MX2011002053A - Derivados de (fenil)-amida de acido 7-(piperacina-1-metil)-1h-indo la-2-carboxilico y compuestos relacionados como inhibidores de quinasa map as p38 para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Abstract

La presente invención pone a disposición compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) (ver fórmula (I)) que se proponen para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, en especial de asma y EPOC.

Description

DERIVADOS DE (FENIL)-AMIDA DE ÁCIDO 7-(PIPERACINA-1-METIL)-1 H- INDOLA-2-CARBOXÍLICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DE QUINASA MAP AS P38 PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Objeto de la presente invención son nuevos derivados de heteroarilcarboxamida sustituidos de la fórmula general en donde los radicales Ar, L, M, T, m, n, p, R1, y R2 se definen como a continuación, incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Otro objeto de esta invención se refiere a medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I según la invención, así como al uso de un compuesto según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas. Más allá de ello, los procedimientos para preparar un medicamento son objeto de esta invención.

En la literatura se proponen compuestos que poseen una acción inhibidora sobre la enzima (MAP)-quinasa proteína activada por el mitógeno p38 (también p38 MAP-quinasa o p38-quinasa), por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, en especial de EPOC y asma (ver P. J. Barnes, Journal ofAllergy and Clinical Immunology 2007, 119 (5), 1055-1062 y M. F. Fitzgerlad, J. C. Fox, Drug discovery Today 2007, 12 (11/12), 479-486, así como la literatura allí citada).

De las publicaciones internacionales WO 2003/087085; WO 2005/016918; WO 2005/108387 y WO 2006/026235, se conocen heteroarilcarboxamidas sustituidas, así como su preparación y su posible actividad como inhibidores de la p38 MAP-quinasa.

La invención La presente invención tenía por objeto hallar nuevas heteroarilcarboxamidas sustituidas, en especial aquellas que poseen una actividad sobre la enzima p38 MAP-quinasa. Otro objeto de la presente invención se basa en mostrar heteroarilcarboxamidas sustituidas que poseen in vitro y/o in vivo una acción inhibidora sobre la enzima p38 MAP-quinasa y presentan propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas apropiadas para poder utilizarlos como estos medicamentos.

También es objeto de la presente invención poner a disposición nuevos medicamentos que son apropiados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, en especial de EPOC y asma.

Otras misiones de la presente invención resultan para el experto en la materia directamente a partir de las explicaciones que anteceden y siguientes. Objeto de la invención Un primer objeto de la presente invención son heteroarilcarboxamidas de la fórmula general I en la cual Ar es un sustituyente de la fórmula (II), (III) o (IV) en donde R3 es alquilo Ci-6l cicloalquilo C3-6, alcoxi Ci-4, perfluoroalquilo C1-2, 3-metil-oxetan-3-ilo, perfluoroalcoxi Ci-2, morfolinilo, en donde el radical cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido con alquilo Ci-3, en donde R4 es H, alquilo Ci^, alcoxi C^, en donde R5 es H, alquil Ci-5-sulfonil-amino, cicloalquil C3-6-sulfonil-amino, (alquil C^s-sulfonilHmeti -amino, (cicloalquil C3-6-sulfonil)-(metil)-amino, alquil Ci. s-carbonil-amino, cicloalquil C3-6-carbonil-amino, (alquil C1-5-carbonil)-(metil)-amino, (cicloalquil C3-6-carbonil)-(metil)-amino, aminocarbonilo, alquil C1-5-amino-carbonilo.cicloalquil C3-6-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, di-(alquil Ci-3)-amino-alquilo Ci-2, di-(alquil Ci-3)-amino-pirrol¡din-1-il-alquilo Ci-2, 4-alquil Ci-5-piperazin-1-il-alquilo C -2, 4-di-(alquil Ci-3)-amino-piperidin-1-il-alquilo C1-2, 3-di-(alquil Ci-3)-amino-piperidin-1-il-alquilo Ci-2, alquil Ci-5-sulfinilo, cicloalquil C3-6-sulfinilo, alquil Ci-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, hidroxi-alqiulo C -2, alquil Ci-s-sulfinil-metilo, alquil Ci-s-sulfonil-metilo, en donde R6 es alquilo Ci-3 o fenilo, en donde el radical alquilo C1-3 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi o di-(alquil Ci-3)-amino y en donde el radical fenilo puede estar eventualmente sustituido con flúor o alquilo Ci.3. en donde D o E son nitrógeno, en donde G y E' son, de modo independiente entre sí, nitrógeno u oxígeno, en donde R6 sólo está unido a E' cuando E' es nitrógeno, R es un sistema de cicloalquilo C4-6 que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno que eventualmente puede estar mono- o disustituido con R7, en donde R7 puede ser alquilo C^, hidroxi, alcoxi Ci.3, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil Ci-3)-amino.

R2 significa hidrógeno, halógeno o alquilo-C^; L es -C (H) < o -N<, M es -C (H) < o -N<, T es un enlace o alquileno Ci^, en donde el radical alquileno C1.4 puede estar sustituido con alquilo C1.2, m es 0, 1 , 2 ó 3, n es 1 , 2 ó 3, p es 0, 1 , 2 0 3, en donde, siempre y cuando no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautomeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles.

En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (? ) en donde R es alquilo -Ci-C6, en donde el radical cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido con alquilo C C3, en donde R4 es -H, -alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4, en donde R5 está seleccionado de -NH-S(O)2-alquilo C^CA, -NH-S(O)2-cicloalquilo C3-C5, -N(CH3)-S(0)2-alquilo C1-C4, -N(CH3)-S(O)2-cicloalquilo C3-C5, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -NH-C(O)-cicloalquilo C3-C5, -N(CH3)-C(O)-alquilo C C4, -N(CH3)-C(O)-cicloalquilo C3-C5, -C(O)-NH2) -C(O)-NH-alquilo C1-C4, -C(O)-N(di-alquilo C C4), -C(O)-NH-cicloalquilo C3-C5, -C(O)-N(alquil C^Xcicloalquilo C3-C5), -S(O)-alquilo C1-C4, -S(O)-cicloalquilo C3-C5, -S(O)2-alquilo C:-C4l -S(O)2-cicloalquilo C3-C5, -alquil C1-C4-OH -CH2-S(O)-alquilo C1-C4; -CH2-S(O)-cicloalquilo C3-C5; -CH2-S(0)2-alquilo C C4; -CH2-S(0)2-cicloalquilo C3-C5; -alquilen Ci-C4-N(R8,R8'); en donde R1 es -cicloalquilo C4-C6, que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde R1 está eventualmente sustituido con un grupo seleccionado de -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C C4 y -N (R9,R9), en donde R2 está seleccionado de -H, -halógeno y alquilo C1-C4, en donde cada R8, R8, R9 y R9 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -H y -alquilo C1-C5, en donde los dos radicales R8 y R8 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un sistema de anillos de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con -OH o -N(R10,R10), en donde cada R10 y R10' están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -H y -alquilo C1-C5, en donde L y M están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -CH< y -N<, en donde T está seleccionado de un enlace y -alquileno C1-C3, en donde el radical alquileno Ci-3 puede estar sustituido con metilo, en donde m puede ser 0-3, en donde n puede ser 1-3, en donde p puede ser 0-3, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (II") en donde R3 está seleccionado de -CH3, -C2H5, -n-C3H7, -i-C3H7, -C(CH3)3, -n-C4H9, -CH2-Í-C3H7, -CH (CH3) (C2H5), -n-CsH , -CH2-CH2-i-C3H7, -CH2-C (CH3)3, -CF3l -CF2CF3 o en donde R4 está seleccionado de H, -0-CH3, -O-C2H5, en donde R5 está seleccionado de H, -NH-S(0)2-CH3) -NH-S(0)2-C2H5, -NH-S(0)2-n-C3H7, -NH-S(0)2-i-C3H7, NH-S(0)2-c-C3H5, -NH-S(0)2-n-C4H9, -NH-S(0)2-CH2-i-C3H7, -NH-S(0)2-C(CH3)3, -NH-S(0)2-c-C4H7, -NH-SíOfe-n-CsHn, -NH-S(0)2-(CH2)2-i- -NH-S(0)2-CH2-C(CH3)3, -NH-S(0)2-c-C5H9l -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, -NH-C(0)-n-C3H7, -NH-C(0)-i-C3H7, -NH-C(0)-c C3H5l -NH-C(0)-n-C H9, -NH-C(0)-CH2-i-C3H7> -NH-C(0)-C(CH3)3| -NH-C(0)-c -NH-C(0)-n-C5Hn, -NH-C(0)-(CH2)2-i-C3H7l -NH-C(0)-CH2-C(CH3)3l -NH-C(0)-c -C(0)-NH2, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-N(CH3)2, -C(0)-NH-C2H5, -C(0)-N(C2H5)2 -C(0)-NH-n-C3H7, -C(0)-N(C3H7)2l -C(0)-NH-i-C3H7, -C(0)-N(i-C3H7)2 -C(0)-NH-c-C3H5, -C(0)-NH-n-C4H9, -C(0)-N(n-C4H9)2) -C(0)-NH-CH2-i-C3H7l C(0)-N(CH2-i-C3H7)2, -C(0)-NH-c-C4H7, -CH2-N(CH3)2) -CH2-N(C2H5)2; -CH2-N(n-C3H7)2, -CH2-N(i-C3H7)2l -CH2-N(n -S(0)-CH3l -S(0)2-CH3l -S(0)-C2H5, -S(0)2-C2H5, -CH2-OH, -CH2-S(0)-CH3 -CH2-S(0)2-CH3, -CH2-S(0)-C2H5 0 -CH2-S(0)2-C2H5, donde R está séleccionado de en donde R2 es H, en donde L está seleccionado de -CH< o -N<, en donde M es -N< o -CH<, en donde T está seleccionado de un enlace o -CH2-, en donde el radical -CH2- puede estar sustituido con metilo, en donde m puede ser 1 ó 2 en donde n puede ser 1 ó 2 eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (?G") en donde R3 es -C(CH3)3, -CH(CH3)(C2H5), -i-C3H7, -CH2-¡-C3H7, -CF3 o -CF2CF3, en donde R4 es -0-CH3 u -0-C2H5, en donde R5 está seleccionado de -NH-S(0)2-CH3, -NH-S(0)2-n-C3H7l -NH S(0)2-c-C3H5, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, -NH-C(0)-n-C3H7, -NH-C(0)-i-C3H7l -NH-C(0)-c C3H5, -C(0)-NH2| -C(0)-NH-CH3l -C(0)-NH-C2H5, -C(0)-NH-i-C3H7l -C(0)-NH-c -C(0)-N(CH3)2l-CH2-N(CH3)2l ,-CH2-N(C2H5)2> ,-CH2-N(i-C3H7)2, S(0)-CH3, -S(0)2-CH3l -CH2-OH, -CH2-S(0)-CH3 o -CH2-S(0)2-CH3, 7" - a. --o. -q -o- en donde R2 es H, en donde L está seleccionado de -CH< y -N<, en donde M es -N<, en donde T es un enlace, en donde m es 1 , en donde n es 1 , eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con una de las fórmulas generales en donde R3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi Ci-4, perfluoroalquilo Ci-2, 3-metil-oxetan-3-ilo, perfluoroalcoxi Ci-2, morfolinllo, en donde el radical cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido con alquilo Cl-3, en donde R4 es H, alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, en donde R5 es H, alquil Ci-s-sulfonil-amino, cicloalquil C3-6-sulfonil-amino, (alquil Ci-5-sulfonil)-(metil)-amino, (cicloalquil C3-6-sulfonil)-(metil)-amino, alquil Ci. 5-carbonil-amino, cicloalquil C3-6-carbon¡l-amino, (alquil Ci-5-carbonil)-(metil)-amino, (cicloalquil C3-6-carbonil)-(metil)-amino, aminocarbonilo, alquil Ci-5-amino-carbonilo, cicloalquil C3-6-amino-carbonilo, di-(alquil Ci-3)-amino-carbonilo, di-(alquil Ci-3)-amino-alqu¡lo C1-2, di-(alquil Ci-3)-amino-pirrolidin-1-il-alquilo Ci-2, 4-alquil C1-5-piperazin-1-il-alquilo C1-2, 4-di-(alquil Ci-3)-amino-piperidin-1-il-alquilo C1-2l 3-di-(alquil Ci-3)-amino-piperidin-1 -il-alquilo C1-2, alquil Ci-5-sulfinilo, cicloalquil C3-6-sulfinilo, alquil Ci-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, hidroxi-alquilo Ci-2, alquil Ci-5-sulfinil-metilo, alquil Ci-5-sulfonil-metilo, en donde R6 es alquilo C1.3 o fenilo, en donde el radical alquilo Ci-3 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi o di-(alquil Ci.3)-amino y en donde el radical fenilo puede estar eventualmente sustituido con flúor o alquilo Ci-3. en donde D o E son nitrógeno, en donde G y E' son, de modo independiente entre sí, nitrógeno u oxígeno, en donde R6 sólo está unido a E' cuando E' es nitrógeno, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de la fórmula (lia) o (Illa), en donde R3 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec.-butilo, tere-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, 1-metil-ciclopropilo, metoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, trifluorometoxi, morfolin-4-ilo, en donde R4 es H, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, en donde R5 es H, metil-sulfonil-amino, etil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, i-propil-sulfonil-amino, n-butil-sulfonil-amino, i-butil-sulfonil-amino, sec-butil-sulfonil-amino, terc.-butil-sulfonil-amino, n-pentil-sulfonil-amino, i-pentil-sulfonil-amino, neo-pentil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, ciclobutil-sulfonil-amino, ciclopentil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, n-propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, n-butil-carboníl-amino, i-butil-carbonil-amino, sec-butil-carbonil-amino, terc.-butil-carbonil-amino, ciclobutil-carbonil-amino, n-pentil-carbonil-amino, i-pentil-carbonil-amino, neo-pentil-carbonil-amino, ciclopentil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, n-propilamino-carbonilo, i-propilamino-carbonilo, n-butilamino-carbonilo, i-but¡lamino-carbonilo, sec-butilamino-carbonilo, terc-butilamino-carbonilo, n-pentilamino-carbonilo, i-pentilamino-carbonilo, neo-pentilamino-carbonilo, ciclopropilamino-carbonilo, ciclobutilamino-carbonilo, ciclopentilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dietilamino-carbonilo, di-n- propilamino-carbonilo, di-i-propilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-n-propilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3-dietilamino-pirrolidin-1-il-metilo, 3-di-n-propilamino-pirrolidin-l-il-metilo, 3- d¡-i-propilamino-pirrol¡din-1-¡l-met¡lo,4-met¡l-p¡perazin-1-il-metilo, 4- etil-piperazin-1 -il-metilo,4-n-propil-piperazin-1 -il-metilo, 4-i-propil-piperazin-1-il-metilo,4-n-butN-piperazin-1-il-metilo, 4-sec-but-il-piperazin-1-il-metilo,4-i-butil-piperazin-1-il-metilo, 4-terc-butil-piperazin-1-il-metilo,4-dimetilamino-piperidin-1-il-metilo, 4-dietilamino-piperidin-l-il-metilo, 4-di-n-propilamino-piperidin-l-il-metilo, 4-di-i-propilamino-pipendin-1-il-metilo, 3-dimetilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-dietilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-di-n-propilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-d'i-i-propilamino-piperidin-1-il-metilo,metil-sulfinilo,etil-sulfin n-propil-sulfinilo, i-propil-sulfinilo, ciclopropil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, n-propil-sulfonilo, i-propil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo. en donde D o E son nitrógeno, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de la fórmula (lia), en donde R3 es i-propilo, i-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, 1-metil-ciclopropilo, metoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, en donde R4 es metoxi, etoxi, en donde R5 es metil-sulfonil-amino, etil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, i-propil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, n-propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, i-propilamino-carbonilo, ciclopropilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dietilamino-carbonilo, di-n-propilamino-carbonilo, di-i-propilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-n-propilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3-dietilamino-p¡rrolidin-1 -il-metilo, 3-di-n-propilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3- di-i-propilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 4-metil-piperazin-1 -il-metilo, 4-etil-piperazin-1 -il-metilo, 4-n-propil-piperazin-1-il-metilo, 4-i-propil-piperazin-1-il-met¡lo, 4- dimet¡lamino-piperid¡n-1-il-metilo, 4-dietilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-di-n-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-di-i-propilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-dimetilam¡no-piper¡din-1 -il-metilo, 3-dietilamino-piperidin-1 -il-metilo, 3-di-n-propilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-di-i-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, n-propil-sulfinilo, i-propil-sulfinilo, ciclopropil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, n-propil-sulfonilo, i-propil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo. eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de la fórmula (lia), en donde R3 es tere-butilo, sec-butilo, i-propilo, i-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, en donde R4 es metoxi, etoxi, en donde R5 es metil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, n-propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, i-propilamino-carbonilo, ciclopropilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, (R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il-metilo, (S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il-met¡lo, 3- dietilamino-pirrolidin-1-il-metilo,4-metil-p¡peraz¡n-1-il-metilo, 4- ¡-propil-p¡perazin-1-il-metilo,4-dimetilamino-p¡pehdin-1-il-metilo, 4-dietilam¡no-p¡per¡din-1-il-metilo, 3-dimet¡lam¡no-piperidin-1-il-metilo, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo. eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (?G) en donde R3 es -alquilo Ci-C6, -cicloalquilo C3-C6, -CF3, -CF2CF3 o en donde el radical cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido con -alquilo C1-C3, en donde R4 es -H, -alquilo C1-C4 u -O-alquilo Ci-C4l en donde R5 está seleccionado de -NH-S(0)2-alquilo CrC4, -NH-S(0)2-cicloalqu¡lo C3-C5, -N(CH3)-S(0)2-alquilo C1-C4, -N(CH3)-S(0)2-cicloalquilo C3-C5, -NH-C(0)-alquilo d-C4, -NH-C(0)-cicloalquilo C3-C5, -N(CH3)-C(0)-alquilo C^-C , -N(CH3)-C(0)-cicloalquilo C3-C5, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alqu¡lo C1-C4.

