JP2005532352A5 - - Google Patents
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Description
そのようなスタチン組成物には、特に限定されないが、アトルバスタチン(Lipitor(登録商標))(US Patent No. 4,681,893)、およびUS Patent No. 4,647,576に開示された他の6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンと誘導体;フルバスタチン(Lescol(登録商標))(US Patent No. 5,354,772);ロバスタチン(US Patent No. 4,231,938);プラバスタチン(US Patent No. 4,346,227);シンバスタチン(US Patent No. 4,444,784);ベロスタチン;フルインドスタチン(SandozのXU-62-320);PCT出願WO86/03488に開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体;ヨーロッパ特許491226Aに開示されたリバスタチンと他のピリジルジヒドロキシヘプテン酸;SearleのSC-45355(3-置換ペンタン二酸誘導体);ジクロロアセテート;PCT出願WO86/07054に開示されたメバロノラクトンのイミダゾール類似体;フランス特許第2,596,393号に開示された3-カルボキシ-2-ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体;ヨーロッパ特許出願第0221025号に開示された2,3-二置換ピロール、フラン、およびチオフェン誘導体;US Patent No. 4,686,237に開示されたメバロノラクトンのナフチル類似体;US Patent No. 4,499,289に開示されたようなオクタヒドロナフタレン類;ヨーロッパ特許出願第0,142,146A2号に開示されたメビノリン(ロバスタチン)のケト類似体;ホスフィン酸化合物;ならびに他のHMG-CoA還元酵素インヒビターがある。
Claims (24)
- 以下を含む組成物:
(a) 有効平均粒子サイズが約2000nm未満である、少なくとも1つのスタチンまたはその塩の粒子;および
(b) 少なくとも1つの表面安定剤。 - 請求項1に記載の組成物であって、スタチンは、アトルバスタチン;6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンおよびアトルバスタチン以外の誘導体;ロバスタチン;ロバスタチン以外のメビノリンのケト類似体;プラバスタチン;シンバスタチン;ベロスタチン;フルインドスタチン;メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体;リバスタチン;リバスタチン以外のピリジルジヒドロキシヘプテン酸;SC-45355;ジクロロアセテート;メバロノラクトンのイミダゾール類似体;3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体;2,3-二置換ピロール誘導体;2,3-二置換フラン誘導体;2,3-二置換チオフェン誘導体;メバロノラクトンのナフチル類似体;オクタヒドロナフタレン類;ホスフィン酸化合物よりなる群から選択される、上記組成物。
- スタチンは、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物であって、スタチン粒子の有効平均粒子サイズは、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満よりなる群から選択される、上記組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物であって、
(a) 経口、肺、直腸内、眼内、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的、頬内、鼻内および外用投与よりなる群から選択される投与のために製剤化される、
(b) 液体分散剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾル剤、軟膏剤およびクリーム剤よりなる群から選択される剤形に製剤化される、
(c) 制御放出製剤、ファーストメルト製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、ならびに混合即時放出および制御放出製剤よりなる群から選択される剤形に製剤化される、または
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ、である上記組成物。 - 組成物は、1つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤、担体、またはこれらの組合せをさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物であって、
(a) 少なくとも1つのスタチンまたはその塩は、スタチンまたはその塩と少なくとも1つの表面安定剤(他の賦形剤は含まない)の総組合せ重量に基づいて、重量で約99.5%から約0.001%、約95%から約0.1%、および約90%から約0.5%よりなる群から選択される量で存在する、
(b) 少なくとも1つの表面安定剤は、スタチンまたはその塩と少なくとも1つの表面安定剤(他の賦形剤は含まない)の総組合せ乾燥重量に基づいて、重量で約0.5%から約99.999%、約5.0%から約99.9%、および約10%から約99.5%よりなる群から選択される量で存在する、あるいは
(c) (a)および(b)の組み合わせ、である上記組成物。 - 表面安定剤は、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤よりなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物であって、少なくとも1つの表面安定剤は、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシルサルフェートナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキサイドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸ショ糖とジステアリン酸ショ糖との混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノニルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース誘導体、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー性化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジル-アンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水塩、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水塩、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキサイド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、陽イオン性グアール、ならびにTween(登録商標)80よりなる群から選択される、上記組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物であって、
(a) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのTmaxが、同じ用量で投与された同じスタチンの従来の非ナノ粒子型のTmaxより小さい、
