KR0163441B1 - 트리시클릭[6,5,5]/[6,6,5]-융합 옥사졸리디논 항균제 - Google Patents

트리시클릭[6,5,5]/[6,6,5]-융합 옥사졸리디논 항균제 Download PDF

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KR0163441B1
KR0163441B1 KR1019920700871A KR920700871A KR0163441B1 KR 0163441 B1 KR0163441 B1 KR 0163441B1 KR 1019920700871 A KR1019920700871 A KR 1019920700871A KR 920700871 A KR920700871 A KR 920700871A KR 0163441 B1 KR0163441 B1 KR 0163441B1
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로버트 에이 아미테이지
팔마샤 앤드 엎죤 캄파니
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Abstract

본 발명은 항세균제로 유용한, 트리시클릭-융합6-원 고리 옥사졸리디논
및
와 트리시클릭-융합5-원 고리 옥사졸리디논
을 포함한다.

Description

[발명의 명칭]
트리시클릭 [6,5,5]/[6,6,5]-융합 옥사졸리디논 항균제
[발명의 배경]
[발명의 요약]
본 발명은 항균제로서 유용한 트리시클릭-융합 5 [6,5,5] 및 6 [6,6,5]원 고리 옥사졸리디논에 관한 것이다.
[관려된 기술의 설명]
미합중국 특허 4,128,654는 식물의 진균 및 세균 질병 방제에 유용한 5-할로메틸페닐-2-옥사졸리디논을 공개한다.
미합중국 특허 4,250,318은 항우울성 효용을 가진 3-치환 페닐-5-히드록시메틸옥사졸리디논을 공개한다.
미합중국 재발행 특허 29,607은 항우울성의, 정신을 안정시키고 진정시키는 효용을 가진 3-치환 페닐-5-히드록시메틸옥사졸리디논을 공개한다.
미합중국 특허 4,340,606은 포유동물에서 항균 활성을 가진 3-(p-알킬설포닐)페닐-5-(히드록시메틸 또는 아실옥시메틸)옥사졸리디논을 공개한다.
벨기에 특허 892,270은 모노아민 옥시다아제의 저해제인 3-(아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴아세틸렌 치환)페닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리디논을 공개한다.
미합중국 특허 4,461,773은 항균 활성을 가진 3-치환 페닐-5-히드록시메틸옥사졸리디논을 공개한다.
유럽 특허 공개 공보 127,902 및 184,170은 항균 효용을 가진 3-치환 페닐-5-아미도메틸옥사졸리디논을 공개한다.
항미생물제 및 화학요법 1791(1987)은 상기 논술한 유럽 특허 공보 127,902 및 184,170에 공개된 화합물을 논술하고, 공지된 항생물질과 이들 신규의 화합물을 비교한다.
미합중국 특허 4,705,799는 항균 활성을 가지는 설파이드, 설폭시드, 설폰 및 설폰아미드를 포함하는 아미노메틸옥소옥사졸리디닐벤젠 유도체를 공개한다.
미합중국 특허 4,801,600 (왕(WANG)은 6'-인돌리닐-또는 알카논옥사졸리디논(여기에서 인돌리닐 질소가 옥사졸리디논 질소에 대하여 메타임)을 공개한다. 왕은 또한 옥시미노옥사졸리디논을 공개한다.
본 발명의 트리시클릭-융합 5 [6,5,5] 및 6 [6,6,5]원 고리 옥사졸리디논(5) 및 (6)은 왕의 것과 다르다.
PCT/US89/03548 출원은 항균제로 유용한 5'인돌리닐 5β-아미도메틸옥사졸리디논, 3-(융합-고리 치환)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논, 및 3-(질소 치환)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논을 공개한다. 그 화합물 어느것도 다른 고리와 함께 C4및 질소에서 융합된 옥사졸리디논이 아니다.
각종 옥사졸리디논을 공개하는 그밖의 최근의 참고문헌은 미합중국 특허 4,801,600, 4,921,869, 유럽특허(EP) 312,000, 의화학잡지(J. Med. Chem)32,16 73(1989) 및 테트라헤드론(Tetrahedron) 45,1323 (1989)를 포함한다.
유럽 특허 공개공보 352,781은 페닐 및 피리디닐기로 치환된 페닐 옥사졸리디논을 공개한다.
유럽 특허 공개공보 316,594는 3-치환 스티릴 옥사졸리디논을 공개한다.
유럽 특허 공개공보 312,000은 페닐메틸기 및 피리디닐메틸기로 치환된 페닐 옥사졸리디논을 공개한다.
[발명의 요약]
일반식 (6-A)의 시스 트리시클릭-융합 6-원 고리 옥사졸리디논 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염을 공개하는데, 여기에서,
(I) R1은 -H,
1-3개의 C1로 임의로 치환된 C1-C12알킬,
C3-C12시클로알킬, 하나의 이중결합을 함유하는 C5-C12알케닐,
1-3개의 -OH-OCH3, -OC2H5,-NO2, -F, -C1, -Br, -COOH 및 -SO3H로 임의로 치환된 -Ø, -N(R1-1)(R1-2) [이때 R1-1및 R1-2는 같거나 다르며 -H, C1-C12알킬이다.]
푸라닐,
테트라하이드로푸라닐,
2-티오펜,
피롤리디닐,
피리디닐,
-O-R1-3[이때 R1-3는 C1-C4알킬],
-NH2,
-NHR1-4[이때 R1-4는 C1-C3알킬 또는 -Ø],
-NR1-4R1-5[이때 R1-5는 C1-C3알킬이며 R1-4는 상기 정의된 바와 같고, 이때 R1-4및 R1-5는 부착된 질소원자와 함께 취해져서 -O-(모르폴린)을 포함하는 포화 모노-질소-C5-C7헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.]
-CH2-OH,
-CH2-OR1-6[이때 R1-6은 C1-C4알킬] 또는 -CO-R1-7[이때 R1-7은 C1-C4알킬 또는 -Ø]이고;
(II) R2및 R4는 같거나 다르며,
-H,
-OH,
-F, -C1, -Br, I,
-O-CO-R2-1[이때 R2-1은 C1-C3알킬 또는 -Ø]이고,
(III) R3는 -H, -F, -C1, -Br, -I, -O-CH3, -O-C2H5,
-CO-R3-1[이때 R3-1은 1 또는 2개의 -F 또는 -C1, 또는 1개의 -OH로 임의로 치환된 C1-C4알킬],
-CO-CH2-O-CH2-Ø
-CO-CH2-O-R3-2[이때 R3-2는 C1-C2알킬 또는 -Ø],
-CO-CH2-N3,
-CO-CH2-NH-CO-R3-3[이때 R3-3은 C1-C2알킬 또는 -Ø],
-C(CH3)=N-OH,
-C(CH3)=N-O-R3-4[이때 R3-4는 C1-C2알킬],
-CO-CH2-NR3-5R3-6[이때 R3-5는 -H, -CH3, -C2H5또는 -Ø]이고 이때 R3-6은 -H, -CH3또는 -C2H5],
-SO2-CH3,
-SO2-Ø,
-SO-CH3,
-SO-Ø,
-SO2-NH2,
-S-R3-7[이때 R3-7은 -H, -CH3, -C2H5또는 -Ø],
-CO-CH2-O-CO-R3-8[이때 R3-8은 C1-C6알킬 또는 -Ø],
-CH, -C≡CH, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2-OH,
-N3, -NO2, -O-[C1-C4알킬],
-COOH, -SO2-OH,
-F, -C1, -Br, -I, -OH,
-NH2, -N(R3-9)(R3-10) [이때 R3-9및 R3-10은 같거나 다르며 -H, -C1-C3알킬 또는 -Ø로 구성된 군으로부터 선택된다.]
1-피롤리딜,
-CO-[C1-C4알킬], -CO-CH2-OH, -CO-CH2-N3,
-CHOH-[C1-C4알킬], -CH2-OH,
-CH2-NH2, -CH2-N(R3-9)(R3-10) [이때 R3-9및 R3-10은 상기 정의된 바와 같다.],
-CH2-N3,
-CH2-NH-CO-R3-9[이때 R3-9는 상기 정의된 바와 같다.],
-S[C1-C4알킬], -SO-[C1-C4알킬], -SO2-[C1-C4알킬],
-(CH3)=N-OH, -(CH3)=N-O-[C1-C4알킬],
-NH-COO-[C1-C4알킬], -NH-SO2-[C1-C4알킬],
-S-CN,
1 또는 2개의 -F, -C1, -OH로 임의로 치환된 -Ø,
-CO-N(R3-9)(R3-10) [이때 R3-9및 R3-10은 상기 정의된 바와 같다],
C1-C12알킬, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 C2-C12알케닐로 임의로 치환된
-Ø,
-C*H=CH-CH=Z-Y=W*-[이때 별표(*)가 붙여진 원자를 나타내는 원자 또는문자는 서로 결합되어 고리를 형성하고 이때 Z, Y 및 W중의 하나는 -N=이고 나머지들은 -CH= 이고, -H, C1-C4알킬, -NO2, -NH2, -NH-CO-[C1-C4알킬], -CN, -COOH, -O-[C1-C4알킬], -F, -C1, -Br, I 및 이들의 N-산화물로 임의로 치환된다.]이고,
단, R2, R3및 R4중의 적어도 하나는 -H이며,
(IVA) R5는 R5-1: R5-2이고 R6는 R6-1: R6-2[이때 R5-1또는 R5-2중의 하나는 R6-1또는 R6-2중의 하나와 함께 취해져서, 그들이 부착되어 있는 탄소 원자들 사이에 두 번째 결합을 형성하고 R5-1또는 R5-2및 R6-1또는 R6-2의 나머지는 -H이다]이고,
(IVB) R5는 R5-3: R5-4[이때 R5-3및 R5-4중의 하나는 -H이고 R5-3및 R5-4중의 나머지는 -H, -OH 또는 -O-CO-R5-5이고 이때 R5-5는 C1-C3알킬 또는 1개 또는 2개의 -F, -C1, -OH 또는 -OCH3로 임의로 치환된 -Ø이다]이고,
(IVC) R6는 R6-3: R6-4[이때 R6-3및 R6-4중 하나는 -H 이고 R6-3및 R6-4중의 나머지는 -H, -OH 또는 -O-CO-R6-5이고 이때 R6-5는 C1-C3알킬 또는 1또는 2개의 -F, -C1, -OH, 또는 -OCH3으로 임의로 치환된 -Ø이다]이다.