-C(0)-N(d¡-alquilo Ci-C4), -C(0)-NH-cicloalquilo C3-C5, -C(0)-N(alquil C C4)(cicloalquilo C3-C5), -S(0)-cicloalqu¡lo C3-C5, -S(0)2-alquilo C C4, -S(0)2-cicloalquilo C3-C5, -alquil C1-C4-OH -CH2-S(0)-alquilo C1-C4, -CH2-S(0)-cicloalquilo C3-C5, -CH2-S(0)2-alquilo Ci-C , -CH2-S(0)2-cicloalquilo C3-C5, -alquilen C -C4-N(R8,R8'), en donde cada R8 y R8 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -H y -alquilo C1-C5, en donde los dos radicales R8 y R8 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un sistema de anillos de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con -OH o -N(R10,R10), en donde cada R10 y R10 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -H y -alquilo C1-C5, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (II") en donde R3 está seleccionado de -CH3, -C2H5, -n-C3H7, -i-C3H7, - C(CH3)3, -n-C4H9, -CH2-i-C3H7, -CH(CH3)(C2H5)„ -n-C5H , -CH2-CH2-i- C3H7> -CH2-C(CH3)3> -CF3,-CF2CF3 o en donde R4 está seleccionado de H, -0-CH3 u -0-C2H5, en donde R5 está seleccionado de H, -NH-S(0)2-CH3l -NH-S(0)2-C2H5, -NH-S(0)2-n-C3H7l -NH-S(0)2-i-C3H7, NH-S(0)2-c-C3H5, -NH-S(0)2-n-C4H9, -NH-S(0)2-CH2-i-C3H7, -NH-S(0)2-C(CH3)3, , -NH-S(0)2-c-C4H7, -NH-S(0)2-n-C5H , -NH-S(0)2-(CH2)2-i-C3H7, -NH-S(0)2-CH2-C(CH3)3, -NH-S(0)2-c-C5H9) -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, -NH-C(0)-n-C3H7, -NH-C(0)-i-C3H7, -NH-C(0)-c-C3H5l -NH-C(0)-n-C4H9, -NH-C(0)-CH2-i-C3H7, -NH-C(0)-C(CH3)3, -NH-C(0)-c-C4H , -NH-CíOJ-n-CsHn, -NH-C(0)-(CH2)2-i-C3H7) -NH-C(0)-CH2-C(CH3)3, -NH-C(0)-c- -C(0)-NH2, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-N(CH3)2, -C(0)-NH-C2H5, -C(0)-N(C2H5)2, -C(0)-NH-n-C3H7) -C(0)-N(C3H7)2, -C(0)-NH-i-C3H7l -C(0)-N(i-C3H7)2, -C(0)-NH-c-C3H5, -C(0)-NH-n-C4H9, -C(0)-N(n-C4H9)2, -C(0)-NH-CH2-i-C3H7l -C(0)-N(CH2-i-C3H7)2, -C(0)-NH-c-C4H7, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2l -CH2-N(n-C3H7)2> -CH2-N(i-C3H7)2, -CH2-N(n- -S(0)-CH3, -S(0)2-CH3, -S(0)-C2H5, -S(0)2-C2H5, -CH2-OH, -CH2-S(0)-CH3, -CH2-S(0)2-CH3, -CH2-S(0)-C2H5 o -CH2-S(0)2-C2H5l eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (?G) en donde R3 es -C(CH3)3, -CH(CH3)(C2H5), -i-C3H7, -CH2-¡-C3H7l -CF3 o -CF2CF3, en donde R4 -0-CH3 u -0-C2H5) en donde R5 está seleccionado de -NH-S(0)2-CH3, -NH-S(0)2-n-C3H7) -NH-S(0)2-c-C3H5, -NH-C(0)-CH3l -NH-C(0)-C2H5, -NH-C(0)-n-C3H7l -NH-C(0)-i-C3H7, -NH-C(0)-c-C3H5, -C(0)-NH2l -C(0)-NH-CH3, -C(0)-NH-C2H5, -C(0)-NH-i-C3H7, -C(0)-NH-c- C3Hs' -S(O)-CH3, -S(0)2-CH3, -CH2-OH, -CH2-S(0)-CH3 o -CH2-S(0)2-CH3, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde R1 un sistema de cicloalquilo C4-6, que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, que eventualmente puede estar mono- a disustituido con R7, en donde R7 puede ser alquilo Ci-3, hidroxi, alcoxi Ci_3l amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde R1 azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, 1-metil-azetidin-2-ilo, 1-metil-azetidin-3-ilo, 1 -etil-azetidin-2-ilo, 1 -etil-azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-1-ilo, 3-met¡lamino-pirrolidin-1-ilo, 3- dimetilamino-pirrolidin-1-ilo, 3-etilamino-pirrolidin-l-ilo, 3-dietilamino-pirrolidin-1-ilo, 1 -metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1 -etil-pirrolidin-2-ilo, 1-etil-pirrolid¡n-3-ilo, 1-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-p¡peridin-1-ilo, 4- metilamino-p¡peridin-1-ilo, 4-dimetilamino-piperidin-l-ilo, 4-etilamino-piperidin-1-ilo, 4-dietilamino-piperidin-1-ilo, l-metil-piperidin-2-ilo, 1 -metil-piperidin-3-ilo, 1-metil-piper¡d¡n-4-ilo, 1 -etil-piperidin-2-ilo, 1-etil-piperidin-3-ilo, 1-etil-piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde R1 es 1 -metil-azetidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, (2RS)-1 -metil-azetidin-2-ilo, (2S)-1 -metil-pirrolidin-2-ilo, (2R)-1 -metil-pirrolidin-2-ilo, (2S)-pirrolidin-2-ilo, (2S,4S)-1-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, (2R,4S)-1-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, (2S,4R)-1-metil-4-hidrox¡-pirrolidin-2-ilo, (2R,4R)-1-metil-4-h¡droxi-pirrolidin-2-ilo, (2R,4R)-1 -metil-4-metoxi-pirrolidin-2-ilo, (3S)-1 -metil-pirrolidin-3-ilo, (3R)-1 -metil-pirrolidin-3-ilo, 1 -metil-piperidin-3-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo,(3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo, (3R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ílo, (3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 4-dimetilamino-piperidin-1-ilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde R1 está seleccionado de -cicloalquilo C4-C6, que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde R1 está eventualmente sustituido con un grupo seleccionado de -alquilo C C4, -OH, -O-alquilo C1-C4 y -N(R9,R9'), en donde R9,R9 tienen los significados previamente mencionados, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (l),'en donde R está seleccionado de v , , eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde R2 está seleccionado de -H, -F, -Cl y -CH3, y en donde p está seleccionado de 0, 1 , 2 ó 3 eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde R2 es H, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde L y M están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -CH< y -N<, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente. aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde L está seleccionado de -CH< o -N<, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde M es -N<, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematbs, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde T está seleccionado de un enlace y -alquileno C1-C3, en donde el radical de alquileno C C3 puede estar sustituido con metilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde T está seleccionado de un enlace y -CH2-, en donde el radical -CH2- puede estar sustituido con metilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde T es un enlace, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

En otra forma de realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) previamente descritos se refieren al tratamiento de las enfermedades seleccionadas de asma o EPOC.

En otra forma de realización preferida, el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) antes descritos se refieren a la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades seleccionadas de asma o EPOC.

Los compuestos de la fórmula general I según la invención y sus sales de tolerancia fisiológica presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibidora de la enzima p38 MAP-quinasa.

Son también objeto de la presente invención las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son objeto de la invención los correspondientes compuestos de la fórmula I en forma de sus sales de tolerancia farmacológica.

Estas sales farmacológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I pueden presentarse asimismo en forma de sus hidratos respectivos (por ejemplo monohidratos, dihidratos, etc.) así como en forma de sus solvatos respectivos.

Por un hidrato del compuesto según la fórmula I se entiende, en el marco de la invención, una sal que contiene agua de cristalización, cristalina, del compuesto según la fórmula I. Por un solvato del compuesto según la fórmula I se entiende, en el marco de la invención, una sal cristalina del compuesto según la fórmula I, la cual contiene moléculas de disolvente (p.ej. etanol, metanol, etc.) en la red cristalina. Son conocidos para el experto en la materia procedimientos estándar para la obtención de hidratos y solvatos (por ejemplo la recristalización en el correspondiente disolvente o, respectivamente, en agua).

Por lo tanto, es asimismo un objeto de esta invención el uso de los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas las sales fisiológicamente compatibles, en calidad de medicamento.

Otro objeto de esta invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención o una sal fisiológicamente compatible de acuerdo con la invención, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.

Asimismo objeto de esta invención es el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la invención o de una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados sobre los que se puede influir mediante inhibición de la enzima p38 MAP-quinasa.

Otro objeto de esta invención es el uso de al menos un compuesto según la invención para la preparación de un medicamento para la inhibición de la enzima p38 MAP-quinasa.

También es objeto de la presente invención un procedimiento para preparar un medicamento según la invención, caracterizado porque por vía no química se incorpora un compuesto según la invención en uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.

Explícitamente, no son parte de la presente invención los siguientes compuestos Va, Vb y Ve: Descripción detallada de la invención Siempre que no se indique otra cosa, los grupos, radicales y sustituyentes, en especial Ar, R1 a R7, L, M, T, m, n y p poseen los significados indicados previa y posteriormente.

Si los radicales, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, entonces pueden presentar un mismo o diferentes significados.

Las formas de realización preferidas de la invención se reproducen por medio de las siguientes definiciones: a) las definiciones (a') para Ar según su mayor preferencia, comenzando con preferentemente (a1), pasando por de especial preferencia (a2), de muy especial preferencia (a3) hasta de máxima preferencia (a4) son las siguientes: (a1): Ar es, preferentemente, un sustituyente de la fórmula (lia), (Illa) o (IVa), en donde R3 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, perfluoroalquilo C1.2, 3-metil-oxetan-3-ilo, perfluoroalcoxi C1-2, morfolinilo, en donde el radical cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido con alquilo Ci-3, en donde R4 es H, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, en donde R5 es H, alquil Ci-5-sulfonil-amino, cicloalquil amino, (alquil Ci-5-sulfonil)-(metil)-amino, (cicloalquil C3-6-sulfonil)-(metil)-amino, alquil Ci-5-carbonil-amino, cicloalquil C3-6-carbonil-amino, (alquil Ci-5-carbonil)-(metil)-amino, (cicloalquil C3.6-carbon¡l)-(metil)-amino, aminocarbonilo, alquil C-1.5-amino-carbonilo, cicloalquil C3-6-amino-carbonilo, di-(alquil Ci-3)-amino-carbonilo, di-(alquil Ci-3)-amino-alquilo C1-2, di-(alquil Ci-3)-amino-pirrolidin-1-il-alquilo Ci-2, 4-alquil Ci-5-piperazin-1-il-alquilo Ci-2, 4-di-(alquil Ci-3)-amino-piperidin-1-il-alquilo Cl-2, 3-di-(alquil Ci-3)-amino-piperidin-1-il-alquilo Ci-2, alquil Ci-5-sulfinilo, cicloalquil C3-6-sulfinilo, alquil Ci-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, hidroxi-alquilo Ci-2l alquil Ci-5-sulfinil-met¡lo, alquil Ci-5-sulfonil-metilo, en donde R6 es alquilo Ci-3 o fenilo, en donde el radical alquilo C1-3 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi o di-(alquil Ci-3)-amino y en donde el radical fenilo puede estar eventualmente sustituido con flúor o alquilo C-|.3. en donde D o E son nitrógeno, en donde G y E' son, de modo independiente entre sí, nitrógeno u oxígeno, en donde R6 sólo está unido a E' cuando E' es nitrógeno, (a2): Ar es, con preferencia especial, un sustituyente de la fórmula (lia) o (Illa) en donde R3 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec.-butilo, tere-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, 1-metil-ciclopropilo, metoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, trifluorometoxi, morfolin-4-ilo, en donde R4 es H, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, en donde R5 es H, metil-sulfonil-amino, etil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, i-propil-sulfonil-amino, n-butil-sulfonil-amino, i-butil-sulfonil-amino, sec-butil-sulfonil-amino, terc.-butil-sulfonil-amino, n-pentil-sulfonil-amino, i-pentil-sulfonil- amirio, neo-pentil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, ciclobutil-sulfonil-amino, ciclopentil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, n-propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, n-butil-carbonil-amino, i-butil-carbonil-amino, sec-butil-carbonil-amino, terc-butil-carbonil-amino, ciclobutil-carbonil-amino, n-pentil-carbonil-amino, i-pentil-carbonil-amino, neo-pentil-carbonil-amino, ciclopentil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, n-propilamino-carbonilo, i-propilamino-carbonilo, n-butilamino-carbonilo, i-butilamino-carbonilo, sec-butilamino-carbonilo, terc-butilamino-carbonilo, n-pentilamino-carbonilo, i-pentilamino-carbonilo, neo-pentilamino-carbonilo, ciclopropilamino-carbonilo, ciclobutilamino-carbonilo, ciclopentilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dietilamino-carbonilo, di-n-propilamino-carbonilo, di-i-propilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-n-propilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-il-metilo, 3-dietilamino-pirrolidin-1-il-metilo, 3-di-n-propilamino-pirrolidin-1-il-metilo, 3- di-i-propilamino-pirrolidin-1-il-metilo, 4-metil-piperazin-1-il-metilo, 4-etil-piperazin-1-il-metilo, 4-n-propil-piperazin-1-il-metilo, 4-i-propil-piperazin-1-il-metilo, 4- n-butil-piperazin-1-il-metilo, 4-sec-but-il-piperazin-1-il-metilo, 4-i-butil-piperazin-1-il-metilo, 4-terc.-butil-piperazin-1-il-metilo, 4-dimet¡lam¡no-piperid¡n-1-¡l-met¡lo, 4-dietilamino-piperidin-1-il-metilo, 4-di-n-propilamino-piperidin-1-il-metilo, 4-di-i-propilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-dimetilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-dietilamino-piperidin-l-il-metilo, 3-di-n-propilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-di-i-propilamino-piperidin-1-il-metNo, metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, n-propil-sulfínilo, i-propil-sulfinilo, ciclopropil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, n-propil-sulfonilo, i-propil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo. en donde D o E son nitrógeno, (a3): Ar es, con preferencia muy especial, un sustituyente de la fórmula (Ha), en donde R3 es ¡-propilo, i-butilo, sea-butilo, tere-butilo, 1-metil-ciclopropilo, metoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, en donde R4 es metoxi, etoxi.en donde R5 es metil-sulfonil-amino, etil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, i-propil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, n-propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, i-propilamino-carbonilo, ciclopropilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dietilamino-carbonilo, di-n-prop¡lamino-carbonilo, di-i-propilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-n-propilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, 3-dimetilamino-p¡rrolidin-1-il-metilo,3-d¡etilamino-pirrolidin-1-il-metilo, 3-di-n-propilamino-pirrolidin-1-il-metilo, 3-di-i-propilamino-pirrolidin-1-il-metilo,4-metil-piperazin-1 -il-metilo, 4-etil-piperazin-1 -il-metilo, 4-n-propil-piperazin-1 -il-metilo, 4-i-propil-piperazin-1 -il-metilo, 4-dimetilamino-piperidin-1 -il-metilo,4-dietilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-di-n-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-di-i-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 3-dimetilamino-piperidin-1-il-metilo, 3-dietilam¡no-piperidin-1 -il-metilo, 3-di-n- propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 3-di-¡-prop¡lamino-p¡per¡din-1 -il-metilo.metil-sulfinilo.etil-sulfinilo, n-propil-sulfinilo, i-propil-sulfinilo, ciclopropil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, n-propil-sulfonilo, i-propil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo. (a4): Ar es, con máxima preferencia, un sustituyente de la fórmula (lia), en donde R3 es tere-butilo, sec-butilo, i-propilo, i-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, en donde R4 es metoxi, etoxi, en donde R5 es metil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, n-propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, i-propilamino-carbonilo, ciclopropilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, (R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-¡l-metilo, (S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3- dietilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 4-metil-piperazin-1 -il-metilo, 4- i-propil-piperazin-1 -il-metilo, 4-dimetilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-dietilamino-piperidin-1 -il-metilo, 3-dimetilamino-piperidin-1 -il-metilo, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo. b) las definiciones (tí) para R1 de acuerdo con su mayor preferencia, comenzando con preferentemente (b1) pasando por de especial preferencia (b2) a de muy especial preferencia (b3), son las siguientes: (b1): R1 es preferentemente un sistema de cicloalquilo C4,6 que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno que eventualmente puede estar mono- o disustituido con R7, en donde R7 puede ser alquilo Ci-3, hidroxi, alcoxi C1-3, amino, alquil d-3-amino, di-(alquil (b2): R1 es, con preferencia especial, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, 1-metil-azetidin-2-ilo, 1-met¡l-azetidin-3-ilo, 1 -etil-azetidin-2-ilo, 1 -etil-azetidín-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-1-ilo, 3- metilamino-pirrolidin-1 -ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1 -¡lo, 3-etilamino-pirrolidin-1 -¡lo, 3-dietilamino-pirrolidin-1-ilo, 1 -metil-pirrolidin-2-ilo, 1 -metil-pirrolidin-3-ilo, 1-etil-pirrolidin-2-ilo, 1-etil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-1-ilo, 4-met¡lamino-piperidin-1-ilo, 4-dimetilamino-piperidin-1 -ilo, 4- etilam¡no-piperidin-1-ilo, 4-dietilamino-p¡peridin-1-ilo, 1 -metil-piperidin-2-ilo, 1 -metil-piperidin-3-ilo, 1-met¡l-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-2-ilo, 1 -etil-piperidin-3-ilo, 1-etil-piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1 -ilo. (b3): R1 es, con preferencia muy especial, 1-metil-azetidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, (2RS)-1-metil-azetidin-2-ilo, (2S)-1-metil-pirrolidin-2-ilo, (2R)-1 -metil-pirrolidtn-2- ilo, (2S)-pirrolidin-2-ilo 2S,4S)-1-metil-4-hidrox¡-p¡rrol¡cl¡n-2-¡lo, (2R,4S)-1 -metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, (2S,4R)-1 -metil-4-hidrox¡-p¡rrol¡d¡n-2-ilo, (2R,4R)-1-met¡l-4-hidrox¡-pirrol¡din-2-¡lo, (2R,4R)-1-met¡l-4-metoxi-pirrolidin-2-ilo, (3S)-1-metil-pirrolidin-3-ilo, (3R)-1-met¡l-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-p¡peridin-3-ilo, 1-met¡l-piperid¡n-4-¡lo, (3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo, (3R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperaz¡n-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (3R)-3-h¡drox¡-pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-hidroxi-pirrol¡din-1-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-isoprop¡l-piperaz¡n-1 -ilo, 4-dimetilamino-piperidin-1 -ilo. c) las definiciones (d) para R2 de acuerdo con su mayor preferencia, comenzando con preferentemente (c1) a de especial preferencia (c2), son las siguientes: (c1): R2 es preferentemente hidrógeno, flúor, cloro o metilo. (c2): R2 es, con preferencia especial, hidrógeno. d) las definiciones (d) para M de acuerdo con su mayor preferencia, comenzando con preferentemente (d1), a de especial preferencia (d2), son las siguientes: (d1): M es preferentemente -N< o -CH<. (d2): M es preferentemente -N<. e) las definiciones (e para L de acuerdo con su mayor preferencia, comenzando con preferentemente (e1), a de especial preferencia (e2), son las siguientes: (e1): L es preferentemente -N< o -CH<. (e2): L es preferentemente -N<. f) las definiciones (f) para T de acuerdo con su mayor preferencia, comenzando con preferentemente (?), pasando por de especial preferencia (?) a de especial preferencia (f3), son las siguientes: (?): T es preferentemente un enlace o alquileno Ci-2. (f): T es, con preferencia especial, un enlace o metileno. (f3): T es, con preferencia muy especial, un enlace. g) las definiciones (cf) para m de acuerdo con su mayor preferencia, comenzando con preferentemente (g1) a de especial preferencia (g2), son las siguientes: (g1): m es preferentemente 0, 1 ó 2. (g2): m es, con preferencia especial, 1 ó 2. (h1): n es preferentemente 1. i) las definiciones (i) para p según su mayor preferencia, comenzando con preferentemente (i1), pasando por de especial preferencia (i2) a de muy especial preferencia (i3), son las siguientes: (11) : p es preferentemente 0, 1 ó 2. (12) : p es, de preferencia especial, 0 ó 1. (13) : p es, de preferencia muy especial, 0.

Cada a', b', c', d', e', , g', h', i1 representa una forma de realización definida individual de cada grupo tal como se representó con anterioridad. De acuerdo con las definiciones antes representadas, cada una de las formas de realización preferidas se caracteriza completamente por medio de la expresión (a'b'c'd'e'fg'h1), en donde el índice i representa una forma de realización individual y cada uno de los índices i se puede ajusfar de modo independiente entre sí. Todas las formas de realización individuales que están comprendidas por la expresión entre paréntesis, en donde los índices i se pueden regular y combinar de cualquier manera según la definición antes representada, deben estar comprendidas por la presente invención.

