JP4185280B2 - 血液脂質改善剤組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、シンバスタチンと、リボフラビン類、トコフェロール類、アスコルビン酸類、パンテチン及びタウリンからなる群から選択される1種又は2種以上を、含有する血中脂質改善剤組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
過酸化脂質は、その血中濃度が増加すると、動脈硬化の原因となる血管内皮細胞の障害、血小板の凝集亢進、泡沫細胞の形成等の作用を有するため、過酸化脂質低下剤は有用な薬剤である。
【0003】
シンバスタチンは、生体において、HMG−CoAリダクターゼを阻害することにより、血中総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物であるが、血中過酸化脂質低下作用も知られている。
【0004】
一方、リボフラビン類、トコフェロール類及びアスコルビン酸類の抗酸化作用は良く知られており、また、パンテチン及びタウリンについても血中過酸化脂質低下作用を有することが知られている(文献:含硫アミノ酸, Vol.7 No.1 1984 p.201-205 及び Geriat. Med., Vol.19 No.3 1981 p.415-422)。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、血中過酸化脂質量を低下させる組成物につき、鋭意研究を続けた結果、シンバスタチンと、ある種のビタミン類又はタウリンとを併用することにより、顕著に血中過酸化脂質量等を低下させることができることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明は、シンバスタチンと、リボフラビン類、トコフェロール類、アスコルビン酸、パンテチン及びタウリンからなる群から選択される1種又は2種以上を、含有する血中脂質改善剤組成物である。
【0007】
シンバスタチンとは、(+)−(1S,3R,7S,8S,8aR)−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3,7−ジメチル−8−[2−[(2R,4R)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−ナフチル 2,2−ジメチルブタン酸及びその塩(特にナトリウム塩)及びその酸をいう。
【0008】
リボフラビン類とは、リボフラビン及び酪酸リボフラビンのようなリボフラビンの酸エステルをいい、好適には、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド又はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムが挙げられ、更に好適にはリン酸リボフラビンナトリウム又は酪酸リボフラビンが挙げられ、特に好適には酪酸リボフラビンが挙げられる。
【0009】
トコフェロール類とは、トコフェロール(ラセミ体及び光学活性体)及び酢酸トコフェロール(ラセミ体及び光学活性体)のようなトコフェロールの酸エステルをいい、好適にはコハク酸d−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロールカルシウム、酢酸d−α−トコフェロール、酢酸dl−α−トコフェロール、d−α−トコフェロール又はdl−α−トコフェロールが挙げられ、更に好適にはコハク酸dl−α−トコフェロール又は酢酸d−α−トコフェロールが挙げられ、特に好適には、酢酸d−α−トコフェロールが挙げられる。
【0010】
アスコルビン酸類とは、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩及びアスコルビン酸ステアリン酸エステルのようなアスコルビン酸の酸エステルをいい、好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はアスコルビン酸カルシウムが挙げられ、更に好適にはアスコルビン酸が挙げられる。
【0011】
パンテチンとは、2,4−ジヒドロキシ−N−[3−[(2−メルカプトエチル)アミノ]−3−オキソプロピル]−3,3−ジメチルブタンアミドをいう。
【0012】
タウリンとは、2−アミノエタンスルホン酸及びその塩をいう。
【0013】
血中過酸化脂質とは、血中に存在する過酸化脂質であり、例えば、過酸化LDL(低密度リポ蛋白質)等が含まれる。
【0014】
血中脂質改善剤の「改善」とは、臨床上意義のある程度に改善することをいう。
【0015】
【発明の実施の形態】
本発明の血中脂質改善剤組成物が固形製剤の場合において含有される、シンバスタチンの重量%は通常、0.005乃至3%であり、好適には、0.03乃至2%であり、リボフラビン類の重量%は、通常、0.002乃至40.0%であり、好適には、0.01乃至20.0%であり、アスコルビン酸類の重量%は、通常、0.05乃至50.0%であり、好適には、0.5乃至25.0%であり、さらに、トコフェロール類の重量%は、通常、0.002乃至40.0%であり、好適には、0.02乃至20.0%であり、また、パンテチンの重量%は、通常、0.3乃至50%であり、好適には、1.0乃至20%であり、さらにまた、タウリンの重量%は、通常、0.3乃至50%であり、好適には、1乃至25%である。
【0016】
本発明の血中脂質改善剤組成物が液剤の場合において含有される、シンバスタチンの含有量は通常、0.03乃至1mg/mLであり、好適には、0.05乃至0.5mg/mLであり、また、リボフラビン類の含有量は、通常、0.05乃至5mg/mLであり、好適には、0.1乃至3mg/mLであり、アスコルビン酸類の含有量は、通常、1乃至20mg/mLであり、好適には、2乃至10mg/mLであり、さらに、トコフェロール類の含有量は、通常、0.5乃至5mg/mLであり、好適には、1.5乃至3mg/mLであり、また、パンテチンの含有量は、通常、0.5乃至20mg/mLであり、好適には、1乃至10mg/mLであり、さらにまた、タウリンの含有量は、通常、1.0乃至50mg/mLであり、好適には、2乃至35mg/mLである。
【0017】
本発明の血中脂質改善剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤(散剤を含む)、カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【0018】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常される各種添加剤を使用することもできる。
【0019】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用することができ、
