz）7.43、6.08、4.53、4.54、3.8
3、3.70、3.35、3.17および2.07δ。
実施例26〜35 光学的に純粋な三環縮合５［6,5,5］員
環オキサゾリジノン類（XI） 実施例24および25の一般的な方法に従って、決定的な
変化を行わず、（１）光学的に活性な（1S,9aS）Ｎ−
［（9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトア
ミド（Ｘ、ジアステレオマーＢ、［SS,RR−トラン
ス］、実施例１、３〜７、20および８〜11の方法によっ
て調製した）を使用し、（２）（フェニルホウ酸の代わ
りに）各実施例について以下に挙げる試薬を使用して、
各実施例の標記化合物を得る。
試薬 26 ４−ピリジルトリメチルスズ 27 ３−ピリジルトリメチルスズ 28 ２−ピリジルトリメチルスズ 29 ３−（６−シアノ）ピリジルトリメチルスズ 30 ２−（５−シアノ）ピリジルトリメチルスズ 31 ３−（６−アミノメチル）ピリジルホウ酸 32 ２−（５−アミノメチル）ピリジルホウ酸 33 ４−シアノフェニルホウ酸 34 ３−シアノフェニルホウ酸 標記化合物 26 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−ピリジル）−9,9a
−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−
ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトアミド（X
I、ジアステレオマーＢ、［SS−トランス］ 27 （1S,9aS）Ｎ−［７−（３−ピリジル）−9,9a
−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−
ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトアミド（X
I、ジアステレオマーＢ、［SS−トランス］ 28 （1S,9aS）Ｎ−［７−（２−ピリジル）−9,9a
−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−
ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトアミド（X
I、ジアステレオマーＢ、［SS−トランス］ 29 （1S,9aS）Ｎ−［７−［３−（６−シアノ）ピ
リジル］−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキ
サゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］ア
セトアミド（XI、ジアステレオマーＢ［SS−トランス］ 30 （1S,9aS）Ｎ−［７−［２−（５−シアノ）ピ
リジル］−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキ
サゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］ア
セトアミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS−トラン
ス］） 31 （1S,9aS）Ｎ−［７−［３−（６−アミノメチ
ル）ピリジル］−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H
−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチ
ル］アセトアミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS−ト
ランス］） 32 （1S,9aS）Ｎ−［７−［３−（５−アミノメチ
ル）ピリジル］−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H
−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチ
ル］アセトアミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS−ト
ランス］） 33 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−シアノフェニル）
−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトア
ミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS−トランス］） 34 （1S,9aS）Ｎ−［７−（３−シアノフェニル）
−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトア
ミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS−トランス］） 実施例35 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−ピリジル−Ｎ−
オキシド）−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オ
キサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］
アセトアミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS−トラン