En la siguiente tabla 1 , se enumeran a modo de ejemplo con preferencia ascendente desde la primera hasta la última línea las formas de realización preferidas E-1 a E-14. Conforme a ello, la forma de realización E-14, representada en la última línea de la tabla 1 , tiene la mayor preferencia.

Tabla 1. incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus mezclas. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) descritos y reivindicados en la presente solicitud se mostraron particularmente ventajosos en dos aspectos. Por un lado, son comparativamente bien solubles. Por otro lado, inhiben la isoenzima citocromo P450 2C9 comparativamente en baja cantidad, lo cual se acepta en general como indicio de que los compuestos aquí descritos y reivindicados sólo tienden en baja medida o no tienden a interacciones fármaco-fármaco, que se basan en la isoenzima citocromo P450 2C9. A modo de ejemplo, se mencionan los siguientes compuestos como compuestos preferidos: • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1-metil-piperid¡n-4-carbonil)-p¡perazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico quiral • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1-metil-azetidin-3-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del (R)-1-metil-7-[4-(1-metil-p¡rrolid¡n-2-carbonil)-piperaz¡n-1-ilmet¡l]-1H-indol-2-carboxílico quiral • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-amida del ácido (S)-1 -met¡l-7-[4-(pirrol¡din-2-carbonil)-p¡peraz¡n-1 -¡lmet¡l]-1 H-¡ndol-2-carboxílico quiral • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1-metil-azetidin-2-carbonil)-piperaz¡n-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxí • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del (R)-1-metil-7-[1-(1-metil-pirrol¡din-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-1 H-indo carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[1-(1-metil-pirrol¡d¡n-2-carbon¡l)-piper¡d¡n-4-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lam¡no-2-metox¡-fenil)-amida del ácido 7- [4-((2S,4R)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-met indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7- [4-((2R,4R)-4-metoxi-1-metil-pirrol¡din-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metn indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7- [4-((2R,4R)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-me^ indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7- [4-((2R,4S)-4-hidroxi-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7- [4-((2S,4S)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-m ¡ndol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(2-pirrolidin-1-il-propionil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxíl¡co • (5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido 7- {4-[2-(4-¡soprop¡l-p¡perazin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmet¡l}-1-metil-1H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido (S)-7-{4-[2-(3-h¡droxi-pirrol¡din-1-¡l)-acetil]-p¡perazin-1-ilmet¡l}-1-metil-1 H-¡ndol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(2-pirrolid¡n-1 -il-acetil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del metil-7-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmetil}-1H-indo carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fen¡l)-am¡da del ácido 1- metil-7-[1-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-azepan-4-ilmetil]-1H-'m carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1- met¡l-7-[1 -(1 -metil-piperidin-4-carbonil)-azepan-4-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxíl¡co • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1- met¡l-7-[1 -((2R)-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-azepan-4-ilmetil]-1 H-indol-2- carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1- metil-7-[4-((2R)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-[1,4]diazepan-1-ilmetil]-1H-^ carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metox¡-fenil)-am¡da del ácido 1-met¡l-7-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-pipe • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-am¡da del ácido (S)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolid¡n-1-carbonil)-piperidin-1-ilmetil]-1-metil-1^ 2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperidin-1-ilmetil]-1-metil- 2-carboxílico • (3-morfolin-4-il-fenil)-am¡da del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido (R)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-meti 2-carboxílico quiral • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-meti 2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7- [4-(azetidin-3-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fen¡l)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1 -metil-piperid¡n-3-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-am¡da del (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-3-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-in carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1 -metil-7-[4-(1 -metil-p¡rrolidin-3-carbonil)-[1 ,4]diazepan-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido (R)-1 -met¡l-7-[4-(1 -metil-p¡rrolidin-3-carbonil)-[1 ,4]diazepan-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido 7- {4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1 -il)-acetil]-piperazin-1 -ilmetil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-{4-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-acetil]-piperazin-1 -ilmetil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-{4-[2-(3-dimet¡lamino-pirrolidin-1 -il)-acetil]-piperazin-1 -ilmetil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido (S)-7-{4-[2-(3-dimet¡lam¡no-pirrolidin-1^ indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(2-piperazin-1 -il-acetil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1-metil-pirrol¡din-2-carb^ carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1- metil-7-[4-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-[1 ,4]diazepan-1-¡lmetil]-1 H-indol-2- carboxílico • (5-¡sobutil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)- 1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2 carboxílico • [5-terc-butil-2-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-ind carboxílico • {5-terc-butil-3-[(di¡sopropilamino)-metil]-2-metox¡-fenil}-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-in carboxílico • (5-terc-but¡l-3-diet¡laminometil-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido (S)-1-met¡l-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • [5-terc-butil-3-(3-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • [5-terc-butil-3-(3-dietilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • [5-terc-butil-3-(4-dimetilamino-p¡peridin-1-ilmet¡l)-2-metox¡-fenil]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperaz¡n-1-ilmetil]-1 H-¡ndol-2-carboxílico • [5-terc-but¡l-3-(4-dietilam¡no-p¡perid¡n-1-ilmetil)-2-metox¡-fen¡l]-am¡da del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico • [5-terc-butil-3-(4-isopropil-p¡perazin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-ciclopropilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-^ carboxílico • (5-terc-butil-3-isoprop¡lcarbamoil-2-metox¡-fen¡l)-am¡da del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indo carboxílico • (5-terc-butil-3-etilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil^ • (5-terc-butil-2-metoxi-3-metilcarbamoil-fen¡l)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil- 7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxíl¡co • (5-terc-butil-3-dimetilcarbamoil-2-nnetoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-met¡l-7-[4-(1-met¡l-pirrol¡d¡n-2-carbon • (5-sec-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-isopropil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-amida del (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7- [4-((2S)-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-met¡l-7-[4-(1 -met¡l-pirrolidin-2-carbon¡l)-piperaz¡n-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilmetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfinilmetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol^ carboxílico • (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-etoxi-fenil)-amida del ácido (S)- 1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbon¡l)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-2-metoxi-3-propionilamino-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-butyrilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (3-acetilamino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-isobutyrilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico uiral • [5-terc-butil-3-(c¡clopropancarbon¡l-am¡no)-2-metox¡-fenil]-am¡da del ácido (S)-1 -met¡l-7-[4-(1 -met¡l-pirrol¡din-2-carbon¡l)-piperazin-1 -ilmet¡l]-1 H-indol-2-carboxílico • [5-terc-butil-2-metox¡-3-(propan-1 -sulfonilamino)-feníl]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico • (5-terc-butil-3-ciclopropansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-ind carboxílico • (3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-i carboxílico • (3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-trifluoromet¡l-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-met¡l-p¡rrolidi carboxílico • (5-terc-but¡l-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -met¡l-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus mezclas.

En lo que sigue se definen con mayor detalle términos y expresiones que se utilizan en lo que antecede y en lo que sigue para la descripción de los compuestos de acuerdo con la invención.

El término "sustituido", tal como se usa en la presente, significa que uno o varios átomos de hidrógeno están sustituidos en un átomo determinado (de un grupo / de un radical) por un átomo (un grupo / un radical) seleccionado de un grupo determinado, siempre que la valencia posible del átomo correspondiente no se supere y la sustitución lleve a un compuesto estable.

La denominación halógeno designa un átomo seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br e I.

La denominación heteroátomo designa un átomo seleccionado de N, O, S o P. Equivalentes designan, por ejemplo, heteroalquilo, heteroarilo o bien estructuras de alquilo o arilo en las que los átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos.

La denominación alquilo Ci-n, en donde n puede poseer un valor tal como se indicó con anterioridad, significa un grupo hidrocarbonado con 1 a n átomos de C saturado, ramificado o no ramificado. Ejemplos de grupos de este tipo abarcan metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, ¡so-butilo, sec. -butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc.-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc.

El término alcoxi Ci-n o alquiloxi Ci-n designa un grupo alquil Ci-n-0, en donde alquilo Ci-n está definido como antes. Ejemplos de grupos de este tipo abarcan metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, neo-pentoxi, terc.-pentoxi, n-hexoxi, iso-hexoxi, etc.

El término alquil Ci-n-carbonilo o bien alquil Ci-n-carbonilo designa un grupo alquil Ci.n-C (=0), en donde alquilo Ci-n se define como con anterioridad. Los ejemplos de tales grupos comprenden metilcarbonilb, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, i-butilcarbonilo, sec.-butilcarbonilo, terc.-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, i-pentilcarbonilo, neo-pentilcarbonilo, terc.-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, i-hexilcarbonilo, etc.

El término cicloalquilo C3.n designa, donde n puede adoptar valores tal como se indicó con anterioridad, un grupo mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico saturado con 3 a n átomos de C. Los ejemplos de tales grupos comprenden ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo [3.2.1.]Octilo, espiro [4.5] decilo, norpinilo, norbornilo, norcarilo, adamantilo, etc. Con preferencia, el término cicloalquilo C3-7 comprende grupo monocíclicos saturados. Asimismo, para radicales cíclicos está el sufijo "c-". Por ejemplo, "c-hexilo"significa ciclohexilo o "c-alquilo C3-n"significa un radical alquilo cíclico con 3-n átomos del anillo.

El término cicloalquil C3-n-carbonilo o cicloalquil C3-n-carbonilo designa un grupo cicloalquil C3-n-C(=0), en donde cicloalquilo C3-n se define como arriba.

El término cicloalquil C3.n-sulfonilo o bien cicloalquil C3-n-sulfonilo designa un grupo cicloalquil en donde cicloalquilo C3-n se define como con anterioridad.

El término di-(alquil C1-3) amino comprende grupos amino que presentan grupos alquilo iguales o dos diferentes.

En caso de que en grupos, por ejemplo en R2, R3, R4, R5, R6 o R7, los radicales alquilo presentes puedan estar sustituidos, por ejemplo fluorados, entonces no sólo comprende radicales alquilo en los grupos que significan directamente alquilo, sino también otros significados que presentan radicales alquilo como, por ejemplo, alquiloxi, alquilcarbonilo, alcoxialquilo, etc. De esta manera, por ejemplo, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 en el significado alquiloxi o bien alcoxi, en donde los radicales alquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados, también son difluorometoxi y trifluorometoxi.

La escritura usada antes y después, en la que en un grupo fenilo o un grupo heteroarilo está representado un enlace de un sustituyente en la mitad del anillo fenilo o del anillo heteroarilo, significa, siempre que no se indique otra cosa, que este sustituyente puede estar unido en cada posición libre del anillo fenilo o del anillo heteroarilo que lleva un átomo de H.

Como se mencionó al principio, los compuestos de la fórmula general I según la invención y sus sales de tolerancia fisiológica presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibidora de la enzima p38 MAP-quinasa.

Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se pueden examinar, por ejemplo, tal como sigue: La inhibición de la transferencia de señales mediada por la p38 MAP-quinasa se puede comprobar, por ejemplo, por medio de un ensayo enzimático. En este caso, se cuantifica la cantidad de un sustrato fosforilado por la quinasa. El ensayo se realiza de la siguiente manera: Ensayo enzimático: La reacción de la quinasa se lleva a cabo en presencia de HEPES (20 mM, pH 7), MgCI2 (10 mM), DTT (1 mM) y TWEEN20 (0,01%). Primero se disponen en un recipiente de reacción dimetilsulfóxido o inhibidor (concentración final: 1 µ?) disuelto en dimetilsulfóxido. Luego se añade la p38 MAP-quinasa activada (concentración final 1 nM) y se incuba la mezcla durante 4 h a temperatura ambiente. Luego se añade una mezcla de sustrato (ATF2 rotulado con GST) y ATP y se incuba todo junto durante otra hora (concentración final ATP: 100 µ?; concentración final ATF2: 10 nM).

La concentración de ATF2 fosforilado se cuantifica por emisión de luz inducida por quimioluminiscencia. Para ella, se añade a la mezcla de reacción una perla donante de glutatión (concentración final: 5 pg/ml), que se une al glutatión en el ATF2, y anticuerpos fosfo-ATF2 (concentración final: 3 nM; este une el grupo fosfato añadido por reacción de quinasa) al que se une una perla aceptora de proteína A (concentración final: 5 pg/ml). Estos componentes se disuelven en un tampón que contiene 20 mM de HEPES pH 7.0, 200 mM de NaCI, 80 mM de EDTA y 0.3% de BSA. Esta mezcla de reacción se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Si estas dos perlas entran en proximidad espacial, se emite luz visible que se mide en un fotómetro a 520-620 nm.

Evaluación: Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos según la invención, se calcula en qué porcentaje se inhibe la actividad de la quinasa con una concentración fija de inhibidor de 1 µ?. La actividad máxima se determina, en este caso, por medio de la quinasa no inhibida. La actividad mínima o la actividad secundaria no específica se calculan por medio de una preparación de reacción sin quinasa. Los compuestos según la invención de la fórmula general I muestran, por ejemplo, valores de inhibición de >50%, con preferencia de >90%.

En la tabla 2, se resume la magnitud de la inhibición de la enzima p38 MAP-quinasa -determinada como se describió más arriba- mediada por los compuestos según la invención que se representan en el punto "Preparación de los compuestos finales".

Determinación de la solubilidad: Se preparan soluciones saturadas en placas de cavidades apropiadas por adición de 0.75 mi de un tampón de Mcllvaine (pH 7.4) en la correspondiente cavidad que contiene 0.75 mg de sólido de una sustancia activa. Las cavidades se agitan durante 2 horas y luego se filtra a través de una membrana filtrante apropiada (típicamente, poiitetrafluoroetileno con 0.45 pm de tamaño de poro). La absorción del filtro se evita descartando las primeras gotas del filtrado. Se determina la cantidad de la sustancia activa disuelta por espectroscopia UV.

Determinación de la actividad de Cyp2C9: Se mide la inhibición de la O-desmetilación catalizada por la isoenzima citocromo P450 2C9 de [0-metil-14C]-naproxeno por medio del compuesto de ensayo a 37 °C con citocromo recombinante humano P450 2C9.

El ensayo se realiza en un sistema de robot en placas de 96 cavidades. El volumen de incubación final es de 200 µ? de tampón TRIS (0.1 M), cloruro de magnesio (5 mM), proteína recombinante (40 pmol/ml), naproxeno demarcado (80 µ?) y el compuesto de ensayo en una de cuatro concentraciones (50 µ?, 10 µ?, 2 µ? y 0.4 µ?) en cada caso como duplicado. Después de un breve período de preincubación, se inician las reacciones por adición del cofactor (NADPH, 1 mM) y después de 15 min por adición de 50 µ? de una solución acuosa al 10% de ácido tricloroacético. Se transfiere una alícuota del incubado en una placa de extracción en fase sólida de 96 cavidades y se extrae. En este caso, no se retiene el 14C-formaldehído producido en la reacción en la placa de extracción en fase sólida y, así, se separa del sustrato no metabolizado por lavado de la placa de extracción en fase sólida con agua. Se transfiere una alícuota del eluato en una placa de cavidades apropiada para centelleo líquido.

La velocidad de formación de 14C-formaldehído en estas incubaciones se compara con el control que no contiene ningún compuesto de ensayo.

La IC50 se determina de acuerdo con el método del cuadrado mínimo de error por medio de la siguiente fórmula: % de actividad de control = (100 % de actividad de control / (1+ (I / IC5o)S))-B con I = concentración de inhibidor S = pendiente B = actividad secundaria Cuando la inhibición de la reacción ya con la menor concentración de compuesto de ensayo es >50%, la IC50 se indica con <0.4 µ?.

Tabla 2. Acción inhibidora de compuestos de la fórmula general I según la invención sobre la enzima p38 MAP-quinasa con una concentración de inhibidor de 1 µ? Tabla 2: Indicaciones De acuerdo con la capacidad de inhibir la actividad de la p38 MAP- quinasa, son apropiados los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables en principio para tratar y/o tratar preventivamente todos aquellos estados o enfermedades que son influidos por una inhibición de la actividad de la p38 MAP-quinasa. Los compuestos según la invención son apropiados, por ejemplo, para mejorar un nivel de citoquina anormal mediado por la p38 MAP-quinasa, en especial para regular una sobreproducción de las citoquinas IL-1 , IL-4, IL-8 y TNF-a. Por ello, los compuestos según la invención son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades, en especial en caso de enfermedades de las vías aéreas, enfermedades o trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias (en especial de las vías aéreas, de las articulaciones, la piel o los ojos), enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos de los huesos, trastornos proliferativos, trastornos de la angiogénesis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas y enfermedades virales, así como enfermedades del sistema nervioso central y periférico.

Se ha de mencionar preferentemente la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas o pulmonares que están acompañadas de una incrementada producción de mucosa, inflamaciones y/o enfermedades obstructivas de las vías aéreas tales como, por ejemplo, bronquitis aguda, alérgica o crónica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), tos, enfisema pulmonar, rinitis alérgica o no alérgica o sinusitis, rinitis o sinusitis crónica, asma, alveolitis, enfermedad del granjero, vías aéreas hiperreactivas, bronquitis infecciosa o neumonitis, asma pediátrico, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, ARDS (síndrome de disnea aguda del adulto), edema bronquial, edema pulmonar, bronquitis, neumonía o penmonía intersticial provocada por causas como aspiración, inhalación de gases tóxicos o bronquitis, neumonía o neumonía intersticial provocada por insuficiencia cardíaca, radiación, quimioterapia, fibrosis quística o mucoviscidosis y déficit de alfa 1 -antitripsina.

Además, se ha de mencionar con preferencia el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal como, por ejemplo, alteraciones agudas o crónicas en caso de inflamación de la vejiga biliar, enfermedad de Morbus, colitis ulcerosa, pseudopópipos inflamatorios, pólipos juveniles, colitis quística profunda, neumatosis cistoide intestinal, enfermedades de las vías biliares y vejiga biliar, por ejemplo, cálculos biliares y conglomerados, enfermedades inflamatorias de las articulaciones como artritis reümatoide o enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo, psoriasis) y los ojos.

Además, se han de mencionar con preferencia la prevención y el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central o periférico como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica, estados de dolor agudos y crónicos, así como lesiones del cerebro provocada por ataque apopléjico, hipoxia o traumatismo cerebral.

Los compuestos según la invención, incluyendo sus sales fisiológicamente tolerables, son especialmente apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, en especial EPOC y asma. Combinaciones Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de la fórmula general I según la invención se pueden usar solos o en combinación con otros principios activos según la invención de la fórmula I. Eventualmente, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en combinación con uno o varios otros principios farmacológicamente activos. Para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, se pueden usar los compuestos de la fórmula general I según la invención solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para las vías aéreas como, por ejemplo, sustancias de acción secretolítica (por ejemplo, ambroxol, N-acetilcisteína, inhibidores de EGFR), broncolítica (por ejemplo, tiotropio o ipratropio o fenoterol, salmeterol, salbutamol) y/o antiinflamatoria [por ejemplo, teofilinas o glucocorticoides (como, por ejemplo, prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona, betametasona), inhibidores del receptor de leucotrienos o inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, antihistamínicos, inhibidores de PDE4 (como, por ejemplo, enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram)]. Además, estos compuestos se pueden combinar con sustancias antiinflamatorias no esferoides ("NSAID"; tales como, por ejemplo, ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib), agonistas de dopamina, estatinas, principios activos antivirales como abacavir, inhibidores de PI3-quinasa, inhibidores de MRP4, antagonistas de PAF y agentes antiproliferativos (por ejemplo, metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, prograf)). Las combinaciones que contienen uno o varios de los compuestos antes mencionados se pueden emplear juntos o sucesivamente para la administración simultánea, secuencial o separada. La administración de estos compuestos, sola o en combinación con otros principios activos puede tener lugar por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, ¡ntranasal, por inhalación o transdérmica o por vía oral, siendo especialmente adecuadas para la inhalación las formulaciones aerosol.

