JP2011519343A5 - - Google Patents
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Description
関連出願
この出願は、2007年12月18日に出願されたインド国特許出願第2481/MUM/2007号および2008年3月26日に出願された同第647/MUM/2008号および2008年1月9日に出願された米国仮出願第61/019,995号および2008年4月10日に出願された同第61/043,931号(これらの全ては、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この出願は、2007年12月18日に出願されたインド国特許出願第2481/MUM/2007号および2008年3月26日に出願された同第647/MUM/2008号および2008年1月9日に出願された米国仮出願第61/019,995号および2008年4月10日に出願された同第61/043,931号(これらの全ては、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
技術分野
本特許出願は、一過性受容体電位バニロイド3(TRPV3)活性を有するクロマン誘導体に関する。
本特許出願は、一過性受容体電位バニロイド3(TRPV3)活性を有するクロマン誘導体に関する。
細胞膜を横切るイオンの移動は、特殊化したタンパク質によって行われる。TRPチャネルは、イオン流動および膜電位の調節を助ける機能を有する非選択的陽イオンチャネルの大きな一ファミリーである。TRPチャネルは、TRPVファミリーを含めた6つのサブファミリーに細分される。TRPV3は、TRPチャネルのTRPVクラスの一員である。
TRPV3は、カルシウム透過性チャネル、詳細にはカルシウム透過性非選択的陽イオンチャネルである。TRPV3チャネルは、カルシウムイオンに加えて、他の陽イオン、たとえばナトリウムに対しても透過性である。すなわち、TRPV3チャネルは、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンの流動をモジュレートすることにより、膜電位をモジュレートする。TRPV3受容体は、電位開口型カルシウムチャネルとは機械的に異なる。一般に、電位開口型カルシウムチャネルは、膜脱分極に応答し、開口して細胞外媒体からのカルシウムの流入を可能にし、それによって細胞内のカルシウムレベルまたは濃度が増大する。対照的に、非選択的陽イオンチャネルであるTRPチャネルは、一般的に、(2−アミノエトキシジフェニルボラート[2−APB]、熱、バニロイドなどの)リガンド開口型であり、長時間作用性であり、そしてイオン濃度のより長時間の変化をもたらす。これらの機械的な違いは、電位開口型チャネルとTRPチャネルの構造的な違いを伴う。すなわち、多くの多様なチャネルが、様々な細胞型において、また非常に多くの刺激に応答してイオン流動および膜電位を調節する働きをするとしても、異なるクラスのイオンチャネル間にはかなりの構造的、機能的、および機械的な相違があることを認識することが重要である。
TRPV3タンパク質は、皮膚細胞(非特許文献1)、脊髄神経節、三叉神経節、脊髄、および脳(非特許文献2;非特許文献3)において発現される温度感受性チャネルである。TRPV3はまた皮膚で高度に発現されている。ケラチノサイト細胞系において、TRPV3を刺激すると、インターロイキン1を含めた炎症メディエーターが放出される。すなわち、TRPV3は、炎症性の刺激物の放出によって生じる炎症および疼痛の調節においても重要な役割を果たし得る。TRPV3の機能をモジュレートする化合物を同定する、本明細書で記載するようなスクリーニングアッセイで使用することのできる特定のTRPV3タンパク質としては、ヒトTRPV3、マウスTRPV3、ラットTRPV3、およびショウジョウバエTRPV3が挙げられるがこの限りではない。特許文献1(‘537出願)は、ヒト、マウス、およびショウジョウバエTRPV3に対応する配列を開示している。たとえば、‘537出願の配列番号106および107は、それぞれヒトの核酸およびアミノ酸配列に対応するものであった。‘537出願の配列番号108および109は、それぞれマウスの核酸およびアミノ酸配列に対応するものであった。
TRPV3機能は本来、痛みの受容および伝達と関連付けられてきた。したがって、TRPV3の1つまたは複数の機能をモジュレートすることのできる化合物を同定し、製造することが望ましいはずである。
特許文献2および特許文献3は、様々な疾患に媒介されるTRPV3を治療するためのTRPV3モジュレーター、特にアンタゴニストを開示している。
特許文献4および特許文献5は、ベンゾピラン誘導体を開示している。
Peierら、Science(2002年)、第296巻、2046〜2049頁
Xuら、Nature(2002年)、第418巻、181〜185頁
Smithら、Nature(2002年)、第418巻、186〜188頁
よりよい鎮痛薬を発見する取り組みの中で、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害の治療処置が依然として求められている。
本特許出願は、TRPチャネルモジュレート活性、特にTRPV3モジュレート活性を有するクロマン化合物を対象とする。本特許出願は、式(I):
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全または部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O)pRa、−NHS(O)pRa、−O(CH2)mNRaRb、−C(O)−Ra、または−C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R2は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
Ra、Rb、RcおよびRdは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORe、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
Reは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R3およびR4は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、Rbは、−ORe、−NRaRb、またはC(O)NRaRbから選択される基ではない。
式(I)は、構造に関して、本明細書に記載の種類の化学構造から考えることのできるすべての立体異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される塩を包含することを理解されたい。
本発明の一実施形態によれば、「n」は整数1である。
本発明の別の実施形態によれば、「n」は整数2である。
本発明の別の実施形態によれば、「n」は整数3である。
本発明の別の態様によれば、R1は、置換もしくは非置換単環式のアリール、好ましくはフェニルである。この実施形態では、置換基は、1個または複数であり、ハロゲン(たとえばF、ClまたはBr)、ヒドロキシル、アルキル(たとえばメチル)、アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、i−プロポキシ)、シクロアルキルオキシ(たとえばシクロペンチルオキシ)からそれぞれ独立に選択され、「m」は、1、2または3、好ましくは2である。
本発明の別の実施形態によれば、Rbは、ハロゲン(たとえばF、ClまたはBr)である。
本発明の別の実施形態によれば、Ra、RcおよびRdは、水素またはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される。
本発明の別の実施形態によれば、R3およびR4は水素である。
本発明の別の好ましい実施形態は、式(II):
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O)pRa、−NHS(O)pRa、−O(CH2)mNRaRb、−C(O)−Ra、または−C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ra、Rb、RcおよびRdは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORe、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
Reは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R3およびR4は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、Rbは、−ORe、−NRaRb、またはC(O)NRaRbから選択される基ではない。
式(II)は、構造に関して、本明細書に記載の種類の化学構造から考えることのできるすべての立体異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される塩を包含することを理解されたい。
本発明の一実施形態によれば、「n」は整数1である。
本発明の一実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換アリールであり、アリールは、単環式、二環式、または三環式の環系、好ましくは単環式または二環式の環である。この実施形態では、「m」は、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換単環式アリール、好ましくはフェニルである。この実施形態では、1個または複数の置換基は、ハロゲン(たとえばF、ClまたはBr)、ヒドロキシル、アルキル(たとえばメチル)、アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、i−プロポキシ)、シクロアルキルオキシ(たとえばシクロペンチルオキシ)、シクロアルキルアルコキシ(たとえばシクロプロピルメトキシ)、アルキルスルホニルアミノ(たとえば−NHS(O)2CH3、−NHS(O)2CH(CH3)2)、アルキルアミノアルコキシ(たとえば−OCH2CH2N(CH3)2)、アリールアルキルオキシ(たとえばベンジルオキシ)、またはヘテロアリール(たとえばピリジンまたはピリミジン)からそれぞれ独立に選択され、「m」は、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換二環式アリール、好ましくはナフチルである。この実施形態では、1個または複数の置換基は、アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、またはi−プロポキシ)、または完全もしくは部分的に置換されたハロアルコキシ(OCHF2)からそれぞれ独立に選択され、「m」は、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換二環式アリールである。この実施形態では、アリールは、部分的に芳香族の環、好ましくはテトラヒドロナフタレンであり、「m」は、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換複素環基であり、複素環基は、一、二、または三環系であり、完全または部分的に芳香族である。
本発明の別の実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、単環式、二環式、または三環式の環系である。この実施形態では、「m」は、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、好ましくはピリジンである。この実施形態では、「m」は、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、好ましくはインドール、ベンゾジオキソール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、またはベンゾジオキシンである。この実施形態では、1個または複数の置換基が、ハロゲン(たとえばF、ClまたはBr)、アルキル(たとえばメチル)、またはアルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、i−プロポキシ)からそれぞれ独立に選択され、「m」は、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、R1は、置換もしくは非置換三環式ヘテロアリール、好ましくはジベンゾフランである。この実施形態では、「m」は、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、Rbは、水素またはハロゲン(たとえばフッ素、塩素、または臭素)から選択される。
本発明の別の実施形態によれば、Ra、RcおよびRdは、水素、ハロゲン(たとえばフッ素、塩素、または臭素)、置換もしくは非置換アルキル(たとえばメチル)からそれぞれ独立に選択される。
本発明の別の実施形態によれば、Ra、RcおよびRdは、水素または−OReからそれぞれ独立に選択され、Reは、水素、置換もしくは非置換アルキル(たとえばメチル)、または置換もしくは非置換アリール(たとえばフェニル)、または置換もしくは非置換アリールアルキル(たとえばベンジル)である。
本発明の別の実施形態によれば、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、またはアルキル(メチル)である。この実施形態では、「m」は、1、2または3である。
以下は、代表的な化合物であるが、例示的な性質のものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−フェニルアセトアミド(化合物番号1)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号2)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド(化合物番号3)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号4)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号5)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号6)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号7)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド(化合物番号8)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号9)、
N−(6−フルオロ−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号10)、
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号11)、N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号12)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号13)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号14)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号15)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号16)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号17)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−ナフチル)アセトアミド(化合物番号18)、
(2S)−N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号19)、
(2S)−N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号20)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(化合物番号21)、
N−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(化合物番号22)、
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号23)、
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)アセトアミド(化合物番号24)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(化合物番号25)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4R)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号26)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号27)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号28)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号29)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号30)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−フェニル)プロパンアミド(化合物番号31)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−4−イル]−3−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニルプロアンアミド(化合物番号32)、
7−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号33)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号34)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号35)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−3−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号36)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号37)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2,3−ジメトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号38)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−イソプロポキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号39)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号40)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号41)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号42)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号43)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号44)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号45)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号46)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号47)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号48)、
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号49)、
N−(5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号50)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号51)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−メトキシ−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号52)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号53)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号54)、
N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号55)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号56)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号57)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号58)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号59)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ−3−メトキシ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号60)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−プロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号61)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−5−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号62)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−ブトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号63)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−(シクロプロピルメトキシ)−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号64)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号65)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号66)、
N−[4(S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号67)、
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号68)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号69)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号70)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号71)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号72)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号73)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号74)、
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号75)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド(化合物番号76)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド(化合物番号77)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メチル,7−メトキシ−1−ベンゾフラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号78)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号79)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号80)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号81)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−[6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]プロパンアミド(化合物番号82)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号83)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号84)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号85)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)プロパンアミド(化合物番号86)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号87)、
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号88)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号89)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号90)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号91)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号92)、
N−(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号93)、
N−{(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル}−4−[(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号94)、
(4R)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号95)、
(4S)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号96)、
N−(8−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号97)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号98)、
N−(7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号99)、