또한 일반구조식(5)의 트리시클릭-융합 5-원 [6,5,5]고리 옥사졸리디논 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염을 공개하는데, 여기에서,
(I) R1은 -H,
1-3개의 C1로 임의로 치환된 C1-C12알킬,
C3-C12시클로알킬, 이중결합 한 개를 함유하는 C5-C12알케닐,
1-3개의 -OH, -OCH3, -OC2H5, -NO2, -F, -C1, -Br, -COOH 및 -SO3H, -N(R1-1)(R1-2) [이때 R1-1및 R1-2는 같거나 다르며 -H, C1-C2알킬이다]로 임의로 치환된 -Ø,
푸라닐,
테트라하이드로푸라닐,
2-티오펜,
피롤리디닐,
피리디닐,
-O-R1-3[이때 R1-3은 C1-C4알킬],
-NH2,
-NHR1-4[이때 R1-4는 C1-C3알킬 또는 -Ø],
-NR1-4R1-5[이때 R1-5는 C1-C3알킬 및 R1-4는 상기 정의된 바와 같고, 이때 R1-4및 R1-5는 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 -O-(모르폴린)을 포함하는 포화 모노-질소 C5-C7헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다],
-CH2-OH,
-CH2-OR1-6[이때 R1-6은 C1-C4알킬 또는 -CO-R1-7이때 R1-7은 C1-C4알킬 또는 -Ø]이고;
(II) R2및 R4는 같거나 다르며,
-H,
-OH, -F, -C1, -Br, -I,
-O-CO-R2-1[이때 R2-1은 C1-C3알킬 또는 -Ø]이고,
(III) R3는 -H, -F, -C1, -Br, -I, -O-CH3, -O-C2H5,
-CO-R3-1[이때 R3-1은 1또는 2개의 -F 또는 -C1, 또는 1개의 -OH로 임의로 치환된 C1-C4알킬],
-CO-CH2-O-CH2-Ø,
-CO-CH2-O-R3-2[이때 R3-2는 C1-C2알킬 또는 -Ø],
-CO-CH2-N3,
-CO-CH2-NH-CO-R3-3[이때 R3-3은 C1-C2알킬 또는 -Ø],
-C(CH3)=N-OH,
-C(CH3)=N-O-R3-4[이때 R3-4는 C1-C2알킬],
-CO-CH2-NR3-5R3-6[이때 R3-5는 -H, -CH3, -C2H5또는 -Ø이고 R3-6은 -H, -CH3또는 -C2H5],
-SO2-CH3,
-SO2-Ø,
-SO-CH3,
-SO-Ø,
-SO2-NH2,
-S-R3-7[이때 R3-7은 -H, -CH3, -C2H5또는 -Ø],
-CO-CH2-O-CO-R3-8[이때 R3-8은 C1-C6알킬 또는 -Ø],
-CN,
-C≡CH, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2-OH,
-N3, -NO2,
-O-[C1-C4알킬],
-COOH, -SO2-OH,
-F, -C1, -Br, -I, -OH,
-NR2, -N(R3-9)(R3-10) [이때 R3-9및 R3-10은 같거나 다르며 -H, -C1-C3알킬 또는 -Ø로 구성된 군으로부터 선택된다],
1-피롤리딜,
-CO-[C1-C4알킬], -CO-CH2-OH, -CO-CH2-N3,
-CHOH-[C1-C4알킬], -CH2-OH,
-CH2-NH2, -CH2-N(R3-9)(R3-10) [이때 R3-9및 R3-10은 상기 정의된 바와 같다],
-CH2-N3,
-CH2-NH-CO-R3-9[이때 R3-9는 상기 정의된 바와 같다],
-S-[C1-C4알킬], -SO-[C1-C4알킬], -SO2-[C1-C4알킬],
-(CH3)=N-OH, -(CH3)=N-O-[C1-C4알킬],
-NH-COO-[C1-C4알킬], -NH-SO2-[C1-C4알킬],
-NH-CO-[C1-C4알킬], -NH-CO-Ø,
-S-CN,
1 또는 2개의 -F, -C1, -OH로 임의로 치환된 -Ø,
-CO-N(R3-9)(R3-10) [이때 R3-9및 R3-10은 상기 정의된 바와같다],
C1-C12알킬, 1,2 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C12알케닐로 임의로 치환된
-Ø,
-C*H=CH-CH=Z-Y=W*-[이때 별표(*)가 붙어 있는 원자를 나타내는 원자 또는 문자는 서로 결합되어 고리를 형성하고 이때 Z, Y 및 W중 하나는 -N= 이고 나머지들은 -CH=이고, -H, C1-C4알킬, -NO2, -NH2, -NH-CO-[C1-C4알킬], -CN, -COOH, -O-[C1-C4알킬], -F, -C1, -Br, -I 및 이들의 N-산화물로 임의로 치환된다]이고,
단, R2, R3및 R4중 적어도 하나는 -H이며,
(IVA) R7은 R7-1: R7-2[이때 R7-1및 R7-2중 하나가 R8과 취해져서 그들이 부착되어 있는 탄소원자들 사이에 두 번째 결합을 형성하고, R7-1및 R7-2중 나머지는 -H, -C1-C3알킬, -C1, -Br, -I 이다]이고,
(IVB) R8은 -H이고 R7은 R7-3: R7-4[이때 R7-3및 R7-4는 각각 -H 또는 -CH3이다]이고,
(IVC) R8은 -H이고 R7은 -CO-이고,
(IVD) R8은 -H이고 R7은 R7-5: R7-6[이때 R7-5및 R7-6중 하나는 -OH 이고 R7-5: R7-6중 나머지는 -H 또는 -CH3이다]이다.
더 나아가, 일반식(6-B)의 트랜스 트리시클릭-융합 6-원 [6,6,5] 고리 옥사졸리디논 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염[이때 (I) R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 시스 트리시클릭-융합 6-원 옥사졸리디논에 대해 상기 정의된 바와 같음]을 공개한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의, 제약학적으로 활성인 트리시클릭-융합-5 원 고리[6,5,5] 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6-원 고리[6,6,5] 옥사졸리디논(6)은 당 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 각종 방법에 의한 공지된 출발물질로부터 제조된다. 부가할 것 없이 다음의 도표 A-E 만으로, 당 분야의 당업자는 본 발명의 트리시클릭-융합 5 원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6-원 [6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)을 쉽게 제조할 수 있다.
도표 A는 포화 트리시클릭-융합 6원 [6,5,5]고리 옥사졸리디논[(5),(X) 및 (XI)으로 예증됨]의 제조방법을 설명한다. 인돌 에스테르(I)로 시작하는데, 이것은 당 분야의 당업자에게 공지되거나 또는 당분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다. X1은 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸과 같은 단순한 알킬기이다. 인돌 에스테르(I)를 메탄올 내에서 마그네슘과 반응시켜 이에 상당하는 인돌린 에스테르(Ⅱ)로 환원시킨다. 인돌린 에스테르(II)를, 카르보벤질옥시 보호 인돌린 에스테르(III)를 생산시키는 벤질 클로로포름메이트(X2는 -CH2-Ø)와 같은 시약과 반응시켜 이에 상당하는 보호 인돌린 에스테르(III)로 전환시킨다. 그밖의 사용가능한 X2기로는 t-부틸 및 -CH2-Ø-O-CH3를 포함한다. 다음에 보호 인돌린 에스테르(III)를 리튬 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 환원시켜 히드록시메틸 화합물(IV)을 생산하고 또는 대안으로 디이소부틸알루미늄하이드라이드와 함께 이용하여 직접 알데히드(V)를 수득한다 ; 테트라히드로푸란에서 리튬보로하이드라이드가 바람직하다. 다음 Swern 산화(염화옥살릴, 디메틸설폭사이드 및 트리에틸아민)또는 피리디늄 클로로크로메이트는 히드록시메틸 화합물(IV)을 상당하는 알데히드(V)로 산화시킨다 ; Swern 산화 방법이 바람직하다. 다음 탄산칼륨과 같은 약염기의 존재하에서 아세톤 시아노히드린과의 반응에 의해 알데히드(V)를 이에 상당하는 시아노히드린(VI)으로 전환시킨다. 시아노히드린(VI)이 형성될 때, 시아노히드린의 두 개의 부분 입체 이성질체가 생성된다. 그들은 A(TLC에 의해 덜 극성)와 B(TLC에 의해 보다 극성)로 명명된다. 부분입체이성질체 B는 궁극적으로 β배치 내에 아미도메틸 측쇄를 가진 옥사졸리디논(여기에서 위치의 번호를 매기는 체계는 옥사졸리디논 고리의 것만을 언급한다. 도표 F 참조)의 1 및 9a위치에서 트랜스 배치를 가지는 트리시클릭-융합 5원[6,5,5]고리 옥사졸리디논(5)으로 변환된다. 다음 각 부분입체 이성질체 개별적으로 또는 혼합물로서, 시아노히드린(VI)은 환원제와의 반응에 의해 아미노 화합물(VII)로 환원된다. 적당한 환원제는, 예를들면, 보란-디메틸설파이드, 또는 X2가 t-부틸인 경우, 아세트산 무수물 및 아세테이트 나트륨에서 Raney 니켈을 포함한다 ; 보란-디메틸설파이드가 바람직하다.
인돌린 에스테르(II)로 시작하여 아미노 화합물(VII)까지 모든 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C1-위치(IUPAC 명명법)가 될 곳에 비대칭 중심을 가진다. 비대칭 중심으로 인하여 두 에난티오머가 있고, 이것은 라세미혼합물을 제공한다. 약리학적으로 활성인 에난티오머는 S배치를 가진 에난티오머이고, 1β-아미도메틸치환기를 가진다[도표 F참조]. 트리시클릭-융합 5 원고리 옥사졸리디논의 경우, 트랜스 부분 입체 이성질체만의 생물학적으로 활성이다. 라세미혼합물은 순 S-에난티오머와 같은 목적을 위해서 같은 방법에 유용하다 ; 차이점은, 라세미물질은 순 S-에난티오머와 동일한 효과를 내기 위해 그 두배가 사용되어야만 한다는 것이다. 만약 요구된다면, 에난티오머의 혼합물은 당분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 분해(resolution)된다.
당분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 라세미 혼합물을 아미노 화합물(VII)의 단계에서 분해시키는 것이 바람직한데, 예컨대, 화합물에 대한 광학적분해 절차, 제1권, : 아민 및 관련된 화합물, 폴 뉴먼, 광학적분해 정보센터, 맨하탄 대학, 리버데일, 뉴욕, 10471, 1987년 참조. 예를 들면,(+)-타르타르산으로 d,1-아미노 화합물(VII)의 처리는 부분입체 이성질체염의 혼합물을 제공하는데, 이것은 대부분 편리하게 분별 결정에 의해 분리되어 라세미 혼합물중 하나의 에난티오머만을 함유한 염을 제공할 수 있다. 그밖의 적당한 광학적으로 활성인산은 (-)디벤조일타르타르산, (+)-캄포프르산, (+)- 및 (-)-말산 및 (+)-캄포르-10-설폰산을 포함한다. 부분입체 이성질체 염을 염기와 반응시켜 유리 아미노 화합물(VII)과 같은 에난티오머를 얻는다. 다음 광학적으로 순수한 화합물은 라세미혼합물과 같은 방법으로 사용된다.
다음은 아미노 화합물(VII)(라세미 또는 광학적으로 순수한)은, 평소 방법으로 일반식 (R1-CO)2-O 또는 R1-CO-C1 의 화합물 군으로부터 선택된 아실화제로 선택적으로 모노아실화되어 아미드(VIII)를 생성한다. 다음은 아미드(VIII)가 탄소상 팔라듐(10%)과 같은 시약을 사용하는 수소화 반응에 의해 또는 X2가 t-부틸일 경우, 산성처리에 의해 N-비보호(-CO2-X2기가 제거)되어, 보호되지 않은 인돌린(IX)을 생성한다. 다음, 보호되지 않은 인돌린(IX)이 고리화되어 세가지 방법중 하나에 의한 트리시클릭 융합 옥시졸리디논(X)을 형성한다. 첫째, 포스겐으로의 처리는 보호되지 않은 인돌린(IX)의 고리화를 가져오고 트리시클릭-융합 5원[6,5,5]고리 옥사졸리디논(5)을 형성한다.
둘째로, 아미드(VIII)를 생성하기 위해 아미노 화합물(VII)로 아실화시킬 때 비스아실화된 화합물(VII)은 아실화제 존재량, 반응 시간의 길이, 온도 등을 포함하는, 다수의 환경에 의존하여 생성될 수 있다. 또한 비스아실화된 화합물(XII)는 온화한 비누화 반응에 의해 트리시클릭 화합물(X)로 전환될 수 있다. 이 루트(VII--XII--X)는 전술된 루트(VII--VIII--IX--X)보다 더 짧은 단계이다. 셋째로, 아미드(VIII)로 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 온화한 처리에 의해 트리시클릭 화합물(X)로 전환될 수 있다.