Para el tratamiento de enfermedades en el ámbito del tracto gastrointestinal los compuestos según la invención de la fórmula general I se puede administrar igualmente solos o en combinación con sustancias que influyen sobre la motilidad o sobre las secreciones. Estas combinaciones se pueden administrar ya sea simultánea o secuencialmente.

Además, los compuestos según la invención se pueden usar en la terapia tumoral en combinación con terapéuticos antitumorales, por ejemplo, en combinación con inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósidos), inhibidores de la mitosis (por ejemplo, vinblastina), con compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo, cisplatino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas hormonales (por ejemplo, tamoxifeno), inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo, 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo, interferones), anticuerpos, etc. Estas combinaciones se pueden administrar ya sea simultánea o secuencialmente.

Formas de administración La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente en el tratamiento o la profilaxis depende habitualmente del compuesto a administrar, del paciente, del tipo y de la gravedad de la enfermedad o estado y del tipo y frecuencia de la administración, y se encuentra en la discreción del médico que lo trata. Convenientemente, la dosificación con administración inhalativa puede estar en el rango de 0.01 a 100 mg/kg, con preferencia 0.01 a 10 mg/kg, y con administración oral, en el rango de 0.01 a 100 mg/kg, con preferencia 0.01 a 10 mg/kg, en cada caso 1 a 4 x día. Para ello, se pueden incorporan los compuestos de la fórmula I preparados según la invención eventualmente en combinación con otras sustancias activas junto con uno o varios excipientes, conservantes y/o diluyentes usuales inertes, por ejemplo, con glucosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, dextrano, almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, sorbita, manita, xilita, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, cloruro de sodio, carbonato de calcio, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa, sustancias con contenido de grasa como grasa sólida o sus mezclas apropiadas, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, benzoato de sodio, sustancias tensioactivas como lecitina de soja, ácido oleico, polisorbato o polivinilpirrolidona en preparaciones galénicas usuales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, supositorios, emulsiones, polvos o aerosoles para inhalación. Para preparar los aerosoles de inhalación con contenido de gas propelente, se usan gases propelentes o mezclas de gases propelentes tales como, por ejemplo, n-propano, n-butano, isobutano, hidrocarburos halogenados tales como derivados fluorados de metano, etano [por ejemplo, 1 ,1 ,1,2-tetrafluoroetano (TG134a)], propano [por ejemplo, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (TG227)], butano, ciclopropano o ciclobutano.

La dosis para los participantes en la combinación precedentemente recogidos asciende en este caso convenientemente a 1/5 de la dosificación más baja habitualmente aconsejada hasta 1/1 de la dosificación normalmente aconsejada.

Por lo tanto, otro objeto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o de una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo en combinación con al menos uno de los principios activos precedentemente descritos como participantes en la combinación para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados sobre los que se puede influir por inhibición de la enzima p38-quinasa. En este caso, se trata preferentemente de una enfermedad de las vías aéreas, en especial de una de las enfermedades o estados antes enumerados, muy especialmente de EPOC o asma.

El uso del compuesto de acuerdo con la invención, o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, en combinación con otro principio activo puede realizarse simultáneamente o de forma desplazada en el tiempo, pero especialmente próximos en el tiempo. En el caso de un uso simultáneo, los dos principios activos son administrados juntos al paciente; en el caso de un uso desplazado en el tiempo, los dos principios activos son administrados sucesivamente al paciente en un espacio de tiempo de menos o igual a 12, en especial de menos o igual a 6 horas.

Por consiguiente, otro objeto de esta invención se refiere a un medicamento que presenta un compuesto de acuerdo con la invención o una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo, así como al menos uno de los principios activos descritos precedentemente como participantes en la combinación, eventualmente junto a uno o varios excipientes, conservantes y/o agentes diluyentes inertes.

El compuesto según la invención o una sal de tolerancia fisiológica y el otro principio activo por combinar pueden estar presentes juntos en una forma de dosificación, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, un polvo o aerosol para inhalación o separados en dos formas de dosificación igual o diferente, por ejemplo, como el llamado kit-of-parts.

Procedimientos de preparación Los compuestos según la invención se pueden obtener usando procedimientos de síntesis en principio conocidos. Así, los compuestos pueden obtenerse preferentemente según los procedimientos de preparación según la invención explicados con mayor detalle en lo que sigue.

La preparación de compuestos de la fórmula general I se puede realizar de acuerdo con el procedimiento a) según la invención mostrado en el esquema 1, en el que Ar, m, T, R2, p y R1 se definen como con anterioridad, A es nitrógeno, R13 es Br o I e hidrógeno, metilo o etilo, partiendo de compuestos de la fórmula general V.

IX Esquema 1 (procedimiento a)) El compuesto de la fórmula general V, en el que R 3 representa Br y R12 es etilo, se describe en J. Org. Chem. 2007, 72, 2978-2987. Los compuestos de la fórmula general V se pueden convertir en compuestos de la fórmula general VI al hacerlo reaccionar con un agente de metilación como, por ejemplo, yodometano, bromometano, sulfato de dimetilo o carbonato de dimetilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base como hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc.-butanolato de potasio, terc.-butanolato de sodio, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente como tetrahidrofurano, 1 ,4- dioxano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida o N-metil-pirrolidona a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 100 °C. Si en esta reacción se emplean compuestos de la fórmula general V, en la que R12 es hidrógeno, se producen aquí compuestos de la fórmula general VI, en la que R12 es metilo. Los compuestos de la fórmula general VI, en la que R12 es metilo o etilo, se convierten en compuestos de la fórmula general VI, en la que R12 es hidrógeno. Esta reacción se realiza hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo, en agua, metanol/agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o 1 ,4-dioxano/agua, pero preferentemente en metanol/agua, en presencia de un ácido como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, pero preferentemente en hidróxido de sodio, o de forma aprótica, por ejemplo, en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas de entre 0 y 120 °C, con preferencia a temperaturas de entre 10 y 100 °C.

Los compuestos de la fórmula general VI, en los que R12 es hidrógeno, se convierten luego en compuestos de la fórmula general VII. En un intercambio de halógeno-metal por reacción con n-butil-litio, sec.-butil-litio, terc-butil-litio o complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en un disolvente inerte como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano a temperaturas de entre -90 °C y 0 °C, pero con preferencia entre -78 °C y -20 °C eventualmente después de la adición previa de una base como hidruro de sodio o hidruro de potasio a temperaturas de entre -50 °C y 50 °C se genera primero una especie organometálica. Luego se hace reaccionar con un electrófilo como ?,?-dimetilformamida, N-formilpiperidina o N-formilpirrolidina a temperaturas de entre -78 °C y -20 °C en compuestos de la fórmula general VII.

Los ácidos carboxílicos de la fórmula general VII se hacen reaccionar luego con una anilina en la anilida de la fórmula general VIII. Para ello, se activa el ácido carboxílico in situ por adición de ?,?'-diisopropilcarbodümida, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio(TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetramet¡luronio (HBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o anhídrido de ácido n-propilfosfónico y se hace reaccionar en un disolvente aprótico dipolar como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, pero con preferencia en ?,?-dimetilformamida o N-metilpirrolidona con una anilina en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente un catalizador como 4-N,N-dimetilaminopiridina a temperaturas de entre -20 °C y 80 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 50 °C.

Alternativamente, el ácido carboxílico se convierte primero en un cloruro de ácido. Para ello se hace reaccionar el ácido carboxílico con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo eventualmente en un disolvente como tolueno, benceno o diclorometano a temperaturas de entre 0 °C y 120 °C. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se hace reaccionar con la anilina en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C y eventualmente en presencia de una base como trietilamina, ?,?-düsopropil-N-etil-amina y eventualmente en presencia de un catalizador como 4-N,N-dimetilaminopiridina.

Además, el ácido carboxílico se puede convertir en una imidazolida de ácido. Para ello, se hace reaccionar con carbonildiimidazol en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano a temperaturas de entre 20 °C y 100 °C. La imidazolida de ácido obtenida de esta manera se hace reaccionar con la anilina en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o ?,?-dimetilformamida, pero con preferencia tetrahidrofurano, a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C, y eventualmente en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropil-N-et¡l-amina y eventualmente en presencia de un catalizador como 4-N,N-dimetilaminopiridina.

Los aldehidos de la fórmula general VIII se hacen reaccionar con N- Boc-piperazina en presencia de un agente de reducción como triacetoxiborhidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio así como un ácido como, por ejemplo, ácido acético o ácido trifluoroacético en un disolvente como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, metanol o etanol a temperaturas de entre 0 °C y 60 °C en compuestos de la fórmula general IX.

El grupo terc.-butiloxicarbonilo en los compuestos de la fórmula general IX se separa por tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o por tratamiento con yodotrimetilsilano eventualmente usando un disolvente como cloruro de metileno, 1 ,4-dioxano, metanol o éter dietilico.

Las aminas obtenidas en este caso de la fórmula general X se acilan luego en compuestos de la fórmula general I. En este caso, se pueden incorporar radicales acilo por reacción de un compuesto de la fórmula general X con un reactivo de acilación como, por ejemplo, un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como hidróxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina así como en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre -30 °C y 120 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C.

De modo alternativo, la reacción se puede llevar a cabo por acilación con un ácido. Para ello, se activa el ácido in situ por adición de ?,?'-diisopropilcarbodiimida, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio(TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o anhídrido de ácido n-propilfosfónico y se hace reaccionar en un disolvente aprótico dipolar como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metil-pirrolidona o dimetilsulfóxido, pero con preferencia en ?,?-dimetilformamida o N-metilpirrolidona con un compuesto de la fórmula general X en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente un catalizador como 4-N,N-dimetilaminopiridina a temperaturas de entre -20 °C y 80 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 50 °C.

La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como hidróxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o ?,?-diisopropil-N-etil-amina así como en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre O y 100 °C.

De modo alternativo, se obtienen radicales aminocarbonilo por reacción de un compuesto de la fórmula general X con fosgeno, difosgeno o trifosgeno en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano en presencia de una base como por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o ?,?-diisopropil-N-etil-amina, pero con preferencia N,N-diisopropil-N-etil-amina y posterior tratamiento con una amina a temperaturas de entre -20 °C y 100 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 50 °C.

La preparación de compuestos de la fórmula general VII, en los que R2 es hidrógeno, se puede realizar según el procedimiento b) según la invención indicada en el esquema 2 partiendo de 1 H-indol-7-carbaldehído XI.

XI XII ?||| xiv VII Esquema 2 (procedimiento b)) En este caso, se metila 1H-indol-7-carbaldehído XI en el nitrógeno del indol, obteniendo el compuesto XII. Esta reacción se lleva a cabo con un agente de metilación como, por ejemplo, yodometano, bromometano, dimetilsulfato o dimetilcarbonato en presencia de una base como hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc.-butanolato de potasio, terc.-butanolato de sodio, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida o N-metil-pirrolidona a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C pero con preferencia entre 0 °C y 100 °C.

Luego se reduce el grupo aldehido en alcohol. Para ello, se hace reaccionar el compuesto XII con un agente de reducción como, por ejemplo, borhidruro de sodio, borhidruro de litio, hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente como metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o diclorometano a temperaturas de entre -78°C y 80 °C, pero con preferencia entre -40 °C y 50 °C, obteniendo el compuesto XIII.

Para incorporar el grupo ácido carboxílico, se metaliza el compuesto XIII con un exceso de una base fuerte como, por ejemplo, n-butil-litio, sec.-butil-litio, terc.-butil-litio o complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il-magnesio-cloruro de litio en un disolvente inerte como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o 1 ,2-dimétoxietano a temperaturas de entre -50 °C y 80 °C pero con preferencia entre -20 °C y 40 °C en posición 2 y luego se hace reaccionar con dióxido de carbono en el ácido carboxílico XIV.

El grupo alcohol en XIV se oxida en el aldehido VII. Esta transformación se puede realizar con peryodinano de Dess-Martin (J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156), por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957), por oxidación de Ley (Synthesis 1994, 639) o por oxidación catalizado con TEMPO {Tetrahedron Lett. 1992, 5029).

El compuesto VII obtenido de esta manera se puede hacer reaccionar luego según el procedimiento a) indicado en el esquema 1 en los compuestos finales de la fórmula general I, en los que R2 es hidrógeno y A es nitrógeno.

La preparación de compuestos de la fórmula general VIII también se puede realizar según el procedimiento c) según la invención indicado en el esquema 3, en el que Ar, R2 y p se definen como con anterioridad y R OS(0)2CF3, Br o I a partir de los compuestos de la fórmula general XV.

XV XVI XVII VIII Esquema 3 (procedimiento c)) En este caso, los compuestos de la fórmula general XV se convierten por reacción con monóxido de carbono y metanol en presencia de cantidades catalíticas de acetato de paladio II, cantidades catalíticas de un ligando como, por ejemplo, 1 ,3-bis-(difenilfosfino)-propano o 1 ,1 -bis-(difenilfosfino)-ferroceno, así como una base como trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina en los esteres metílicos XVI.

Ellos se convierten por reacción con un agente de reducción como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o borhidruro de litio pero con preferencia hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte como, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano a temperaturas de entre -30 °C y 80 °C en los alcoholes de la fórmula general XVII.

La oxidación de los compuestos de la fórmula general XVII en los aldehidos de la fórmula general VIII se puede llevar a cabo con peryodinano de Dess- artin (J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156), por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957), por oxidación de Ley (Synthesis 1994, 639) o por oxidación catalizado con TEMPO (Tetrahedron Lett. 1992, 5029).

Los compuestos de la fórmula general VIII obtenidos de esta manera se pueden hacer reaccionar luego según el procedimiento a) indicado en el esquema 1 en los compuestos terminales de la fórmula general I.

La preparación de compuestos de la fórmula general XV también se puede realizar según el procedimiento d) según la invención indicado en el esquema 4, en el que Ar, R2 y p se definen como con anterioridad y R14 es -OS(0)2CF3 y R14 es hidrógeno o metilo a partir de los compuestos de la fórmula general XVIII.

Esquema 4 (procedimiento d)) Para ello, se convierten compuestos de la fórmula general XVIII por reacción con cloruro de bencilo o bromuro de bencilo en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc.-butanolato de potasio, terc.-butanolato de sodio, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metil-pirrolidona o dimetilsulfóxido a temperaturas de entre -50 °C y 120 °C pero con preferencia entre -20 °C y 80 °C en compuestos de la fórmula general XIX.

Aquí se emplean compuestos de la fórmula general XVIII, en la que R15 es hidrógeno, se obtienen compuestos de la fórmula general XIX, en la que R15 es hidrógeno. Ellos se pueden convertir en compuestos de la fórmula general XIX, en la que R15 es metilo. Para ello, se hace reaccionar con un agente de metilación como, por ejemplo, yodometano, bromometano, dimetilsulfato o dimetilcarbonato. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base como hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc.-butanolato de potasio, terc.-butanolato de sodio, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida o N-metil-pirrolidona a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 100 °C.

Luego se separa el grupo éster bencílico en los compuestos de la fórmula general XIX. Esta reacción se realiza hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo, en agua, metanol/agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o 1,4-dioxano/agua, pero preferentemente en metanol/agua, en presencia de un ácido como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, pero preferentemente en hidróxido de sodio, o de forma aprótica, por ejemplo, en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas de entre 0 y 120 °C, con preferencia a temperaturas de entre 10 y 100 °C.

Los ácidos carboxílicos de la fórmula general XX obtenidos de esta manera se hacen reaccionar luego con una anilina en la anilida de la fórmula general XXI. Para ello, se activa el ácido carboxílico in situ por adición de ?,?'-diisopropilcarbodiimida, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio(TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o anhídrido de ácido n-propilfosfónico y se hace reaccionar en un disolvente aprótico dipolar como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metil-pirrolidona o dimetilsulfóxido, pero con preferencia en ?,?-dimetilformamida o N-metilpirrolidona con una anilina en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente un catalizador como 4-N,N-dimetil-aminopiridina a temperaturas de entre -20 °C y 80 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 50 °C.

Alternativamente, el ácido carboxílico se convierte primero en un cloruro de ácido. Para ello se hace reaccionar el ácido carboxílico con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo eventualmente en un disolvente como tolueno, benceno o diclorometano a temperaturas de entre 0 °C y 120 °C. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se hace reaccionar con la anilina en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C y eventualmente en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente en presencia de un catalizador como 4-N,N-dimetilaminopiridina.

Además, el ácido carboxílico se puede convertir en una imidazolida de ácido. Para ello, se hace reaccionar con carbonildiimidazol en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a temperaturas de entre 20 °C y 100 °C. La imidazolida de ácido obtenida de esta manera se hace reaccionar con la anilina en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o ?,?-dimetilformamida, pero con preferencia tetrahidrofurano, a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C, y eventualmente en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente en presencia de un catalizador como 4-N,N-dimetilaminopiridina.

La separación del radical bencílico en los compuestos de la fórmula general XXI se realiza ventajosamente de forma hidrogenolítica, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón o hidróxido de paladio sobre carbón en un disolvente apropiado como metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano,, acetato de etilo o ácido acético glacial, eventualmente con adición de un ácido como ácido clorhídrico a temperaturas de entre 0 y 100 °C, pero con preferencia a temperaturas de entre 20 y 60 °C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero con preferencia de 1 a 3 bar, obteniendo fenoles de la fórmula general XXII. El fenol de la fórmula XXII, en la que Ar representa 5-terc.-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenilo y R2 es hidrógeno, se describe en el documento US20040186114.

Luego se convierten los fenoles de la fórmula general XXII obtenidos de esta manera por reacción con N-fenil-trifluorometansulfonimida o anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de una base como hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc.-butanolato de potasio, terc.-butanolato de sodio, bis-(trimetilsilil)-amida de litio, bis-(trimetilsilil)-amida de sodio, bis-(trimetilsilil)-amida de potasio, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ?,?-diisopropil-N-etil-amina, piridina, 2,6-lutidina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, carbonato de potasio o carbonato de cesio, pero con preferencia trietilamina o ?,?-diisopropil-N-etil-amina, en un disolvente como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metil-pirrolidona o dimetilsulfóxido a temperaturas de entre -50 °C y 120 °C, pero con preferencia entre -20 °C y 80 °C, en triflatos de la fórmula general XV.

Los compuestos de la fórmula general XV preparados de esta manera se pueden hacer reaccionar luego según el procedimiento c) mostrado en el esquema 3 en los compuestos de la fórmula general VIII, que luego se pueden convertir según el procedimiento a) mostrado en el esquema 1 en los compuestos finales de la fórmula general I.

La preparación de compuestos de la fórmula general XV se puede realizar según el procedimiento e) según la invención mostrada en el esquema 5, en el que Ar, R2 y p se definen como con anterioridad, R14 es Br o I y R15 es hidrógeno o metilo, partiendo de compuestos de la fórmula general XXIII.

XXIII Esquema 5 (procedimiento e)) Los compuestos de la fórmula general XXIII, en la que R 5 es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de la fórmula general XXIII, en la que R15 es metilo. Para ello, se hace reaccionar con un agente de metilación como, por ejemplo, yodometano, bromometano, dimetilsulfato o dimetilcarbonato. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base como hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc.-butanolato de potasio, terc.-butanolato de sodio, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida o N-metil-pirrolidona a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 100 °C. El éster metílico obtenido en este caso luego se separa. Esta reacción se realiza hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo, en agua, metanol/agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o 1,4-dioxano/agua, pero preferentemente en metanol/agua, en presencia de un ácido como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, pero preferentemente en hidróxido de sodio, o de forma aprótica, por ejemplo, en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas de entre 0 y 120 °C, con preferencia a temperaturas de entre 10 y 100 °C.

