CN1177296A - TNF－α抑制剂 - Google Patents

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Abstract

一种方法,用于预防和治疗由于TNF－α加速分泌而诱发的疾病,例如类风湿性关节炎、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合症、热灼伤、哮喘、心肌梗塞形成、急性期病毒性心肌症等,该方法包括对治疗对象施用一种式[Ⅰ]的喹诺酮化合物或其可药用的盐:其中R1是H或低级烷基,R2是苯基(低级)烷基,其苯环上可以任选地有1—3个低级烷氧取代基。

Description

TNF-α抑制剂
发明的领域
本发明涉及一种肿瘤坏死因子(TNF-α)产生或分泌的抑制剂，它含有作为活性组分的一种喹诺酮化合物或其可药用的盐。
发明背景：
已经发现了各式各样的细胞因子，它们是一种抑制生物功能表现(例如生物体内的免疫应答，炎症反应和造血功能)的蛋白质，其结构和活性已逐渐弄清。随着这一澄清，还明白了它们不仅对免疫系统，而且对于许多生物功能也有影响，同时还与生物体的生殖、分化、体内稳态和病理生理学很有关系。
在这些细胞因子之中，已发现TNF是一种抗肿瘤细胞因子并预期可用作抗肿瘤药剂。但是，后来发现它与一种恶病质诱发因子恶液质素完全相同。据报道，TNF具有刺激诸如IL-1等其它细胞因子产生的活性，成纤维细胞增殖活性，内毒素休克诱发活性，通过增多细胞间粘附分子(ICMA-1，ICAM-2)或内皮-白细胞粘附分子-1(ELAM-1)而促进白细胞与内皮细胞粘附的活性，骨吸收活性和诱发关节炎的活性(例如软骨分解活性)〔参见，Beutler.B等，自然，316，552-554(1985)；Peeter，C.等，临床研究杂志，78，1694-1700(1986)；Kurt-Jones，E.A.等，免疫学杂志，139，2317-2324(1987)；Bevilacqua，M.P.等，科学，241，1160-1165(1989)；Akatu.K和Suda，T.，医学实践，8(9)，1393-1396(1991)〕。
另外还报道说，在细菌或寄生虫传染病中，血液和脑脊液中含有的TNF浓度较高〔参见，Mituyama，M.医学的进展(日)，159(8)，467-470(1971)；和Nakao，M.，医学的进展(日)，159(8)，471-474(1991)〕。还有报道说，在类风湿性关节炎中，关节液和血清具有TNF-α活生〔参见Saxne.T.等，关节炎与风湿病，31，1041(1988)；Chu，C.Q.等，关节炎与风湿病，34，1125-1132(1191)；Macnaul，K.L等，免疫学杂志，145，4154-4166(1990)；Brennan，F.M.等免疫学杂志，22，1907-1912(1992)；和Brennan，F.M.等，英国风湿病杂志，31，293-298(1992)〕。
还有报道说，在患有严重的呼吸道疾病成人呼吸窘迫综合症(ARDS)的患者的粘液中，TNF的含量增高〔参见Millar，A.B.等，自然，324，73(1986)〕，而且TNF还与病毒性肝炎的严重性有关〔参见Mato，Y等，柳叶刀，ii，72-74(1986)〕。
还报道说，在心肌局部缺血(如急性心肌梗塞形成)的情形下TNF-α的血液浓度升高〔参见Latini.R等，心血管药理学杂志，23，1-6(1994)〕，并提出TNF-α与这类疾病有关〔参见Lefer，A.M等，科学，249，61-64(1990)〕。近来有报道说，TNF-α抑制心肌的收缩〔参见Finkel，M.S.等，科学，257，387-389(1992)；和Pagani，D.F.等，临床研究杂志，90，389-398(1992)〕。
但是，从未研究出一种对于例如类风湿性关节炎、内毒素休克或ARDS等上述各种疾病有满意效果的化学治疗药物，只是从抗病的角度曾用过某些类固醇、消炎药、血小板凝集抑制剂和抗生素。因为已经提出这些疾病与TNF-α的浓度及活性增高有关，所以近来曾试图使用TNF-α的抗体来治疗这些疾病，但未获得满意结果。因此，希望能找到和研制出一种通过抑制TNF-α的加速产生或分泌的新机制治疗这些疾病的新型药物。
另外，后文所说明的式〔I〕喹诺酮化合物作为强心剂公开于美国专利5,053,514中，该专利还公开了它的制备方法。还知道这些化合物具有增强心肌收缩的活性(即，增强收缩力活性)，冠状血流增高活性，降低血压活性，抑制由去甲肾上腺素诱发的血管收缩的活性，以及消炎作用(参见上述美国专利以及美国专利5,266,577和5,385,914)，可以用来作为血栓形成治疗剂、磷酸二酯酶抑制剂、大脑循环促进剂(见美国专利5,401,754)，抗心律失常药剂(见WO 94/06427)，以及作为抗组胺药(见日本专利第一次出版物(公开)No.56-8319)。还有报道说，属于式〔I〕喹箬酮类的一种化合物，即6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基〕喹诺酮，对于患晚期心力衰竭的患者有血液动力作用(见，心力衰竭杂志，第一卷第一期，57-62页，1994年10月)。但是，这些文献未提出，甚至未暗示这类喹诺酮化合物具有抑制TNF-α的产生或分泌的作用。
发明内容
本发明人研制出一种具有所要求的活性并适合治疗上述疾病的新的TNF-α抑制剂，并且发现，如下所示的式〔I〕喹诺酮化合物，特别是6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基〕喹诺酮或其可药用的盐可作为TNF-α抑制剂使用。
Figure A9519773700061
其中R1是氢原子或低级烷基，R2是在苯环上任选存在1-3个低级烷氧基取代基的苯基(低级)烷基。
本发明的目的之一是提供一种新的TNF-α抑制剂。本发明的另一目的是提供已知的式〔I〕喹诺酮化合物及其可药用盐作为TNF-α抑制剂的一种新用途。本发明的又一目的是提供一种预防和治疗由于TNF-α加速产生或分泌而诱发的各种疾病的方法，作法是使患有这类疾病的人和其它动物服用有效量的喹诺酮化合物(I)或其可药用的盐。
本发明的TNF-α抑制剂可用于预防和治疗由于TNF-α加速产生或分泌而伴生的各种疾病，特别是类风湿性关节炎、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、热灼伤、哮喘、作为一种心肌局部缺血综合症的心肌梗塞形成、急性期病毒性心肌症、自发扩张性心肌病。它也可用在冠状动脉旁路移植术(CABG)和人工心脏或肺的使用中。
式(I)的各个基团意义如下：
“低级烷基”指的是有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低级烷氧基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“苯环上可任选存在1-3个低级烷氧基取代基的苯基(低级)烷基”代表一个苯基烷基，其中烷基部分是有1-6个碳原子的直链或支链烷基，在苯环上有1-3个1-6个碳原子的直链或支链烷氧基取代基，例如苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、2-甲氧基苄基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(3-乙氧基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-乙氧基苯基)乙基、5-(4-异丙氧基苯基)戊基、6-(4-己氧基苯基)己基、3，4-二甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基等。
本发明化合物包括式(I)化合物，其中的R1是氢原子，R2是苯环上任选有1-3个低级烷氧取代基的苯基(低级)烷基，以及这样的式(I)化合物，其中R1是低级烷基，R2是苯环上任选有1-3个低级烷氧取代基的苯基(低级)烷基。