부분 입체 이성질체 A(RS, SR)의 경우, 포스겐으로의 처리는 먼저 유리시킬수 있는 중간체 N-염화카르보닐-알코올을 제공하고, 이것은 이어서 트리에틸아민, 에틸 디이소프로필 아민 또는 묽은 수산화 나트륨 또는 칼륨 또는 에톡사이드화 같은 염기를 가진 옥사졸리디논으로 완결된다. 많은 경우에 X3의 치환이 원하는 치환기R3의 범위 내에 있을 것이기 때문에 트리시클릭 융합 옥사졸리디논(X)은 원하는 트리시클릭-융합 5원[6,5,5]고리 옥사졸리디논(5)일 것이다. X3은 -H, -F, -C1, -OCH3및 -O-C2H5를 포함한다 ; -H가 바람직하다. R3의 범위 내의 다수의 치환기가 (I)로 시작하고 (X)로 끝나는 합성 반응 순서후까지 남아 있지 않을 것이기 때문에 항상 그 경우는 아닐 것이다. 그러한 경우에, 항상 원하는 R3치환기는 트리시클릭 융합 옥사졸리디논(X)에 첨가되어 원하는 트리시클릭 융합 5원-6,5,5]고리 옥사졸리디논(5)을 형성한다. 이 형태의 반응은 X3가 -H 인 프리델-크라프트(Friedel-Crafts)아실화반응을 포함한다[예를 들면, J. Gen Chem. USSR 29,2541 (1959) 및 Russ. Chem. Rev. 36,753 (1967)참조]프리델-크라프트 아실화반응에 유용한 시약은 카르복실산 또는 (CH3CO)2O 및 C1-CH-CO-C1과 같은, 산 염화물 또는 무수물을 포함한다. 후자의 경우에, 프리델-크라프트 첨가 후, -CO-CH2-C1로 X3를 치환시키면, 말단 -C1은 더 반응하여 원하는 R3을 생성한다. 말단-C1은 각종 관능기들(기)에 의해 치환되는데, 당 분야에 공지된 것과 같은, 예를 들면, 팔라듐 또는 아연에 대한 수소 및 아세트산(-H)으로 환원, 묽은 염기(수산화물, 알콕사이드)로의 가수분해, 아민 치환(-NH2, -NH3, -NR3-5R3-6), 알코올 치환(-OR3-2), 아지드화물 치환(N3), 메르캅탄 치환(-SR3-7), 또는 카르복실레이트(-O-CO-R3-8)에 의해 치환된다. 아민들은 즉시 아실화되어 -CO-CH2-N-CO-치환기를 형성 할 수 있다. 이런 형태의 반응은 또한 브롬화 또는 요오드화 반응을 포함하여 아릴브롬화 또는 아릴요오드화 중간체를 제공한다. 다음에 이것은 아릴트레메틸틴 또는 피리딜트리메틸딘 또는 대신에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은, 팔라듐(0)촉매의, 촉매량 존재하에서 알리보론산 시약을 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환될 수 있다.
구입할 수 있는 또는 당분야의 당업자에게 공지된 수많은 방법중의 임의의 것에 의해서 쉽게 제조되는 적당한 인돌-2-카르복실 산 에스테르(XII)로 시작하여, 모노메틸기 치환 화합물(R7-1또는 R7-2중의 하나는 -CH3이고 나머지가 -H이다)이 즉시 제조된다.
도표 A의 일반 절차를 따르고 중요한 변형을 만들지 않으며, 그러나 적당한 상응 비-방향족 6원 고리 (6원 대신에)로 시작하면, 즉, 적당한 디하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로퀴놀린으로 시작하면, 트리시클릭-융합 6원[6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6) 화합물이 얻어진다. R5및/또는 R6의 하나 또는 모두가 히드록실기를 포함하는 트리시클릭-융합 6원[6,6,5]고리 옥사졸리디논(6) 화합물은 유사체로부터 유도된 디하이드로퀴놀린으로부터 제조되고, 디올(R5및 R6가 각각 -H : -OH임)에 대한 오스뮴 사산화물과의 반응에 의해서 및 모노히드록시 화합물(R5및 R6중 하나는 -H : -H 이고 나머지가 -H : -OH 임)에 대한 수소화 붕소 첨가 반응에 의해서 R5및 R6는 각-H(-CH=CH-)이다.
도표 B는 트리시클릭-융합 5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원 [6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)의 제조를 공개하는데, 질소에 대한 탄소-탄소 결합은 공지된 방법으로 형성된다. (J. Am. Chem. Soc., 106, 3270(1984) 참조) 이것은 매우 융통성 있는 방법으로 Q1에 대한 광범위한 각종 치환기의 사용을 가능케한다. Q1은 이들 중 몇몇은 출발물질에 존재하지 않을 수 있고 하기 설명된 것과 같은 그밖의 -Q1-치환기로부터 유도되어야만 하지만 궁극적으로 다음의 치환기, -CH2-CH2, -CH=CH-, -CHOH-CH2, -CH2-CHOH, -CHOH-CHOH-, -CH=, -C(C1-C3알킬)=, -CH2, -CHCH3, -CO, -C(CH3)2및 -CCH3OH-를 포함한다. Q1이 -CH2- 또는 -CH2-OH2- 인 것이 바람직하다. 방향족 아민(XIII)은 t-부틸포름아미딘의 부착에 의해 질소에의 음이온 α의 형성을 위해 활성화되어 t-부틸 포름아미딘(XIV)를 제공한다. 이어서, t-부틸 포름아미딘은 적당한 염기로 양성자 제거되고 다음 N-보호 글리시날과 반응하여 보호 히드록시아민(XV)을 형성한 후, 포름아미딘의 제거 및 포스겐으로 고리 닫힘으로 보호 옥사졸리디논(XVI)를 형성하고 이로부터 보호기가 제거되어 아미노 옥사졸리디논(XVII)을 형성한다. 다음 아미노 옥사졸리디논(XVII)은 아실화되어 트리시클릭-융합 5/6-원 옥사졸리디논(XVIII)을 형성한다. 트리시클릭-융합 옥사졸리디논(X)X3는 R3로 전환되어야만 원하는 치환기를 얻을 수 있다.
도표 C는 트리시클릭-융합 5원 고리 옥사졸리디논은 다른 트리시클릭-융합 5원 고리 옥사졸리디논으로 쉽게 전환될 수 있다는 것을 공개한다. 보다 구체적으로, Q1이 -CO-인 트리시클릭-융합 5/6 옥사졸리디논(XVIII)의 경우, 카르보닐기는 적당한 그라니드 시약 R7-1-Mg-X와 반응하여 알킬-히드록시 화합물(XX)을 생성한다. 알킬-히드록시 화합물(XX)은, 원한다면, 산으로 탈수되어 치환 불포화 화합물(XXI)을 생성한다. 또한 Q1이 -CO-인 트리시클릭-융합 5/6원 고리 옥사졸리디논(XVIII)은 수소화물과 반응할 수 있으며 탈수될 수 있는 상당하는 히드록시 화합물(XXII), 원한다면, R7-2가 -H인 상당하는 불포화 5-원 화합물(XXIII)까지 생성한다. 또한 불포화 5-원 화합물(XXIII, R7-2가 -H)은 ,DDQ와 같은 산화제와의 반응에 의해 Q1이 -CH2-인 상당하는 트리시클릭-융합 5/6 옥사졸리디논(XVIII)으로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, R7-2가 C1-, Br 또는 -I인 불포화 5-원 화합물(XXIII)을 생성하는 방법은 밴조일퍼옥시드의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 용매내에 과잉의 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드 또는 N-아이오도석신이미드와 트리시클릭-융합 5원 고리 옥사졸리디논(XVII)의 접촉에 의한 것이다. X3이 -H일 때, 이위치는 또한 할로겐화 될 것이며, 원한다면, 할로겐 하나 또는 둘 모두 아세트산에서 아연 금속으로의 처리에 의해 환원적으로 제거되어 R7-2가 -H인 상당하는 불포화 5-원 화합물(XXIII)을 제공할 수 있다.
도표 D는 Q1이 -CHCH3- 및 -C(CH3)2-인 도표 B의 출발물질인 방향족 아민(XIII)의 제조 방법을 공개한다. 시클릭 아미드(XXIV)는 LDA 및 메틸 요오드화물과 같은 강염기와 접촉된다. LDA 및 사용된 메틸 요오드호화 물의 당량 수에 따라 1(2 당량 LDA +1 당량 메틸요오드화물)또는 2(3 당량 LDA + 2 당량 메틸 요오드화물)메틸기를 도입시켜 α-치환 시클릭 아미드(XXV)를 생성한다. 다음, α-치환 시클릭 아미드(XXV)는 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 약제로 환원되어 원하는 방향족 아민(XIII)을 생성한다.
트리시클릭-융합 5원{6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5)은 트리시클릭-융합 옥사졸리디논(X), 트리시클릭-융합 5원 고리 옥사졸리디논(XI), 트리시클릭-융합 5/6 옥사졸리디논(XVIII), 트리시클릭-융합 5/6-원 고리 옥사졸리디논(XIX), 알킬-히드록시 화합물(XX), 치환 불포화 화합물(XXI), 히드록시 화합물(XXII) 및 불포화 5-원 화합물(XXIII)을 포함한다. 트리시클릭-융합 6원 고리 옥사졸리디논(6)은 트리시클릭-융힙 5/6 옥사졸리디논(XVIII) 및 트리시클릭-융합 5/6-원 고리 옥사졸리디논(XIX)을 포함한다.
도표 E는 옥사졸리디논(XXVI), 보다 상세히 트리시크릭-융합 5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원 [6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)의 입체화학을 공개한다. 트리스클릭-융합 5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5)의 경우, 생물학적으로 활성인 화합물은 도표 E에 설명된 것과 같은 입체화학을 가진 화합물이다. 즉, 위치 1 및 9a 위치에서 -H가 트랜스 배치이며, 위치 1에서 절대 배치는 S이다. 도표 F 참조 생물학적으로 활성인 에난티오머는 1-위치에서 β-배치의 아미도메틸 측쇄를 가진다.
R1이 -H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -OCH3및 -CHCl2인 것이 바람직하다.
R2및 R4모두 -H인 것이 바람직하다.
R3가 -H, -CO-CH3, -CO-CH2-C1, -CO-CH2-OH, -CO-CHF2, -CO-CH2-N3, -Ø, -Ø-CN(p), 4-피리딜, 3-피리딜 및 2-피리딜인 것이 바람직하며; -CO-CH3, -0-CN(p) 및 4-피리딜인 것이 보다 바람직하다.
R5및 R6모두 -H인 것이 바람직하다.
R7이 -H : -H 또는 -CH3: -CH3인 것이 바람직하다.
R8이 -H인 것이 바람직하다.
본 발명의 트리시클릭-융합 5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원 [6,5,5] 고리 옥사졸리디논(6)은 그램-양성 및 혐기성 감염에 의한 포유동물에서의 감염 치료시 항균제로 유용하다. 인간 및 소, 말, 양, 돼지, 개, 고양이, 등과 같은 유용한 온혈 포유동물 치료에 바람직하다.
본 발명의 트리시클릭-융합 5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원 [6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)은 또한 미코박테륨 아비윰(Mycobaterium avium)에 의해 감염된 AIDS 환자 치료에 유용하다.
트리시클릭-융합 5원 [6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원 [6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)은 비경구적으로 (IV, IM, SQ) 또는 경구로 투약될 수 있다. 매일 투여량은 약 5- 약 20mg/kg이다. 바람직하게는 이 투여량은 투여량을 나누어서 매일 2-4회 투약될 수 있다. 비경구적인 또는 경구적인 경로에 대한 독특한 투약 형태뿐만 아니라 투여의 바람직한 루트는 감염의 성질 및 환자의 상태를 포함한 상황의 독특한 실태에 따라 결정된다. 비경구적(용액, 오일내의 현탁액) 및 경구적(정제, 캡슐, 시럽, 현탁액, 등)투여용에 적당한 보통 제약학적 투약 형태는 당분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 트리시클릭-융합5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원[6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)의 투약 형태 사용에 대하여 이례적인 것은없다. 투약될 트리시클릭-융합5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원[6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)의 정확한 투약, 투여 빈도, 투여 경로 및 투약 형태는 감염 질병을 치료하는 의사에게 충분히 공지되어 있는 바, 환자의 나이, 체중, 성별, 일반적인 신체 상태, 감염의 성질(수반된 독특한 미생물, 이의 독성, 감염도), 그밖의 환자의 약제 문제 등을 포함한 당분야의 당업자에게 공지된 많은 요인에 따라 변할 것이다.