N−(7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号100)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−オキソ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号101)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号102)、
N−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルブタンアミド(化合物番号103)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号104)および化合物1〜104の立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される塩も企図する。
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−フェニルアセトアミド(化合物番号1)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号2)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド(化合物番号3)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号4)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号5)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号6)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号7)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド(化合物番号8)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号9)、
N−(6−フルオロ−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号10)、
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号11)、N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号12)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号13)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号14)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号15)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号16)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号17)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−ナフチル)アセトアミド(化合物番号18)、
(2S)−N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号19)、
(2S)−N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号20)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(化合物番号21)、
N−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(化合物番号22)、
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号23)、
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)アセトアミド(化合物番号24)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(化合物番号25)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4R)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号26)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号27)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号28)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号29)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号30)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−フェニル)プロパンアミド(化合物番号31)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−4−イル]−3−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニルプロアンアミド(化合物番号32)、
7−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号33)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号34)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号35)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−3−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号36)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号37)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2,3−ジメトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号38)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−イソプロポキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号39)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号40)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号41)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号42)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号43)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号44)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号45)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号46)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号47)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号48)、
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号49)、
N−(5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号50)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号51)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−メトキシ−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号52)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号53)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号54)、
N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号55)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号56)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号57)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号58)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号59)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ−3−メトキシ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号60)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−プロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号61)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−5−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号62)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−ブトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号63)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−(シクロプロピルメトキシ)−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号64)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号65)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号66)、
N−[4(S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号67)、
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号68)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号69)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号70)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号71)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号72)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号73)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号74)、
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号75)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド(化合物番号76)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド(化合物番号77)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メチル,7−メトキシ−1−ベンゾフラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号78)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号79)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号80)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号81)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−[6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]プロパンアミド(化合物番号82)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号83)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号84)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号85)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)プロパンアミド(化合物番号86)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号87)、
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号88)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号89)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号90)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号91)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号92)、
N−(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号93)、
N−{(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル}−4−[(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号94)、
(4R)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号95)、
(4S)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号96)、
N−(8−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号97)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号98)、
N−(7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号99)、
N−(7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号100)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−オキソ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号101)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号102)、
N−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルブタンアミド(化合物番号103)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号104)および化合物1〜104の立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される塩も企図する。
本特許出願は、少なくとも1種の本明細書に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体や希釈剤など)とを含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、治療有効量の少なくとも1種の本明細書に記載の化合物を含むことが好ましい。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤(担体や希釈剤など)を伴っていてもよいし、または担体で希釈されていてもよいし、またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体に封入されていてもよい。
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、TRPV3受容体によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害の治療において有用である。
本発明はさらに、その必要のある対象において、TRPV3受容体によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害を、その対象に1種または複数の本明細書に記載の化合物をそのような受容体の阻害を引き起こす有効量で投与することにより治療する方法も提供する。
本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスも本明細書で提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
の化合物、またはその類似体、互変異性体、レジオマー(regiomer)、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩であって、式中、R 1 は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全または部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O) p R a 、−NHS(O) p R a 、−O(CH 2 ) m NR a R b 、−C(O)−R a 、または−C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R 2 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R a 、R b 、R c およびR d は、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR e 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
R e は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、R b は、−OR e 、−NR 3 R 4 またはC(O)NR 3 R 4 から選択される基ではない、
化合物、またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
(項目2)
式(II):
によって表されるか、またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩である、項目1に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O) p R a 、−NHS(O) p R a 、−O(CH 2 ) m NR a R b 、−C(O)−R a 、または−C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R a 、R b 、R c およびR d は、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR e 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
R e は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、R b は、−OR e 、−NR 3 R 4 またはC(O)NR 3 R 4 から選択される基ではない、
化合物。
(項目3)
R 3 およびR 4 が水素である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 3 およびR 4 の一方が水素であり、他方がヒドロキシまたはアルキル(メチル)である、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
「m」が整数1である、項目1または2に記載の化合物。
(項目6)
「m」が整数2である、項目1または2に記載の化合物。
(項目7)
「m」が整数3である、項目1または2に記載の化合物。
(項目8)
4員環とするために「n」が整数1である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
5員環とするために「n」が整数2である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
6員環とするために「n」が整数3である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R a 、R b 、R c およびR d のいずれかが水素またはハロゲンである、項目1または2に記載の化合物。
(項目13)
ハロゲンがフッ素または塩素である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R a 、R c およびR d のいずれかが、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアリールアルコキシである、項目1または2に記載の化合物。
(項目15)
アルキルがメチルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
アルコキシがメトキシである、項目14に記載の化合物。
(項目17)
アリールアルコキシがベンジルオキシである、項目14に記載の化合物。
(項目18)
R 1 が置換または非置換アリールであり、アリールは、完全もしくは部分的に芳香族であるか、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目1または2に記載の化合物。
(項目19)
アリールが置換フェニルである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
アリールがフェニルである、項目18に記載の化合物。
(項目21)
アリールが置換または非置換ナフチルである、項目18に記載の化合物。
(項目22)
アリールが部分的に芳香族である、項目18に記載の化合物。
(項目23)
アリールがテトラヒドロナフタレンである、項目18または22に記載の化合物。
(項目24)
ヘテロアリールが、一、二または三環式である、項目18に記載の化合物。
(項目25)
単環式ヘテロアリールがピリジンである、項目18または24に記載の化合物。
(項目26)
二環式ヘテロアリールが、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、またはベンゾジオキシンである、項目18または24に記載の化合物。
(項目27)
三環式ヘテロアリールがジベンゾフランである、項目18または24に記載の化合物。
(項目28)
置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、またはヘテロアリールを含む、項目18、19または21に記載の化合物。
(項目29)
ハロゲンが、F、Cl、BrまたはIである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
アルキルがメチルである、項目28に記載の化合物。
(項目31)
アルコキシが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、またはi−プロポキシである、項目28に記載の化合物。
(項目32)
ハロアルコキシが完全または部分的に置換されている、項目28に記載の化合物。
(項目33)
部分的に置換されたハロアルコキシがOCHF 2 である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
シクロアルキルオキシがシクロペンチルオキシである、項目28に記載の化合物。
(項目35)
シクロアルキルアルコキシがシクロプロピルメトキシである、項目28に記載の化合物。
(項目36)
ヘテロアリールがピリジンである、項目28に記載の化合物。
(項目37)
アリールアルキルオキシがベンジルオキシである、項目28に記載の化合物。
(項目38)
アルキルスルホニルアミノが−NHS(O) 2 CH 3 またはNHS(O) 2 CH(CH 3 ) 2 である、項目28に記載の化合物。
(項目39)
アルキルアミノアルコキシが−OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 である、項目28に記載の化合物。
(項目40)
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−フェニルアセトアミド(化合物番号1)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号2)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロプロパン]−4−イル)−2−{2−[(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}アセトアミド(化合物番号3)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号4)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号5)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号6)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号7)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド(化合物番号8)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号9)、
N−(6−フルオロ−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号10)、
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号11)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号12)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号13)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号14)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号15)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号16)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号17)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−ナフチル)アセトアミド(化合物番号18)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号19)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号20)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(化合物番号21)、