(b) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのCmaxが、同じ用量で投与された同じスタチンの従来の非ナノ粒子型のCmaxより大きい、
(c) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのAUCが、同じ用量で投与された同じスタチンの従来の非ナノ粒子型のAUCより大きい、または
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ、である上記組成物。 - 請求項10に記載の組成物であって、
(a) Tmaxは、同じ用量で投与された、同じスタチンの非ナノ粒子製剤が示すTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、および約10%以下よりなる群から選択される、
(b) Cmaxは、同じ用量で投与された、同じスタチンの非ナノ粒子製剤が示すCmaxより、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、および少なくとも約100%よりなる群から選択される分だけ大きい、
(c) AUCは、同じ用量で投与された同じスタチンの非ナノ粒子製剤が示すAUCより、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、および少なくとも約100%よりなる群から選択される分だけ大きい、あるいは
(d) (a)、(b)および(c)の任意の組み合わせ、である上記組成物。 - 絶食状態と比較して食事を与えられた状態で投与する時、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、絶食状態に対して食事を与えられた状態で投与される時、本発明のスタチン組成物の吸収の差は、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、および約3%未満よりなる群から選択される、上記組成物。
- ヒトに投与する時、絶食状態の対象への組成物の投与は、食事を与えられた状態の対象への組成物の投与と生物同等性である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 「生物同等性」は、
(a) ヒトに投与する時、CmaxとAUCの両方について0.80〜1.25の90%信頼区間(CI)により、または
(b) ヒトに投与する時、AUCについて0.80〜1.25の90%信頼区間、およびCmaxについて0.70〜1.43の90%信頼区間、により確立される、請求項14に記載の組成物。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物であって、
(a) 約5分以内に、少なくとも約20%、少なくとも約30%または少なくとも約40%の組成物が溶解し、
(b) 約10分以内に、少なくとも約40%、少なくとも約50%、約60%、約70%、または約80%の組成物が溶解し、あるいは
(c) 約20分以内に、少なくとも約70%、少なくとも約80%、約90%、または約100%の組成物が溶解し、溶解は識別的な媒体中で測定され、かつ溶解を測定するのに回転刃法(ヨーロッパ薬局方)が使用される、上記組成物。 - コレステロール低下剤、ポリコサノール類、アルカノイルL-カルニチン類、抗高血圧剤、ならびにステロールおよび/またはスタノールよりなる群から選択される1つ以上の非スタチン活性物質をさらに含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- (a) コレステロール低下剤は、ACEインヒビター、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸抑制剤、フィブレート、ビタミン、脂肪酸誘導体、長鎖植物抽出アルコール、エゼチミブ、およびセルロースよりなる群から選択され、
(b) ポリコサノールは、(1)トリアコンタノール、(2)ヘキサコンタノール、(3)エココサノール、(4)ヘキサコサノール、(5)テトラコサノール、(6)ドトリアコンタノール、(7)テトラコンタノール、(8) トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、またはテトラコンタノールを含む天然産物;ならびに(9)トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、またはテトラコンタノールを含む天然産物からの抽出物よりなる群から選択され、
(c) 抗高血圧剤は、利尿剤、βブロッカー、αブロッカー、α-βブロッカー、交感神経インヒビター、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、およびアンギオテンシン受容体ブロッカーよりなる群から選択され、かつ
(d) ステロールまたはスタノールは、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スティグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、およびβ-シトステロールよりなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。 - (a) 少なくとも1つの非スタチン化合物は、約2ミクロンより大きい有効平均粒子サイズを有する、または
(b) 少なくとも1つの非スタチン化合物は、約2ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有する、請求項17または18に記載の組成物。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物であって、
(a) 投与すると組成物は再分散してスタチン粒子は、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満よりなる群から選択される有効平均粒子サイズを有するようになる、
(b) 組成物は生体関連媒体中に再分散してスタチン粒子は、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満よりなる群から選択される有効平均粒子サイズを有するようになる、または
(c) (a)および(b)の組み合わせ、である上記組成物。 - 医薬の製造における請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 医薬が、
(a) 高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠動脈性心疾患、心血管疾患、および末梢血管疾患よりなる群から選択される症状を治療するのに使用される、
(b) 原発性高コレステロール血症または混合異脂肪血症を有する成人患者のLDL-コレステロール、総コレステロール、トリグリセリド、またはアポBの低下のための食事療法に対する補助療法として使用される、
(c) 高トリグリセリド血症を有する成人患者の食事療法に対する補助療法として使用される、
(d) 膵臓炎のリスクを低下させるために使用される、
(e) アルツハイマー病のリスクを低下させるかまたは治療するために使用される、あるいは
(f) 典型的には脂質制御剤が使用される適応症を治療するのに使用される、請求項21に記載の使用。 - 約2000nm未満の有効平均粒子サイズを有するスタチン組成物を提供するのに充分な時間と条件下で、少なくとも1つのスタチンまたはその塩の粒子を少なくとも1つの表面安定剤と接触させることを含む、スタチン組成物の製造方法。
- 接触は、粉砕、湿潤粉砕、均一化または沈殿を含む、請求項23の方法。
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