트리시클릭-융합5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원[6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)은 단독으로 또는 당분야의 당업자에게 공지된 것인 그밖의 항균제와 결합하여 사용될 수 있다. 더구나, 트리시클릭-융합5원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5) 및 트리시클릭-융합 6원[6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6)은 당분야의 당업자에게 공지된 것과 같은 비-항균제와 결합하여 사용될 수도 있다.
적당한 제약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 염화물, 설페이트, 포스페이트, 시트레이트 및 옥실레이트를 포함한다.
[정의 및 규칙]
하기의 정의 및 설명들은 명세서 및 특허청구범위를 모두 포함하는 본서류 전체를 통하여 사용되는 용어에 관한 것이다.
[I. 일반식에 대한 규칙 및 가변기의 정의]
본 명세서 및 특허청구범위 내의 각종 화합물 또는 분자단편을 나타내는 화학식은 특히 규정된 구조적 특징 외에 가변 치환기를 포함할 수 있다. 가변 치환기들은 문자 또는 숫자첨자가 뒤따르는 문자, 예를 들면, Z1또는 Ri(여기에서 i는 정수이다)에 의해 확인된다. 가변 치환기들은 일가 또는 이가로, 즉, 하나 또는 두 개의 화학적 결합에 의해 일반식이 부착된 기를 나타낸다. 예를 들면, Z1기가 일반식 CH3-C(=Z1)H에 부착된 경우 이가 가변기를 나타낸다. 기 Ri및 Rj가 일반식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2에 부착된 경우 일가 가변 치환기를 나타낸다. 화학식이 상기와 같은, 선형식으로 그려질 때, 소괄호내에 포함된 가변 치환기들은 소괄호에 넣어진 가변 치환기 왼쪽에서 직접적으로 원자와 결합된다. 둘 또는 그 이상의 연속적인 가변 치환기들이 소괄호내에 넣어질 때, 연속적인 가변 치환기 각각은 소괄호내에 넣어지지 않은 왼쪽에 있는 전(全)원자에 직접적으로 결합된다. 따라서, 상기 화학식에서, Ri및 Rj모두 전 탄소원자에 결합된다.
선형식으로 그려진 화학식 또는 이들의 부분은 선형 사슬 내의 원자를 나타낸다. 기호 -는 일반적으로 사슬내의 두 원자사이의 결합을 나타낸다.
따라서 CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로 기호 =는 이중결합을 나타내고 (예를 들면 HC≡C-CH(Ri)-O-CH3)그리고 기호 ≡은 3중 결합을 나타내고(예를 들면 CH2-C(Ri)-CH2-CH3). 카르보닐기는 두방법 : -CO- 또는 -C(=O)-중 하나로 나타내며, 단순한 점에서 전자가 보다 바람직하다.
시클릭(고리)화합물 또는 분자단편의 화학식은 선형식으로 나타내어질수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은, 별표(*)로 표시된 원자는 서로 결합되어 고리의 생성물 초래한다는 협정에 따라 N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H에 의해 선형식으로 나타내어질 수 있다. 마찬가지로, 시클릭분자 단편인, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 나타낼수 있다.
본 설명내의 임의의 화합물에 관한 강성 시클릭(고리)구조는 고리의 평면에 대한 그 강성 시클릭 화합물의 각 탄소원자에 부착된 치환기의 배향을 한정한다. 시클릭계의 부분인 탄소원자에 부착된 두 치환기를 갖는 포화 화합물의 경우, -C(X1)(X2)-, 두 치환기를 고리에 대하여 축방향의 또는 적어도 방향의 위치로 있을 수 있으며 축방향/적도방향 사이에서 변할 수 있다. 그렇지만, 고리 및 서로에 관한 두 치환기의 위치는 변함없이 고정된다. 때로는 어느 쪽의 치환기도 평면 위 또는 아래(축방향의)보다는 오히려 고리의 평면(적도상)에위치할 수 있지만, 한 치환기는 항상 다른 것이 위에 있다. 상기 화합물을 묘사하는 화학구조식에서, 다른 한쪽 치환기(X2)아래에있는 치환기(X1)은 알파(α)배치 상태로 확인될 것이며 탄소원자에 파선, 대시선 또는 점선 연결로, 즉 기호 --- 또는 ...으로 확인된다. 다른 한쪽(X1) 위에부착된 상당하는 치환기(X2)는 베타(β)는 베타(β)배치 상태로 확인되고 탄소 원자에 파선 부착으로 표시된다.
가변 치환기가 이가일 때, 원자가들은 함께 또는 개별적으로 취해질 수 있거나 둘 모두 가변기의 정의내에 있을 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)- 인 탄소원자에 결합된 가변기 Ri는 이가일 수 있고 옥소 또는 케토(따라서 카르보닐기(-CO-)를 형성)로, 또는 두 개가 개별적으로 결합된 일가 가변 치환기 α-Ri-j및 β-Ri-k로 정의될 수 있다. 이가 가변기, Ri가 두 일가 가변기 치환기로 구성될 때, 이가가변기를 정의하기 위해 사용된 규칙은 형태 α-Ri-j: β-Ri-k또는 이들의 어떤 이형이다. 이와 같은 경우에, α-Ri-j및 β-Ri-k모두 탄소원자에 결합되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 낸다. 예를들면, 이가 가변기 R6, -C(=R)-가 두 개의 일가 가변 치환기로 구성된다고 정의될 때, 두일가 가변 치환기는 α-R6-1: βR6-2, ...αR6-9: βR6-10, 등으로, -C(α-R6-1)(βR6-2)-, ...-C(α-R6-9)(β-R6-10)-, 등을 제공한다. 마찬가지로, 이가 가변기 R11, -C(=R11)-의 경우, 두 일가 가변 치환기는 α-R11-1: β-R11-2이다. 개별적인 α 및 β배향이 존재하지 않는 (예를 들면, 고리내에 탄소 탄소이중결합의 존재로 인하여)고리 치환기의 경우, 및 고리 부분이 아닌 탄소원자에 결합된 치환기의 경우 상기 규칙이 여전히 사용되지만, 그러나, α 및 β명칭은 생략된다.
바로 이가 가변기가 두 개의 별개의 일가 가변 치환기로 정의될 수 있을 때, 두 별개의 일가 가변 치환기는 함께 취해져서 2가 가변기를 형성할 수 있다. 예를 들면, 일반식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (C1및 C2는 임의로 첫 번째 및 두 번째 탄소 원자를 각각 정의한다)에서 Ri 및 Rj는 함께 취해져서 (1) C1및 C2사이에 두 번째 결합 또는 (2) 옥산 (-O-)와 같은 2가 기를 형성할 수 있고 그것에 의하여 일반식은 에폭시드를 나타낸다. Ri및 Rj가 함께 취해져서 기 -X-Y- 와 같은, 보다 복잡한 실재물을 형성할 때, 당시 그 실재물의 배향은 상기 일반식내 C1은 X에 결합되고 C2는 Y에 결합되도록 한다. 따라서, 규칙에 의해 명시 ,,,Ri 및 Rj는 함께 취해져서 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다...는 카르보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, ...Rj및 Ri가 함께 취해져서 -CO-O-CH2-CH2-를 형성한다라고 명시될 때 규칙은 카르보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
가변 치환기의 탄소 원자량은 두가지 방식 중 하나로 표시된다. 첫 번째 방식은 C1-C4처럼 가변기의 전(全)이름에 접두어를 사용하는데, 여기서 1 및 4는 가변기내 탄소원자의 최소 및 최대수를 나타내는 정수이다. 접두어는 공간에 의해 가변기로부터 분리된다. 예를 들면, C1-C4알킬은 1-4 탄소원자의 알킬을 나타낸다(이에 반대하는 명확한 표시가 주어지지 않는한 이들의 이성질 형을 포함한다.) 단일의 접두어가 주어질 때는 언제나, 접두어는 정의되어 가변기의 전 탄소 원자량을 표시한다. 따라서, C2-C4알콕시카르보닐은 n이 0, 1 또는 2인 CH3-(CH2)n-O-CO-기를 묘사한다. 두 번째 방식에 의해, 정의의 각 부분만의 탄수원자량은 개별적으로 괄호안에 Ci-Cj명시를 넣고 정의의 부분이 정의되기 전에 바로 그것을 두어서(공간을 두지 않고)표시된다. 임의적인 규칙에 의해 (C1-C3)알콕시카르보닐은, C1-C3가 알콕시기의 탄소원자량만을 언급하기 때문에 C2-C4알콕시카르보닐과 같은 의미를 가진다. 유사하게 C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시 (C1-C3) 알킬 모두 2-6 탄소원자를 포함하는 알콕시알킬기를 정의하는 한편, 두가지 정의는 전자의 정의는 알콕시 또는 알킬 부분중 하나만이 4 또는 5 탄소원자를 포함하는 것을 인정하고 후자의 정의는 어느 쪽의 기도 3 탄소원자로 제한한다.
본 발명의 옥사졸리디논은 사용된 명명법에 따라서 상이한 위치선정 넘버링 체계를 가진다 (도표 F를 참조). 도표 F는 IUPAC(CA (Chemical abstracts) 명명법)와 단순화된 위치선정 명명법과의 상관관계를 보여준다. 본 발명의 사용된 명명법체계는 IUPAC 체계이다.
[II. 정의]
모든 온도는 섭씨도이다.
TLC는 박-충 크라마토그래피를 말한다.
살린은 수성 포화 염화나트륨 용액을 말한다.
DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 말한다.
LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 말한다.
CBZ는 카르보벤질옥시를 말한다.
IR은 적외선 분광법을 말한다.
CMR은 C-13 자기 공명 분광법을 말하며, TMS로부터 낮은 자장(down field)에서 ppm(δ)로 화학적 이동을 보고한다.
NMR은 핵(양성자)자기 공명 분광법을 말하며, TMS로부터 낮은 자장에서 ppm(δ)으로 화학적 이동을 보고한다.
0는 페닐(C6H5)을 말한다.
MS는 m/e또는 질량/전하 단위로 나타내어지는 질량분석법을 말한다. [M+R+]는 어미에 수소원자를 더한 양이온을 말한다. EI는 전자충격을 말한다. CI는 화학적 진리를 말한다. FAB는 쾌속원자 충격을 말한다.
에테를 디에틸 에테를 말한다.
제약학적으로 적합하다란 의미는 약리학적/독물학한문적 관점에서 환자에게 뿐만 아니라 조성, 배합, 안정성, 환자 수용 및 생물적용성에 관한 물리적/화학적 관점에서 제약학적 화학자에게 허용할 수 있는 성질 및/또는 물질을 말한다.
용매쌍이 사용될 때, 사용된 용매들의 비는 부피/부피(v/v)이다.
용매내에서 고체의 용해도가 사용될 때 고체 대 용매의 비는 중량/부피(wt/v)이다.
[실시예]
보다 상세한 설명이 없어도, 당업자는 전술의 설명을 이용하여, 본 발명을 가장 완전한 정도까지 실행할 수 있다고 믿는다. 하기 상세한 실시예는 본 발명의 각종 화합물의 제조 방법 및/또는 각종 공정의 수행방법을 서술하고 단지 예증으로서 파악되어야지, 결코 전술한 공개를 제한하는 것으로 파악되어서는 안된다. 당업자는 반응물에 관해서든 또는 반응조건 및 기술에 관해서든 절차로부터 적당한 변형들을 즉시 인식할 것이다.
[실시예 1]
(±) 메틸 인돌린 -2-카르복실레이트(II)
마그네슘 터어닝(3.60g)을 메탄올(200ml)내 에틸 인돌-2-카르복실레이트(I, 알드리히 케미컬, 13.963g)의 혼합물에 첨가한다. 기체의 발생이 시작된 후에, 혼합물을 빙욕(ice bath)에 넣고, 온도를 45°이하로 유지시킨다. 4.5시간후에 모든 마그네슘은 완전히 소비되고 온도는 7°이다. 이때 혼합물을 빙냉 염산(3N, 120ml)에 첨가한다. 다음 암모늄 히드록시드(3N)로 산성 혼합물을 알칼리성(pH10)으로 만든다. 다음 염화메틸렌(3x)으로 혼합물을 추출한다. 합한 유기층들을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 산출한다.