液剤の場合、D−ソルビトール液、ハチミツ等を甘味剤として、dl−リンゴ酸等を矯味剤として、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノール等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等を可溶化剤として、使用することができる。
【0020】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤;ケイ酸カルシウム等の吸着剤;三ニ酸化鉄、カラメル等の着色剤;安息香酸ナトリウム等のpH調節剤;香料;を添加することもできる。
【0021】
本発明における組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別々に投与することが出来る。
【0022】
上記の「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【0023】
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、1の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。
【0024】
また、投与する組成物の成分が、合わせて3種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、2種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、2種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
【0025】
【実施例】
以下に実施例等を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)錠剤
(1)成分
【0026】
【表1】
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
(実施例2)細粒剤
(1)成分
【0027】
【表2】
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
(実施例3)カプセル剤
(1)成分
【0028】
【表3】
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
(実施例4)液剤
(1)成分
【0029】
【表4】
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製する。
(試験例)血中過酸化脂質量等の改善作用の評価試験
<試験方法>
(1)被験物質
シンバスタチン、酪酸リボフラビン、酢酸d−α−トコフェロール、アスコルビン酸、パンテチン及びタウリンは、それぞれ、
ケムテックラボ製、三菱東京製薬製、エーザイ製、日本ロッシュ製、ナカライテスク製、第一製薬製のものを購入し、使用した。
(2)試験動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を5箇月齢で購入し、約1箇月間の検疫及び馴化飼育後に使用した。
(3)投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法
TORPAC社から購入したゼラチンカプセル(1/2オンス)に、シンバスタチン又は各配合剤について各試験動物ごとの体重をもとに算出した必要量を充填した。なお、シンバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。
【0030】
なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカプセルに充填した。
(4)投与経路及び投与期間
シンバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、1日1回9:00〜12:30の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前2乃至3時間絶食させた。
【0031】
投与期間は、11日間とした。
(5)被験試料の調製及び試験方法
カプセル投与開始前第1週及び第2週、投与4日、8日及び12日に、橈側皮静脈から約10mL採血した。なお、採血前約18時間、試験動物は絶食させた。得られた血液を試験管にとり、室温で30分から1時間放置後、遠心分離し(3000rpm、10分間)て得られた血清を用い、血中過酸化脂質、総コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸、GOT及びCPK含量を、それぞれ、八木法、CEH−COD−POD法、GK−GPO−POD法、ACS−ACOD−POD法、UV−rate法及びUV−rate法で、測定した。
【0032】
なお、過酸化脂質及びその他含量の測定には、日立製作所の蛍光光度計F3000、Instrumentation Laboratory社の全自動分析装置Monarch及び日立製作所の自動分析装置7170を使用した。
<試験結果>
シンバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸d−α−トコフェロール、アスコルビン酸、パンテチン及びタウリンそれぞれの各投与量における単剤及び配合剤における血中過酸化脂質量等を、投与2週間及び1週間前の血中過酸化脂質量等の平均を100として換算して求めた。各値は、一群5匹の平均値である。
(シンバスタチンと酪酸リボフラビンの併用効果)
【0033】
【表5】
【0034】
【表6】
【0035】
【表7】
【0036】
【表8】
【0037】
【表9】
【0038】
【表10】
【0039】
【表11】
【0040】
【表12】
【0041】
【表13】
【0042】
【表14】
【0043】
【表15】
【0044】
【表16】
【0045】
【表17】
【0046】
【発明の効果】
本発明のシンバスタチンとアスコルビン酸等の組合せに係る組成物は、優れた血中過酸化脂質量等の低下作用を有するので、血中脂質改善剤として有用である。
Claims (5)
- 有効成分としてシンバスタチンと、酪酸リボフラビン、アスコルビン酸、パンテチン及びタウリンからなる群から選択される1種を、含有する血中過酸化脂質量低下剤組成物。
- シンバスタチンと酪酸リボフラビンの含有比率が1:200であり有効成分としてシンバスタチンと酪酸リボフラビンを含有する血中過酸化脂質量低下剤組成物。
- シンバスタチンとアスコルビン酸の含有比率が1:500であり有効成分としてシンバスタチンとアスコルビン酸を含有する血中過酸化脂質低下剤組成物。
- シンバスタチンとパンテチンの含有比率が1:300であり有効成分としてシンバスタチンとパンテチンを含有する血中過酸化脂質量低下剤組成物。
- シンバスタチンとタウリンの含有比率が1:1000であり有効成分としてシンバスタチンとタウリンを含有する血中過酸化脂質量低下剤組成物。
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