N−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(化合物番号22)、
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号23)、
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)アセトアミド(化合物番号24)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(化合物番号25)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4R)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号26)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号27)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号28)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(2−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号29)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(2−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号30)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号31)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−4−イル]−2−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニルプロアンアミド(化合物番号32)、
7−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号33)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号34)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号35)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−3−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号36)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号37)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2,3−ジメトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号38)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−イソプロポキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号39)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号40)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号41)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号42)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号43)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号44)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号45)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号46)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号47)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号48)、
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号49)、
N−(5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号50)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号51)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−メトキシ−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号52)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号53)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号54)、
N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号55)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号56)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号57)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号58)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号59)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ−3−メトキシ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号60)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−プロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号61)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−5−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号62)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−ブトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号63)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−(シクロプロピルメトキシ)−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号64)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号65)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)−プロパンアミド(化合物番号66)、
N−[4(S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号67)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号68)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号69)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号70)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号71)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号72)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)−プロパンアミド(化合物番号73)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号74)、
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号75)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド(化合物番号76)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド(化合物番号77)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号78)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号79)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号80)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号81)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−[6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]プロパンアミド(化合物番号82)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号83)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号84)、
3−ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル−N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]アセトアミド(化合物番号85)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)プロパンアミド(化合物番号86)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号87)、
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号88)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号89)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号90)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号91)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号92)、
N−(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号93)、
N−{(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル}−4−[(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号94)、
(4R)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号95)、
(4S)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号96)、
N−(8−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号97)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号98)、
N−(7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号99)、
N−(7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号100)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−オキソ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号101)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号102)、
N−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルブタンアミド(化合物番号103)、および
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号104)またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目41)
遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態としての項目1から40のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目42)
前記薬学的に許容される賦形剤が担体または希釈剤である、項目41に記載の医薬組成物。
(項目43)
その必要のある対象において、バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または治療する方法であって、該対象に項目1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目44)
前記バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群が、TRPV3に媒介される疼痛または炎症性の疾患、障害もしくは症候群である、項目43に記載の方法。
(項目45)
TRPV3機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患;アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群より選択される、項目43に記載の方法。
(項目46)
その必要のある対象における疼痛の治療方法であって、該対象に、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目47)
前記疼痛が急性痛である、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記疼痛が慢性痛である、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記疼痛が術後疼痛である、項目46に記載の方法。
(項目50)
その必要のある対象における神経因性疼痛の治療方法であって、該対象に、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目51)
その必要のある対象における炎症の治療方法であって、該対象に、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目52)
式(I):
の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
R 1 は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O) p R a 、−NHS(O) p R a 、−O(CH 2 ) m NR a R b 、−C(O)−R a 、または−C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R 2 は、水素であり、
R a 、R b 、R c およびR d は、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR e 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
R e は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、R b は、−OR e 、−NR 3 R 4 、またはC(O)NR 3 R 4 から選択される基ではなく、該プロセスは、
式(1)の化合物と式(2)の化合物:
を、適切なカップリング剤の組合せおよび適切な溶媒の存在下で結合させることにより、式(I)の化合物(R 2 がHであるとき)を得るステップを含む、プロセス。
(項目53)
カップリング剤の組合せが、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、およびトリエチルアミンの群から選択される、項目52に記載のプロセス。
(項目54)
適切な溶媒がジクロロメタンである、項目52に記載のプロセス。
(項目55)
塩基がトリエチルアミンである、項目52に記載のプロセス。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
の化合物、またはその類似体、互変異性体、レジオマー(regiomer)、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩であって、式中、R 1 は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全または部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O) p R a 、−NHS(O) p R a 、−O(CH 2 ) m NR a R b 、−C(O)−R a 、または−C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R 2 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R a 、R b 、R c およびR d は、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR e 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
R e は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、R b は、−OR e 、−NR 3 R 4 またはC(O)NR 3 R 4 から選択される基ではない、
化合物、またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
(項目2)
式(II):
によって表されるか、またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩である、項目1に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O) p R a 、−NHS(O) p R a 、−O(CH 2 ) m NR a R b 、−C(O)−R a 、または−C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R a 、R b 、R c およびR d は、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR e 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
R e は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、R b は、−OR e 、−NR 3 R 4 またはC(O)NR 3 R 4 から選択される基ではない、
化合物。
(項目3)
R 3 およびR 4 が水素である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 3 およびR 4 の一方が水素であり、他方がヒドロキシまたはアルキル(メチル)である、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
「m」が整数1である、項目1または2に記載の化合物。
(項目6)
「m」が整数2である、項目1または2に記載の化合物。
(項目7)
「m」が整数3である、項目1または2に記載の化合物。
(項目8)
4員環とするために「n」が整数1である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
5員環とするために「n」が整数2である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
6員環とするために「n」が整数3である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R a 、R b 、R c およびR d のいずれかが水素またはハロゲンである、項目1または2に記載の化合物。
(項目13)
ハロゲンがフッ素または塩素である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R a 、R c およびR d のいずれかが、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアリールアルコキシである、項目1または2に記載の化合物。
(項目15)
アルキルがメチルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
アルコキシがメトキシである、項目14に記載の化合物。
(項目17)
アリールアルコキシがベンジルオキシである、項目14に記載の化合物。
(項目18)
R 1 が置換または非置換アリールであり、アリールは、完全もしくは部分的に芳香族であるか、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目1または2に記載の化合物。
(項目19)
アリールが置換フェニルである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
アリールがフェニルである、項目18に記載の化合物。
(項目21)
アリールが置換または非置換ナフチルである、項目18に記載の化合物。
(項目22)
アリールが部分的に芳香族である、項目18に記載の化合物。
(項目23)
アリールがテトラヒドロナフタレンである、項目18または22に記載の化合物。
(項目24)
ヘテロアリールが、一、二または三環式である、項目18に記載の化合物。
(項目25)
単環式ヘテロアリールがピリジンである、項目18または24に記載の化合物。
(項目26)
二環式ヘテロアリールが、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、またはベンゾジオキシンである、項目18または24に記載の化合物。
(項目27)
三環式ヘテロアリールがジベンゾフランである、項目18または24に記載の化合物。
(項目28)
置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、またはヘテロアリールを含む、項目18、19または21に記載の化合物。
(項目29)
ハロゲンが、F、Cl、BrまたはIである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
アルキルがメチルである、項目28に記載の化合物。
(項目31)
アルコキシが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、またはi−プロポキシである、項目28に記載の化合物。
(項目32)
ハロアルコキシが完全または部分的に置換されている、項目28に記載の化合物。
(項目33)
部分的に置換されたハロアルコキシがOCHF 2 である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
シクロアルキルオキシがシクロペンチルオキシである、項目28に記載の化合物。
(項目35)
シクロアルキルアルコキシがシクロプロピルメトキシである、項目28に記載の化合物。
(項目36)
ヘテロアリールがピリジンである、項目28に記載の化合物。
(項目37)
アリールアルキルオキシがベンジルオキシである、項目28に記載の化合物。
(項目38)
アルキルスルホニルアミノが−NHS(O) 2 CH 3 またはNHS(O) 2 CH(CH 3 ) 2 である、項目28に記載の化合物。
(項目39)
アルキルアミノアルコキシが−OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 である、項目28に記載の化合物。
(項目40)
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−フェニルアセトアミド(化合物番号1)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号2)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロプロパン]−4−イル)−2−{2−[(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}アセトアミド(化合物番号3)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号4)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号5)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号6)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号7)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド(化合物番号8)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号9)、
N−(6−フルオロ−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号10)、
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号11)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号12)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号13)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号14)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号15)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号16)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号17)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−ナフチル)アセトアミド(化合物番号18)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号19)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号20)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(化合物番号21)、