[실시예 2]
(±) 메틸 인돌린 -2-카르복실레이트(II)
마그네슘 터어닝(6.449g)을 메탄올(새로 개봉, HPLC 등급, 350ml)내 에틸 인돌-2-카르복실레이트 (I. 알드리히, 25.083g)의 현탁액에 첨가한다. 그 혼합물을 24°에서 10분동안 교반한 다음, 빙욕에 둔다. 빙욕에서 15분동안 교반한 후에는, 더 많은 기체 발생이 있고 온도는 35°까지 증가하나 그후 1시간이내에 0°로 감소한다. 0°에서 2시간 더 교반 한 후에, 냉 염산(3N, 250ml)로 처리한다. 메틸렌 염화물을 겔에 첨가하자 곧, 분리할 수 없는 현탁액을 형성한다. 조혼합물을 아황한수소나트륨(10%)으로 산성(pH 1)으로 만들고 다음 암모늄 수산화물(3N)로 알칼리성(pH 8-9)으로 만든다. 다음에는 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 결합한 유기층들을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 약간의 고체와 오일의 혼합물을 제공한다. 혼합물로부터 에틸 아세테이트/헥산 (25/75)으로 혼합물을 세척하여 회색을 띤 백색고체를 얻었다. 회수된 오일의 소량의 시료(620mg)를 실리카 칼럼(20.5 x 2.5cm, 40-63μ)위로 통과시켜 정제한다. 칼럼을 에틸 아세테이트/헥산(1/3, 11 ; 1/1, 0.51)으로 용리시켜 25ml 획분을 모은다. 적당한 획분을 한 대모아 농축시켜 표제화합물을 산출한다. NMR(CDCl13, 300MHs) 7.04, 6.71, 4.37, 3.74 및 3.35δ ; CMR(CDCl13, 75.4MHz) 33.69, 52.42, 59.81, 110.05, 119.48, 124.45, 126.63, 127.67, 150.03 및 174.62δ; IR(CHCl3) 3480, 3390, 2970, 1730, 1605, 1480, 1460, 1430 및 1200cm-1; MS(m/e) 177, 147, 129, 119, 118, 117, 91, 86, 84 및 49, 정확한 질량, 이론치 C10H11NO2(177.0790), 실측치 177.0789 ; TLC(에틸 아세테이트/헥산, 1/1)Rf=0.55(UV).
[실시예 3]
(±) 메틸(1-벤질옥시카르보닐)인돌린-2-카르복실레이트(III)
탄산 수소 나트륨(15.825g)을 아세톤/물 (50/50, 100ml)내 (±) 메틸 인돌린-2-카르복실레이트(II, 실시예 2, 16.055g)의 용액에 0°에서 교반하는 동안 첨가한다. 벤질 클로로포름메이트(14.5ml)를 혼합물에 첨가하여 다량의 비등을 야기시킨다. 3시간 동안 교반한 후 혼합물을 에테르(160ml)에 첨가하고 층을 분리시킨다. 유기층을 수성 아황산 수소나트륨(10%, 4x50ml) 및 수성 탄산나트륨(10%, 3x50ml)으로 세척한다. 다음, 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조고체로서 표제화합물을 산출한다.
소량의 고체시료(470mg)를 실리카 겔상의 플래시컬럼 크로마토그래피(16cm x 2.5cm, 40-63μ실리카)로 정제하여 에틸 아세테이트/헥산(25/75)로 용리시킨다. 적당한 획분을 한데모아 농축시켜 표제 화합물을 산출한다. NMR(CDCl3, 300MHz) 7.95, 7.37-6.94, 5.30, 5.13, 4.93, 3.73, 3.50 및 3.12 δ; CMR(CDCl3, 75.47MHz) 32.67, 52.15, 59.84, 67.03, 114.60, 122.84,124.20, 127.78, 127.88, 128.03, 128.32, 135.6, 141.7, 151.9 및 171.8 δ; TR(CHCl3) 2920, 1750-1690, 1600, 1480, 1400, 1260 및 1040㎝-1; MS (m/e) 311 (20.98), 252, 208, 117, 91, 65, 정확한 질량, 이론치 C18H17N4(311.1157), 실측치 311.1169; TLC(에틸 아세테이트/헥산, 1/1)Rf=0.62.
[실시예 4]
(±) 1-벨질옥시카르보닐-2-히드록시메틸인돌린(IV)
리튬 붕화수소 (7.061g)을, 신선하게 증류된 테트라하이드로푸란(250ml)내 (±) 메틸(1-벤질옥시카르보닐) 인돌린-2-카르복실레이트 (III, 실시예 3,26.510g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 매우 비등하게 되고 색이 변화된다. 다음 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 20.5시간동안 질소하에서 교반시키고 20-25°로 가온하였다. 다음 혼합물을 0°로 냉각시키고 빙초산(30ml)를 10분동안 첨가한다. 빙초산을 첨가하여 곧 혼합물은 매우 비등한다. 산의 최종 첨가 후, 에틸 아세테이트(200ml) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(25ml)을 첨가한다. 다음 층들을 분리시키고 유기층들을 부가적인 수성 탄산수소나트륨(4x100ml) 및 살린으로 세척한다. 유기층들을 황산마그네슘으로 건조시니고 농축시켜, 밤새 응고하는 오일을 수득한다. 생성물을 보다 초기의 로트로부터 5.895g(약 90% 순도)을 합하고 실리카 겔 칼럼(9cm x 6.5cm, 63-200μ)상 조합물을 통과시키며 에틸 아세테이트/헥산(1/3 6.51, 1/1 1.91)으로 용리시켜 정제하여 50ml 획분을 모은다. 적당한 획분을 모으고 농축시켜 표제화합물을 산출한다. 융점 89-90°인, 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 분석시료를 얻었다 ; NMR(CH3OD, 300MHz) 7.30, 7.14, 6.94, 5.25, 4.50, 3.67, 3.25 및 3.00 δ; CMR(CH3OD, 75.47MHz) 31.88, 61.75, 63.73, 68.4, 116.28, 124.21, 126.01, 128.16, 129.28, 129.24, 129.67, 131.6, 137.3, 142.7 및 154.2 δ; IR(CHCl3) 3600, 3460, 2920, 1690, 1600, 1480, 1400, 1280, 1200 및 1040cm-1; MS(m/e) 283, 252, 208, 130, 118, 92, 91, 77, 65, 51 및 38, 정확한 질량, 이론치 C17H17NO3(283.1208), 실측치 283.1200
[실시예 5]
(±) 1-벤질옥시카르보닐인돌린-2-카르복시알데히드(V)
디메틸 설폭시드(2.75ml)를 질소 하에서 6분 동안 배관을 통하여 -78℃에서 염화메틸렌(45ml)내 염화 옥살릴(1.7ml)의 용액에 첨가한다. 20분 후에, 염화메틸렌(20ml)내의 (±)1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸인돌린(IV, 실시예 4, 5.003g)을 12분 동안 배관을 통하여 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 트리에틸 아민(7.40ml)을 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 20분동안 더 교반한 다음 20-25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(50ml)에 부어 층들을 분리시킨다. 수성층을 염화메틸렌(5X20ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 살린 염산(3N, 100ml), 물(100ml), 수성 탄산나트륨(5%, 100ml) 및 다시 물(100ml)로 연속해서 세척한다. 다음 유기층을 황산마그네슘상에 건조시키고 감압하에 농축시켜 오일을 산출한다. 오일을 실리카 칼럼(27.5 cm x 4.0cm), 40-63mm)상에 통과시키고 에틸아세테이트/헥산(1/5.6 30ml, 1/4 2L)으로 용해시켜 29ml 획분을 수집한다. 적당한 획분을 모아 농축시켜 표제화합물을 산출한다. NMR(CDCl3, 300MHz) 9.62, 7.93, 7.34, 7.20, 7.11, 6.97, 5.23, 4.82, 3.36 및 3.13 δ; CMR(CDCl3, 75.47 MHz) 29.74, 65.76, 67.57, 115.05, 123.34, 124.64, 128.08, 128.20, 128.40, 128.61, 135.57, 141.7, 151.9 및 198.73δ; IR(CHCl3) 2940, 1700, 1600, 1480, 1400, 1320, 1270-1190 및 1030cm-1; MS(m/e) 281, 252, 208, 117, 91 및 65, 정확한 질량, 이론치 C17H15NO3(281.1052), 실측치 281.1066; TLC(에틸아세테이트/헥산, 1/3)Rf=0.2 8.
[실시예 6]
(±)1-벤질옥시카르보닐-2-(1-시아노-1-히드록시메틸) 인돌린(VI, 부분입체이성질체 A[RS, SR-시스] 및 B[RR, SS-트랜스])
아세톤 시아노히드린(1.27ml)을 질소하에서, 메탄올(85ml) 내(±)1-벤질옥시카르보닐인돌린-2-카르복스알데히드(V, 실시예 5, 3.935g)의 용액에 첨가한다. 탄산칼륨(0.165g)을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 3일 동안 교반한다. 그 후에 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)에 첨가하고 살린(50ml)으로 세척한다. 다음 수성 세척물을 에틸 아세테이트(2x25m)로 추출한다. 합한 유기층을 감압하에서 농축하여 부분입체이성질체 A 및 B 의 혼합물을 제공한다. 부분입체이성질체를 실리카 겔 칼럼 위에 두고 에틸 아세테이트/헥산(1/3, 8.7L : 1/1, 2L)으로 용리시킨다. 적당한 획분을 모은다. 보다 초기의 획분은 결정화에 의해 얻어진 순 부분입체 이성질체 A로부터, 거의 순 부분입체 이성질체 A를 제공하였다. NMR(CDCl3, 300MHz) 7.30, 7.08, 6.93, 5.26, 4.69, 3.41 및 2.94 δ; CMR(CDCl3, 75.47 MHz) 30.60, 62.57, 66.2, 68.81, 115.62, 117.30, 123.41, 123.88, 124.71, 127.92, 128.21, 128.38, 128.65, 128.74 및 135.05 δ; IR(CHCl3) 3700, 3320, 2950, 1670, 1600, 1480, 1400, 1325, 1290, 1140, 1080, 1040 및 1020cm-1; MS(m/e) 308, 281, 252, 208, 162, 147, 130, 118, 117, 91, 77, 65, 51 및 40 ; 정확한 질량, 이론치 C18H16N2O3(308.1161), 실측치 308.1158; TLC(에틸아세테이트/헥산, 1/3)Rf=0.2 6.
후반부의 획분은 대부분 부분입체 이성질체 B를 포함하는 부분입체 이성질체의 혼합물을 제공한다. 혼합물을 실리카 칼럼(38.5cm x 5.5cm, 40-63μ)상의 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산(1/9, 1L; 1/4, 5L; 1/1,1L)으로 용리시킨다. 적당한 획분을 한데 모아 농축시킨다. 농축물을 결정화하여, 순 부분입체 이성질체를 산출하였다. NMR(CDCl3, 300MHz) 7.40, 7.18, 7.02, 5.32, 4.84, 4.71, 3.46 및 3.10 δ; CMR(CDCl3, 75.47 MHz) 30.27, 61.26, 63.76, 68.38, 115.79, 117.62, 123.80, 127.78, 128.10, 128.39, 128.49, 128.69 및 134.88δ; IR(CHCl3) 3600, 3400, 2960, 1670, 1600, 1480, 1400, 1320, 1285, 1135, 1080, 1040 및 1020cm-1; MS(m/e) 281, 252, 208, 162, 146, 130, 118, 117, 103, 91, 77, 65, 51 및 38 ; 정확한 질량, 이론치 C18H16N2O3(308.1161), 실측치 308.1158; TLC(에틸아세테이트/헥산, 1/3)Rf=0.18.