ス］） 約０゜で、塩化メチレン中、（1S,9aS）Ｎ−［７−
（４−ピリジル）−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3
H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチ
ル］アセトアミド（XI、実施例26、ジアステレオマー
Ｂ、［SS−トランス］）を過剰のｍ−クロロ過安息香酸
で処理し、次いでジメチルスルフィドを添加する。水処
理および濃縮して、標記化合物を得る。
実施例36 （1S,9aS）Ｎ−［７−［４−メチルスルホニ
ルフェニル）−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−
オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチ
ル］アセトアミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS−ト
ランス］） ４−メチルメルカプトフェニルホウ酸を使用する以
外、実施例25の一般的な方法に従って、（1S,9aS）Ｎ−
［（７−ブロモ−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H
−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチ
ル］アセトアミドで出発して、７−［４−メチルチオフ
ェニル）フェニル］−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1
H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）
メチル］アセトアミドを得る。過剰のｍ−クロロ過安息
香酸で処理して、標記化合物を得る。
実施例37 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−ヒドロキシエチ
ルフェニル）−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−
オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチ
ル］アセトアミド（XI、ジアステレオマーＢ、［SS−ト
ランス］） 約20゜で、エタノール中、（1S,9aS）Ｎ−［（７−ア
セチル−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサ
ゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセ
トアミド（XI、実施例22、ジアステレオマーＢ、［SS−
トランス］）を水素化ホウ素ナトリウムで処理し、水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。相を分離し、有機層を
乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得る。
実施例38〜45 光学的に純粋な三環縮合６［6,6,5］員
環オキサゾリジノン類（XIX） 実施例24および25の一般的な方法に従って、決定的な
変化を行わずに、（１）光学的に活性な（1S,10aS/1S,1
0aR）［（4,9,10,10a−テトラヒドロ−３−オキソ−1H,
3H−オキサゾロ［3,4−ａ］キノール−１−イル）メチ
ル］アセトアミド（XIX、実施例23A、ジアステレオマー
B/A、［SS,RR−トランス/SR,RS−シス］）と一緒に出発
し、（２）各実施例について以下に挙げた試薬を使用し
て、各実施例の標記化合物を得る。
試薬 38 フェニルホウ酸 39 ４−ピリジルトリメチルスズ 40 ３−ピリジルトリメチルスズ 41 ２−ピリジルトリメチルスズ 42 フェニルホウ酸 43 ４−ピリジルトリメチルスズ 44 ３−ピリジルトリメチルスズ 45 ２−ピリジルトリメチルスズ 標記化合物 38 （1S,10aS）［７−フェニル−4,4a,9,10−テト
ラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］
キノール−１−イル）メチル］アセトアミド（XIX、［S
S−トランス］） 39 （1S,10aS）［７−（４−ピリジル）−4,4a,9,
10−テトラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］キノール−１−イル）メチル］アセトアミ
ド（XIX、［SS−トランス］） 40 （1S,10aS）［７−（３−ピリジル）−4,4a,9,
10−テトラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］キノール−１−イル）メチル］アセトアミ
ド（XIX、［SS−トランス］） 41 （1S,10aS）［７−（２−ピリジル）−4,4a,9,
10−テトラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］キノール−１−イル）メチル］アセトアミ
ド（XIX、［SS−トランス］） 42 （1S,10aR）［７−フェニル−4,4a,9,10−テト
ラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］
キノール−１−イル）メチル］アセトアミド（XIX、［S
R−シス］） 43 （1S,10aR）［７−（４−ピリジル）−4,4a,9,