Los ácidos carboxílicos de la fórmula general XXIII, en los que R15 es metilo, se hacen reaccionar luego con una anilina en la anilida de la fórmula general XV. Para ello, se activa el ácido carboxílico ¡n situ por adición de ?,?'-diisopropilcarbodiimida, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodümída, tetrafluoroborato de 0-(benzotr¡azoÍ-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio(TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamíno)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilox¡)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o anhídrido de ácido n-propilfosfónico y se hace reaccionar en un disolvente aprótico dipolar como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metil-pirrolidona o dimetilsulfóxido, pero con preferencia en ?,?-dimetilformamida o N-metilpirrolidona con una anilina en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente un catalizador como 4-N,N-dimetil- aminopiridina a temperaturas de entre -20 °C y 80 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 50 °C.

Alternativamente, el ácido carboxílico se convierte primero en un cloruro de ácido. Para ello se hace reaccionar el ácido carboxílico con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo eventualmente en un disolvente como tolueno, benceno o diclorometano a temperaturas de entre 0 °C y 120 °C. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se hace reaccionar con la anilina en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C y eventualmente en presencia de una base como trietilamina, N.N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente en presencia de un catalizador como 4-N,N-dimetilaminopiridina.

Además, el ácido carboxílico se puede convertir en una imidazolida de ácido. Para ello, se hace reaccionar con carbonildiimidazol en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano a temperaturas de entre 20 °C y 100 °C. La imidazolida de ácido obtenida de esta manera se hace reaccionar con la anilina en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o ?,?-dimetilformamida, pero con preferencia tetrahidrofurano, a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C, y eventualmente en presencia de una base como trietilamina, ?,?-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente en presencia de un catalizador como 4-N,N-dimetilaminopiridina.

Los compuestos de la fórmula general XV preparados de esta manera se pueden hacer reaccionar luego según el procedimiento c) mostrado en el esquema 3 en los compuestos de la fórmula general VIII, que luego se pueden convertir según el procedimiento a) mostrado en el esquema 1 en los compuestos finales de la fórmula general I.

La preparación de compuestos de la fórmula general IX se puede realizar de acuerdo con el procedimiento f) según la invención mostraron en el esquema 6, en el que Ar, R2, y p son como se definieron previamente, m es 1 ó 2 y R14es -OS(0)2CF3, Br o I, partiendo de compuestos de la fórmula general XV.

XV IX Esquema 6 (procedimiento f)) Para ello, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general XV con ((4-(terc.-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)-metil)-trifluoroborato de potasio (preparación: Org. Lett. 2007, 9, 1597-1600) o ((4-(terc.-butoxicarbonil)-homopiperazin-1-il)-metil)-trifluoroborato en presencia de acetato de paladio II así como un ligando como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6,-triisopropil-1 ,1,-bifenilo (XPhos), triciclohexilfosfina, tri-terc.-butilfosfina, 1 ,3-bis-(difenilfosfino)-propano o 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, pero con preferencia 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1 ,1'-bifenilo (XPhos), así como una base como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o ?,?-diisopropil-N-etil-amina, pero con preferencia carbonato de cesio, en un disolvente como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter ciclopentil-metílico, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, pero con preferencia en tetrahidrofurano o éter ciclopentil-metílico, eventualmente con adición de agua, a temperaturas de entre 50 °C y 150 °C, pero con preferencia de entre 70 °C y 120 °C, en los compuestos de la fórmula general IX (ver también Org. Lett. 2007, 9, 1597-1600).

Los compuestos de la fórmula general IX obtenidos de esta manera se pueden hacer reaccionar luego según el procedimiento a) indicado en el esquema 1 en los compuestos terminales de la fórmula general I.

La preparación de compuestos de la fórmula general I también se puede llevar a cabo según el procedimiento g) según la invención mostrado en el esquema 7, en el que Ar, T, R2, p, m y R1 son como se definieron previamente, A es -C(H)<, R14 -es OS(0)2CF3, Br o I, partiendo de compuestos de la fórmula general XV. x I Esquema 7 (procedimiento g)) Para ello se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula general XV con éster terc.-butílico del ácido 4-(9-borabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilmetil)-piperidin-1-carboxílico (se obtiene de la reacción de éster terc.-butílico del ácido 4-metilen-piperidin-1-carboxílico con 9-bora-biciclo[3.3.1]nonano en tetrahidrofurano a reflujo) o éster terc.-butílico del ácido 4-(9-bora-biciclo[3.3.1]non-9-ilmetil)-azepan-1-carboxílico (se obtiene de la reacción de éster terc.-butílico del ácido 4-metilen-azepan-1-carboxílico con 9-bora-biciclo[3.3.1]nonano en tetrahidrofurano a reflujo) en presencia de un catalizador como complejo de dicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]-paladio II-diclorometano, bis-tri-terc.-butilfosfina-paladio (0), bis-tri-ciclohexilfosfina-paladio-(0), dicloruro de [1 ,2-bis(difenilfosfino)etan]paladio II o dicloruro de [1 ,3-bis(difenilfosfino)propan]paladio II, pero con preferencia complejo de dicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]-paladio ll-diclorometano, así como una base como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o ?,?-diisopropil-N-etil-amina, pero con preferencia carbonato de potasio, en un disolvente como tetrahidrofurano, ,4-dioxano, acetonitrilo o ?,?-dimetilformamida, eventualmente con adición de agua, a temperaturas de entre 30 °C y 150 °C, pero con preferencia de entre 50 °C y 120 °C, en los compuestos de la fórmula general IX.

El grupo terc.-butiloxicarbonilo en los compuestos de la fórmula general IX se separa por tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o por tratamiento con yodotrimetilsilano eventualmente usando un disolvente como cloruro de metileno, 1,4-dioxano, metanol o éter d ¡etílico.

Las aminas obtenidas en este caso de la fórmula general X se acilan luego en compuestos de la fórmula general I. En este caso, se pueden incorporar radicales acilo por reacción de un compuesto de la fórmula general X con un reactivo de acilación como, por ejemplo, un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como hidróxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina así como en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre -30 °C y 120 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C.

De modo alternativo, la reacción se puede llevar a cabo por acilación con un ácido. Para ello, se activa el ácido in situ por adición de ?,?'-diisopropilcarbodiimida, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilam¡nopropil)-N'-etil-carbodiimida, tetrafluoroborato de 0-(benzotr¡azol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio(TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o anhídrido de ácido n-propilfosfónico y se hace reaccionar en un disolvente aprótico dipolar como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metil-pirrolidona o dimetilsulfóxido, pero con preferencia en ?,?-dimetilformamida o N-metilpirrolidona con un compuesto de la fórmula general X en presencia de una base como trietilamina, ?,?-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente un catalizador como 4-N,N-dimetilaminop¡ridina a temperaturas de entre -20 °C y 80 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 50 °C.

La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como hidróxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina así como en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre -30 °C y 150 °C, pero con preferencia entre O y 100 °C.

De modo alternativo, se obtienen radicales aminocarbonilo por reacción de un compuesto de la fórmula general X con fosgeno, difosgeno o trifosgeno en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano en presencia de una base como por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina, pero con preferencia ?,?-diisopropil-N-etil-amina y posterior tratamiento con una amina a temperaturas de entre -20 °C y 100 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 50 °C.

La preparación de compuestos de la fórmula general I también se puede llevar a cabo según el procedimiento h) según la invención mostrado en el esquema 8, en el que Ar, A, R2, p y m son como se definieron previamente, T es -CH2-, R1 representa una amina cíclica eventualmente sustituida, partiendo de compuestos de la fórmula general X.

Esquema 8 (procedimiento h)) Para ello, se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula general X con cloruro de ácido cloroacético en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmente un catalizador como 4-N.N-dimetilaminopiridina a temperaturas de entre -20 °C y 80 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 50 °C en los compuestos de la fórmula general XXIV. Para ello, se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula general X con cloruro de ácido cloroacético en un disolvente como diclorometano, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina y eventualmenté un catalizador como -N,N-dimetilaminopiridina a temperaturas de entre -30 °C y 100 °C, pero con preferencia entre 0 °C y 80 °C en los compuestos de la fórmula general XXIV.

En las reacciones previamente descritas, se pueden proteger grupos reactivos eventualment existentes como grupos carboxi, carbonilo, hidroxi, amino o alquilamino durante la reacción por medio de grupos protectores usuales que se separan nuevamente después de la reacción.

A modo de ejemplo, como grupo protector se tienen en cuenta para un grupo carboxi el grupo metilo, etilo, tere-butilo o bencilo.

A modo de ejemplo, como radical protector para un grupo carbonilo de una cetona o de un aldehido, se tiene en cuenta un cetal o acetal, por ejemplo, derivado de metanol, glicol o propano-1,3-diol.

A modo de ejemplo, como radical protector para un grupo hidroxi alifático se tienen en cuenta los grupos trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, acetilo, pivaloílo, benzoílo, metilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-trimetilsililetoximetilo o tetrahidropiranilo.

Para un grupo OH fenólico, son apropiados, además de los ya mencionados para el grupo hidroxi alifático, metilsulfonilo, tosilo y trifluorometilsulfonilo como grupo protector.

Como radicales protectores para un grupo amino o alquilamino se tienen en cuenta, por ejemplo, el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.

La separación de una unidad de carboximetilo o carboxietilo se realiza, por ejemplo, hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo, en agua, metanol/agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o 1 ,4-dioxano/agua, pero preferentemente en metanol/agua, en presencia de un ácido como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, pero preferentemente en hidróxido de sodio, o de forma aprótica, por ejemplo, en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas de entre 0 y 120 °C, con preferencia a temperaturas de entre 10 y 100 °C.

La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se lleva a cabo ventajosamente por hidrogenólisis, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón, hidróxido de paladio u óxido de platino en un disolvente apropiado como metanol, etanol, éster etílico del ácido acético o acetato de etilo eventualmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a temperaturas de entre 0 y 100 °C, pero con preferencia a temperatura ambiente de entre 20 y 60 °C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero con preferencia de 3 a 5 bar. También se pueden usar yoduro de trimetilsililo, tricloruro de boro o trifluoruro de boro en presencia de un reactivo de captación, por ejemplo, anisol, tioanisol o pentametilbenceno, para separar éteres bencílicos incluyendo sus derivados sustituidos. La separación de radicales bencilo ricos en electrones como, por ejemplo, 4-metoxibencilo, también se puede realizar oxidativamente con, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-dician-1 ,4-benzoquinona (DDQ) o nitrato de cerio y amonio (CAN), con preferencia en soluciones alcohólicas o acuosas entre 10 y 120 °C. El grupo 2,4-dimetoxibencilo se separa con preferencia en ácido trifluoroacético en presencia de un reactivo de captación, por ejemplo, anisol.

La separación de un radical tere-butilo o terc.-butiloxicarbonilo se lleva a cabo con preferencia por tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o por tratamiento con trimetilsilano de yodo eventualmente usando un disolvente como cloruro de metileno, 1 ,4-dioxano, metanol o éter dietílico.

La separación de un radical protector de acetal o cetal obtenido se realiza preferentemente en un disolvente acuoso, por ejemplo, agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o 1 ,4-dioxano/agua, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, a temperaturas de entre 0 y 120 °C, con preferencia de entre 10 y 100 °C.

Un grupo metilo en una amina terciaria se puede separar por tratamiento con 1-cloroet¡lcloroformiato. HBr o BBr3 son particularmente apropiados para separar éteres metílicos.

Además, se pueden separar los compuestos de la fórmula general I obtenidos o los productos intermediarios de la síntesis de compuestos de la fórmula general I, como se mencionó ya al comienzo, en sus enantiomeros y/o diastereómeros. De esta manera, se pueden separar, por ejemplo, mezclas cis/trans en sus isómeros cis y tráns, y compuestos con al menos un estereocentro en sus enantiomeros.

De esta manera, se pueden separar, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos o los productos intermediarios de la síntesis de los compuestos de la fórmula general I, que aparecen en racematos, según métodos conocidos en sí (ver Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticas y compuestos de la fórmula general I, o los productos intermediarios de la síntesis de compuestos de la fórmula general I, con al menos dos átomos de carbono asimétricos, en virtud de sus diferencias fisicoquímicas según métodos en sí conocidos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización por fraccionamiento, se separan en sus diastereoisómeros, que, en caso de que se produzcan en forma racémica, se pueden separar luego en los enantiómeros como se mencionó.

La separación en los enantiómeros se efectúa, preferiblemente, mediante cromatografía en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como, p. ej. ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados o alcoholes activados, y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado, así obtenido, p. ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libre por la acción de agentes adecuados. Los ácidos ópticamente activos, de uso especial, son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfersulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinásico. Como alcohol ópticamente activo se tiene en cuenta, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.

Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos o los productos intermediarios de la síntesis de los compuestos de la fórmula general I, se pueden convertir en sus sales, en especial para la aplicación farmacéutica en sus sales de tolerancia fisiológica con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Además, los nuevos compuestos de la fórmula general I obtenidos o los productos intermediarios de la síntesis de los compuestos de la fórmula general I, en caso de que contengan un grupo carboxi, se pueden convertir si se desea luego en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en especial para la aplicación farmacéutica en sus sales de tolerancia fisiológica. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

Los compuestos de las fórmulas V, XI, XVIII y XXIII utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos en la literatura o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la literatura así como análogamente a los procedimientos descritos en los ejemplos, eventualmente con introducción adicional de radicales protectores.

Parte experimental Métodos de HPLC Método 1 : Columna: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 mm 1.5 ml/minutos; detección UV: 230 nm / 254 nm; eluyente A: agua (0.1 % de ácido fórmico), eluyente B: acetonitrilo (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B 0.00 10 4.50 90 5.00 90 5.50 10 Método 2: Columna: Agilent Zorbax Bonus RP, 50 x 2.1 mm, 3.5 µ?t>; 1.2 ml/minuto; detección UV: 230 nm / 254 nm; eluyente A: agua (0.1 % de ácido fórmico), eluyente B: acetonitrilo (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B 0.00 10 4.50 99 5.00 99 5.50 10 Método 3: HPLC preparativa Columna: XBridge Prep C18, 225 g de material de separación, 300 x 50 mm, 5 µ?t?; 120 ml/minuto; detección UV: 230 nm / 254 nm, eluyente A: agua (0.45 % de conc. amoníaco), eluyente B: acetonitrilo Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B velocidad de flujo 0.00 10 60 ml/min. 2.00 10 60 ml/min. 3.00 10 120 ml/min. 3.50 10 120 ml/min. 22.00 100 120 ml/min. 25.50 100 120 ml/min. 26.50 10 120 ml/min. 30.00 10 120 ml/min.

Método 4: HPLC preparativa Columna: Waters Symmetrie C 8, 150 x 50 mm, 7 pm; 120 ml/minuto; fraccionamiento controlado por masa (MS: Thermo Finnigan Surveyor MSQ); eluyente A: agua (0.14 % de ácido fórmico), eluyente B: acetonitrilo Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B velocidad de flujo 0.00 10 120 ml/min. 2.00 10 120 ml/min. 9.00 95 120 ml/min. 11.50 95 120 ml/min. 12.00 5 120 ml/min. 14.00 5 120 ml/min.

Método 5: Columna: Waters Xbridge C18, 50 x 4.6 mm, 3.5 pm; 1.5 ml/minuto; detección UV: DAD 210-500 nm; eluyente A: agua (0.032 % de amoníaco), eluyente B: acetonitrilo Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B 0.00 0 2.00 100 3.00 100 Método 6: Columna: Waters Xbridge C18, 30 x 4.6 mm, 2.5 pm; 1.2 ml/minuto; detección UV: DAD 190-400 nm; eluyente A: agua (0.1 % de amoníaco), eluyente B: acetonitrilo Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B 0.00 5 0.15 5 4.00 90 4.20 90 4.30 5 5.00 5 Método 7: HPLC preparativa Columna: Microsorb 100 C18, 225 g de material de separación, 250 x 41.4 mm, 8 µ?t?; 120 ml/minuto; detección UV: 230 nm / 254 nm, eluyente A: agua (0.14 % de ácido trifluoroacético), eluyente B: acetonitrilo gradiente: gradiente lineal (10 % de eluyente B en 100 % de eluyente B en un lapso de 30 minutos.

Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I 1-metil-1 H-indol-7-carbaldehído 20 g de 1 H-indol-7-carbaldehído se disuelven en 160 mi de N,N-dimetilformamida y se mezclan bajo argón en porciones con 15.5 g de terc-butilato de potasio. Una vez finalizada la adición, se deja agitar durante 20 minutos y luego se vierten gota a gota 8.7 mi de yoduro de metilo. Luego se deja bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se divide en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío. El residuo se extrae agitando de agua. El sólido obtenido en este caso se filtra por succión y se seca al vacío.

Rendimiento: 20 g (91 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 160 [M+H]+ Ejemplo II (1 -metil-1 H-indol-7-il)-metanol 10.8 g de 1-metil-1H-indol-7-carbaldehído se disuelven en 150 mi de etanol, se enfria hasta 0 °C y se mezcla en porciones con 1.3 g de borhidruro de sodio. Una vez finalizada la adición, se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se añaden 68 mi de lejía de sosa 1 M, se agita durante 10 minutos y luego se elimina la mayor parte del etanol al vacío. El residuo se divide en agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de magnesio. A continuación, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se seca al vacío.

Rendimiento: 10.5 mg (96 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.67 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 162 [M+H]+ Ejemplo III Ácido 7-hidroximetil-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílicó Bajo argón se vierte gota a gota una solución de 4 g de (1 -metil-1 H-indol-7-il)-metanol en 80 mi de éter dietílico a 76 mi de una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano a 0 °C, en donde la temperatura no supera los 35 °C. Luego se agita durante 12 horas a temperatura ambiente y la solución obtenida de esta manera se vierte en 30 g dé hielo seco picado en 100 mi de éter dietílico. Se deja bajo agitación hasta que todo el hielo seco se haya disuelto y luego se termina la reacción por adición de 40 mi de agua. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae 2 veces con 20 mi de agua. Las fases acuosas combinadas se filtran por succión y el filtrado se regula con ácido clorhídrico concentrado en pH 2. El sólido obtenido en este caso se filtra por succión y se seca al vacío.

Rendimiento: 1.93 mg (47 % del teórico) Espectro de masa (ESI ): m/z = 204 [M-H]" Ejemplo IV Ácido 7-formil-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico (Sal con N-metil-morfolina) 1.9 g de ácido 7-hidroximetil-1-metíl-1 H-indol-2-carboxílico, 1.63 g de N-óxido de N-metil-morfolina y 400 mg de tamiz molecular (3A) se disuelven en 10 mi de diclorometano y se mezclan con 260 mg de perrutenato de tetra-n-propilamonio. Se deja bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente y se cromatografía el residuo en gel de sílice con diclorometano/metanol (95:1 a 80:20).

Rendimiento: 1.45 g (51 % de la teoría) HPLC (Método 2): tiempo de retención = 2.75 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 204 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo IV se obtiene el siguiente compuesto: (1) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-formil-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico Espectro de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ Ejemplo V (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-formil-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico 1.45 g de ácido 7-formil-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (sal con N-metil-morfolina) se disuelven en 8 ml de ?,?-dimetilformamida y se mezclan con 2.72g de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), 2.45 ml de ?,?-diisopropil-etilamina (DIEA) así como 324 mg de 1-hidrox¡-7-azabenzotriazol (HOAT). Se deja agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego se añaden 1.47 g de hidrocloruro de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida. La reacción se calienta durante 12 horas a 50 °C y luego se divide en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de magnesio. Tras eliminar los disolventes al vacío, el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (70:30 a 20:80).