N−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(化合物番号22)、
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号23)、
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)アセトアミド(化合物番号24)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(化合物番号25)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4R)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号26)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号27)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号28)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(2−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号29)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(2−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号30)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号31)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−4−イル]−2−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニルプロアンアミド(化合物番号32)、
7−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号33)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号34)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号35)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−3−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号36)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号37)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2,3−ジメトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号38)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−イソプロポキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号39)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号40)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号41)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号42)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号43)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号44)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号45)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号46)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号47)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号48)、
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号49)、
N−(5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号50)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号51)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−メトキシ−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号52)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号53)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号54)、
N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号55)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号56)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号57)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号58)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号59)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ−3−メトキシ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号60)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−プロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号61)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−5−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号62)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−ブトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号63)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−(シクロプロピルメトキシ)−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号64)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号65)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)−プロパンアミド(化合物番号66)、
N−[4(S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号67)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号68)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号69)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号70)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号71)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号72)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)−プロパンアミド(化合物番号73)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号74)、
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号75)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド(化合物番号76)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド(化合物番号77)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号78)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号79)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号80)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号81)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−[6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]プロパンアミド(化合物番号82)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号83)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号84)、
3−ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル−N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]アセトアミド(化合物番号85)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)プロパンアミド(化合物番号86)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号87)、
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号88)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号89)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号90)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号91)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号92)、
N−(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号93)、
N−{(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル}−4−[(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号94)、
(4R)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号95)、
(4S)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号96)、
N−(8−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号97)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号98)、
N−(7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号99)、
N−(7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号100)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−オキソ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号101)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号102)、
N−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルブタンアミド(化合物番号103)、および
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号104)またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目41)
遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態としての項目1から40のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目42)
前記薬学的に許容される賦形剤が担体または希釈剤である、項目41に記載の医薬組成物。
(項目43)
その必要のある対象において、バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または治療する方法であって、該対象に項目1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目44)
前記バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群が、TRPV3に媒介される疼痛または炎症性の疾患、障害もしくは症候群である、項目43に記載の方法。
(項目45)
TRPV3機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患;アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群より選択される、項目43に記載の方法。
(項目46)
その必要のある対象における疼痛の治療方法であって、該対象に、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目47)
前記疼痛が急性痛である、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記疼痛が慢性痛である、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記疼痛が術後疼痛である、項目46に記載の方法。
(項目50)
その必要のある対象における神経因性疼痛の治療方法であって、該対象に、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目51)
その必要のある対象における炎症の治療方法であって、該対象に、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目52)
式(I):
の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
R 1 は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O) p R a 、−NHS(O) p R a 、−O(CH 2 ) m NR a R b 、−C(O)−R a 、または−C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R 2 は、水素であり、
R a 、R b 、R c およびR d は、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR e 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
R e は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、R b は、−OR e 、−NR 3 R 4 、またはC(O)NR 3 R 4 から選択される基ではなく、該プロセスは、
式(1)の化合物と式(2)の化合物:
を、適切なカップリング剤の組合せおよび適切な溶媒の存在下で結合させることにより、式(I)の化合物(R 2 がHであるとき)を得るステップを含む、プロセス。
(項目53)
カップリング剤の組合せが、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、およびトリエチルアミンの群から選択される、項目52に記載のプロセス。
(項目54)
適切な溶媒がジクロロメタンである、項目52に記載のプロセス。
(項目55)
塩基がトリエチルアミンである、項目52に記載のプロセス。
本特許出願は、TRPV3モジュレーターとして使用することのできるクロマン誘導体およびこうした化合物を合成するためのプロセスを提供する。同じ種類の活性をもち得る、そうした化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体も提供される。TRPV3に媒介される疾患、状態、および/または障害の治療に使用することのできる、記載の化合物と共に、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含有する医薬組成物もさらに提供される。
以下の定義は、本明細書で使用する用語に適用される。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を包含する。
用語「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1個〜8個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合によって結合している線状または分枝状炭化水素鎖基、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、および1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)を指す。用語「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。
用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を含んでおり、2個〜約10個の炭素原子を有する直鎖でも分枝鎖でもよい脂肪族炭化水素基、たとえば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、iso−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、および2−ブテニルを指す。
用語「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有し、2個〜約12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基(2個〜約10個の炭素原子を有する基が好ましい)、たとえば、エチニル、プロピニル、およびブチニルを指す。
用語「アルコキシ」とは、分子の残部に酸素の結合を介して結合したアルキル基を意味する。そのような基の代表例は、−OCH3および−OC2H5である。
用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、3個〜約12個の炭素原子の芳香族ではない単環式または多環式の環系を意味する。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、およびノルボルニル基、架橋環式基、またはスピロ二環式基、たとえばスピロ(4,4)ノン−2−イルが挙げられるがこの限りではない。
用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に直接に結合した3個〜約8個の炭素原子を有する環状の環含有基を指す。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基中の、安定な構造の生成をもたらす任意の炭素原子のところで主構造に結合することができる。そのような基の非限定的な例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルなど、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合と共に、3個〜約8個の炭素原子を有する環式の環含有基を指す。
用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルなど、6〜14個の炭素原子を有する芳香族基を指す。
用語「アリールアルキル」とは、上で規定したようなアルキル基に直接に結合した、上で規定したようなアリール基、たとえば、−CH2C6H5および−C2H 4 C6H5を指す。
用語「ヘテロシクリル」および「複素環」とは、炭素原子と、窒素、リン、酸素、および硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子とからなる安定な3〜15員環基を指す。本発明の目的では、複素環基は、縮合、架橋、またはスピロ環系を含めてもよい、単環式、二環式、または三環式の環系でよく、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、任意選択で酸化して、様々な酸化状態にあってもよい。さらに、窒素原子は、四級化されていてもよく、環基は、部分的または完全に飽和していてもよい(すなわち、複素環またはヘテロアリール)。そのような複素環基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノニリル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられるがこれに限らない。複素環基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子のところで主構造に結合することができる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基に直接に結合した複素環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造の生成をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子のところで主構造に結合することができる。
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール環基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子のところで主構造に結合することができる。
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に直接に結合したヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造の生成をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子のところで主構造に結合することができる。
特に指定しない限り、用語「置換」とは、本明細書では、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換グアニジン、−COORx、−C(O)Rx、−C(S)Rx、−C(O)NRxRy、−C(O)ONRxRy、−NRxCONRyRz、−N(Rx)SORy、−N(Rx)SO2Ry、−(=N−N(Rx)Ry)、−NRxC(O)ORy、−NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxC(S)Ry、−NRxC(S)NRyRz、−SONRxRy、−SO2NRxRy、−ORx、−ORxC(O)NRyRz、−ORxC(O)ORy、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−RxNRyC(O)Rz、−RxORy、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Ry、−RxOC(O)Ry、−SRx、−SORx、−SO2Rx、および−ONO2を含む置換基の1つまたは複数を指し、Rx、RyおよびRzは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換複素環からそれぞれ独立に選択される。前述の「置換」の基にある置換基が、それ以上置換されることはない。たとえば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」であるとき、「置換アリール」上の置換基が「置換アルケニル」になることはない。
状態(state)、障害または状態(condition)を「治療する」またはその「治療」という用語は、以下を包含する。
(1)状態(state)、障害もしくは状態(condition)を患い、またはその素因があり得るが、その状態(state)、障害もしくは状態(condition)の臨床的または準臨床的症状を未だ経験も顕示もしていない対象において発症する状態(state)、障害もしくは状態(condition)の臨床症状の出現を予防し、または遅らせること、
(2)状態(state)、障害もしくは状態(condition)を抑制する、すなわち、疾患、またはその少なくとも1つの臨床的もしくは準臨床的症状の発症を阻止または軽減すること、または
(3)疾患を緩和する、すなわち、状態(state)、障害もしくは状態(condition)、またはその臨床的もしくは準臨床的症状の少なくとも1つを後退させること。
(1)状態(state)、障害もしくは状態(condition)を患い、またはその素因があり得るが、その状態(state)、障害もしくは状態(condition)の臨床的または準臨床的症状を未だ経験も顕示もしていない対象において発症する状態(state)、障害もしくは状態(condition)の臨床症状の出現を予防し、または遅らせること、
(2)状態(state)、障害もしくは状態(condition)を抑制する、すなわち、疾患、またはその少なくとも1つの臨床的もしくは準臨床的症状の発症を阻止または軽減すること、または
(3)疾患を緩和する、すなわち、状態(state)、障害もしくは状態(condition)、またはその臨床的もしくは準臨床的症状の少なくとも1つを後退させること。
治療を受ける対象の利益は、統計学的に有意であるか、または少なくとも対象もしくは医師によって認知できるものである。
用語「対象」は、家畜(たとえば、ネコおよびイヌを含めた家庭用愛玩動物)や(野生動物などの)非家畜動物など、哺乳動物(特にヒト)および他の動物を包含する。
「治療有効量」とは、体質、障害または状態を治療するために対象に投与されたとき、そのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける対象の年齢、体重、身体的状態、および応答性に応じて変動する。
本特許出願に記載の化合物は、塩を形成する場合もある。本特許出願の一部をなす薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、無機塩基由来の塩、有機塩基の塩、キラル塩基の塩、天然アミノ酸の塩、非天然アミノ酸の塩が挙げられる。本特許出願の特定の化合物は、立体異性体の形態(たとえば、ジアステレオ異性体および鏡像異性体)として存在し得る。式(I)によって示す全化合物に関して、本特許出願は、これらの立体異性体形態およびその混合物をカバーする。先行技術によって特定の立体異性体の合成または分離が教示されている程度までは、本特許出願の異なる立体異性体形態を、当該分野で公知の方法によって互いに分離することができ、または立体特異的合成もしくは不斉合成によって所与の異性体を得ることができる。本明細書に記載の化合物の互変異性体形態および混合物も企図される。
医薬組成物