10−テトラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］キノール−１−イル）メチル］アセトアミ
ド（XIX、［SR−シス］） 44 （1S,10aR）［７−（３−ピリジル）−4,4a,9,
10−テトラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］キノール−１−イル）メチル］アセトアミ
ド（XIX、［SR−シス］） 45 （1S,10aR）［７−（２−ピリジル）−4,4a,9,
10−テトラヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］キノール−１−イル）メチル］アセトアミ
ド（XIX、［SR−シス］） 実施例46 （＋／−）−（1S,9aS），（1R,9aR）Ｎ−
［（７−クロロアセチル−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ
−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イ
ル）メチル］アセトアミド（XI、［SS,RR−トラン
ス］） 新しく蒸留した（水素化カルシウム上）塩化メチレン
（0.8ml）に三塩化アルミニウム（1.076g）を懸濁す
る。次いで、該混合物を氷水浴中で冷却し、塩化クロロ
アセチル（220μ）を滴下する。10分後、蒸留した塩
化メチレン（1.2ml）中溶液として（±）（1S,9aS/1R,9
aR）Ｎ−［（9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オ
キサゾロ［3,4−ａ］インドール−イル）メチル］アセ
トアミド（Ｘ、実施例11、ジアステレオマーＢ、［SS,R
R−トランス］、450mg）を添加する。該混合物を氷水浴
中で20分間、次いで、20〜25゜で１時間撹拌する。この
後、該混合物を50゜油浴中に１時間置く。この後、反応
は反応混合物の一部のプロトンNMRによって完了したこ
とが決定される。冷却すると、該混合物は下部の暗いタ
ールおよび上部の透明溶媒層の二層に分離する。溶媒層
を除去し、タールに少量の氷および1N塩酸2mlを添加す
る。この混合物を撹拌すると、非常に激しくなり、固体
が形成された。この固体を真空濾過によって回収し、真
空オーブン中で乾燥して、粗製標記化合物を得る。この
粗製物質を40〜63μシリカ上で吸着させ、次いで、5cm
×2.5cmの40〜63μシリカカラムの上に置き、酢酸エチ
ル（800ml）で溶離する。適当な画分をプールし、濃縮
して標記化合物を得、これを、窒素下、溶媒の蒸発によ
ってメタノール／塩化メチレン（1/1）から再結晶させ
る。融点＝172〜174゜、 NMR（DMSO−d6、300MHz）8.31、7.91、7.34、5.13、
4.76、4.55、3.53、3.22および1.87δ。
実施例47 （＋／−）−（1S,9aS），（1R,9aR）Ｎ−
［（７−アジドアセチル−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ
−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イ
ル）メチル］アセトアミド（XI、［SS,RR−トラン
ス］） 水性テトラヒドロフラン（66％）中、（＋／−）−
（1S,9aR）Ｎ−［（７−クロロアセチル−9,9a−ジヒド
ロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インド
ール−１−イル）メチル］アセトアミド（実施例46、43
mg）およびアジ化ナトリウム（82mg）の混合物を３日間
撹拌する。アセトン（1ml）を添加し、該混合物を油浴
（38〜50゜）中で８時間加熱し、次いで、水層に濃縮
し、酢酸エチル（６×2ml）で抽出する。合わせた有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、油状物とし
て生成物を得る。該油状物を塩化メチレン／メタノール
中に取り、次いで、1000μシリカ分取用プレート上に置
き、メタノール酢酸エチル（10/90、２×）中で展開さ
せて、油状物として標記化合物を得る。
NMR（CDCl3、300MHz）7.79、7.43、6.45、4.63、4.5
3、3.75、3.38、3.14および2.08δ； IR（CHCl3）2100、1760、1670および1360cm-1。
実施例48 （1S,9aS）Ｎ−［（７−クロロアセチル−9,
9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−
ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトアミド（X
I） 新しく蒸留した（水素化カルシウム上で）塩化メチレ
ン（0.8ml）中に三塩化アルミニウム（1.076g）を懸濁
する。次いで、該混合物を氷水浴中で冷却し、塩化クロ
ロアセチル（220μ）を滴下する。10分後、蒸留した
塩化メチレン（1.2ml）中溶液として（1S,9aS）Ｎ−
［（9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトア
ミド（Ｘ、実施例21、ジアステレオマーＢ、［SS−トラ
ンス］、450mg）を添加する。該混合物を、氷水浴中で2
0分間、次いで20〜25゜で１時間撹拌する。この後、該
混合物を50゜油浴中に１時間置く。この後、該反応は反
応混合物の一部のプロトンNMRによって完了したことが
決定される。冷却すると、混合物は下部の暗いタールお