[실시예 7]
(±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아미노에틸)-인돌린(VII, 부분입체이성질체 B[RR, SS-트랜스])
보란-디메틸황화물(2M, 0.85ml)를 환류 테트라히드로푸란(5ml)내의 (±) 1-벤질옥시-카르보닐-2-(1-시아노-1-히드록시메틸)인돌린[VI 부분입체이성질체 B, 실시예 6, 0.431kg]의 혼합물에 6분 동안 천천히 첨가한다. 1시간후에 부가적인 보란-디메틸 염화물을 2분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 환류에서 30분동안 계속 교반한 다음 염산 (3N, 1.8ml)을 많은 비등을 가지면서 2분동안 천천히 첨가한다. 혼합물을 환류에서 15분동안 교반한 다음 빙욕내에서 0℃로 냉각시키고 수산화 나트륨을 2분에 걸쳐 천천히 첨가한다. 용매 층을 분리시키고 수성층을 탄산칼륨으로 조화시키고 에틸 아세테이트(4X총30ml)로 추출한다. 유기층들을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 산출한다. NMR(메탄올-d4, 300 MHz) 7.35, 7.15, 6.96, 5.26, 4.64, 3.87, 3.22, 3.03 및 2.43δ; CMR)메탄올-d4, 75.47 MHz) 30.5, 62.90, 68.8, 117.2, 124.48, 125.8, 128.24, 129.34, 129.68, 132.9 및 138.1δ,
[실시예 8]
(±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸)-인돌린(VIII, 부분입체이성질체 B)
무수아세트산(2.0ml)을 에틸 아세테이트(5ml)내 (±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아미노)-에틸) 인돌린(VII, 부분입체이성질체 B, 실시예 7, 1.758g)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 1.25시간 동안 교반한 다음 오일로 농축시킨다. 다음 오일을 에틸 아세테이트(2.8L), 메탄올/에틸 아세테이트 (2.5/97.5, 2.5L), 메탄올/에틸 아세테이트(10/90, 2L) 및 메탄올/아세테이트(20/80, 1L)로 용리시키는 실리카 칼럼(30.0x 5.5cm, 40-63μ)상에 통과시키는 동안 50ml 획분을 수집한다. 적당한 획분을 한데 모아 농축시켜 표제 화합물을 산출한다. NMR(메탄올-d4, 300MHz) 7.64-7/27, 7.13, 6.93, 5.26, 4.61, 3.97, 3.26-3.04 및 1.87 δ; CMR(메탄올-d4, 75.47 MHz) 22.57, 30.60, 42.3, 62.83, 68.8, 72.4, 117.2, 124.49, 125.71, 128.29, 129.28, 129.33, 129.68, 132.9, 138.2, 143.8 및 174.3δ; IR(순, KRS-5 결정) 3300, 1690, 1650, 1480, 1400, 1270 및 1130cm-1; MS(m/e) 354, 336, 253, 208, 186, 162, 143, 118, 103, 102, 91, 60 및 43 ; 정확한 질량, 이론치 C20H22N2O4(354.1579), 실측치 304.1579 TLC(에틸아세테이트)Rf=0.19.
[실시예 9]
(±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-아세트옥시-2-N-아세틸아미노에틸)-인돌린(XII, 부분입체이성질체 B, [SS, RR-트랜스])
무수 아세트산(0.5ml)을 0℃에서 피리딘(1ml)내 (±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아미노)-에틸) 인돌린(VII, 부분입체이성질체 B, 실시예 7, 138mg)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 7분 동안 교반한 다음 감압하에서 농축시킨다. 크로마토그래피에 의한 후속 정제는 표제화합물을 제공한다. NMR(메탄올-d6, 300MHz) 7.60-7.32, 7.16, 6.98, 5.28, 5.17, 4.73, 3.40-2.94, 1.84 및 1.80 δ; CMR(메탄올-d6, 75.47 MHz) 20.58, 22.43, 31.92, 40.02, 40.37, 60.70, 61.57, 68.77, 74.687, 116.97, 124.21, 124.60, 125.60, 128.13, 128.42, 129.16, 129.28, 129.41, 129.68, 137.52, 172.05 및 173.05 δ; MS(m/e) 396, 336, 277, 208, 159, 118, 102, 91, 60 및 43 ; 정확한 질량, 이론치 C22H24N2O5(396.1685), 실측치 396.1692; TLC(에틸아세테이트)Rf=0.27.
[실시예 10]
(±) 2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸)인돌린 (IX, 부분입체이성질체 B[SS, RR-트랜스])
(±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸)-인돌린(VIII, 부분입체이성질체 B, 실시예 8, 725mg)과 탄소상의 팔라듐(10% 225mg)의 혼합물을 19시간 동안 수소하의 에틸 아세테이트(125ml) 내에서 교반한다. 그후에, 혼합물을 규조토에 대하여 여과하고 농축시켜 오일과 같은 조생성물을 제공한다. 오일을 실리카 칼럼(22cm x 2.5cm, 40-63μ)상으로 통과시키고 에틸 아세테이트(840ml) 및 메탄올/에틸 아세테이트 (10/90, 1L)를 용리시켜 정제하면서 24ml 획분을 수집한다. 적당한 획분을 한데 모아 농축시켜 표제 화합물을 산출한다. NMR(메탄올-d4, 300MHz) 7.01, 6.93, 6.62, 3.72, 3.57, 3.44, 3.17-2.99, 2.84 및 1.96 δ; CMR(메탄올-d4, 75.47 MHz) 22.64, 33.36, 44.19, 63.32, 37.93, 110.87, 119.86, 125.46, 128.28, 130.09, 152.38 및 173.81 δ; IR(CHCl3) 3340, 2980, 1660, 1600, 1480, 1460 및 1200cm-1; MS(m/e) 220, 143, 130, 119, 118, 117, 103, 91, 60 및 42 ; 정확한 질량, 이론치 C12H16N2O2(220.1212), 실측치 220.1212 실측치 220.1208
[실시예 11]
(±) (1S, 9aS/1R, 9aR) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드(X, 부분입체이성질체 B,[SS,RR- 트랜스])
[방법 A]
툴루엔 내 포스겐(1.93M, 90㎕)을 -15℃에서 건조 염화메틸렌(4㎕)내(±) 2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸) 인돌린(IX 부분입체이성질체 B, 실시예 10, 32mg)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물은 45분 동안 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨(3.0ml)을 첨가한다. 용매층을 분리시키고 수성층을 염화메틸렌(3x)로 추출한다. 합한 유기층을 수성 황산수소나트륨(10%, 3ml), 살린(3ml)으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 오일과 같은 표제화합물을 제공한다. 다음 오일을 1000μ 실리카 예비 플레이트상에서 메탄올/염화메틸렌(5/95, 5x) 내에서 전개시켜 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
[방법 B]
수산화나트륨(5N, 1ml)을 무수에탄올(1ml)내 (±)비스 아세틸화-벤질옥시카르보닐-2-(1-아세트옥시-2-N-아세틸아미노 에틸)-인돌린(XII, 실시예 9, 10mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 교반하고 1시간 후 부가적인 수산화나트륨(5N, 0.25ml)을 첨가한다. 다음 혼합물을 1.5시간 동안 더 교반한 다음 수산화나트륨(5N, 0.5ml)을 재 첨가한다. 다음 혼합물을 2.65시간 동안 교반한 후 염화 메틸렌(3x, 총 20ml)로 추출한다. 합한 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물을 제공한다.
[방법 C]
수산화나트륨(75% 수성 알코올 내의 0.003N, 1,9ml)내의 (±)1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노 에틸)인돌린VIII, 부분입체이성질체 B, 실시예 8. 17mg)의 혼합물을 3일 동안 교반한다. 다음 혼합물을 염화 메틸렌(3x)으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 살린(2x)으로 세척한다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 오일로 농축시킨다. NMR(CDCl3, 300MHz) 7.40, 7.24, 7.11, 6.31, 4.62, 4.50, 3.78, 3.69, 3.29, 3.11 및 2.07 δ; CMR(CDCl3, 75.47 MHz) 23.12, 34.94, 41.41, 61.81, 82.64, 115.27, 125.08, 125.35, 128.21, 128.21, 132.12, 140.14, 155.79 및 170.97δ; IR(CDCl3) 3440, 2980, 1750, 1670, 1600, 1470, 1370, 1260, 1120 및 1050cm-1; MS(m/e) 246, 202, 187, 174, 159, 143, 130, 118 117, 103, 85, 73, 43, 30 및 28 ; 정확한 질량, 이론치 C13H14N2O3(246.1004), 실측치 246.1004 TLC(에틸아세테이트)Rf=0.15.
[실시예 12]
(±)(1S, 9aS/1R, 9aR) N-[7-아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (XI, 부분입체이성질체 B, {SS, RR-트랜스])
(±) (1S. 9aS/1R, 9aR) N[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드(X, 부분입체이성질체 B, 실시예 11, 8mg), 메탄 술폰산(0.5ml), 및 무수 아세트산 (10㎕내에서 교반한다. 그후에 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 부가적인 무수아세트산(10㎕)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 소량의 얼음에 첨가하고, 포화 수성 탄화수소나트륨(7ml)을 첨가하며, 다음 고체탄산수소나트륨을 알칼리성이될 때까지 첨가한다. 다음 혼합물을 염화메틸렌(5x, 총 20ml)으로 추출한다. 합한 추출총은 8mg의 물질을 제공한다. 8mg을 크로마토그래피(5cm x 0.5cm 1회용 피펫, 40-63μ 실리카)에 의해 1% 및 2,5% 메탄올/염화메틸렌 구배로 용리시켜 정제하는 동안 0.4ml 획분을 수집한다. 적당한 획분을 모아 농축시켜 표제화합물을 제공한다.
[실시예 13]
(±)(1S, 9aA/1R, 9aR) N-[7-아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4]a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (XI, 부분입체이성질체 B, [SS, RR-트랜스])
무수아세트산(91㎕)을 메탄 술폰산(1ml)내 (±)(1S, 9aS/1R, 9aR) N-[9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸)아세트아미드(X, 부분입체이성질체 B, 실시예 11, 74mg)의 혼합물에 0℃에서 1분 이상 첨가한다. 혼합물을 20.5시간 동안 교반하고 이 기간동안 20-25℃로 가온한다. 상기 기간 말기에, 소량의 얼음을 첨가하고 혼합물을 염화메틸렌으로 희석시킨다. 여기에 탄산수소나트륨의 혼합물(2.4g)을 천천히 첨가한다. 용매층을 분리시키고 수성층을 부가적인 염화메틸렌(7x1ml)로 추출한다. 합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 제공한다. 오일을 실리카 예비 플레이트(1000μ)상에 메탄올/염화 메틸렌(5/95, 2x)로 전개시켜 정제하여 표제 화합물을 제공한다.. NMR(CDCl3, 300MHz) 7.88, 7.84, 7.43, 6.40, 4.62, 4.57, 3.75, 3.36,, 3.13, 2.58 및 2.08 δ; CMR(CDCl3, 75.47 MHz) 23.15, 26.62, 34.24, 41.02, 61.84, 83.26, 114.37, 125.53, 129.86, 132.98, 134.2, 144.1, 154.7, 170.6, 및 196.5 δ; IR(CHCl3) 3660, 3440, 2920, 1760, 1670, 1600, 1480, 1420, 1350, 1260, 1120, 1050, 980 및 700cm-1; MS(m/e) 288, 244, 229, 216, 201, 185, 170, 160, 144, 130, 118, 85, 73 및 43 ; 정확한 질량, 이론치 C15H16N2O4(288.1110), 실측치 288.1105.