本発明で提供する医薬組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体や希釈剤など)とを含む。企図する医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を、対象においてTRPV3受容体を阻害するのに十分な量で含むことが好ましい。
本発明で提供する医薬組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体や希釈剤など)とを含む。企図する医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を、対象においてTRPV3受容体を阻害するのに十分な量で含むことが好ましい。
企図する対象としては、たとえば、生細胞、およびヒト哺乳動物を含めた哺乳動物が挙げられる。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤(担体や希釈剤など)を伴っていてもよいし、または担体で希釈されていてもよいし、またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体に封入されていてもよい。
適切な担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースのステアリン酸もしくは低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられるがこれに限らない。
担体または希釈剤には、単独またはろうと混合された、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を含めることもできる。
医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤、または前述のものの任意の組合せを含んでもよい。本発明の医薬組成物は、対象に投与された後、前述のものの急速放出、持続放出、または遅延放出をもたらすように、当該分野で公知の手順を用いて製剤することができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、たとえば「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、2003年(Lippincott Williams & Wilkins)に記載されているような、従来の技術によって調製することができる。たとえば、活性化合物を担体と混合し、または担体で希釈し、またはアンプル、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体に封入することができる。担体は、希釈剤として使用するとき、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として働く固体、半固体、または液体材料でよい。活性化合物は、たとえば小袋中の、顆粒の固体容器に吸着させることができる。
医薬組成物は、従来の形態、たとえば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、または局所適用のための製品にすることができる。
投与経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するどんな経路でもよい。適切な投与経路としては、経口、経鼻、肺、口腔、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科(点眼液を用いるなど)、または局所(局所用軟膏を用いるなど)が挙げられるがこれらに限らない。経口経路が好ましい。
固体経口製剤としては、錠剤、カプセル剤(軟または硬ゼラチン)、糖衣丸(粉末またはペレット状の活性成分を含有する)、トローチ剤、およびロゼンジが挙げられるがこれらに限らない。タルクおよび/または炭水化物の担体または結合剤などを含んでいる錠剤、糖衣丸、またはカプセル剤は、経口での適用に特に適する。錠剤、糖衣丸、またはカプセル剤用の好ましい担体としては、ラクトース、トウモロコシデンプン、および/またはジャガイモデンプンが挙げられる。シロップまたはエリキシルは、甘味を付けたビヒクルを使用できる場合に用いることができる。
従来の打錠技術によって調製することのできる典型的な錠剤は、(1)芯:(遊離の化合物またはその塩としての)活性化合物、250mgのコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))、1.5mgの微結晶性セルロース(Avicel(登録商標))、70mgの改変セルロースガム(Ac−Di−Sol(登録商標))、および7.5mgのステアリン酸マグネシウム、(2)コーティング:HPMC、約9mgのMywacett 9−40 T、および約0.9mgのアシル化モノグリセリドを含有するものでよい。
液体製剤としては、シロップ、乳濁液、軟ゼラチン、および水性または非水性の懸濁液または溶液などの無菌注射液が挙げられるがこれらに限らない。
非経口の適用では、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた活性化合物を含有する注射用の溶液または懸濁液、好ましくは水溶液が特に適する。
治療方法
本発明は、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害の治療に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。治療効果とTRPV3の阻害との関係は、たとえば、WO2007/056124;Wissenbach,U.ら、Biology of the cell(2004年)、第96巻、47〜54頁;Nilius,B.ら、Physiol Rev(2007年)、第87巻、165〜217頁;Okuhara,D. Y.ら、Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007年)、第11巻、391〜401頁;Hu,
H. Z.ら、Journal of Cellular Physiology(2006年)、第208巻、201〜212頁、およびこれら文献の中で引用される参考文献で説明されており、これら文献の全体を、記載した目的のために参照により本明細書に援用する。
本発明は、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害の治療に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。治療効果とTRPV3の阻害との関係は、たとえば、WO2007/056124;Wissenbach,U.ら、Biology of the cell(2004年)、第96巻、47〜54頁;Nilius,B.ら、Physiol Rev(2007年)、第87巻、165〜217頁;Okuhara,D. Y.ら、Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007年)、第11巻、391〜401頁;Hu,
H. Z.ら、Journal of Cellular Physiology(2006年)、第208巻、201〜212頁、およびこれら文献の中で引用される参考文献で説明されており、これら文献の全体を、記載した目的のために参照により本明細書に援用する。
本特許出願はさらに、その必要のある対象において、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害を、その対象に治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することにより治療する方法も提供する。
TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害としては、その限りではないが、偏頭痛、関節痛、虚血心筋から生じる心臓痛、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後疼痛、神経痛(たとえばヘルペス後神経痛または三叉神経痛)による疼痛、糖尿病性ニューロパシーによる疼痛、歯痛、および癌性疼痛、炎症性の疼痛状態(たとえば関節炎および変形性関節症)が挙げられると考えられている。
また、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害として、その限りではないが、疼痛、侵害受容性疼痛、歯痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛(vulvodynia)、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患;アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症(uremic pruritus)などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症も挙げられると考えられている。
一般調製方法
一般式(I)および(II)ならびに特定の実施例の化合物を含めた本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の技術を使用して調製する。本明細書に記載の化合物は、スキーム1および2に示す連続した反応によって調製する。考えられるすべての立体異性体も、本発明の範囲内で構想される。
一般式(I)および(II)ならびに特定の実施例の化合物を含めた本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の技術を使用して調製する。本明細書に記載の化合物は、スキーム1および2に示す連続した反応によって調製する。考えられるすべての立体異性体も、本発明の範囲内で構想される。
以下の反応スキームの出発材料は、市販品として入手可能であり、または当業者に公知の方法によって、もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができる。一般に、本発明による化合物は、以下のように上記反応スキームで調製することができ、記号はすべて上で規定したとおりである。
R1、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、n、mが上で規定したものであり、R2がHである一般式(I)の化合物は、合成スキーム1に従って調製することができる。すなわち、式(1)のスピロ環式アミンを、式(2)のアリールで置換されたカルボン酸と結合させて、式(I)のアミドを生成する。アミド結合の形成は、公知の反応条件に従い、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などの活性化剤および塩基の存在下、適切な溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)や1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)などの適切なカップリング剤を使用して実施することができる。
研究に使用するフェニル酢酸誘導体の一部は、市販品として入手可能であった。市販品として入手可能ではない誘導体は、適切なベンズアルデヒドを同族体化して調製した。テトラヒドロナフタレン酢酸は、対応するテトラロンから、Wittig−Horner反応を経た後、接触水素化およびエステル加水分解によって調製した。インドール−3−酢酸は、Fox,S. S.ら、J. Am. Chem. Soc.(1951年)、第73巻、756〜2758頁およびJacksonら、Canadian J. Res. Sec.B(1935年)、第13巻、170〜172頁に記載されているように、置換フェニルヒドラジンおよびγ−ケト酸から、Fischerインドール合成によって調製した。ベンゾイソキサゾール酢酸は、4−ヒドロキシクマリンから、Casini,G.ら、J. Heterocyclic Chemistry(1969年)、第6巻、279〜283頁に記載のとおりに調製した。
アリールプロパン酸は、Rubensteinら、J. Chem. Soc.(1926年)、第650巻に記載されているように、芳香族アルデヒドおよびマロン酸から、Knoevenagel縮合反応を鍵反応として使用して調製した。ビアリールプロパン酸は、2−ホルミルボロン酸とハロゲン化アリールの鈴木カップリング反応を経た後、得られるアルデヒドのマロン酸縮合による同族体化によって調製した。
アリールブタン酸はすべて、アリールアルデヒドから、連続的なWittig同族体化手法によって調製した。すなわち、置換ベンズアルデヒドは、メトキシメチレン(トリフェニル)ホスホラン塩化物を使用する一炭素の同族体化を経ると、対応するフェニルアセトアルデヒド誘導体となり、これがさらに、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタートを使用する2炭素の同族体化を経て、置換されたフェニルブテン酸メチルが得られた。これを、接触水素化を経た後加水分解して、必要なアリールブタン酸誘導体を得た。
実験手順
3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オン:
3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−オン:
3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
左旋性アミン調製のための一般手順:
(±)3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン誘導体(1.0当量)をイソプロパノール(10〜12ml)に溶かした撹拌した溶液を10分間還流させて、透明な溶液を得た。次いでL−プロリントシラート(0.5当量)を含有するイソプロパノール(10ml)を15分間かけて加え、同じ温度で30分間さらに撹拌した。混合物を室温に冷まし、沈殿したジアステレオ異性体の塩を濾過によって収集した。沈殿を還流下でイソプロパノール(10体積)に溶解させ、ゆっくりと室温に冷ました。混合物を18時間さらに撹拌した。沈殿した塩を濾過によって収集した。塩の水中懸濁液を、K2CO3水溶液を加えてpH8.0に塩基性化した。溶液を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてK2CO3で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、30〜38%の純粋な鏡像異性体を得た。材料の鏡像異性体純度を、n−ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン(98:2:0.1)を移動相として使用して、250×4.6mmのCHIRALPAK−I Aカラムによって分析した。
(±)3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン誘導体(1.0当量)をイソプロパノール(10〜12ml)に溶かした撹拌した溶液を10分間還流させて、透明な溶液を得た。次いでL−プロリントシラート(0.5当量)を含有するイソプロパノール(10ml)を15分間かけて加え、同じ温度で30分間さらに撹拌した。混合物を室温に冷まし、沈殿したジアステレオ異性体の塩を濾過によって収集した。沈殿を還流下でイソプロパノール(10体積)に溶解させ、ゆっくりと室温に冷ました。混合物を18時間さらに撹拌した。沈殿した塩を濾過によって収集した。塩の水中懸濁液を、K2CO3水溶液を加えてpH8.0に塩基性化した。溶液を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてK2CO3で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、30〜38%の純粋な鏡像異性体を得た。材料の鏡像異性体純度を、n−ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン(98:2:0.1)を移動相として使用して、250×4.6mmのCHIRALPAK−I Aカラムによって分析した。
右旋性アミン調製のための一般手順
(±)3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン誘導体(1.0当量)を、D−プロリントシラート(0.5当量)を用いて上述のように光学分割して、右旋性アミンを30〜38%の単離収率で得た。材料の鏡像異性体純度を、n−ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン(98:2:0.1)を移動相として使用して、250×4.6mmのCHIRALPAK−I Aカラムによって分析した。
(±)3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン誘導体(1.0当量)を、D−プロリントシラート(0.5当量)を用いて上述のように光学分割して、右旋性アミンを30〜38%の単離収率で得た。材料の鏡像異性体純度を、n−ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン(98:2:0.1)を移動相として使用して、250×4.6mmのCHIRALPAK−I Aカラムによって分析した。
調製した中間体はすべて、本発明の化合物の調製に使用する前に、スペクトル法および分析法によって特徴付けた。3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミンの構造の詳細および選択された物理化学的詳細を表1に示す。
中間体1
8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1 H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,4H),
1.74−1.82(m,1H),1.88−1.93(m,3H),2.35−2.57(m,2H),3.99−4.04(m,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),7.04(ddJ=2.4,6.3Hz,1H),7.36(s,1H)。
8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1 H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,4H),
1.74−1.82(m,1H),1.88−1.93(m,3H),2.35−2.57(m,2H),3.99−4.04(m,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),7.04(ddJ=2.4,6.3Hz,1H),7.36(s,1H)。
中間体2
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,4H),
1.85−1.94(m,1H),2.10−2.20(m,3H),2.35−2.45(m,2H),3.93−3.99(m,1H),6.69(d,J =
7.5Hz,1H),7.04(ddJ=2.4,6.9Hz,1H),7.36(s,1H)。
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,4H),
1.85−1.94(m,1H),2.10−2.20(m,3H),2.35−2.45(m,2H),3.93−3.99(m,1H),6.69(d,J =
7.5Hz,1H),7.04(ddJ=2.4,6.9Hz,1H),7.36(s,1H)。
中間体3
(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,2H),
1.74−1.82(m,2H),1.88−1.93(m,2H),1.97−2.05(m,1H),2.10−2.19(m,1H),2.23−2.39(m,1H),2.35−2.57(m,1H),3.99−4.04(m,1H),6.80(t,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H); HPLC: 主な鏡像体の保持時間: 26.23分; ee = 96.06 %; 比旋光度: [α]D = − 6.63°,c = 1%(メタノール)。
(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,2H),
1.74−1.82(m,2H),1.88−1.93(m,2H),1.97−2.05(m,1H),2.10−2.19(m,1H),2.23−2.39(m,1H),2.35−2.57(m,1H),3.99−4.04(m,1H),6.80(t,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H); HPLC: 主な鏡像体の保持時間: 26.23分; ee = 96.06 %; 比旋光度: [α]D = − 6.63°,c = 1%(メタノール)。
中間体4
(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,2H),
1.74−1.82(m,2H),1.88−1.93(m,2H),1.97−2.05(m,1H),2.10−2.19(m,1H),2.23−2.39(m,1H),2.35−2.57(m,1H),3.99−4.04(m,1H),6.80(t,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H); HPLC: 主な鏡像体の保持時間: 30.57分; ee = 97.14 %; 比旋光度: [α]D = + 6.30°,c = 1%(メタノール)。
(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,2H),
1.74−1.82(m,2H),1.88−1.93(m,2H),1.97−2.05(m,1H),2.10−2.19(m,1H),2.23−2.39(m,1H),2.35−2.57(m,1H),3.99−4.04(m,1H),6.80(t,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H); HPLC: 主な鏡像体の保持時間: 30.57分; ee = 97.14 %; 比旋光度: [α]D = + 6.30°,c = 1%(メタノール)。
中間体5
3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.65−1.75(m,3H),
1.90−2.00(m,3H),2.30−2.36(m,2H),3.94−4.05(m,1H),5.60−5.66(m,2H),6.80−6.90(m,2H),7.08−7.25(m,2H)。
3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.65−1.75(m,3H),
1.90−2.00(m,3H),2.30−2.36(m,2H),3.94−4.05(m,1H),5.60−5.66(m,2H),6.80−6.90(m,2H),7.08−7.25(m,2H)。
中間体6
6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.67−1.76(m,2H),
1.90−2.00(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.28−2.39(m,2H),3.90−4.00(m,1H),5.70−5.76(m,1H),6.70−6.99(m,3H),7.08(dd,J=2.4,
9.0Hz,1H)。
6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.67−1.76(m,2H),
1.90−2.00(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.28−2.39(m,2H),3.90−4.00(m,1H),5.70−5.76(m,1H),6.70−6.99(m,3H),7.08(dd,J=2.4,
9.0Hz,1H)。
中間体7
6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.69−1.82(m,5H),
2.05−2.22(m,3H),2.36−2.55(m,2H),3.99−4.06(m,1H),6.69−6.76(m,1H),6.96(d,J =
9.0Hz,1H)。
6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.69−1.82(m,5H),
2.05−2.22(m,3H),2.36−2.55(m,2H),3.99−4.06(m,1H),6.69−6.76(m,1H),6.96(d,J =
9.0Hz,1H)。
中間体8
(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,4H),
1.74−1.82(m,1H),1.88−1.93(m,3H),2.35−2.57(m,2H),3.99−4.04(m,1H),6.69(d,J =
7.2Hz,1H),7.04(ddJ=2.4,6.3Hz,1H),7.36(s,1H); HPLC: 主な鏡像体の保持時間: 26.57分;
ee = 98.03 %; 比旋光度: [α]D = +8.64°,c = 1%(メタノール)。
(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,4H),
1.74−1.82(m,1H),1.88−1.93(m,3H),2.35−2.57(m,2H),3.99−4.04(m,1H),6.69(d,J =
7.2Hz,1H),7.04(ddJ=2.4,6.3Hz,1H),7.36(s,1H); HPLC: 主な鏡像体の保持時間: 26.57分;
ee = 98.03 %; 比旋光度: [α]D = +8.64°,c = 1%(メタノール)。
中間体9
(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,4H),
1.74−1.82(m,1H),1.88−1.93(m,3H),2.35−2.57(m,2H),3.99−4.04(m,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),7.04(ddJ=2.4,6.3Hz,1H),7.36(s,1H); HPLC: 主な鏡像体の保持時間: 27.26分;
ee = 99.88 %; 比旋光度: [α]D = −8.19°,c=1%(メタノール)。
(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.68−1.77(m,4H),
1.74−1.82(m,1H),1.88−1.93(m,3H),2.35−2.57(m,2H),3.99−4.04(m,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),7.04(ddJ=2.4,6.3Hz,1H),7.36(s,1H); HPLC: 主な鏡像体の保持時間: 27.26分;
ee = 99.88 %; 比旋光度: [α]D = −8.19°,c=1%(メタノール)。
中間体10
7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.59−1.78(m,2H),
1.85−1.95(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.16−2.26(m,2H),2.33−2.40(m,1H),2.47−2.57(m,1H),3.99−4.05(m,1H),6.80(t,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H)。
7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.59−1.78(m,2H),
1.85−1.95(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.16−2.26(m,2H),2.33−2.40(m,1H),2.47−2.57(m,1H),3.99−4.05(m,1H),6.80(t,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H)。
中間体11
5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.00−2.14(m,6H),2.25−2.40(m,2H),3.73(br s,2H),4.29(t,J=6.9Hz,1H),5.03−5.12(m,2H),6.50(dd,J=2.4,8.4Hz,2H),7.07(t,J=8.4Hz,1H),7.33−7.40(m,5H)。