よび上部の透明溶媒層の二層に分離する。溶媒層を除去
し、タールに少量の氷および1N塩酸2mlを添加する。こ
の混合物を撹拌すると、非常に激しくなり、固体が形成
される。この固体を真空濾過によって回収し、真空オー
ブン中で乾燥し、粗製標記化合物を得る。この粗製物質
を40〜63μシリカ上に吸着させ、次いで、5cm×2.5cmの
40〜63μシリカカラムの上に置き、酢酸エチル（800m
l）で溶離する。適当な画分をプールし、濃縮して標記
化合物を得、これを、窒素下で溶媒の蒸発によって、メ
タノール／塩化メチレン（1/1）から再結晶する。
実施例49 （1S,9aS）Ｎ−［（７−アジドアセチル−9,
9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−
ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトアミド（X
I） 水性テトラヒドロフラン（66％）中、（1S,9aR）Ｎ−
［（７−クロロアセチル−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ
−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イ
ル）メチル］アセトアミド（実施例48、43mg）およびア
ジ化ナトリウム（82mg）の混合物を３日間撹拌する。ア
セトン（1ml）を添加し、混合物を油浴（38〜50゜）中
で８時間加熱し、水層に濃縮し、酢酸エチル（６×2m
l）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮して、油状物として生成物を得る。該油
状物を塩化メチレン／メタノール中に取り、次いで、10
00μシリカ分取用プレート上に置き、メタノール／酢酸
エチル（10/90、２×）中で展開して、標記化合物を得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/435 ６０５ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 498/04 A61K 31/42 A61K 31/435 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（５） ［式中、 （Ｉ）R1は−Ｈ、 １〜３個のClで置換されていてもよいC1−C12アルキ
    ル、 C3−C12シクロアルキル、 １個の二重結合を含有するC5−C12アルケニル、 １〜３個の−OH、−OCH3、−OC2H5、−NO2、−Ｆ、−C
    l、−Br、−COOHおよび−SO3H、R1-1およびR1-2が同一
    または異なって−Ｈ、C1−C2アルキルである−Ｎ
    （R1-1）（R1-2）で置換されていてもよい−φ、 フラニル、 テトラヒドロフラニル、 ２−チオフェン、 ピロリジニル、 ピリジル、 R1-3がC1−C4アルキルである−Ｏ−R1-3、 −NH2、 R1-4がC1−C3アルキルまたは−φである−NHR1-4、 R1-5がC1−C3アルキルであってR1-4が前記定義に同じで
    あり、ここにR1-4およびR1-5が結合窒素原子と一緒にな
    って、−Ｏ−（モルホリン）を含めた飽和−窒素C5−C7
    複素環を形成し得る−NR1-4R1-5、 −CH2−OH、 R1-6がC1−C4アルキルまたは−CO−R1-7であり、ここに
    R1-7がC1−C4アルキルまたは−φである−CH2−OR1-6、 （II）R2およびR4は同一または異なり、 −Ｈ、 −OH、 −Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、 R2-1がC1−C3アルキルまたは−φである−Ｏ−CO−
    R2-1、 （III）R3は−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−Ｏ−C
    H3、 −Ｏ−C2H5、 R3-1が１個または２個の−Ｆもしくは−Clまたは１個の
    −OHで置換されていてもよいC1−C4アルキルである−CO
    −R3-1、 −CO−CH2−Ｏ−CH2−φ、 R3-2がC1−C2アルキルまたは−φである−CO−CH2−Ｏ
    −R3-2、 −CO−CH2−N3、 R3-3がC1−C2アルキルまたは−φである−CO−CH2−NH
    −CO−R3-3、 −Ｃ（CH3）＝Ｎ−OH、 R3-4がC1−C2アルキルである−Ｃ（CH3）＝Ｎ−Ｏ−R
    3-4、 R3-5が−Ｈ、−CH3、−C2H5または−φであってR3-6が
    −Ｈ、−CH3または−C2H5である−CO−CH2−NR
    3-5R3-6、 −SO2−CH3、 −SO2−φ、 −SO−CH3、 −SO−φ、 −SO2−NH2、 R3-7が−Ｈ、−CH3、−C2H5または−φである−Ｓ−R
    3-7、 R3-8がC1−C6アルキルまたは−φである−CO−CH2−Ｏ
    −CO−R3-8、 −CN、 −Ｃ≡CH、−Ｃ≡Ｃ−CH3、−Ｃ≡Ｃ−CH2−OH、 −N3、−NO2、 −Ｏ−［C1−C4アルキル］、 −COOH、−SO2−OH、 −Ｆ、−Cl、Br、−Ｉ、−OH、 −NH2、R3-9およびR3-10が同一または異なって−Ｈ、C1
    −C3アルキルまたは−φよりなる群から選択される−Ｎ
    （R3-9）（R3-10）、 １−ピロリジル、 −CO−［C1−C4アルキル］、−CO−CH2−OH、 −CO−CH2−N3、 −CHOH−［C1−C4アルキル］、−CH2−OH、 −CH2−NH2、R3-9およびR3-10が前記定義に同じである