在式(I)的喹诺酮化合物中，碱性化合物可以容易地与常规的可药用酸形成盐。这些酸包括例如无机酸，例如硫酸，硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等，以及有机酸，例如乙酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸等。此外，在式(I)的喹诺酮化合物中，酸性化合物可以容易地与常规的可药用碱性化合物形成盐。这些碱性化合物包括例如金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等。本发明化合物还包括它们的旋光异构体。
本发明式(I)化合物及其盐以常见的药物制剂的形式用于人类及其它动物。这些制剂用常规的稀释剂或载体制备，例如填料、增稠剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。药物制剂可以根据所要求的用途选择各种不同的形式，典型的形式是片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(溶液、乳液、悬浮液等)等。为了形成片剂，使用常规的载体，例如赋形剂(如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等)，粘合剂(如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解剂(如干淀粉、精氨酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等)、崩解抑制剂(如白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等)、吸收促进剂(如季铵碱、十二烷基硫酸钠等)、润湿剂(如甘油、淀粉等)、吸附剂(如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸盐等)、润滑剂(如纯化的滑石粉、硬脂酸酯、硼酸粉末、聚乙二醇等)，以及类似物质。另外，片剂也可以是常规的包衣片剂的形式，例如糖包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂或者二层或三层片剂。
在丸剂的制备中，载体包括任何常用的载体，例如，赋形剂(如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等)、粘合剂(如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等)、崩解剂(如昆布糖，琼脂等)及类似物质。在栓剂的制备中，载体包括任何常规的载体，例如，聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成的甘油酯及类似物质。
胶囊可以通过将本发明化合物与上述载体的混合物以常用方式装入硬明胶胶囊或软胶囊中来制备。
在注射剂的制备中，将溶液、乳液或悬浮液灭菌并最好制成与血液等渗透压。在这些溶液、乳液和悬浮液的制备中，使用常规的稀释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚烃氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯及类似物质。在这种情形中，药物制剂也可以与数量足以使其等渗透的氯化钠、葡萄糖或甘油相掺混，并且也可以掺入常规的增溶剂、缓冲剂、麻醉剂。另外，药物制剂中还可以任选地掺入着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂以及需要时的其它药物。
要掺入到本发明药物组合物中的活性化合物的数量不是定值，而是可以在很宽的范围内选择，但通常是组合物重量的1-70％，优选约1-30％。
本发明的药物组合物可以用任何方式给药，合适的用药方法可以根据制剂的不同形式，患者的年龄、性别及其它情况，疾病的严重程度等决定。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、粒剂和胶囊经口服用药、注射剂则单独地或与一种常用的辅助液体(例如，葡萄糖、氨基酸溶液)一起静脉内用药，如果需要，还可任选地单独地以肌内、皮内、皮下或腹膜内等途径单独用药。栓剂由直肠内途径给药。
本发明药物组合物的剂量可以根据用途，患者的年龄、性别及其它状况，疾病的严重程度等选择，但经常是每1kg患者体重每天约0.1-10mg本发明活性化合物的范围。此日剂量可以分成每天1-4次用药。每个剂量单位含有的活性化合物优选为约1-200mg。
实施本发明的最佳模式
本发明用以下药理实验和制备例示例说明。药理实验
利用6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基〕喹诺酮(以后称作“化合物1”)作为试验化合物，进行以下试验。
将得自健康志愿者的10％肝素化外周血、试验化合物(30μg/ml)和脂多糖(LPS，3.3μg/ml)加到RPMI-1640培养基(补充了100单位/ml的青霉素和0.1μg/ml的链霉素)中，该混合物在5％CO2气氛下于37℃培养18-24小时。离心收集培养物的上清液。此上清液作为试验样品使用。
TNF-α用酶免疫分析法(EIA)测定。试验样品中的TNF-α量根据标准曲线确定。检测极限为20pg/ml。结果列在下表中。
    TNF-α浓度(pg/ml)
    未加试验化合物的组     1211
    加试验化合物1的组     472
制备例1
用以下组分制备片剂
组    分                                数  量
6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-
羟基丙氧基〕喹诺酮                       5mg
淀粉                                     132mg
硬脂酸镁                                 18mg
乳糖                                     45mg
总计                                     200mg
按照常规方法制备片剂，每片药片中含有上述数量的以上组分。制备例2
用以下组分制备注射剂
组    分                                 数  量
6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-
羟基丙氧基〕喹诺酮                       500mg
聚乙二醇(分子量4000)                     0.3g
氯化钠                                 0.9g
聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯             0.4g
焦亚硫酸钠                             0.1g
对羟苯甲酸甲酯                         0.18g
对羟苯甲酸丙酯                         0.02g
注射用蒸馏水                           100ml
将以上的对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠和氯化钠藉助80℃下搅拌溶在以上蒸馏水中。将所形成的溶液冷却到40℃，向其中依次溶入本发明活性化合物、聚乙二醇和聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，向其中加入注射用蒸馏水以便调节最终体积。将溶液用滤纸过滤灭菌，每1ml溶液装入一只安瓿瓶中，得到所要的注射液。工业应用
本发明的TNF-α抑制剂可用于预防和治疗由于TNF-α的加速产生或分泌而诱发的各种疾病，例如类风湿性关节炎，内毒素休克，成人呼吸窘迫综合症，热灼伤，哮喘，以及心肌硬塞形成、急性期病毒性心肌病等。