5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.00−2.14(m,6H),2.25−2.40(m,2H),3.73(br s,2H),4.29(t,J=6.9Hz,1H),5.03−5.12(m,2H),6.50(dd,J=2.4,8.4Hz,2H),7.07(t,J=8.4Hz,1H),7.33−7.40(m,5H)。
中間体12
7−(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.64−1.71(m,1H),
1.84−1.91(m,3H),2.10−2.18(m,2H),2.26−2.34(m,1H),4.45(br s,1H),5.07(s,2H),
6.45(s,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.26−7.37(m,5H),8.69(br s,3H)。
7−(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.64−1.71(m,1H),
1.84−1.91(m,3H),2.10−2.18(m,2H),2.26−2.34(m,1H),4.45(br s,1H),5.07(s,2H),
6.45(s,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.26−7.37(m,5H),8.69(br s,3H)。
中間体13
(6,8−ジクロロ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
IR (KBr) 3426,2920,1519,1458,1243,1153,865 cm−1; 1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 1.74−1.90(m,3H),2.14−2.30(m,3H),2.50−2.57(m,2H),2.62−2.69(m,1H),4.65−4.71(m,1H),6.90−6.96(m,1H),7.43(s,2H); ESI−MS (m/z) 258.20(M+H)+。
(6,8−ジクロロ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
IR (KBr) 3426,2920,1519,1458,1243,1153,865 cm−1; 1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 1.74−1.90(m,3H),2.14−2.30(m,3H),2.50−2.57(m,2H),2.62−2.69(m,1H),4.65−4.71(m,1H),6.90−6.96(m,1H),7.43(s,2H); ESI−MS (m/z) 258.20(M+H)+。
中間体14
(6−クロロ−7−メチル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.85−1.93(m,4H),
2.05−2.19(m,4H),2.72(s,3H),4.15−4.22(m,1H),4.76(br s,2H,D2Oと交換可能),6.67(s,1H),7.45(s,1H)。
(6−クロロ−7−メチル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.85−1.93(m,4H),
2.05−2.19(m,4H),2.72(s,3H),4.15−4.22(m,1H),4.76(br s,2H,D2Oと交換可能),6.67(s,1H),7.45(s,1H)。
中間体15
5−メトキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.65−1.80(m,1H),
1.90−2.08(m,3H),2.20−2.30(m,4H),2.36(br s,2H,D2Oと交換可能),3.83(s,3H),4.15(t,J=6.3Hz,1H),6.41(d,J=8.1Hz,1H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),7.06(t,J=8.4Hz,1H)。
5−メトキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.65−1.80(m,1H),
1.90−2.08(m,3H),2.20−2.30(m,4H),2.36(br s,2H,D2Oと交換可能),3.83(s,3H),4.15(t,J=6.3Hz,1H),6.41(d,J=8.1Hz,1H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),7.06(t,J=8.4Hz,1H)。
中間体16
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.30−1.45(m,4H),
1.68−1.78(m,4H),2.05−2.12(m,2H),3.90−4.01(m,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.35(s,1H)。
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.30−1.45(m,4H),
1.68−1.78(m,4H),2.05−2.12(m,2H),3.90−4.01(m,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.35(s,1H)。
中間体17
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.35−1.55(m,7H),
1.70−1.78(m,3H),2.07−2.17(m,2H),3.93−3.98(s,1H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),7.04(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.38(s,1H)。
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.35−1.55(m,7H),
1.70−1.78(m,3H),2.07−2.17(m,2H),3.93−3.98(s,1H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),7.04(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.38(s,1H)。
中間体18
2,2−ジメチルクロマン−4−アミン:
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.23(s,3H),1.34(s,3H),1.48−1.56(m,1H),1.97−2.03(m,3H),3.80−3.86(m,1H),6.64(d,J=6.9Hz,1H),6.83(t,J=7.5Hz,1H),7.05(t,J=6.9Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H)。
2,2−ジメチルクロマン−4−アミン:
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.23(s,3H),1.34(s,3H),1.48−1.56(m,1H),1.97−2.03(m,3H),3.80−3.86(m,1H),6.64(d,J=6.9Hz,1H),6.83(t,J=7.5Hz,1H),7.05(t,J=6.9Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H)。
中間体19
6−クロロチオクロマン−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 2.20−2.26(m,1H),
2.32−2.40(m,1H),3.00−3.10(m,2H),4.51(br s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.17(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.34(s,1H)。
6−クロロチオクロマン−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 2.20−2.26(m,1H),
2.32−2.40(m,1H),3.00−3.10(m,2H),4.51(br s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.17(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.34(s,1H)。
中間体20
(8−クロロ−6−フルオロ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.74−1.86(m,1H),
1.92−2.05(m,2H),2.15−2.29(m,3H),2.45−2.55(m,1H),2.63−2.69(m,1H),4.66−4.72(m,1H),7.17−7.26(m,2H)。
(8−クロロ−6−フルオロ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン:
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.74−1.86(m,1H),
1.92−2.05(m,2H),2.15−2.29(m,3H),2.45−2.55(m,1H),2.63−2.69(m,1H),4.66−4.72(m,1H),7.17−7.26(m,2H)。
中間体21
(6−クロロ)−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン:
IR (KBr) 2977,2924,1522,1482,1223,1150,815 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.29(s,3H),1.48(s,3H),1.84−1.92(m,1H),2.31−2.37(m,1H),4.57−4.64(m,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),7.23(ddJ=2.1,8.4Hz,1H),7.47(s,1H)。
(6−クロロ)−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン:
IR (KBr) 2977,2924,1522,1482,1223,1150,815 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.29(s,3H),1.48(s,3H),1.84−1.92(m,1H),2.31−2.37(m,1H),4.57−4.64(m,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),7.23(ddJ=2.1,8.4Hz,1H),7.47(s,1H)。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は、本開示の範囲に制限を強いるものとは決して解釈されず、むしろ例示的なものにすぎない。
(実施例1)
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−フェニルアセトアミド:
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−フェニルアセトアミド:
(実施例2)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−アセトアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−アセトアミド:
(実施例3)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−[(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}アセトアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−[(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}アセトアミド:
ステップ2:2−(2−アミノフェニル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド:ステップ1の中間体(200mg、0.512mmol)をエタノール(5ml)に溶かした十分に撹拌した溶液に、NH4Cl(276mg、5.102mmol)を含有する水(3ml)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で15分間撹拌し、次いで15分間かけて80℃に加熱した。その同じ温度で鉄(86mg、1.552mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣をクロロホルム(2×50ml)で抽出した。このクロロホルム層をセライトに通した。層を分離した。有機層を水(2×30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、150mgの生成物を得た。
ステップ3:N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロプロパン]−4−イル)−2−{2−[(メチル−スルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド:ステップ2の中間体(150mg、0.420mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶かした十分に撹拌した溶液に、0℃でピリジン(1ml)を加えた。塩化メタンスルホニル(52mg、0.462mmol)を同じ温度で滴下した。反応混合物を窒素中にて室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、層を分離した。水層をクロロホルム(2×20ml)で抽出し、有機層を合わせて水(2×30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた粗生成物を、石油エーテル中10%のアセトンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、210mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。IR (KBr) 3348,3299,2937,1646,1477,1153,976 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.67−1.79(m,3H),2.10−2.18(m,3H),2.34−2.40(m,2H),3.10(s,3H),3.66(d,J=6.0Hz,2H),5.16(q,J=6.9Hz,1H),6.10(d,J=9.0Hz,1H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),6.97(s,1H),7.06(d,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.31(t,J=6.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),9.09(s,1H); ESI−MS (m/z) 433.38(M−H)−。
(実施例4)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル)アセトアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル)アセトアミド:
(実施例5)
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド:
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド:
(実施例6)
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド:
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド:
(実施例7)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド:
(実施例8)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド:
(実施例9)
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
(実施例10)
N−(6−フルオロ−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
N−(6−フルオロ−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
(実施例11)
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
6.22(d,J=8.7Hz,1H),6.55−6.62(m,1H),7.39−7.44(m,2H),7.54−7.61(m,2H),7.79(d,J=6.9Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H); ESI−MS (m/z) 409.19(M)+。
(実施例12)
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
= 7.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,10.2Hz,
2H),7.99(d,J=8.7Hz,1H); ESI−MS (m/z) 392.49(M+H)+。
(実施例13)
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド:
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド:
(実施例14)
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド:
(実施例15)
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド:
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド:
(実施例16)
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド:
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド:
(KBr) 3275,2939,1636,1244,778 cm−1;
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.61−1.79(m,5H),2.10−2.30(m,3H),4.08(q,J=16.5Hz,2H),5.22(q,J=8.7Hz,1H),5.43(d,J=8.1Hz,1H),6.52(t,J=7.2Hz,1H),6.60(d,J=7.2Hz,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.35−7.42(m,2H),7.48−7.60(m,2H),7.77(t,J=6.3Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,
1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H); ESI−MS (m/z) 392.63(M+H)+。
(実施例17)
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)−アセトアミド:
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)−アセトアミド:
NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.25−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.58−1.64(m,1H),1.94−2.00(m,2H),2.15−2.25(m,2H),3.64−3.70(m,1H),3.98−4.04(m,1H),4.87−5.02(m,2H),5.23−5.30(m,2H),6.34−6.40(m,2H),7.00−7.07(m,3H),7.28−7.39(m,7H),7.67−7.75(m,2H),7.85−7.91(m,1H); APCI−MS (m/z) 464.5(M+H)+。
ステップ2:N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド:ステップ1の中間体(400mg、0.863mmol)の脱保護を、Paar装置において、メタノール(70ml)中50%Pd/C(80mg)を使用し、圧力65psiで8時間かけて行った。反応混合物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、115mgの生成物を白色の固体として得た。IR (KBr) 3293,2972,1608,1469,1120,775 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.26−1.35(m,1H),1.89−1.96(m,2H),2.12−2.22(m,2H),3.64−3.70(m,1H),3.98−4.04(m,1H),4.85−4.91(m,1H),5.00−5.08(m,1H),5.20−2.30(m,2H),6.33−6.42(m,2H),6.99−7.07(m,2H),7.28−7.42(m,5H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.75−7.86(m,1H),10.02(br s 1H); ESI−MS (m/z) 374.37(M+H)+。
(実施例18)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−ナフチル)アセトアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−ナフチル)アセトアミド:
(実施例19)
(2S)−N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド:
(2S)−N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド:
(実施例20)
(2S)−N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド:
(2S)−N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド:
(実施例21)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド:
(実施例22)
N−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド:
N−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド:
CDCl3) δ 1.67−1.82(m,3H),1.83−1.95(m,2H),2.21−2.29(m,3H),2.30−2.39(m,4H),2.48−2.59(m,1H),2.85−2.96(m,3H),5.32(q,J=7.8Hz,1H),5.59(d,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),7.08−7.14(m,6H); ESI−MS (m/z) 396.95(M+H)+。
(実施例23)
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド:
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド:
1.63−1.72(m,2H),1.83−1.89(m,1H),2.00−2.07 (m,1H),2.12−2.18(m,2H),2.25−2.38(m,2H),3.55(d,J=2.4Hz,2H),5.21(q,J=9.9Hz,1H),5.49(d,J=8.1Hz,1H),5.94(s,2H),6.68−6.76(m,4H),6.93(s,1H),7.04(dd,J=2.4,6.3Hz,1H); ESI−MS (m/z) 384.16(M−H)−。
(実施例24)
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)アセトアミド:
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)アセトアミド:
1.52−1.74(m,4H),1.88−1.95(m,2H),2.08−2.25(m,2H),2.40(s,3H),3.70(s,2H),5.23(q,J=8.7Hz,1H),5.68(d,J=9.0Hz, 1H),6.61−6.66(m,2H),6.72−6.89(m,2H),7.07−7.18(m,2H),8.01(s,1H); ESI−MS (m/z) 397.33(M+H)+。
(実施例25)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド:
(実施例26)
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4R)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド:
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4R)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド:
1235,749 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ
1.61−1.68(m,1H),1.77−1.87(m,2H),2.03−2.14(m,3H),2.29−2.38(m,2H),4.06(s,2H),5.24(q,J=7.2Hz,1H),6.34(d,J=8.7Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.28−7.38(m,1H),7.57(s,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H); ESI−MS (m/z) 383.50(M+H)+。
(実施例27)
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド:
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド:
1235,749 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.60−1.67(m,1H),1.79−1.87(m,2H),2.05−2.18(m,3H),2.29−2.38(m,2H),4.05(s,2H),5.24(q,J=7.2Hz,1H),6.34(d,J=8.7Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.28−7.38(m,1H),7.57(s,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H); ESI−MS (m/z) 383.50(M+H)+。
(実施例28)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド:
(m/z) 440.34(M)+。