    −CH2−Ｎ（R3-9）（R3-10）、 −CH2−N3、 R3-9が前記定義に同じである−CH2−NH−CO−R3-9、 −Ｓ−［C1−C4アルキル］、−SO−［C1−C4アルキ
    ル］、 −SO2−［C1−C4アルキル］、 −（CH3）＝Ｎ−OH、−（CH3）＝Ｎ−Ｏ−［C1−C4アル
    キル］、 −NH−COO−［C1−C4アルキル］、 −NH−SO2−［C1−C4アルキル］、 −NH−CO−［C1−C4アルキル］、−NH−CO−φ、 −Ｓ−CN、 １個または２個の−Ｆ、−Cl、−OHで置換されていても
    よい−φ、 R3-9およびR3-10が前記定義に同じである−CO−Ｎ（R
    3-9）（R3-10）、 C1−C12アルキル、１、２または３個の二重結合を含有
    するC2−C12アルケニル で置換されていてもよい−φ、 −Ｈ、C1−C4アルキル、−NO2、−NH2、−NH−CO−［C1
    −C4アルキル］、−CN、−COOH、−Ｏ−［C1−C4アルキ
    ル］、−Ｆ、−Cl、−Br、−ＩおよびそのＮ−オキシド
    で置換されたまたは置換されていない２、３または４−
    ピリジルを意味し、 ただし、R2、R3およびR4のうち少なくとも１個は−Ｈ、 （IV A）R7はR7-1:R7-2、ここにR7-1およびR7-2の一方
    はR8と一緒になってそれらが結合している炭素原子間に
    第二の結合を形成し、R7-1およびR7-2の他方は−Ｈ、C1
    −C3アルキル、−Cl、−Br、−Ｉ、 （IV B）R8は−ＨであってR7はR7-3:R7-4、ここにR7-3
    およびR7-4は各々−Ｈまたは−CH3、 （IV C）R8は−ＨであってR7は−CO−、 （IV D）R8は−ＨであってR7はR7-5:R7-6、ここにR7-5
    およびR7-6の一方は−OHであってR7-5およびR7-6の他方
    は−Ｈまたは−CH3を意味する］ で示される三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノン
    およびその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1が−Ｈ、C1−C6アルキル、C3−C6シクロ
    アルキル、−OCH3および−CHCl2からなる群から選択さ
    れる請求項１記載の三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾ
    リジノン（５）。
  3. 【請求項３】R2が−Ｈである請求項１記載の三環縮合５
    員［6,5,5］環オキサゾリジノン（５）。
  4. 【請求項４】R4が−Ｈである請求項１記載の三環縮合５
    員［6,5,5］環オキサゾリジノン（５）。
  5. 【請求項５】R3が−Ｈ、−CO−CH3、−CO−CH2−Cl、 −CO−CH2−OH、−CO−CHF2および−CO−CH2−N3である
    請求項１記載の三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジ
    ノン（５）。
  6. 【請求項６】R7が−H:−Ｈまたは−CH3:−CH3である請
    求項１記載の三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノ
    ン（５）。
  7. 【請求項７】R8が−Ｈである請求項１記載の三環縮合５
    員［6,5,5］環オキサゾリジノン（５）。
  8. 【請求項８】（1S,9aS）Ｎ−［（9,9a−ジヒドロ−３−
    オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−１
    −イル）メチル］アセトアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［（７−アセチル−9,9a−ジヒドロ−３
    −オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インドール−
    １−イル）メチル］アセトアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−ピリジル）−9,9a−ジヒド
    ロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インド
    ール−１−イル）メチル］アセトアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−（３−ピリジル）−9,9a−ジヒド
    ロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インド
    ール−１−イル）メチル］アセトアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−（２−ピリジル）−9,9a−ジヒド
    ロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インド
    ール−１−イル）メチル］アセトアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−：［３−（６−シアノ）ピリジ
    ル］−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾ
    ロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセト
    アミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−［２−（５−シアノ）ピリジル］
    −9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
    ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトア
    ミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−［３−（６−アミノメチル）ピリ
    ジル］−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサ
    ゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセ
    トアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−［３−（５−アミノメチル）ピリ
    ジル］−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサ
    ゾロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセ
    トアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−シアノフェニル）−9,9a−
    ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］
    インドール−１−イル）メチル］アセトアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−（３−シアノフェニル）−9,9a−
    ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］
    インドール−１−イル）メチル］アセトアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）
    −9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ
    ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセトア
    ミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−メチルスルホニルフェニ
    ル）−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾ
    ロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセト
    アミド、 （1S,9aS）Ｎ−［７−（４−ヒドロキシエチルフェニ
    ル）−9,9a−ジヒドロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾ
    ロ［3,4−ａ］インドール−１−イル）メチル］アセト
    アミド、 （1S,9aS）Ｎ−［（７−クロロアセチル−9,9a−ジヒド
    ロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インド
    ール−１−イル）メチル］アセトアミド、 （1S,9aS）Ｎ−［（７−アジドアセチル−9,9a−ジヒド
    ロ−３−オキソ−1H,3H−オキサゾロ［3,4−ａ］インド
    ール−１−イル）メチル］アセトアミドである請求項１
    記載の三環縮合５員［6,5,5］環オキサゾリジノン
    （５）。
  9. 【請求項９】式（６−Ｂ） ［式中、 （Ｉ）R1は−Ｈ、 １〜３個のClで置換されていてもよいC1−C12アルキ
    ル、 C3−C12シクロアルキル、 １個の二重結合を含有するC5−C12アルケニル、 １〜３個の−OH、−OCH3、−OC2H5、−NO2、−Ｆ、−C
    l、−Br、−COOHおよび−SO3H、R1-1およびR1-2が同一
    または異なって−Ｈ、C1−C2アルキルである−Ｎ
    （R1-1）（R1-2）で置換されていてもよい−φ、 フラニル、 テトラヒドロフラニル、 ２−チオフェン、 ピロリジニル、 ピリジル、 R1-3がC1−C4アルキルである−Ｏ−R1-3、 −NH2、 R1-4がC1−C3アルキルまたは−φである−NHR1-4、 R1-5がC1−C3アルキルであってR1-4が前記定義に同じで
    あり、ここにR1-4およびR1-5が結合窒素原子と一緒にな
    って−Ｏ−（モルホリン）を含めた飽和−窒素C5−C7複
    素環を形成し得る−NR1-4R1-5、 −CH2−OH、 R1-6がC1−C4アルキルまたは−CO−R1-7であり、ここに
    R1-7がC1−C4アルキルまたは−φである−CH2−OR1-6、 （II）R2およびR4は同一または異なり、 −Ｈ、 −OH、 −Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、 R2-1がC1−C3アルキルまたは−φである−Ｏ−CO−
    R2-1、 （III）R3は−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−Ｏ−C