Claims (8)

1.一种抑制TNF-α的产生或分泌的方法，该方法包括对治疗对象施用有效量的式(I)喹诺酮化合物或其可药用的盐：
Figure A9519773700021
其中R1是氢原子或低级烷基，R2是一个苯环上任选有1-3个低级烷氧取代基的苯基(低级)烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中活性成分是6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基〕喹诺酮或其可药用的盐。
3.一种预防和治疗由于TNF-α加速分泌而诱发的疾病的方法，该方法包括对治疗对象施用有效量的式〔I〕喹诺酮化合物或其可药用的盐：
Figure A9519773700022
其中R1是氢原子或低级烷基，R2是苯环上任选有1-3个低级烷氧取代基的苯基(低级)烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中由于TNF-α加速分泌而诱发的疾病是选自类风湿关节炎、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合症、热灼烧和哮喘的一种疾病。
5.根据权利要求3的方法，其中由于TNF-α加速分泌而诱发的疾病是选自心肌梗塞形成或急性期病毒性心肌病的一种疾病。
6.根据权利要求4或5的方法，其中的活性成分是6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基〕喹诺酮或其可药用的盐。
7.式(I)喹诺酮化合物或其可药用盐在制备TNF-α抑制剂方面的应用其中R1是氢原子或低级烷基，R2是在苯环上任选有1-3个低级烷氧取代基的苯基(低级)烷基。
8.根据权利要求7的应用。其中的活性化合物是6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基〕喹诺酮或其可药用的盐。
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