(実施例29)
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド:
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例30)
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド:
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例31)
N−[(4R)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド:
N−[(4R)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド:
2.96(t,J=6.6Hz,2H),4.72(br s,1H),5.22(q,J=8.7Hz,1H),5.55(d,J=8.7Hz,1H),6.69(s,2H),6.78−6.88(m,2H),7.14−7.19(m,3H); ESI−MS (m/z) 440.34(M+H)+。
(実施例32)
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−4−イル]−3−[2−(シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド:
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−4−イル]−3−[2−(シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド:
(実施例33)
7−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド:
7−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド:
(m/z) 510.34(M+H)+。
(実施例34)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
ステップ2:N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[イソプロピル−スルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:ステップ1の中間体(110mg、0.232mmol)を、Paar装置において、酢酸エチル中5%Pd/C(30mg)を使用し、圧力30psiで1.5時間かけて還元した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、石油エーテル中13%のアセトンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、51mgの生成物を白色の固体として得た。IR (ニート) 3343,2936,1651,1537,1475,1320, 1102,756 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ
1.40−1.50(m,5H),1.56−1.62(m,2H),1.65−1.71(m,2H),1.85−1.91(m,1H),2.10−2.20(m,3H),2.27−2.33(m,2H),2.60−2.68(m,2H),3.04−3.12(m,2H),3.32−3.38(m,1H),5.15(br s,1H),5.60(br s,1H),6.66−6.72(m,2H),7.03(d,J=6.9Hz,1H), 7.12−7.20(m,2H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),8.22(s,1H); ESI−MS (m/z) 477.95(M)+。
1.40−1.50(m,5H),1.56−1.62(m,2H),1.65−1.71(m,2H),1.85−1.91(m,1H),2.10−2.20(m,3H),2.27−2.33(m,2H),2.60−2.68(m,2H),3.04−3.12(m,2H),3.32−3.38(m,1H),5.15(br s,1H),5.60(br s,1H),6.66−6.72(m,2H),7.03(d,J=6.9Hz,1H), 7.12−7.20(m,2H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),8.22(s,1H); ESI−MS (m/z) 477.95(M)+。
(実施例35)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド:
ステップ2:N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド:ステップ1の中間体(300mg、0.696)を、Paar装置において、メタノール中Pd/C(50mg)を使用し、圧力40psiで3時間かけて還元した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、石油エーテル中25%の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、231mgの生成物を白色の固体として得た。IR (KBr) 3270,2972,1674,1635,1449,775 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.65−1.71(m,2H),1.81−1.89(m,1H),1.92−2.04(m,3H),2.07−2.14(m,4H),3.01(q,J=4.2Hz,2H),5.13(q,J=9.3Hz,1H),5.39(d,J=7.8Hz,1H),6.70(d,J=8.7Hz,1H),6.85(s,1H),7.05(d,J=9.0Hz,1H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),7.30−7.37(m,4H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),8.55(s,2H); ESI−MS (m/z) 433.48(M+H)+。
(実施例36)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−3−イル−フェニル)プロパンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−3−イル−フェニル)プロパンアミド:
2.76−2.84(m,2H),4.90−5.05(m,1H), 6.83(br s,1H),7.29−7.49(m,5H),7.78(d,J=7.2Hz,1H),8.28(s,2H),8.50−8.58(m,2H)。
(実施例37)
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例38)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2,3−ジメトキシ)−フェニルプロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2,3−ジメトキシ)−フェニルプロパンアミド:
1263,750 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ
1.62−1.69(m,2H),1.82−1.89(m,1H),2.09−2.17(m,3H),2.25−2.36(m,2H),2.57(t,J =6.9Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz,2H),3.81(s,6H),5.16(q,J=8.7Hz,1H),5.62(d,J=7.8Hz,1H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),6.79−6.86(m,3H),7.00(q,J=7.2Hz,2H); ESI−MS (m/z) 416.16(M+H)+。
(実施例39)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−イソプロポキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−イソプロポキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例40)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例41)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例42)
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例43)
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
2.97(t,J=7.5Hz,2H),3.80(s,3H),4.85(br s,1H),5.14(q,J=6.3Hz,1H),5.76(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,
1H),6.77−6.84(m,3H),6.94−7.00(m,2H); ESI−MS (m/z) 470.42(M)+。
(実施例44)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ)フェニルプロパンアミド:
2.57(t,J=7.2Hz,2H),2.97(t,J=7.5Hz,2H),3.99(q,J=6.3Hz,2H),4.84(br s,1H),5.14(q,J=5.4Hz,1H),5.76(d,
J=9.3Hz,1H),6.66−6.91(m,4H),7.01(d,J=8.4Hz,2H); ESI−MS (m/z) 484.28(M)+。
(実施例45)
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
2H),3.47(s,1H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.12−5.19(m,1H),5.69−5.77(m,1H),6.60−6.66(m,2H),6.74−6.79(m,3H),6.89−6.95(m,1H); ESI−MS (m/z) 470.23(M)+。
(実施例46)
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例47)
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例48)
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例49)
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例50)
N−(5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
2.78−2.84(m,2H),3.75(s,3H),4.77(br s,1H),4.99(s,2H),5.20(q,J=3.0Hz,1H),5.63(d,J=6.0Hz,1H),6.43−6.50(m,2H),6.67(d,J=7.8Hz,2H),6.83−6.89(m,1H),7.07−7.13(m,2H),7.25−7.31(m,4H); ESI−MS (m/z) 542.38(M+H)+。
(実施例51)
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例52)
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−メトキシ−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−メトキシ−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例53)
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド:
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド:
(実施例54)
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド:
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド:
(実施例55)
N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド:
N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド:
ステップ2:N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド:ステップ1中間体(200mg、0.408mmol)を脱保護し、paar装置において、酢酸エチル(20ml)中5%Pd/C(50mg)を使用し、窒素中にて45psiの圧力で4時間かけて還元した。反応混合物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、1%のメタノールクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、121mgの生成物を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.57−1.69(m,2H),1.83−1.88(m,1H),2.11−2.17(m,3H),2.26−2.36(m,2H),2.62(t,J=6.9Hz,2H),
3.02(t,J=6.6Hz,2H),3.85(s,3H),5.17(q,J=9.9Hz,1H),5.60(d,J=7.8Hz,1H),6.07(s,1H),6.67−6.76(m,4H),6.82−6.86(m,1H),7.04(dd,J=6.3,1.8Hz,1H)。
3.02(t,J=6.6Hz,2H),3.85(s,3H),5.17(q,J=9.9Hz,1H),5.60(d,J=7.8Hz,1H),6.07(s,1H),6.67−6.76(m,4H),6.82−6.86(m,1H),7.04(dd,J=6.3,1.8Hz,1H)。
(実施例56)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例57)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
(実施例58)
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
(実施例59)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例60)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{[2−(ジメチル−アミノ)エトキシ−3−メトキシ]フェニル}プロパンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{[2−(ジメチル−アミノ)エトキシ−3−メトキシ]フェニル}プロパンアミド:
(実施例61)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−プロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−プロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
(実施例62)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−5−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−5−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
(実施例63)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−ブトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−ブトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
(実施例64)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−(シクロプロピルメトキシ)−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−(シクロプロピルメトキシ)−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
(実施例65)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド:
(実施例66)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)プロパンアミド:
(実施例67)
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド:
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド:
J=9.3Hz,1H),5.76(d,J=8.1Hz,1H),
6.67(d,J=8.7Hz,1H),6.83(s,1H),7.03(dd,J=2.4,6.3Hz,1H),7.30(s,1H), 7.33−7.37(m,1H),7.47−7.52(m,1H),7.76(t,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,1H)。
(実施例68)
N−[4(S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド:
N−[4(S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド:
(実施例69)
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド:
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド:
1H),6.84(s,1H),7.00(d,J=9.0Hz,1H),7.26−7.30(m,1H),7.43−7.55(m,2H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),8.28(d,J=8.1Hz,1H)。
(実施例70)
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド:
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド:
1H),6.84(s,1H),7.00(d,J=9.0Hz,1H),7.26−7.30(m,1H),7.43−7.55(m,2H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),8.28(d,J=8.1Hz,1H)。
(実施例71)
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロ−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド:
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロ−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド:
J=7.5Hz,1H),8.21(d,J=7.5Hz,1H)。
(実施例72)
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド:
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド:
J=7.5Hz,1H),8.21(d,J=7.5Hz,1H)。
(実施例73)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ナフチル)−プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ナフチル)−プロパンアミド:
406.56(M+H)+。
(実施例74)
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド:
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド:
(実施例75)
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド:
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド:
(実施例76)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド:
ステップ2:N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド:ステップ1の中間体(150mg、0.388mmol)を、paar装置において、酢酸エチル(25ml)中10%Pd/C(50mg)を使用し、窒素中にて50psiの圧力で2時間かけて還元した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、1%のメタノールクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、121mgの生成物を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.64−1.77(m,3H),2.00−2.07(m,3H),2.19−2.28(m,2H),2.67−2.82(m,2H),3.17−3.26(m,2H),5.02(br s,1H),6.72(d,J=9.0Hz,1H),6.94(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.44−7.54(m,2H),7.69(t,J=7.5Hz,1H),7.91(d,J=7.2Hz,2H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H)。
(実施例77)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロパンアミド:
1234,748 cm−1; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ
1.78−1.96(m,2H),2.09−2.26(m,6H),2.63(t,J=6.3Hz,2H),3.17−3.21(m,2H),5.15(q,J=9.6Hz,1H),5.34(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),6.77(s,1H), 6.99−7.14(m,4H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),8.05(s,1H); ESI−MS (m/z) 395.63(M+H)+。
(実施例78)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メチル,7−メトキシ−1−ベンゾフラン−4−イル)プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メチル,7−メトキシ−1−ベンゾフラン−4−イル)プロパンアミド:
(実施例79)
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド:
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド:
(実施例80)
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド:
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド:
5.14(q,J=9.3Hz,1H),5.30(d,J=7.8Hz,1H),6.42(s,1H),6.64−6.68(m,2H),6.83(s,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),7.02(dd,J=2.4,6.9Hz,1H)。
(実施例81)
3−(1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド:
3−(1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド:
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.13−1.23(m,1H),1.66−1.78(m,3H),2.04−2.13(m,3H),2.18−2.27(m,2H),2.42−2.49(m,1H),2.72−2.79(m,2H),4.17(s,4H),5.01(br s,1H),6.54(d,J=11.1Hz,1H),6.38−6.74(m,4H),6.93(t,J=8.1Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H); ESI−MS (m/z) 396.66(M−H)−。
(実施例82)
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−[6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]プロパンアミド:
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−[6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]プロパンアミド:
(実施例83)
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド:
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド:
(m/z) 400.58(M+H)+。
(実施例84)
3−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド:
3−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド:
(実施例85)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)プロパンアミド:
(実施例86)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)プロパンアミド:
(実施例87)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例88)
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド:
(実施例89)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−プロパンアミド:
(実施例90)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド:
(実施例91)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−フェニル)ブタンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−フェニル)ブタンアミド:
(実施例92)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド:
CDCl3) δ 1.70−1.80(m,11H),1.97−2.04(m,2H),2.14−2.20(m,5H),2.30−2.42(m,2H),2.71(t,J=6.9Hz,2H),3.81(s,3H),4.80(br s,1H),5.24(br s,1H),5.55(d,J=8.7Hz,1H),6.70−6.77(m,3H),6.94(t,J =