[실시예 14]
(±)1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아미노메틸)-인돌린(VII, 부분입체이성질체 A, [R, SR-시스])
보란-디메틸황화물)(2M, 2.6ml)을 신선하게 증류된 테트라하이드로 푸한(10ml)내 (±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-시아노-1-히드록시메틸)인돌린[VI(95% 부분입체이성질체 A), 실시예 6, 848mg)의 혼합물에 환류하여 15분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류해서 교반한 다음 염산(3N, 3.2ml)을 2분에 걸쳐 첨가한다. 10분 동안 교반 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수산화나트륨(5N, 3ml)을 첨가한다. 혼합물을 30분동안 교반한 다음 살린 및 염화메틸렌을 첨가한다. 용매층을 분리시키고 수성층을 부가적인 염화메틸렌(4x)으로 추출시킨다. 합한 유기층을 살린으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제화합물을 제공한다. NMR(메탄올-d4, 300MHz) 5.27, 4.47 및 3.86 δ;
[실시예15]
(±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸)인돌린(VIII), 부분입체이성질체 A, [RS, SR-시스])
무수아세트산(1.0ml)을 0℃에서 에틸아세테이트내(±)1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아미노 에틸) 인돌린(VII 부분입체 이성질체 A, 실시예 14, 780mg)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 다음에는, 20-25℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 백색 고체(784mg)로 농축시킨다. 고체를 클로로포름내에 용해시키고, 실리카 칼럼(4.5 x 19cm, 40-63μ)상에 통과시키고, 에틸아세테이트(2L), 메탄올/에틸 아세테이트(2.5/97.5, 2 1), 및 에탄올/에틸 아세테이트(5/95, 1 1)으로 용리시키면서 30ml획분을 수집한다. 적당한 획분을 모아 농축시켜, 표제 화합물을 산출한다. NMR(메탄올-d4, 300MHz) 7.36, 7.10, 6.92, 5.25, 4.49, 4.08, 3.32, 3.15 alc 1.88δ; CMR(메탄올-d4, 75.47 NMz) 22.6, 29.13, 42.98, 62.7, 68.3, 71.4, 116.3, 124.01, 125.2, 127.78, 129.19, 129.57, 132.5, 137.1 및 173.3δ; IR(광유 전고제) 3495, 3317, 2924, 1686, 1650, 1600, 1552, 1487, 1463, 1422, 1307, 1144 및 1050cm-1; MS(m/e) 354, 336, 277, 253, 233, 208, 186, 159, 143, 130, 118, 102, 91, 60 및 43; 정확한 질량, 이론치 C20C22N2O4(354.1579), 실측치 354.1582; TLC(에틸 아세테이트)Rf=0.23
[실시예 16]
(±) 2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸)인돌린 (IX, 부분입체이성질체 A, [RS, SR-시스])
(±)1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아세틸아미노에틸)-인돌린(VIII, 부분입체이성질체 A, 실시예 15, 410mg) 및 탄소상의 팔라듐(10%, 130mg)과의 혼합물을 1시간 동안 수소하에 메탄올(82ml)내에서 교반한다. 다음 혼합물을 규조토 상으로 여과하고 표제 화합물로 농축시킨다. NMR(메탄올-d4, 300MHz) 7.00, 6.93, 6.61, 3.67, 3.35, 3.10, 2.89 및 1.97δ; CMR(메탄올-d4, 300MHz) 22.57, 33.83, 43.93, 63.14, 74.93, 110.60, 119.76, 125.44, 128.20, 130.08, 152.51 및 173.97δ; IR(광유전고체) 3305, 2924, 1637, 1610, 1551 및 1488cm-1; MS(m/e) 220, 159, 143, 130, 118, 103, 91, 60 및 43; 정확한 질량, 이론치C12C16N2O2(220.1212), 실측치 220.1206; TLC(에틸 아세테이트)Rf=0.10
[실시예 17]
(±) 2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸)-1-클로로카르보닐-인돌린(IX, 부분입체이성질체 A, [RS, SR-시스])
포스겐(1.93M, 톨루엔내의 0.65ml)을 질소하 -15℃에서 건조 염화 메틸렌(20ml)내(±)2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸)인돌린(IX 부분입체이성질체 A, 실시예 16, 230mg)의 혼합물에 첨가한다. 50분 후 혼합물을 포화 수성중탄산염(5ml)에첨가한다. 용매층을 분리시킨다. 수성층을 염화메틸렌(3X50ml)로 추출시킨다. 합한 유기층을 살린(2X60ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 다음 농축시켜 표제 화합물을 산출한다. NMR(메탄올-d4, 300MHz) 7.72, 7.18, 7.08, 4.70, 4.28, 3.37, 3.21 및 1.96δ; CMR(메탄올-d4, 75.47MHz) 22.43, 28.58, 42.74, 66.85, 72.24, 117.12, 125.61, 126.16, 127.86, 134.30, 142.9, 145.4 및 173.1δ; IR(KRS-5 결정) 1740, 1660, 1560, 1490, 1470, 1380 및 1280cm-1cm; MS(EI, m/e: 그것은 자발적으로 (X)산출에 근접한다) 246, 205, 187, 174, 158, 143, 130, 118, 102, 85,73 및 60, 42, 정확한 질량 이론치 C13H14N2O3(283.0849), 실측치 283.0868; TLC(에틸 아세테이트)Rf=0.20
[실시예 18]
(±)(1S, 9aS/1R, 9aR) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미트(X, 부분입체이성질체 A, [RS, SR-시스])
0℃ 메탄올 (2ml)내 (±)2-(1-히드록시-2-N-아세틸아미노에틸)-1-클로로카르보닐인돌린(IX, 부분업체이성질체 A, 실시예 17, 32mg)을 트리에틸아민(0.10ml)과 합한다. 15분 후 혼합물을 감압하에서 농축시키고 에틸아세테이트(2ml) 및 물(1ml)내에서 흡수시킨다. 혼합물을 염산(1N, 1ml)으로 세척한다. 다음 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨(1ml)으로 세척한 다음 살린(1ml)으로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 산출한다. NMR(메탄올-d4, 300MHz) 7.31, 7.23, 7.09, 5.00, 3.61, 3.45, 3.33, 3.05 및 1.84δ; CMR(메탄올-d4, 75.47MHz) 22.34, 30.56, 41.13, 62.87, 78.66, 116.08, 126.06, 128.83, 134.67, 141.62, 158.10 및 173.56δ; MS(m/e) 246, 187, 143, 130, 118,85, 42; 정확한 질량, 이른치 C13H14N2O3(246.1004), 실측치246.1001.
[실시예 19]
(±)(1S, 9aS/1R, 9aR) N-[(7-아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (XI, 부분입체이성질체 A, [RS, SR-시스])
무수아세트산(53㎕)를 0℃에서 (±) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (X 부분입체이성질체 A, 실시예 18, 21mg), 염화메틸렌(0.1ml)내 무수 메탄술폰산(33mg) 및 메탄술폰산(0.5ml)의 혼합물에 천천히 첨가한다. 온도를 3시간 동안 15℃이하로 유지하고, 다음 밤새 20-25℃로 천천히 가온한다. 다음 혼합물을 파쇄 얼음(0.5ml)에 첨가한다. 얼음이 융용된 후에 혼합물을 에틸아세테이트(4X3ml)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨(2ml), 살린(1ml)으로 세척하고, 무수 탄산칼륨 상에서 건조시켜 오일로 농축시킨다. 오일을 실리카 예비 플레이트(14cm x 17.5cm. 250μ)상에 놓고 메탄올/염화 메틸렌(5/95, 3x) 내에서 전개시킨다. 적당한 밴드의 추출 및 농축은 표제 화합물을 수득케한다.
[실시예 20]
(S,S) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아미노)-에틸)인돌린(VII, 부분입체이성질체 B)
(±) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아미노)-에틸)인돌린(VII, 부분입체이성질체 B, 실시예 7)을 염화메틸렌내에서 (+) 또는 (-)주석산과 교반한 다음 정치시켜 생성물을 결정화시킨다. 여과에 의해 결정생성물을 얻고 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨으로 처리하여, 염화메틸렌으로 추출하여 얻어지는 자유 아민을 얻는다. 염화메틸렌 추출물을(만약 필요하다면) 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 산출한다.
[실시예 21]
(1S, 9aS) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (X, 부분입체이성질체, B, [SS-트랜스])
실시예 8,10 및 11의 일반적인 절차를 따르고 중요하지 않은 변화를 가하면서 (S,S) 1-벤질옥시카르보닐-2-(1-히드록시-2-아미노)-에틸)인돌린(VII 부분입체이성질체B, 실시예 20)으로 시작하여 표제화합물을 얻는다.
[실시예 22]
(1S, 9aS) N-[(7-아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (XI, 부분입체이성질체, B, [SS-트랜스])
실시예 12의 일반 절차를 따라 (1S, 9aS) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미트(X 부분입체이성질체, B, 실시예 21)로 시작하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 23]
(1S, 10aS/1S, 10aR)[(7-아세틸-4,9,10,10a-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸]아세트아미드 (XIX, 부분입체이성질체, B/A, [SS,RR-트랜스/SR,RS-시스])
실시예 1,3-7, 20, 8 및 10-12의 일반 절차를 따르고 중요하지 않은 변화를 가하면서 에틸 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀린-카르복실레이트로 시작하여 표제화합물을 얻는다.
[실시예 23A]
(1S, 10aS/1S, 10aR)[(4,9,10,10a-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸]아세트아미드 (XIX, 부분입체이성질체, B/A, [SS,RR-트랜스/SR,RS-시스])
실시예 1,3-7,20,8,10 및 11의 일반절차를 따르고 중요하지 않은 변화를 가함으로써 에틸 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀린-카르복실레이트로 시작하여 표제화합물을 얻는다.
[실시예 24]
(±)(1S, 9aS/1R, 9aR) N-[(7-브로모-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (X, 부분입체이성질체 B)
(±)(1S, 9aS/1R, 9aR) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (X, 부분입체이성질체 B, [SS,RR-트랜스], 실시예 11, 299mg)을 아세트니트릴(10ml)에 용해시킨다. 이 혼합물에 N-브로모석신이미드(235mg) 및 촉매량의 벤조일퍼옥사이드를 20-25℃에서 혼합물에 대한 고체로서 첨가한다. 혼합물을 밀봉 플라스크내에서 밤새 20-25℃에서 교반한다. 다음 소부분을 제거하여 NMR로 검사한다. 다음 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제화합물을 산출한다. NMR(CDCl3, 300MHz)7.30, 6.49, 4.63, 4.52, 3.72, 3.29, 3.12, 2.76 및 2.96 δ
[실시예 25]
(±) (1S, 9aS/1R, 9aR)N-[7-페닐-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드 (X, 부분입체이성질체 B)
(±)(1S, 9aS/1R, 9aR)N-[7-브로모-9,9a-디하이드로-3-옥시-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드(실시예 24, 129mg)를 테트라히드로푸란(1ml)에 용해시킨다. 이 혼합물에 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(22mg), 페닐보론산(61mg) 및 수성 탄산 나트륨(2M, 0.45ml)을 첨가한다. 혼합물을 68℃의 유조(oil bath)에서 15.5시간 동안 가온한다. 다음 혼합물을 수성 탄산나트륨(2M, 2ml) 및 염화메틸렌(3ml)사이에서 분배한다. 층의 분리후, 수상을 부가적인 염화메틸렌(3x2ml)으로 추출한다. 유기층을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 고체를 수득한다. 고체를 염화메틸렌내에 취하여 20.5cm x 2.5cm, 40-63μ실리카 칼럼 상에 놓고 에틸 아세테이트/메탄올 구배로 용리시킨다. 적당한 획분을 모아 농축시켜, 표제 화합물을 산출한다. 융점 181-183℃; NMR(CDCl3, 300 MHz) 7.43, 6.08, 4.53, 4.54, 3.83, 3.70, 3.35, 3.17 및 2.07δ.
[실시예 26-35]
광학적으로 순수한 트리시클릭-융합 5[6,5,5]원 고리 옥사졸리디논(XI)
실시예 24 및 25의 일반절차를 따르고 중요하지 않은 가변기를 만들어 (1) 광학적으로 활성인 (1S, 9aS) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미트(X, 부분입체이성질체, B, [SS, RR-트랜스], 실시예 1,3-7, 20 ALC 8-11의 방법에 의해 제조됨) 및 (2) 각 실시예에 대하여 하기 기록된 시약(페닐붕소산 대신)을 사용하여 각각의 실시예의 표제화합물을 얻는다.