    H3、 −Ｏ−C2H5、 R3-1が１個または２個の−Ｆもしくは−Clまたは１個の
    −OHで置換されていてもよいC1−C4アルキルである−CO
    −R3-1、 −CO−CH2−Ｏ−CH2−φ、 R3-2がC1−C2アルキルまたは−φである−CO−CH2−Ｏ
    −R3-2、 −CO−CH2−N3、 R3-3がC1−C2アルキルまたは−φである−CO−CH2−NH
    −CO−R3-3、 −Ｃ（CH3）＝Ｎ−OH、 R3-4がC1−C2アルキルである−Ｃ（CH3）＝Ｎ−Ｏ−R
    3-4、 R3-5が−Ｈ、−CH3、−C2H5または−φであってR3-6が
    −Ｈ、−CH3または−C2H5である−CO−CH2−NR
    3-5R3-6、 −SO2−CH3、 −SO2−φ、 −SO−CH3、 −SO−φ、 −SO2−NH2、 R3-7が−Ｈ、−CH3、−C2H5または−φである−Ｓ−R
    3-7、 R3-8がC1−C6アルキルまたは−φである−CO−CH2−Ｏ
    −CO−R3-8、 −CN、 −Ｃ≡CH、−Ｃ≡Ｃ−CH3、−Ｃ≡Ｃ−CH2−OH、 −N3、−NO2、 −Ｏ−［C1−C4アルキル］、 −COOH、−SO2−OH、 −Ｆ、−Cl、Br、−Ｉ、−OH、 −NH2、R3-9およびR3-10が同一または異なって−Ｈ、C1
    −C3アルキルまたは−φよりなる群から選択される−Ｎ
    （R3-9）（R3-10）、 １−ピロリジル、 −CO−［C1−C4アルキル］、−CO−CH2−OH、 −CO−CH2−N3、 −CHOH−［C1−C4アルキル］、−CH2−OH、 −CH2−NH2、R3-9およびR3-10が前記定義に同じである
    −CH2−Ｎ（R3-9）（R3-10）、 −CH2−N3、 R3-9が前記定義に同じである−CH2−NH−CO−R3-9、 −Ｓ−［C1−C4アルキル］、−SO−［C1−C4アルキ
    ル］、 −SO2−［C1−C4アルキル］、 −（CH3）＝Ｎ−OH、−（CH3）＝Ｎ−Ｏ−［C1−C4アル
    キル］、 −NH−COO−［C1−C4アルキル］、 −NH−SO2−［C1−C4アルキル］、 −NH−CO−［C1−C4アルキル］、−NH−CO−φ、 −Ｓ−CN、 １個または２個の−Ｆ、−Cl、−OHで置換されていても
    よい−φ、 R3-9およびR3-10が前記定義に同じである−CO−Ｎ（R
    3-9）（R3-10）、 C1−C12アルキル、１、２または３個の二重結合を含有
    するC2−C12アルケニル で置換されていてもよい−φ、 −Ｈ、C1−C4アルキル、−NO2、−NH2、−NH−CO−［C1
    −C4アルキル］、−CN、−COOH、−Ｏ−［C1−C4アルキ
    ル］、−Ｆ、−Cl、−Br、−ＩおよびそのＮ−オキシド
    で置換されたまたは置換されていない２、３または４−
    ピリジルを意味し、 ただし、R2、R3およびR4のうち少なくとも１つは−Ｈ、 （IV A）R5はR5-1:R5-2であってR6はR6-1:R6-2、ここに
    R5-1またはR5-2の一方はR6-1またはR6-2の一方と一緒に
    なってそれらが結合している炭素原子の間に第二の結合
    を形成し、R5-1またはR5-2およびR6-1またはR6-2の他方
    は−Ｈ、 （IV B）R5はR5-3:R5-4、ここに、R5-3およびR5-4の一
    方は−ＨであってR5-3およびR5-4の他方は−Ｈ、−OHま
    たは−Ｏ−CO−R5-5であり、ここに、R5-5はC1−C3アル
    キルまたは１個または２個の−Ｆ、−Cl、−OH、もしく
    は−OCH3で置換されていてもよい−φ、 （IV C）R6はR6-3:R6-4、ここにR6-3およびR6-4の一方
    は−ＨであってR6-3およびR6-4の他方は−Ｈ、−OHまた
    は−Ｏ−CO−R6-5であり、ここに、R6-5はC1−C3アルキ
    ルまたは１個または２個の−Ｆ、−Cl、−OH、もしくは
    −OCH3で置換されていてもよい−φを意味する］ で示される三環縮合６員［6,6,5］環オキサゾリジノン
    類およびその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】R1が−Ｈ、C1−C6アルキル、C3−C6シク
    ロアルキル、−OCH3および−CHCl2からなる群から選択
    される請求項９記載の三環縮合６員［6,6,5］環オキサ
    ゾリジノン（６）。
  11. 【請求項１１】R2が−Ｈである請求項９記載の三環縮合
    ６員［6,6,5］環オキサゾリジノン（６）。
  12. 【請求項１２】R4が−Ｈである請求項９記載の三環縮合
    ６員［6,6,5］環オキサゾリジノン（６）。
  13. 【請求項１３】R3が−Ｈ、−CO−CH3、−CO−CH2−Cl、 −CO−CH2−OH、−CO−CHF2および−CO−CH2−N3である
    請求項９記載の三環縮合６員［6,6,5］環オキサゾリジ
    ノン（６）。
  14. 【請求項１４】R5がR5-3:R5-4であってR5-3およびR5-4
    が共に−Ｈである請求項９記載の三環縮合６員［6,6,
    5］環オキサゾリジノン（６）。
  15. 【請求項１５】R6がR6-3:R6-4であってR6-3およびR6-4
    が共に−Ｈである請求項９記載の三環縮合６員［6,6,
    5］環オキサゾリジノン（６）。
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