7.2Hz,1H),7.06(d,J=9.9Hz,2H); ESI−MS (m/z) 482.44(M−H)−。
(実施例93)
N−(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
N−(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
(実施例94)
N−{(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル}−4−[(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド:
N−{(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル}−4−[(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド:
(実施例95)
(4R)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
(4R)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
(実施例96)
(4S)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
(4S)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
484.21(M)+。
(実施例97)
N−(8−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
N−(8−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
(実施例98)
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
ESI−MS (m/z) 518.17(M)+。
(実施例99)
N−(7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
N−(7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
(実施例100)
N−(7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
N−(7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド:
(実施例101)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−oxo−4−(4−メトキシ−ナフチル)ブタンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−oxo−4−(4−メトキシ−ナフチル)ブタンアミド:
(実施例102)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド:
(実施例103)
N−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルブタンアミド:
N−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルブタンアミド:
3H),4.80(br s,1H),5.25(q,J=6.3Hz,
1H),5.51(d,J=7.8Hz,1H),6.67−6.77(m,3H),6.90−6.97(m,1H),7.05−7.13(m,2H);
ESI−MS (m/z) 472.32(M+H)+。
(実施例104)
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−ブタンアミド:
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−ブタンアミド:
薬理活性
本発明の実例となる実施例のTRPV3活性について、Toth,A.ら、Life Sciences(2003年)、第73巻、487〜498頁に記載の手順の変法に従ってスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法および手順によって実施することもできる。そのようなスクリーニング法は、Hu,H−Z.ら、J. Biol. Chem.(2004年)、第279巻、35741〜35748頁;Smith,G. Dら、Nature(2002年)、第418巻、186〜190頁;およびPeier,A. M.ら、Science(2002年)、第296巻、2046〜2049頁で見ることができる。
本発明の実例となる実施例のTRPV3活性について、Toth,A.ら、Life Sciences(2003年)、第73巻、487〜498頁に記載の手順の変法に従ってスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法および手順によって実施することもできる。そのようなスクリーニング法は、Hu,H−Z.ら、J. Biol. Chem.(2004年)、第279巻、35741〜35748頁;Smith,G. Dら、Nature(2002年)、第418巻、186〜190頁;およびPeier,A. M.ら、Science(2002年)、第296巻、2046〜2049頁で見ることができる。
45カルシウム取込みアッセイを使用したTRPV3アンタゴニストのスクリーニング:
TRPV3受容体活性化の阻害を、2−APBによって誘導される細胞の放射性カルシウム取込みの阻害として追跡した。試験化合物をDMSOに溶解させて20mMの保存液を調製し、次いで、0.1%のBSAおよび1.8mMのCaCl2を含有する単純(plain)培地を使用して希釈し、所望の濃度を得た。反応液中のDMSOの最終濃度は0.5%(v/v)とした。ヒトTRPV3を発現させるCHO細胞を、10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、400μg/mlのG−418を含有するF−12 DMEM培地において増殖させた。実験日にウェルあたり約50,000細胞となるように、アッセイの24時間前に細胞を96ウェルプレートに播種した。細胞を試験化合物で10分間かけて処理した後、最終濃度を500μMとした2−APBおよび5μCi/mlの45Ca+2を4分間加えた。細胞を洗浄し、1%のTriton X−100、0.1%のデオキシコール酸塩、および0.1%のSDSを含有する緩衝液を使用して溶解させた。溶解産物中の放射能を、液体シンチラントを加えた後Packardt Topcountで測定した。
TRPV3受容体活性化の阻害を、2−APBによって誘導される細胞の放射性カルシウム取込みの阻害として追跡した。試験化合物をDMSOに溶解させて20mMの保存液を調製し、次いで、0.1%のBSAおよび1.8mMのCaCl2を含有する単純(plain)培地を使用して希釈し、所望の濃度を得た。反応液中のDMSOの最終濃度は0.5%(v/v)とした。ヒトTRPV3を発現させるCHO細胞を、10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、400μg/mlのG−418を含有するF−12 DMEM培地において増殖させた。実験日にウェルあたり約50,000細胞となるように、アッセイの24時間前に細胞を96ウェルプレートに播種した。細胞を試験化合物で10分間かけて処理した後、最終濃度を500μMとした2−APBおよび5μCi/mlの45Ca+2を4分間加えた。細胞を洗浄し、1%のTriton X−100、0.1%のデオキシコール酸塩、および0.1%のSDSを含有する緩衝液を使用して溶解させた。溶解産物中の放射能を、液体シンチラントを加えた後Packardt Topcountで測定した。
濃度反応曲線は、試験アゴニストなしで得られた最大反応の%としてプロットした。IC50値は、GraphPad PRISMソフトウェアを使用して、濃度反応曲線から非線形回帰分析によって算出した。
調製した化合物を、上記アッセイ手順を使用して試験し、得られた結果を表2に示す。濃度1.0μMおよび10.0μMでの阻害パーセントと共に、選択した実施例のIC50(nM)値を表に示す。
化合物のIC50(nM)値を表2に記載するが、「A」は500nM未満のIC50値を指し、「B」は500.0〜1000.0nMの範囲のIC50値を指し、「C」は1000.01〜2000.0nMの範囲のIC50値を指し、「D」は2000.0nMより大きいIC50値を指す。
Claims (10)
- 式(II):
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O)pRa、−NHS(O)pRa、−O(CH2)mNRaRb、−C(O)−Ra、または−C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ra、Rb、RcおよびRdは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORe、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
Reは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
R3およびR4は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、Rbは、−ORe、−NR3R4またはC(O)NR3R4から選択される基ではない、
化合物。 - R 1 が置換または非置換アリールであり、該アリールは、完全もしくは部分的に芳香族であるか、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;R 3 およびR 4 は水素であるか、またはR 3 およびR 4 の一方が水素であり、他方がヒドロキシまたはアルキル(メチル)であり;R a 、R c およびR d のいずれかが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり、そしてR b は水素またはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R 1 が置換または非置換フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、ベンゾジオキシン、またはジベンゾフランである、請求項1または2に記載の化合物。
- R 1 上の置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、またはヘテロアリールから選択される、請求項2または3に記載の化合物。
- N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−フェニルアセトアミド(化合物番号1)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号2)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−[(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}アセトアミド(化合物番号3)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号4)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号5)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号6)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号7)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド(化合物番号8)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号9)、
N−(6−フルオロ−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号10)、
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号11)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号12)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号13)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号14)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号15)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号16)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号17)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−ナフチル)アセトアミド(化合物番号18)、
(2S)−N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号19)、
(2S)−N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号20)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(化合物番号21)、
N−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(化合物番号22)、
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号23)、
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)アセトアミド(化合物番号24)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(化合物番号25)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4R)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号26)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号27)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号28)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号29)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(3−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号30)、
N−[(4R)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号31)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−4−イル]−3−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニルプロアンアミド(化合物番号32)、
7−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号33)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号34)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号35)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−3−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号36)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号37)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2,3−ジメトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号38)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−イソプロポキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号39)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号40)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号41)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号42)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号43)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号44)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号45)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号46)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号47)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号48)、
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号49)、
N−(5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号50)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号51)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−メトキシ−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号52)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号53)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号54)、
N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号55)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号56)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号57)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号58)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号59)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ−3−メトキシ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号60)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−プロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号61)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−5−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号62)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−ブトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号63)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−(シクロプロピルメトキシ)−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号64)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号65)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)−プロパンアミド(化合物番号66)、
N−[4(S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号67)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号68)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号69)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号70)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号71)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号72)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ナフチル)−プロパンアミド(化合物番号73)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号74)、
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号75)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド(化合物番号76)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド(化合物番号77)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−メチル−7−メトキシ−1−ベンゾフラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号78)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号79)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号80)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号81)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−[6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]プロパンアミド(化合物番号82)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号83)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号84)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号85)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)プロパンアミド(化合物番号86)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号87)、
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号88)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号89)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号90)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号91)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号92)、
N−(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号93)、
N−{(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル}−4−[(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号94)、
(4R)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号95)、
(4S)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号96)、
N−(8−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号97)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号98)、
N−(7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号99)、
N−(7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号100)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−オキソ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号101)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号102)、
N−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルブタンアミド(化合物番号103)、および
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号104)またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態のいずれかとしての請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、該薬学的に許容される賦形剤が担体または希釈剤である、医薬組成物。
- バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を治療し、予防し、または寛解させる必要のある対象において、該疾患、障害、または症候群を治療し、予防し、または寛解するための組成物であって、該組成物は、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含み、該バニロイド受容体が、TRPV3である、組成物。
- TRPV3機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患;アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群より選択される、請求項7に記載の組成物。
- 疼痛を治療する必要のある対象における疼痛を治療するための組成物であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む組成物。
- 神経因性疼痛を治療する必要のある対象における神経因性疼痛を治療するための組成物であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む組成物。
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