Rendimiento: 1.43 g (66 % de la teoría) HPLC (Método 2): tiempo de retención = 3.37 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ Ejemplo VI Éster terc.-butílico del ácido 4-f2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡lcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-ilmetil1-pipera2Ín-1-carboxílico 1.1 g de ácido 7-formil-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-am¡da se disuelven en 50 mi de 1.2 mi de solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio-dicloroetano y con 2.63 mi de ácido acético glacial así como una solución de 4.48 g de éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico en 20 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se deja agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se añaden 2.04 g de triacetoxiborhidruro de sodio en porciones. Luego se deja bajo agitación durante 4 horas y luego se finaliza la reacción por adición de solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. Se mezcla con suficiente acetato de etilo y se separan las fases. La fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacio y el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (80:20 a 20:80).

Rendimiento: 1.13 g (75 % de la teoría) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 6:4) Espectro de masas (ESI+): m/z = 628 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo VI se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetil]-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico Valor Rf: 0.50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1) Espectro de masas (EST): m/z = 642 [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido 1-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil]-p¡peridin-4-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.22 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (3) ácido (S)-1 -metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico quiral Como pareja de reacción se emplean ácido 7-formil-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico y (1-metil-pirrolidin-2-il)-piperazin-1-il-metanona. Después de la reacción completa, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se extrae en un poco de diclorometano/metanol 80:20. La solución se vierte sobre una capa corta de gel de sílice y se absorbe por aplicación de una subpresión en una botella de aspiración al vacío. A continuación, se añade en pequeñas porciones diclorometano/metanol/agua 1 :1 :0.1 y se aspira a su vez por aplicación de una subpresión la solución en una botella de aspiración al vacío. Las fracciones que contienen producto se reúnen y se concentran al vacío.

HPLC (Método 6): tiempo de retención = 1.99 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 385 [M+H]+ Ejemplo VII (5-terc-butil-3-metansulfonilamino -2-metoxi-feniQ-amida del ácido 1-metil-7-piperazin-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico 1.13 g de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil]-p¡perazin- 1-carboxílico se disuelven en 20 mi de una solución 5 M de HCI en isoprópanol y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se regula con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio en pH 9 y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan al vacío.

Rendimiento: 955 mg (101 % del teórico) HPLC (Método 2): tiempo de retención = 1.88 min Espectro de masas (ESf ): m/z = 528 [M+Hf Ejemplo VIII Éster terc-butílico del ácido 3-{4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetiH-piperazin-1 -carbonil>-azetidin-1 - 153 mg de ácido 1-(terc.-butoxicarbonil)-azetidin-3-carboxílico se disuelven en 3 mi de ?,?-dimetilformamida y se mezclan con 244 mg de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) así como 245 µ? de ?,?-diisopropil-etilamina (DIEA). Se deja bajo agitación durante 20 minutos, se añaden luego 150 mg de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-piperazin-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico y se deja bajo agitación durante 12 horas. Luego se divide en agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de magnesio. A continuación, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 70:30 a 0:100.

Rendimiento: 243 mg (90 % del teórico) Valor Rf: 0.80 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+): m/z = 711 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo VIII se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido (S)-3-{4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡lcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperazin-1 -carbonil}-pirrolidin-1 -carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.40 min (2) éster terc-butílico del ácido (S)-3-{4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetil]-[1 ,4] diazepan-1 -carbonil}-pirrolidin-1 -carboxílico Valor Rf: 0.70 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ (amoníaco en metanol (saturado)) 95:5:0.1) (3) éster terc-butílico del ácido (R)-3-{4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetil]-[1 ,4] diazepan-1 -carbonil}-pirrolidin-1 -carboxílico Valor Rf: 0.73 (gel de sílice, diclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 95:5:0.1) Ejemplo IX Ácido 1 -metil-azetidin-3-carboxílico 200 mg de ácido azetidin-3-carboxílico se disuelven en 10 mi de metanol, se mezclan con 165 µ? de una solución al 37% de formaldehído en agua así como 20 mg de paladio sobre paladio al 10 % y se hidrogena a 4 bar hasta el final de la absorción de hidrógeno. Luego se filtra por catalizador por succión, el disolvente se elimina al vacío, el residuo se absorbe en metanol y tolueno y los disolventes se vuelven a eliminar al vacío.

Rendimiento: 214 mg (94 % del teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 116 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo IX se obtienen los siguientes compuestos: (1) ácido (R)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico Espectro de masas (ESI+): m/z = 130 [M+H]+ (2) ácido 1-metil-azetidin-2-carboxílico Espectro de masas (ESI+): m/z = 116 [M+H]+ (3) ácido (2S,4R)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico Espectro de masas (ESI*): m/z = 146 [M+H]+ (4) hidrocloruro de ácido (2R,4R)-4-metoxi-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico Espectro de masas (ESI+): m/z = 160 [M+H]+ (5) ácido (2R,4R)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico Espectro de masas (ESI+): m/z = 146 [M+H]+ (6) ácido (2R,4S)-4-hidroxi-1-metil-pirrolid¡n-2-carboxílico Espectro de masas (ESI+): m/z = 146 [M+H]+ (7) ácido (2S,4S)-4-hidroxi-1-metil-pirrol¡din-2-carboxílico .o HO- QUÍral OH Espectro de masas (ESI+): m/z = 146 [M+H]+ Ejemplo X (5-terc-butil-3-metansulfonil-am¡no-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-piperidin-4-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico 1.6 g de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-ilm 1-carboxílico se disuelven en 10 mi de diclorometano, se mezclan con 1.34 mi de ácido trifluoroacético y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminan al vacío, 'el residuo se extrae en metanol y se regula con lejía de sosa 1 N en pH 12. Se deja bajo agitación durante una hora, se elimina el metanol al vacío y se distribuye el residuo en agua y diclorometano. Luego se extrae la fase acuosa 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan al vacío.

Rendimiento: 1.6 g (119 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.83 min Ejemplo XI Éster terc-butílico del ácido 4-í2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-i|metill-piperidin-1-carboxílico Bajo argón se calienta una mezcla de 620 mg de éster terc-butílico del ácido 4-metilen-piperid¡n-1-carboxílico y 6.3 mi de una solución 0.5 M de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano en tetrahidrofurano durante una hora a 80 °C. La solución preparada de esta manera se vierte bajo argón a una mezcla de 1.8 g de cster 2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ílico del ácido trifluorometansulfónico, 3.5 g de carbonato de potasio, y 253 mg de complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) en 12 mi de ?,?-dimetilformamida y 1.2 mi de agua. Se calienta durante 3 horas a 60 °C, se elimina el disolvente al vacío, se extrae en acetato de etilo y se filtran los componentes insolubles. El filtrado se lava 2 veces con agua y 1 vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 80:20 a 20:80. Rendimiento: 1.6 g (82 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 5.15 min Espectro de masa (ESI"): m/z = 625 [M-H]~ Análogamente al Ejemplo XXXIII se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-ilmetil]-azepan-1-carboxílico Se usa (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico en vez de 2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-iléster del ácido trifluoro-metansulfónico y éster terc-butílico del ácido 4-metilen-azepan-1-carboxílico en vez de éster terc-butílico del ácido 4-metilen-piperidin-1-carboxílico.

Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/metanol 98:2) Espectro de masa (ESI"): m/z = 639 [M-H]" (2) éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-terc-butíl-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperidin-1 -carboxílico Se emplea (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido 7-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico en vez de 2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-¡ndol-7-iléster del ácido trifluoro-metansulfónico.

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 5.14 min Espectro de masa (ESI"): m/z = 625 [M-H]" Ejemplo XII 2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil-carbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7- Bajo argón se disuelven 1.75 g de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-hidroxi-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico (para preparación, ver el documento US20040186114) en 30 mi de tetrahidrofurano, se mezclan sucesivamente con 1.82 g de N-feniltrifluorometansulfonimida así como 1.4 mi de trietilamina y se calientan durante 12 horas a 70 °C. A continuación, se añaden otros 700 mg de N- feniltrifluorometansulfonimida así como 550 µ? de trietilamina y se vuelve a calentar durante 12 horas a 70 °C. Luego los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 80:20 a 40:60.

Rendimiento: 2 g (88 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.90 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ Ejemplo XIII (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-f4-(pirrolidin-3-carbonil)-piperazin-1-ilmetin-1H-indol-2-carboxílico quiral 220 mg de éster terc-butílico del ácido (S)-3-{4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperazin-1 -carbonil}-pirrolidin-1 -carboxílicp se disuelven en 5 mi de diclorometano, se mezclan con 231 µ? de ácido trifluoroacético y se agitan durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, los disolventes se eliminan al vacío, se dividen en solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano y se agita vigorosamente durante 30 minutos. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio. Luego los disolventes se eliminan al vacío y el producto crudo se cromatografía an gel de sílice (diclorometano/(metanol-amoníaco concentrado 9:1) 90:10 a 80:20).

Rendimiento: 104 mg (55 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.36 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XIII se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-azepan-4-ilmetil-1-metil-1H-indol-2-carboxílico Se usa solución saturada de carbonato de sodio en vez de solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio.

Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, diclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 541 [M+H]+ (2) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido 7-[1,4] diazepan-1 -ilmetil-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico Se usa solución saturada de carbonato de sodio en vez de solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio.

Valor Rf.- 0.10 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ (amoníaco en metanol (saturado)) 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 542 [M+H]+ (3) (5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(pirrolidin-3-carbon¡l)-[1,4] diazepan-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxíl¡co Se usa solución saturada de carbonato de sodio en vez de solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio.

Valor Rf: 0.10 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ (amoníaco en metanol (saturado)) 95:5:0.1) (4) (5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-1-metil-7-[4-(pirrolidin-3-carbonil)-[1 ,4] diazepan-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Se usa solución saturada de carbonato de sodio en vez de solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio.

Valor Rf: 0.10 (gel de sílice, diclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 95:5:0.1) Ejemplo XIV Hidrocloruro de ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrol¡din-2-carboxíl¡co .O quiral H O 8.72 g de éster 1-terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin- 1 ,2-dicarboxílico se disuelven en 60 mi de tetrahidrofurano, se mezclan gota a gota con 60 mi de una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico y se agitan durante 4 horas a temperatura ambiente. Luego los disolventes se eliminan al vacío y se extrae el residuo 2 veces en 100 mi de acetonitrilo y se vuelve a eliminar al vacío.

Rendimiento: 6.91 g (107 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 146 [M+H]+ Ejemplo XV éster 1-terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico 13.72 g de éster 1-terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin- ,2-dicarboxílico se disuelven en 150 mi de ?,?-dimetilformamida, se enfría hasta 0 °C y se mezclan en porciones con 7.12 g de una dispersión al 50% de hidruro de sodio en aceite de parafina. Se deja agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se añaden gota a gota 14.77 mi de yoduro de metilo. A continuación, se deja bajo agitación durante 18 horas, luego se vierten gota a gota otros 1.47 mi de yoduro de metilo y se agita durante otras 6 horas. Luego se diluye con agua, la fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío. El residuo se disuelve en 600 mi de metanol, se mezclan con 74 mi de lejía de sosa acuosa 4 M y se agita durante 3 días a temperatura ambiente. Después de eliminar el metanol al vacío, el residuo se diluye con agua y se acidifica con solución acuosa saturada de hidrógenosulfato de potasio. Se extrae 3 veces con acetato de etilo, luego se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y luego los disolventes se eliminan al vacío. Luego se vuelve a extraer en 500 mi de metanol, se mezclan con 74 mi de lejía de sosa acuosa 4 M y se agita durante 12 horas. Se añaden otros 74 mi de lejía de sosa acuosa 4 M y se calientan durante 5 horas a 50 °C. Se eliminan aprox. 200 mi de metanol al vacío y se deja agitar durante otras 12 horas. Luego se elimina el metanol restante al vacío, el residuo se diluye con agua y se lava una vez con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica con solución acuosa saturada de hidrógenosulfato de potasio y se extrae 4 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y los disolventes se eliminan al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa (método 4; 500 mg por inyección).

Rendimiento: 7.97 g (55 % de la teoría) Espectro de masa (ESI"): m/z = 244 [M-H]" Ejemplo XVI Éster terc.-butílico del ácido 4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoin-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetin-piperazin-1 -carboxílico 8.99 g de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico y 5.95 g de ((4-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-¡l)-metil)-trifluoroborato de potasio (preparación: Org.

Lett. 2007, 9, 1597-1600) se disuelven en 150 mi de tetrahidrofurano y 15 mi de agua, se mezclan con 17.3 g de carbonato de cesio y se pasa argón a través de la solución obtenida durante 10 minutos. Luego se aladen 120 mg de acetato de paladio II y 1 ,23 g de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1 ,1 ,-bifenilo (XPhos) y se calienta durante 12 horas a 80 °C. Luego se divide en agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío. El producto bruto se hace reaccionar ulteriormente de forma directa.

Rendimiento: 13.5 g (97 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.44 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 628 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XVI se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-isobutil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.55 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 628 [M+H]+ Ejemplo XVII (5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-bromo-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico Bajo argón se disuelven 6.15 g de ácido 7-bromo-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico en 60 mi de tetrahidrofurano, se mezcla con 16.8 mi de trietilamina así como 19 mi de una solución al 50% de anhídrido de ácido n-propilfosfónico en acetato de etilo y se agita durante 45 minutos a 0 °C. Luego se añaden 6.59 g de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida en porciones. Se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 2.5 horas. A continuación, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se divide en solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo. En este caso, se produce un precipitado que se filtra y se seca (sólido 1 ; 6.29 g). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secan con sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se agita en etanol. El precipitado se filtra, se lava con un poco de etanol y se seca (sólido 2; 2.7 g).

Rendimiento: 8.99 g (73 % del teórico) (sólido 1 + 2) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.80 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XVII se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster bencílico del ácido (S)-4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-carboxílico Como pareja de reacción se usan éster bencílico del ácido piperazin-1-carboxílico y ácido (S)-1-metil-pirrol¡d¡n-2-carboxílico. Después de elaboración acuosa, el producto crudo se obtiene por evaporación de la fase orgánica y se sigue haciendo reaccionar directamente.

Valor Rfi 0.50 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ (amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI*): m/z = 332 [M+H]+ (2) (5-¡sobutil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-bromo-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.96 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ Ejemplo XVIII Ácido 7-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico 7.37 g de éster etílico del ácido 7-bromo- H-indol-2-carboxílico se disuelven en 50 mi de ?,?-dimetilformamida, se enfría hasta 0 °C y se mezcla con 1.16 g de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral). Se deja bajo agitación durante 20 minutos y luego se vierten gota a gota 1.78 mi de yoduro de metilo. A continuación, se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Luego se añaden 80 mi de metanol y 27.5 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El metanol se elimina al vacío, el residuo se mezcla con agua y el precipitado se filtra por succión. El filtrado se lava 2 veces con acetato de etilo y lá fase acuosa se mezcla con tanto ácido clorhídrico 2 N hasta que se alcanza un pH de 2. El sólido precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca.

Rendimiento: 4.26 g (61 % de la teoría) Espectro de masa (ESI"): m/z = 252 [M-H]~ Ejemplo XIX Éster etílico del ácido 7-bromo-1 H-indol-2-carboxílico de 2-bromofenilhidrazina y 550 mg de ácido p-toluensulfónico monohidratado se disuelven en 200 mi de tolueno, se mezclan con 6.74 mi de éster etílico del ácido succínico y se calienta a reflujo durante 2 horas en el separador de agua. Se deja enfriar hasta 40 °C y se mezcla con una solución que se obtiene por solución de 44.75 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado en 300 mi de tolueno y calentamiento de dos horas a reflujo en el separador de agua. Luego se calienta a reflujo durante 12 horas en el separador de agua. Después de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se eliminan al vacío, el residuo se extrae en acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, se mezcla con carbón activado, se agita durante 15 minutos y se filtra sobre tierra de diatomeas. El procedimiento de la adición de carbón activado, agitación y filtración se repite otras dos veces. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se extrae en éter de petróleo/diclorometano 7:3. Se añaden 30 g de gel de sílice, se deja bajo agitación durante 10 minutos y luego se filtra por succión sobre tierra de diatomeas. El gel de sílice filtrado por succión se lava con éter de petróleo/diclorometano 7:3. Los disolventes se eliminan al vacío.

Rendimiento: 7.37 g (47 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.82 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 268 [M+H]+ Ejemplo XX 2-Bromofenilhidrazina 15 g de hidrocloruro de 2-bromofenilhidrazina se suspenden en 400 mi de tolueno y se mezclan con 240 mi de lejía de sosa 1 N. Se deja bajo agitación durante 1 hora y se separan las fases. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan al vacío. El producto crudo obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 12.12 g (99 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 187 [M+H]+ Ejemplo XXI éster terc-butílico del ácido 4-(2-(4-r2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil1-piperazin-1-il)-2-oxo-etil)-piperazin-1-carboxilico 110 mg de éster terc-butílico del ácido 4-carboximetil-piperazin-1-carboxílico se disuelven en 2 mi de ?,?-dimetilformamida, se mezclan con 135 mg de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N^N\N'-tetrametiluronio (TBTU) así como 270 µ? de ?,?-diisopropil-etilamina (DIEA) y se agita durante 20 minutos. Luego se añaden 200 mg de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-piperazin-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico dihidrocloruro, se agita durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se divide en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ (metanol/amoníaco concentrado 9:1) 99:1 a 90:10).

Rendimiento: 160 mg (64 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.79 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 754 [M+H]+ Ejemplo XXII (5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino -2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-piperazin-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico dihidrocloruro 2.29 g de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil]-piperazin-1-carboxílico se disuelven en 25 mi de una solución 5 M de HCI en isopropanol y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se extrae 2 veces con 20 mi de metanol y se vuelve a eliminar al vacío.

Rendimiento: 2.03 g (105 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 528 [M+H]+ Ejemplo XXIII Éster terc-butílico del ácido 4-metilen-azepan-1-carboxílico Bajo argón se disuelven 12,56 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 100 mi de tetrahidrofurano, se enfría hasta -14 °C y se añade gota a gota en un lapso de 45 minutos una solución 2 M de 17.58 mi de n-butil-litio en hexano.

Se deja agitar durante 1 hora y luego se vierte gota a gota una solución de 5 g de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-azepan-1-carboxílico en 20 mi de tetrahidrofurano. A continuación, se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Luego se divide en agua y hexano y la fase acuosa se extrae 2 veces con hexano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se agita con éter de petróleo/éter terc.-butil-metílico. El sólido se filtra por succión y el agua madre se concentra al vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo 100:0, luego 95:5).

Rendimiento: 4.2 g (85 % de la teoría) Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, éter de petróleo/ acetato de etilo 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 212 [M+H]+ Ejemplo XXIV (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-hidroximetil-1- metil-1 H-indol-2-carboxílico Bajo argón se disuelven 14.7 g de éster metílico del ácido 2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-carboxílico en 120 mi de tetrahidrofurano, se enfría hasta 0 °C y gota a gota se mezcla con 60 mi de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. Se deja agitar durante 2 horas y luego se termina la reacción por adición gota a gota de 30 mi de lejía de sosa 2 N. A continuación, se deja agitar durante 30 minutos, se diluye con acetato de etilo y se filtra sobre tierra de diatomeas. La torta filtrante se extrae en 60 mi de tetrahidrofurano, se agita durante 10 minutos y se vuelve a filtrar por succión sobre tierra de diatomeas. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y se concentran al vacío. El residuo se extrae de metanol. El sólido producido se filtra y se seca.