[시약]
26 4-피리딜트리메틸틴
27 3-피리딜트리메틸틴
28 2-피리딜트리메틸틴
29 3-(6-시아노)피리딜트리메틸틴
30 2-(5-시아노)피리딜트리메틸틴
31 3-(6-아미노메틸)피리딜붕소산
32 2-(5-아미노메틸)피리딜붕소산
33 4-시아노페닐붕소산
34 3-시아노페닐붕소산
[표제 화합물]
26 (1S, 9aS) N-[(7-(4-피리딜)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
27 (1S, 9aS) N-[(7-(3-피리딜)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
28 (1S, 9aS) N-[(7-(2-피리딜)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
29 (1S, 9aS) N-[(7-(3-(6-시아노)피리딜]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
30 (1S, 9aS) N-[(7-(2-(5-시아노)피리딜]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
31 (1S, 9aS) N-[(7-(3(6-아미노메틸)피리딜]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
32 (1S, 9aS) N-[(7-(3(5-아미노메틸)피리딜]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
33 (1S, 9aS) N-[(7-(4-시아노페닐)]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
34 (1S, 9aS) N-[(7-(3-(6-시아노페닐)]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
[실시예 35]
(1S, 9aS) N-[(7-(4-피리딜-N-옥사이드)]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
(1S, 9aS) N-[(7-(4-피리딜)]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])을 약 0℃에서, 염화메틸렌내 과잉 m-클로로과안식향산으로 처리한후 디메틸황화물을 첨가한다. 수성 워크업 및 농축은 표제 화합물을 산출한다.
[실시예 36]
(1S, 9aS) N-[(7-(4-메틸설포닐페닐)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
실시예 25의 일반절차를 따르고 (1S, 9aS) N-[(7-브로모-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드로 시작하지만, 그러나 4-메틸메르캅토페닐붕소산을 사용하여, 7-[4-메틸티오페닐)페닐]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드를 얻는다. 그것을 과잉 m-클로로안식향산으로 처리하여 표제화합물을 산출한다.
[실시예 37]
(1S, 9aS) N-[(7-(4-히드록시에틸페닐)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])
(1S, 9aS) N-[(7-아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드(XI, 실시예 22, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스])를 약 20℃, 에탄올내에서 붕수소화나트륨으로 처리하고, 물에 쏟아 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 상을 분리시키고 유기상을 건조시켜 감압하에서 농축하여 표제화합물을 산출한다.
[실시예 38-45]
광학적으로 순수한 트리시클릭-융합 6[6,6,5]원 고리 옥사졸리디논(XIX)
실시예 24 및 25의 일반절차를 따르고 중요하지 않은 변화를 가하여 (1) 광학적 활성의 (1S, 10aS, 10aR) [(4,9,10,10a-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 퀴놀-1-일)메틸]아세트아미드(XIX, 실시예 23A, 부분입체이성질체 B/A, [SS, RR-트랜스/SR,RS-시스]) 및 (2) 각 실시예에 대하여 하기 기록된 시약을 사용하여 각각의 실시예의 표제화합물을 얻는다.
[시약]
38 페닐붕소산
39 4-피리딜트리메틸틴
40 3-피리딜트리메틸틴
41 2-피리딜트리메틸틴
42 페닐붕소산
43 4-피리디트리메틸틴
44 3-피리딜트리메틸틴
45 2-피리딜트리메틸틴
표제화합물
38 (1S, 10aS) [7-페닐-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드 (XIX, [SS-트랜스])
39 (1S, 10aS) [7-(4-피리딜)-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드 (XIX, [SS-트랜스])
40 (1S, 10aS) [7-(3-피리딜)-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드 (XIX, [SS-트랜스])
41 (1S, 10aS)[7-(2-피리딜)-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드 (XIX, [SS-트랜스])
42 (1S, 10aR) [7-페닐-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드 (XIX, [SR-시스])
43 (1S, 10aR) [7-(4-피리딜)-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드 (XIX, [SR-시스])
44 (1S, 10aR) [7-(3-피리딜)-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드 (XIX, [SR-시스])
45 (1S, 10aR) [7-(2-피리딜)-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드 (XIX, [SR-시스])
[실시예 46]
(+/-)-(1R, 9aR) N-[7-클로로아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드 (XI, [SS, RR-트랜스])
삼염화알루미늄(1.076g)을 신선하게 증류된(수소화칼슘에 대해서) 염화메틸렌(0.8ml)에서 현탁한다. 다음 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고 염화 클로로아세틸(220㎕)을 적하하여 첨가한다. 10분후, (±)(1R, 9aS/1R, 9aR) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드(X, 실시예 11, 부분입체이성질체 B, [SS, RR-트랜스)] 450mg)을 증류된 염화메틸렌(1.2ml)내 용액으로서 첨가한다. 혼합물을 20분동안 빙수조내에서 교반한 후 1시간 동안 20-25℃에서 교반한다. 이후에 혼합물을 1시간 동안 50℃ 욕조에 둔다. 이 기간 말기에 반응 혼합물의 부분 표본의 양성자 NMR로 반응을 완료할 것인지를 결정한다. 냉각하는 동안 혼합물을 하부에는 암타르 및 상부에는 맑은 용매층의 두층으로 분리된다. 용매층을 제거하고 소량의 얼음롸 2ml의 1N 염산을 타르에 첨가한다. 혼합물을 교반하는 동안 매우 격렬하게되고 고체를 형성한다. 고체를 진공여과로 수집하여 진공오븐내에서 건조하여 조표제화합물을 제공한다. 조 물질을 40-63μ실리카 상에서 흡수시킨 다음 5cm x 2.5cm 40-63μ실리카 칼럼의 상부에 놓고 에틸아세테이트(800ml)로 용리시킨다. 적당한 획분을 한데 모아 농축시켜 질소하에서 용매의 증발에 의해 메탄올/염화메틸렌(1/1)로부터 재결정화된, 표제화합물을 산출한다. mp(융점)=172-174℃; NMR(DM SO-d6, 300MHz) 8.31, 7.91, 7.34, 5.13, 4.76, 4.55, 3.53, 3.22 및 1.87 δ
[실시예 47]
(+/-)-(1S, 9aS) (1R, 9aR) N-[7-아지도아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드 (XI, [SS, RR-트랜스])
(+/-)-(1S, 9aS) (1R, 9aR) N-[7-클로로아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드 (실시예 46, 43mg) 및 아지드나트륨(82mg)의 혼합물을 3일 동안 수성 테트라하이드로푸란(66%)에서 교반한다. 아세톤(1ml)을 첨가하고 혼합물을 8시간 동안 유조(38-50℃)에서 가열한 다음 수성층으로 농축시켰고 에틸아세테이트(6x2ml)로 추출시킨다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 오일로서 생성물을 제공한다. 오일을 염화메틸렌/메탄올에 취한 다음 1000 μ 실리카 예비플레이트상에 두고 메탄올/에틸아세테이트(10/90, 2x) 내에서 전개시켜 오일로서 표제화합물을 산출한다. NMR(CDCl3, 300MHz) 7.79, 7.43, 6.45, 4.63, 4.53, 3.75. 3.38, 3.14 및 2.08 δ; IR(CHCl3) 2100, 1760, 1670 및 1360cm-1;
[실시예 48]
(1S, 9aS) N-[7-클로로아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드 (XI)
삼염화 알루미늄(1.076g)을 신선하게 증류된(수소화 칼슘에 대하여)염화-메틸렌(0.8ml)에 현탁한다. 다음 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고 염화클로로아세틸(220㎕)을 적가한다. 10분후, (1S, 9aS) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드(X, 실시예 21, 부분입체이성질체 B, [SS-트랜스], 450mg)을 증류된 염화메틸렌(1.2ml)내 용액으로서 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 빙수조에서 교반한 다음 1시간 동안 20-25℃에서 교반한다. 그후 혼합물을 1시간 동안 50℃ 유조내에 둔다. 이시간 말기에 반응 혼합물의 부분표본의 양성장 NMR에 의하여 반응을 완료할것인지를 결정한다. 냉각하는 동안 혼합물은 하부에는 암타르 및 상부에는 맑은 용매층의 두층으로 분리된다. 용매층을 제거하고 소량의 얼음과 2ml의 1N 염산을 타르에 첨가한다. 혼합물을 교반하는 동안 매우 격렬하게되고 고체를 형성한다. 고체를 진공여과로 수집하여 진공 오븐내에서 건조하여 조표제화합물을 제공한다. 조 물질을 40-63μ 실리카 위에서 흡수시킨 다음 5cm x 2.5cm 40-63μ 실리카 칼럼의 상부에 놓고 에틸아세테이트(800ml)로 용리시킨다. 적당한 획분을 모아 농축시켜 질소하에 용매의 증발에 의해 메탄올/염화메틸렌(1/1)로부터 재결정화된 표제 화합물을 산출한다.
[실시예 49]
(1S, 9aS) N-[7-아지도아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드 (XI)
(1S, 9aS) N-[7-클로로아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드 (실시예 48, 43mg) 및 아지드나트륨(82mg)의 혼합물을 3일동안 수성 테트라하이드로푸란(66%)에서 교반한다. 아세톤(1ml)을 첨가하고 혼합물을 8시간 동안 유조(38-50℃)에서 가열한 다음 수성층으로 농축시켰고 에틸아세테이트(6x2ml)로 추출시킨다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 오일로서 생성물을 수득한다. 오일을 염화메틸렌/메탄올에 취한 다음 1000μ실리카 예비 플레이트상에 두고 메탄올/에틸아세테이트(10/90, 2X)내에서 전개시켜 표제화합물을 얻는다.

Claims (4)

  1. 일반식(5)의 트리시클릭-융합 5-원[6,5,5] 고리 옥사졸리디논 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
    상기식에서, R1은 -H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -OCH3및-CHCl2로 구성된 군으로부터 선택되며; R2는 -H이며; R4는 -H이며, R3은 -H, -CO-CH3, -CO-CH2-C1, -CO-CH2-OH, -CO-CHF2또는 -CO-CH2-N3이며, R7은 -H:-H 또는 -CH3:-CH3이며, R8은 -H이다.
  2. 제1항에 있어서, (1S, 9aS) N-[(9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) [7-아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드, (1S, 9aS) [(7-(4-피리딜)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(3-피리딜)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-1-일)메틸] 아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(2-피리딜)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(3-(6-시아노)피리딜]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(2-(5-시아노)피리딜]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(3(6-아미노메틸)피리딜]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(3(5-아미노메틸)피리딜]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸], (1S, 9aS) N-[(7-(4-시아노페닐)]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(3-시아노페닐)]-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(4-피리딜-N-옥사이드)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(4-메닐설포닐페닐)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-(4-히드록시에틸페닐)-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7클로로아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드, (1S, 9aS) N-[(7-아지도아세틸-9,9a-디하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a] 인돌-1-일)메틸]아세트아미드 트리시클릭-융합 5-원 [6,5,5] 고리 옥사졸리디논(5).
  3. 일반식(6-B)의 트리시클릭-융합 6-원 [6,5,5] 고리 옥사졸리디논 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염 :
    상기 식에서, R1은 -H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -OCH3및 -CHCl2로 구성된 군으로부터 선택되며; R2는 -H이며; R4는 -H이며; R3은 -H, -CO-CH3, -CO-CH2-CL, -CO-CH2-OH, -CO-CHF2또는 -CO-CH2-N3이며; R5는 -H:-H이며; R6은 -H:-H이다.
  4. 제3항에 있어서, (1S, 10aS) [7-아세틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드, (1S, 10aS) [(4,4a,9,10a-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드, (1S, 10aS) [7-페닐-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드, (1S, 10aS)[7-(4-피리딜)-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드, (1S, 10S) [7-(3-피리딜-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드, (1S, 10aS) [7-(2-피리딜)-4,4a,9,10-테트라하이드로-3-옥소-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀-1-일)메틸] 아세트아미드인 트리시클릭-융합 6-원 [6,6,5] 고리 옥사졸리디논(6).
KR1019920700871A 1989-11-17 1990-11-02 트리시클릭[6,5,5]/[6,6,5]-융합 옥사졸리디논 항균제 KR0163441B1 (ko)

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