Rendimiento: 8.2 g (59 % de la teoría) Espectro de masa (ESI"): m/z = 458 [M-H]" Ejemplo XXV Éster metílico del ácido 2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-carboxilico A través de una suspensión de 18.8 g de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-bromo-1 -metil-1 H-indol-2- carboxílico se introduce argón en 250 mi de metanol y 50 mi de N,N-dimetilformamida durante 10 minutos. Luego se añaden 7,2 mi de trietilamina y 2.3 g de complejo de dicloruro de [1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferrocen]-palad¡o II-diclorometano y luego se coloca a presión durante 15 horas a 80 °C 2 bar de monóxido de carbono. A continuación, los disolventes se eliminan al vacío, el residuo se extrae en acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 1 N, solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se agita en metanol. El sólido se filtra por succión, se lava con un poco de metanol y se seca.

Rendimiento: 14.7 g (81 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ Ejemplo XXVI N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida 50 g de hidrocloruro de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida (J. Med. Chem. 2007, 50 (17), 4016-26) se suspenden en 200 mi de agua y 600 mi de acetato de etilo y bajo agitación vigorosa se mezcla con tanta lejía de sisa 4 N hasta alcanzar un valor pH de 1 1. Luego se separan las fases, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y se concentran al vacío. El sólido así obtenido se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 44 g (100 % de la teoría) Ejemplo XXVII Trihidrocloruro de (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-f4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil1-1 H-indol-2-carb 1.59 g de éster terc-butílico del ácido [5-terc-butil-2-metoxi-3-({1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carbonil}-amino)-fenil]-carbám¡co se disuelven en 15 mi de diclorometano, se mezclan con 10 mi de una solución 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego los disolventes se eliminan al vacío. El producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 1.80 mg (112 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.38 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XXVII se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-isobutil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-piperazin-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico emplea éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-isobutil-3- metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenilc^ 1-carboxílico en vez de éster terc-butílico del ácido [5-terc-butil-2-metoxi-3-({1-metil-7-[4-(1-metil-p¡rrolidin-2-carbonil)-piperaz¡n-1-ilmet¡l]-1 H-indol-2-carbonil}-am¡no)-fenil]-carbámico. El producto crudo se divide en diclorometano y solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan al vacío. El producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.95 min Espectro de masas (ESf ): m/z = 528 [M+H]+ Ejemplo XXVIII Ácido 1 -[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetin-piperidin-4-carboxílico 1.3 g de éster terc-butílico del ácido 1-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico se disuelven en 20 mi de diclorometano, se mezcla con 1.04 mi de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano y se agita durante 12 horas. Se añaden otros 2 mi de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano y se agita durante otras 24 horas. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se extrae 2 veces en diclorometano y se vuelve a eliminar al vacío. El producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente. Rendimiento: 1.36 g (86 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.70 Espectro de masas (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ Ejemplo XXIX Ácido 7-formil-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico Bajo argón se disuelven 4.14 g de ácido 7-bromo-1-metil-1H-indol- 2-carboxílico en 36 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de 1 ,4-dioxano, se enfría hasta -10 °C y se mezcla gota a gota con 37.6 mi de una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano. Se deja llegar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Luego se enfría hasta -10 °C y se mezcla gota a gota con 6.62 mi de ?,?-dimetilformamida. Se deja agitar durante 30 minutos y luego se termina la reacción por adición de agua. Los disolventes orgánicos se eliminan en gran parte al vacío y el vapor pH del residuo se regula por adición de 4 N ácido clorhídrico en 2. El sólido producido se filtra por succión, se extrae en tetrahidrofurano y se seca con sulfato de magnesio. El disolvente se elimina al vacío y el sólido obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 1.95 g (59 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.80 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 204 [M+H]+ Ejemplo XXX (S)-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piperazin-1-il-metanona 13.43 g de éster bencílico del ácido (S)-4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -carboxílico se disuelven en 100 mi de metanol, se mezclan con 1.4 g de paladio sobre carbón al 10% y se hidrogena durante 6 horas a temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. Luego se filtra del catalizador y los disolventes se eliminan al vacío. El producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 7.95 g (99 % de la teoría) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, díclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 198 [M+Hf Ejemplo XXXI (5-terc-butil-3-formil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil1-1 H-¡ndol-2-carboxíl¡co 200 mg de (5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico se disuelven en 5 mi de diclorometano, se enfría hasta 0 °C y se mezcla con 167 mg de 1 ,1-dih¡dro-1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (peryodinano de Dess-Martin). Se deja agitar durante 12 horas, calentando a temperatura ambiente. Luego se divide en diclorometano y una solución acuosa al 10 % de carbonato de potasio. Aquí se produce un sólido que se filtra. Las fases fluidas se separan y la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio.

Luego los disolventes se eliminan al vacío. El producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 220 mg (110 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.80 min Ejemplo XXXII (5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-f4-(1-metil-p¡rrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetin-1 H-indol-2-carboxílico 1.73 g de (5-terc-butil-2-metoxi-3-trimetilsilaniloximetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-met¡l-7-[4-(1-metil-pirrol¡din-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico se disuelven en 15 mi de diclorometano, se mezclan con 5.34 mi de una solución 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se divide en diclorometano y solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae la fase acuosa 2 veces con diclorometano y se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío y el producto así obtenido se sigue haciendo reaccionar.

Rendimiento: 1.67 g (109 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ Ejemplo XXXIII (5-terc-butil-2-metoxi-3-trimetilsilaniloximetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7- [4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonin-piperazin-1-ilmetil1-1 H-indol-2-carbox¡lico 2 g de ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrol¡din-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico se disuelven en 20 mi de acetonitrilo, se mezclan con 1 ,2 mi de cloruro de oxalilo así como 10 µ? de ?,?-dimetilformamida y se agita durante 2 horas. Luego se añaden otros 450 µ? de cloruro de oxalilo y se agita durante otra hora. Luego se concentran al vacío, se extraen en diclorometano y se vuelve a eliminar al vacío. El residuo se extrae en 20 mi de 1 ,2-dicloroetano, se mezclan con 2.85 mi de trietilamina así como 1.17 g de 5-terc-butil-2-metoxi-3-trimetilsilanilox¡metil-fenilamina y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se lava sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan al vacío. El residuo se filtra sobre óxido de aluminio con diclorometano/acetato de etilo.

Rendimiento: 1.73 g (64 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.43 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XXXIII se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster metílico del ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-({1-metil-7-[4-(1-metil-pirrol¡din- 2-carbon¡l)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carbonil}-amino)-benzoico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.90 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 604 [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido (S)-[5-terc-butil-2-metoxi-3-({1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carbonil}-amino)-fenil]-carbámico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.20 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (3) (3-amino-2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-p¡perazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico El producto crudo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ (metanol/amoníaco en metanol (saturado) 9:1) 99:1 a 90:10) y el producto obtenido de esta manera se purifica por HPLC preparativa (método 3).

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.76 min (4) (3-amino-2-metox¡-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1- metil-p¡rrolid¡n-2-carbonil)-piperaz¡n-1-¡lmetil]-1H-indol-2-carboxílico El producto crudo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/(metanol/amoníaco en metanol (saturado) 9:1) 99:1 a 90:10) y el producto obtenido de esta manera se purifica por HPLC preparativa (método 3). HPLC (Método 6): tiempo de retención = 4.00 min Espectro de masas (ESf ): m/z = 573 [M+H]+ Ejemplo XXXIV Ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-({1-metil-7-r4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmet¡n-1H-indol-2-carbonil)-amino)-benzoico 1.29 g de éster metílico del ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-({1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carbonil}-amino)-benzoico se disuelven en 25 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 4 mi de lejía de sosa 4 N y se calienta durante 2 horas a 40 °C. Luego se calienta durante 12 horas a 60 °C, a continuación se añaden otros 2 mi de lejía de sosa 4 N y se vuelve a calentar durante 12 horas a 60 °C. A continuación, se concentra al vacío, el residuo se extrae en agua y el valor pH se regula por adición de 4 N ácido clorhídrico en 5. Se extrae 5 veces con diclorometano/isopropanol 4:1 y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan al vacío y el producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 1.3 g (103 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.48 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ Ejemplo XXXV Ester metílico de ácido 3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-benzoico 2.7 g de éster metílico del ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzoico se disuelven en 120 mi de metanol, se mezclan con 270 mg de paladio sobre carbón al 10 % y se hidrogena durante 12 horas a temperatura ambiente y 4 bar de presión de hidrógeno. Luego se filtra del catalizador, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 2.24 g (94 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 238 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XXXV se obtienen los siguientes compuestos: (1) 3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-N,N-dimetil-benzamida Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1 :1) (2) 5-terc-but¡l-2-metox¡-1 ,3-diamino-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 195 [M+H]+ (3) 5-sec-butil-2-metoxi-1 ,3-diamino-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1.81 Espectro de masas (ESf): m/z = 195 [M+H]+ (4) 5-isopropil-2-metoxi-1 ,3-diamino-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.81 min. (5) 2-metoxi-5-pentafluoroetil-1 ,3-diamino-benceno Se emplea níquel Raney en vez de paladio sobre carbón al 10 % como catalizador de hidrogenación.

Espectro de masas (ESI+): m/z = 257 [M+H]+ (6) 2-metoxi-5-trifluorometil-1 ,3-diamino-benceno Se emplea níquel Raney en vez de paladio sobre carbón al 10 % como catalizador de hidrogenación. El producto bruto se hace reaccionar ulteriormente de forma directa. (7) 5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenilamina El producto crudo se agita en n-pentano.

Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) (8) 5-terc-butil-3-metansulfonilmetil-2-metoxi-fenilamina HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.81 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 272 [M+H]+ (9) (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanol HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.06 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 210 [M+H]+ (10) 5-terc-butil-3-metansulf¡nilmetil-2-metoxi-fenilamina HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.39 Espectro de masas (ESI+): m/z = 256 [M+H]+ (11) 5-terc-butil-2-etoxi-1 ,3-diamino-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1.94 Espectro de masas (ESI+): m/z = 209 [M+H]+ (12) 5-¡sobutil-2-metoxi- 1 ,3-diamino-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1.96 min.

Espectro de masas (ESI+): m/z = 195 [M+H]+ Ejemplo XXXVI Ester metílico del ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzoico O ^0 o" 5.4 g de ácido 5-terc-butil-2-metox¡-3-nitro-benzoico se disuelven en 50 mi de metanol, se enfría hasta 0 °C y se mezcla gota a gota con 2.32 mi de cloruro de tionilo. Una vez finalizada la adición, se calienta durante 12 horas a 60 °C. Luego los disolventes se eliminan al vacío, el residuo se divide en agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan al vacío. El residuo así obtenido se cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetató de etilo (98:2 a 60:40).

Rendimiento: 2.69 g (47 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.30 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 268 [M+H]+ Ejemplo XXXVII Ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzoico de ácido 5-terc-butil-2-metoxi-benzoico se disuelven en 15 mi de ácido sulfúrico, se enfría hasta 0 °C y se mezclan gota a gota con una solución de 2.3 mi de ácido nítrico en 2.6 mi de ácido sulfúrico. Se deja agitar durante 1.5 horas a 0 °C y 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se vierte en agua helada. El precipitado se filtra, se extrae en diclorometano y se seca con sulfato de magnesio. El disolvente se elimina al vacío y el producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 5.4 g (89 % de la teoría) Ejemplo XXXVIII 5-terc-butil-2-metoxi-N,N-d¡metil-3-nitro-benzamida 44 g de ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzoico se disuelven en 400 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 31 g de carbonildiimidazol y se agita durante 2 horas a 50 °C. Se enfría a temperatura ambiente, se mezcla con 173 mi de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano y se deja agitar durante otras 16 horas a 50 °C. Luego se diluye con acetato de etilo y sucesivamente se lava con ácido clorhídrico 1 N, solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice con cloroformo.

Rendimiento: 40 g (82 % de la teoría) Valor Rf: 0.60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1 :1) Ejemplo XXXIX Éster terc-butílico del ácido (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-carbámico 3.2 g de 5-terc-butil-2-metoxi-1,3-diamino-benceno se disuelven en 50 mi de acetonitrilo, se mezclan con 3.78 g de di-terc.-butil-dicarbonato así como 20 mg de 4-dimetilamino-piridina y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 95:5 a 50:50).

Rendimiento: 3.86 g (80 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 295 [M+H]+ Ejemplo XL S-terc-butil^-metoxi-I .S-dinitro-benceno 3 g de 4-terc-butil-anisol se disuelven en 100 mi de acetonitrilo, se enfría hasta -30 °C y se mezcla en porciones con 6.1 g de tetrafluoroborato de nitronio. Se deja llegar en un lapso de una hora a -15 °C, luego se enfría nuevamente hasta -30 °C, se mezcla con otro 1.0 g de tetrafluoroborato de nitronio y se deja agitar durante 30 minutos. Luego se divide en solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo, la fase acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se agita en isopropanol. El sólido producido se filtra y se seca al vacío.

Rendimiento: 3.75 g (81 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.36 min Análogamente al Ejemplo XL se obtienen los siguientes compuestos: (1) 5-sec-butil-2-metoxi-1 ,3-dinitro-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.40 min Espectro de masa (El): m/z = 254 [M]+ (2) 5-isoprop¡l-2-metox¡-1 ,3-dinitro-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.17 min (3) 2-metox¡-1 ,3-dinitro-5-pentafluoroetil-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.24 min (4) 2-metoxi-1 ,3-dinitro-5-trifluorometil-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.70 (5) 5-terc-butil-2-hidroxi-3-nitro-benzaldehído Espectro de masa (ESI"): m/z = 222 (6) 4-terc-butil-2,6-dinitro-fenol HPLC (Método 1): tiempo de retención Espectro de masa (ESI"): m/z = 239 [M-H] (7) 5-isobutil-2-metoxi-1 ,3-dinitro-benceno El producto bruto se hace reaccionar ulteriormente de forma directa.

Ejemplo XLI N-(3-amino-5-sec-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida 1.46 g de 5-sec-butil-2-metoxi-1 ,3-diamino-benceno se disuelven en 20 mi de diclorometano, se mezclan con 1,21 mi de piridina y se enfrían a 0 °C. Se vierten gota a gota 600 µ? de cloruro de ácido metanosulfónico, se deja llegar a temperatura ambiente y se agita posteriormente durante 2 horas. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 80:20 a 20:80).

Rendimiento: 1.23 g (60 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.02 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 273 [M+H Análogamente al Ejemplo XLI se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) N-(3-amino-5-isopropil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.63 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 259 [M+H]+ (2) N-(3-amino-5-terc-butil-2-etoxi-fenil)-metansulfonamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.16 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 287 [M+H]+ (3) N-(3-amino-5-isobutil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida HPLC (Método 6): tiempo de retención = 2.49 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 273 [M+H]+ Ejemplo XLII 4-sec-butil-anisol 2 g de 4-sec-butil-fenol se disuelven en 15 mi de N,N-dimetilformamida, se mezclan con 2,2 g de carbonato de potasio, se agitan durante 30 minutos y luego se mezclan con 830 µ? de yoduro de metilo. Se deja agitar durante 12 horas y luego se añaden otros 600 mg de carbonato de potasio y 300 µ? de yoduro de metilo. Después de agitar durante 3 horas, se divide en agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca con sulfato de magnesio y se elimina el disolvente al vacío. El producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 2.14 g (98 % de la teoría) Análogamente al Ejemplo XLII se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4-isopropil-anisol Espectro de masa (El): m/z = 150 [M]+ (2) 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzaldehído Espectro de masa (El): m/z = 237 [M]+ (3) 1 -terc-butil-4-propoxi-benceno Se emplea yoduro de etilo en vez de yoduro de metilo.

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.58 min Espectro de masa (El): m/z = 268 [M]+ Ejemplo XLIII 4-pentafluoroetil-anisol Bajo argón se disuelve 1 g de 4-yodo-anisol en 7 mi de N,N-dimetilformamida, se mezcla con 1.2 g de yoduro de cobre (I), 300 mg de fluoruro de potasio así como 1.0 g de pentafluoroetil-trimetil-silano. Se calienta durante 12 horas a 80 °C, se añade luego otro 1.0 g de pentafluoroetil-trimetil-silano y se vuelve a calentar durante 12 horas hasta 80 °C. Se diluye con una solución acuosa 2 M de amoníaco, se deja bajo agitación vigorosa durante 1 hora y se filtra el sólido. El filtrado se extrae 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se extrae en éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. Se filtra a través de una capa corta de gel de sílice y se lava con éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. Los disolventes se eliminan al vacío y el producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 730 mg (76 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.42 min Ejemplo XLIV 5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fenilamina 15.5 g de 5-terc-butil-1-metansulfinil-2-metoxi-3-nitro-benceno en 300 mi de acetato de etilo se vierten en 3.0 g de hidróxido de paladio al 10 % (II) sobre carbón y se hidrogena durante 16 horas a 3 bar de presión de hidrógeno.

Luego se filtra el catalizador de hidrogenación über tierras de diatomeas y se lava posteriormente con 100 mi de acetato de etilo. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se agita en n-pentano.

Rendimiento: 12.9 g (94 % de la teoría) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1 :1) Ejemplo XLV 5-terc-butil-1-metansulfinil-2-metoxi-3-nitro-benceno 0.5 g de 5-terc-butil-2-metoxi-1-metilsulfanil-3-nitro-benceno se disuelven en 15 mi de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoroisopropanol, se mezclan con 1.1 mi de una solución 9 M de peróxido de hidrógeno en agua y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Luego se enfría hasta 0 °C y se diluye con solución acuosa al 10 % de tiosulfato de sodio. Se extrae 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 95:5).

Rendimiento: 350 mg (66 % del teórico) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 9:1) Análogamente al Ejemplo XLV se obtienen los siguientes compuestos: (1) 5-terc-butil-1-metansulfinilmetil-2-metoxi-3-nitro-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención Espectro de masas (ESI+): m/z = 286 [M+H]+ Ejemplo XLVI 5-terc-butil-2-metox¡-1-metilsulfanil-3-nitro-benceno 2 g de 5-terc-butil-2-metoxi-3-n¡tro-fenilamina se disuelven en 20 mi de acetonitrilo, se mezclan sucesivamente con 3.6 mi de isopentilnitrito así como 2.4 mi de dimetildisulfuro y se calientan a reflujo durante 2 h. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 90: 10).

Rendimiento: 1.5 g (66 % de la teoría) Valor Rf: 0.70 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 9:1) Ejemplo XLVII 2 g de 5-terc-butil-2-metoxi-1 ,3-dinitro-benceno se disuelven en 20 mi de etanol y se mezclan con 2 mi de agua así como 100 mg de paladio sobre carbón al 10 %. Se calienta a reflujo, se vierten gota a gota 1.9 mi de 4-met¡l-1- ciclohexeno y se calienta durante otras 2 horas a reflujo. Luego se vierte gota a gota otro 1.0 mi de 4-metil-1 -ciclohexeno y se calienta durante otras 16 horas a reflujo. A continuación, se enfría hasta temperatura ambiente, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se extrae en acetato de etilo. Se lava con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. El disolvente se elimina al vacío y el producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente. Rendimiento: 1.7 g (96 % de la teoría) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 9:1) Ejemplo XLVIII 5-terc-butil-1-metansulfonil-2-metoxi-3-n¡tro-benceno 500 mg de 5-terc-but¡l-2-metoxi-1-metilsulfanil-3-nitro-benceno se disuelven en 10 mi de diclorometano, se enfría hasta 0 °C y se mezclan con 850 mg de ácido metacloroperbenzoico. Se deja llegar hasta temperatura ambiente y se agita durante 6 horas. Luego se diluye con diclorometano y sucesivamente se lava con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1).

Rendimiento: 350 mg (62 % del teórico) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 9:1) Análogamente al Ejemplo XLVIII se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) 5-terc-but¡l-1 -metansulfon¡lmetil-2-metoxi-3-nitro-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.69 min Ejemplo XLIX 5-terc-butil-2-metoxi-1-metilsulfanilmet¡l-3-nitro-benceno 4.64 g de éster 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-bencílico del ácido metanosulfónico se disuelven en 50 mi de 1 ,4-dioxano, se mezclan con 950 mg de tiometanolato de sodio y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añaden otros 600 mg de tiometanolato de sodio y se agita durante 2 horas a 40 °C. Luego los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 98:2 a 60:40).

Rendimiento: 2.91 g (87 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.74 min Ejemplo L Éster 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benciclico de ácido metanosulfónico 3.43 g de (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-metanol se disuelven en 30 mi de diclorometano, se mezcla con 2.39 mi de trietilamina y se enfría hasta O °C. Se vierten gota agota 1.2 g de cloruro de ácido metanosulfónico y se deja agitar durante 2 horas. Luego se diluye con diclorometano y se lava 3 veces con agua y 1 vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío y el producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 4.67 g (87 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 335 [M+NH4]+ Ejemplo Ll 5-terc-butil-2-metoxi-3-trimetilsilaniloximetil-fenilamina 3.03 g de (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanol y 2.4 g de imidazol se disuelven en 20 mi de tetrahidrofurano y a ello se añaden 2,75 mi de cloruro de trimetilsililo. Se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se elimina el disolvente al vacío y se divide el residuo en solución acuosa al 10 % de carbonato de potasio y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo 95:5 a 50:50).

Rendimiento: 1.96 g (48 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 282 [M+H]+ Ejemplo Lll (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-metanol 3.47 g de 5-terc-butil-2-metoxi-3-n¡tro-benzaldehído se disuelven en 15 mi de diclorometano y 15 mi de metanol, se enfrían hasta 0 °C y se mezclan con 600 mg de borhidruro de sodio. Se deja llegar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Luego los disolventes se eliminan al vacío, el residuo se extrae en agua y se mezcla con 6 mi de ácido acético. Se deja agitar vigorosamente durante 5 minutos y se extrae luego 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan al vacío. El producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 3.5 g ( 00 % de la teoría) Ejemplo LUI 1 -isobutil-4-metoxi-benceno 1.9 g de 1-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ol se disuelven en 30 mi de diclorometano, se enfrían hasta 0 °C y se mezclan con 3.37 mi de trietilsilano. Se deja agitar durante 10 minutos y luego se añaden 1.62 mi de ácido trifluoroacético. En un lapso de 1 hora se calienta hasta 10 °C, luego se termina la reacción por adición de agua y las fases se separan. La fase orgánica se lava con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 95:5 a 80:20).

Rendimiento: 1.48 g (85 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.81 min Ejemplo LIV 1-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ol A 7.4 mi de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano se vierte gota a gota a 8 °C una solución de 1.5 mi de 4-metox¡-benzaldehído en 10 mi de tolueno. Luego se deja llegar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. A continuación, se termina la reacción por adición de solución acuosa semisaturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa semisaturada de cloruro de amonio y se secan con sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan al vacío y el producto obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente.

Rendimiento: 2.12 g (95 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.22 min Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-f4-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piperazin-1-ilmetill-1 H-indol-2-carboxílico 61 mg de ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico se disuelven en 1 mi de ?,?-dimetilformamida y se mezclan con 137 mg de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) así como 138 µ? de N,N-diisopropil-etilamina (DIEA). Se deja bajo agitación durante 20 minutos, se añaden luego 150 mg de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido 1-metil-7-p¡peraz¡n-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico y se deja bajo agitación durante 12 horas. Luego se divide en agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de magnesio. A continuación, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/ (metanol/amoníaco 9:1) 99:1 a 90:10.

Rendimiento: 118 mg (64 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.38 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 2): tiempo de retención = 1.54 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (2) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4- (1-metil-azetidin-3-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.39 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ (3) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido (R)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico quiral HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.45 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (4) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico quiral Espectro de masas (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ (5) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1 -metil-azetidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.41 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ (6) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-1-metil-7-[1-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico quíral HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.06 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (7) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[1-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperidin- -ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.09 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (8) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido ((2S,4R)-4-hidroxi-1-metil-p¡rrol¡din-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1H-indol-2-carboxílico Espectro de masas (ESI+): m/z = 655 [M+H]+ (9) (5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-amida del ácido 7- ((2R,4R)-4-metoxi-1-met¡l-p¡rrolid¡n-2-carbon¡l)-piperaz¡n-1-ilmet¡l]-1-met¡l-1 H indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.48 min Espectro de masas (ES!+): m/z = 669 [M+H]+ (10) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7- ((2R,4R)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-p¡perazin-1-ilmetil]-1-metil-1H- indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.42 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 655 [M+H]+ (11) (5-terc-butil-3-metansulfonilamirio-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-[4- ((2R,4S)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carbon¡l)-p¡perazin-1-ilmetil]-1-metil-1H- indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.46 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 655 [M+H]+ (12) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7- ((2S,4S)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.43 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 655 [M+H]+ (13) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(2-pirrolidin-1 -il-propionil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.52 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ (14) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-{4-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmetil}-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.32 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 696 [M+H]+ (15) (5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-{4-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-acetil]-piperazin-1 -ilmetil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.41 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 655 [M+Hf (16) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(2-pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.47 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 639 [M+Hf (17) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmetil}-1 H-indol-2-carboxílico — ' HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.32 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 668 [M+H]+ (18) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[1 -((2S)-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-azepan-4-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Valor Rf: 0.70 (gel de sílice, diclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ (19) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[1 -(1 -metil-piperidin-4-carbonil)-azepan-4-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Valor Rf: 0.53 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ (amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ (20) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[1-((2R)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-azepan-4-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Valor Rf: 0.70 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ (amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ (21) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1 -metilo- [4-((2R)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Valor Rf: 0.76 (gel de sílice, diclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ (22) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(4-metil-p¡perazin-1-carbonil)-p¡per¡din-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Como pareja de reacción se usan ácido 1-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperidin- 4-carboxíl¡co y 1-metilpiperazina. Se emplea tetrahidrofurano en vez de N,N-dimetilformamida.

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.27 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ (23) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperidin-1-ilmetil]-1-metil-1H-indol-2-carboxílico Como pareja de reacción se usan ácido 1-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico y (S)-3-dimetilamino-pirrolidina.

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.30 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (24) (5-terc-butil-3-metansulfoni|amino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperidin-1-ilmetil]-1-metil-1H-indol-2-carboxílico Como pareja de reacción se usan ácido 1-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico y (R)-3-dimetilamino-pirrolidina.

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.28 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (25) (3-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolid¡n-2-carbonil)-p¡peraz¡n-1-¡lmet¡l]-1 H-indol-2-carboxílico Como pareja de reacción se usan ácido 1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbon¡l)-p¡peraz¡n-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico y 3-morfolin-4-¡l-fenilamina. Se emplea hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en vez de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio (TBTU).

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 2.23 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ Ejemplo 2 (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-amida del ácido (R)-7-f4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperaz¡n-1-ilmetin-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico 120 µ? de una solución al 20 % de fosgeno en tolueno se disuelven en 2 mi de tetrahidrofurano, se enfrían hasta 0 °C y sucesivamente se vierten gota a gota 173 µ? de ?,?-diisopropil-etilamina (DIEA) así como una solución de 100 mg de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1- metil-7-piperazin-1-ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico en 1 mi de tetrahidrofurano. Se deja bajo agitación durante 1 hora a 0 °C y luego se vierte gota a gota una solución de 26 µ? de (R)-dimetil-pirrolidin-3-il-amina en 1 mi de tetrahidrofurano. 5 Se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 horas. Luego se divide en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 100:0 a 90:10. 10 Rendimiento: 44 mg (35 % del teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 668 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 2 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-[4-(3- dimetilamino-pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1 H-indol-2-i c carboxílico 20 Valor Rf: 0.50 (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 668 [M+H]+ Ejemplo 3 25 (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-f4-(azetidin-3-carbonil)-piperazin-1 -ilmetill-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico 243 mg de éster terc-butílico del ácido 3-{4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperazin-1-carbonil}-azetidin-1-carboxílico se disuelven en 3 mi de diclorometano, se enfrían hasta 0 °C y se mezclan con 261 µ? de ácido trifluoroacético. Se deja llegar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Luego se añaden otros 1.5 mi de ácido trifluoroacético y se agita durante 2 horas. A continuación, se diluye con diclorometano y se regula con lejía de sosa 1 N en pH 9. Se añade solución saturada de cloruro de sodio así como solución saturada de carbonato de potasio y las fases se separan. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan al vacío.

Rendimiento: 83 mg (40 % del teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 611 [M+H)+ Ejemplo 4 (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-f4-(1-metil-piperidin-3-carbonil)-piperazin-1 -ilmetill-1 H-indol-2-carboxílico 61 mg de ácido 1-metil-piperidin-3-carboxílico se disuelven en 1 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 69 mg de carbonildiimidazol y se agitan durante 20 minutos a 50 °C. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden 150 mg de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido 1-metil-7-piperazin-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico y se deja agitar luego durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se mezclan otros 122 mg de ácido 1-metil-piperidin-3-carboxílico en 2 mi de tetrahidrofurano con 138 mg de carbonildiimidazol, se agita durante 20 minutos a 50 °C y esta solución se añade a la mezcla de reacción. Se deja bajo agitación durante 2 horas a 50 °C, luego se divide en agua y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se elimina el disolvente al vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/ (metanol/amoníaco 9:1) 99:1 a 90:10. El producto obtenido de esta manera se purifica por HPLC preparativa (método 3 de HPLC).

Rendimiento: 102 mg (55 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.40 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ Ejemplo 5 (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-f4-(1-metil-pirrolidin-3-carbonil)-piperazin-1-ilmet¡n-1 H-¡ndol-2-carboxíl¡co 100 mg de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1 -metil-7-[4-(pirrolidin-3-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico se disuelven en 10 mi de metanol, se mezclan con 14 µ? de una solución al 37 % de formaldehído en agua asi como 20 mg de paladio sobre carbón (10 %) y se hidrogena durante 4 horas a 4 bar. El catalizador se filtra, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en óxido de aluminio (diclorometano/metanol 95:5 a 80:20).

Rendimiento: 81 mg (79 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.38 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 5 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil- 7-[4-(1-metil-pirrolidin-3-carbonil)-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Valor Rf: 0.27 (gel de sílice, diclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ (2) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-3-carbonil)-[1 ,4] diazepan- -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ Ejemplo 6 (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-(4-f2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-acetill-piperazin-1-ilmetil)-1-metil- H-indol-2-carboxílico 160 mg de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-piperazin-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico se disuelven en 5 mi de diclorometano, se mezclan con 100 µ?_ de ?,?-diisopropil-etilamina (DIEA) y se enfrían hasta 0 °C. A continuación, se añaden gota a gota 30 µ? de cloruro de ácido cloroacético, se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se extrae en 2 mi de N,N-dimetilformamida. Luego se añaden sucesivamente 65 mg de carbonato de potasio y 55 µ? de 4-dimetilamino-piperidina. Se deja agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, se divide en agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ (metanol/amoníaco concentrado 9:1) 99:1 a 85:15).

Rendimiento: 90 mg (43 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.13 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 696 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 6 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metox¡-fenil)-amida del ácido (R)-7-{4-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-acetil]^¡perazin-1-ilmeíil}-1-rnetil-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.34 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 655 [M+H]+ (2) (5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-{4-[2- (3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmetil}-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.18 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 682 [M+H]+ (3) (5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-{4-[2- (3-d¡metilam¡no-pirrolidin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmetil}-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.17 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 682 [M+H]+ Ejemplo 7 (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-f4-(2-piperazin-1 -il-acetil)-piperazin-1 -ilmetill-1 H-indol-2-carboxílico 160 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-{4-[2-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-metil-1 H-indol-7-ilmetil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-piperazin-1-carboxílico se disuelven en 5 mi de diclorometano, se mezclan con 1 mi de una solución 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se divide en solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se seca con sulfato de magnesio. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se cromatografía en óxido de aluminio (diclorometano/metanol 100:0 a 95:5).

Rendimiento: 80 mg (58 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.26 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 654 [M+H]+ Ejemplo 8 (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-carbonilH1 ,41 diazepan-1-ilmetil1-1 H-indol-2-carboxílico Bajo nitrógeno se disuelven 90 mg de (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-[1 ,4] diazepan-1-ilmet¡l-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico y 28 mg de ácido (S)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico en 2 mi de tetrahidrofurano. Sucesivamente se añaden 140 µ? de trietilamina y 160 µ? de una solución al 50 % de anhídrido de ácido n-propilfosfónico en acetato de etilo y se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. A continuación, se diluye con acetato de etilo y se lava con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol/ (amoníaco en metanol (saturado)) 97:3:0 a 93:6:1). El producto obtenido de esta manera se disuelve en un poco de éter dietílico y se recristaliza por adición de n-hexano. El sólido se filtra por succión y se seca.

Rendimiento: 38 mg (35 % del teórico) Valor Rf: 0.76 (gel de sílice, , diclorometano/metanol/(amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 8 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4- (1 -metil-piperidin-4-carbonil)-[1 ,4] diazepan-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico Valor Rf: 0.60 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ (amoníaco en metanol (saturado)) 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (2) (5-isobutil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.65 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ Ejemplo 9 f5-terc-butil-2-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-¡lmetil)-fenill-am¡da del ácido (S)-1- 160 mg de (5-terc-butil-3-formil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1 -metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico se disuelven en 2 mi de 1 ,2-dicloroetano, sucesivamente se mezclan con 40 µ? de ácido acético así como 45 µ? de 1-metilpiperazina y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se añaden 70 mg de triacetoxiborhidruro de sodio y se deja agitar durante 5 horas. Luego se divide en diclorometano y solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y la fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa (método 7).

Rendimiento: 45 mg (31 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.01 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 658 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 9 se obtienen los siguientes compuestos: (1) {5-terc-butil-3-[(diisopropilamino)-metil]-2-metoxi-fenil}-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.18 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 659 [M+H]+ (2) (5-terc-butil-3-dietilaminometil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención Espectro de masas (ESI+): m/z = 631 [M+H]+ (3) [5-terc-but¡l-3-(3-dimetilam¡no-piperidin-1-ilmetil)-2-metox¡-fen¡l]-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-i 2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1.80 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 686 [M+H]+ (4) [5-terc-butil-3-(3-dietilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 1 -metil-7-[4-((2S)-1 -metil-pirrol¡din-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1.81 min.

Espectro de masas (ESI+): m/z = 700 [M+H]+ (5) [5-terc-butil-3-(4-dimetilamino-piperidin-1 -ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 1.76 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 686 [M+H]+ (6) [5-terc-butil-3-(4-dietilamino-piperidin-1 -ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (S)-1 -metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 1.79 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 714 [M+H]+ (7) [5-terc-butil-3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del (S)-1 -metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 2.06 Espectro de masas (ESI+): m/z = 686 [M+H]+ Ejemplo 10 (5-terc-butil-3-ciclopropilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-f4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil1-1 H-indol-2-carboxílico 150 mg de ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-({1 -metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperaz¡n-1-¡lmetil]-1 H-indol-2-ra^ se disuelven en 2 mi de ?,?-dimetilformamida y se mezclan con 105 mg de tetrafluoroborato de O-íbenzotriazol-l -i -N.N.N'.N'-tetrametiluronio (TBTU) así como 120 µ? de ?,?-diisopropil-etilamina (DIEA). Se deja bajo agitación durante 20 minutos, se añaden luego 21 µ? de ciclopropilamina y se deja bajo agitación durante 12 horas. Se añaden otros 21 µ? de ciclopropilamina y se agita durante 30 minutos. Luego los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa (método 3).

Rendimiento: 97 mg (61 % del teórico) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 2.52 min Espectro de masas (ESf ): m/z = 629 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 10 se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) (5-terc-butil-3-isopropilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1 -metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.66 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 631 [M+H]+ (2) (5-terc-butil-3-etilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1- metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 6): tiempo de retención = 4.00 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 617 [M+H]+ (3) (5-terc-butil-2-metoxi-3-metilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 6): tiempo de retención = 3.81 min.

Espectro de masas (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ (4) (5-terc-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-met¡l-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ílmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.33 Espectro de masas (ESI+): m/z = 589 [M+H]+ Ejemplo 11 (5-terc-but¡l-3-dimetilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-f4-(1-metil-p¡rrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetin-1 H-indol-2-carboxílico 150 mg de ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolid¡n-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico se disuelven en 2 mi de acetonitrilo, se mezclan con 113 µ? de cloruro de oxalilo así como 10 µ? de N,N-dimetilformamida y se agita durante 1 hora. Luego se concentran al vacío, se extraen en diclorometano y se vuelve a eliminar al vacío. El residuo se extrae en 2 mi de 1 ,2-dicloroetano, se mezcla con 130 µ? de trietilamina así como 78 mg de 3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-N,N-dimetil-benzamida y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se divide en agua y diclorometano, la fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ (metanol/amoníaco en metanol (saturado) 9:1) 99:1 a 90:10).

Rendimiento: 115 mg (60 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.50 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 617 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 11 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-sec-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico El producto crudo se purifica por HPLC preparativa (método 3).

HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 2.74 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (2) (5-¡sopropil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1 -metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico El producto crudo se purifica por HPLC preparativa (método 3).

HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 2.44 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ (3) (5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1 -metil-7-[4-((2S)-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetilJ-1 H-indol-2-carboxílico El producto crudo se purifica por HPLC preparativa (método 7). Las fracciones de producto se reúnen, el acetonitrilo se elimina al vacío y la fase acuosa se diluye con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae 3 veces con diclorometano, se seca con sulfato de magnesio y se elimina el disolvente al vacío.

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.33 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ Los dos diastereómeros se separan por medio de HPLC preparativa según el siguiente método: Columna: 2 veces Daicel ASH; 250 x 10 mm; 10 ml/minuto; detección UV 220 nm; Eluyente: C02/ (0.2 % de dietilamina en isopropanol) 60:40 (¡socrático) diastereómero 1 : Tiempo de retención 14.2 minutos Espectro de masas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ diastereómero 2: Tiempo de retención 21.8 minutos Espectro de masas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (4) (5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención Espectro de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (5) (5-terc-butil-3-metansulfonilmetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.51 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (6) (5-terc-butil-3-metansulfinilmetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.38 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (7) (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-etoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.67 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 653 [M+H]+ Ejemplo 12 (5-terc-butil-2-metox¡-3-propionilamino-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-f4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmet¡l]-1 H-indol-2-carboxíl¡co 150 mg de trihidrocloruro de (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H- ¡ndol-2-carboxílico se disuelven en 2 mi de diclorometano y sucesivamente se mezclan con 160 µ? de trietilamina así como 25 µ? de cloruro de propionilo. Se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se elimina el disolvente al vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa (método 3).

Rendimiento: 54 mg (39 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.51 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 617 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 12 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-terc-butil-3-butirilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 6): tiempo de retención = 4.22 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 631 [M+H]+ (2) (3-acetilamino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.42 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ (3) (5-terc-butil-3-isobutyrilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.69 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 631 [M+H]+ (4) [5-terc-butil-3-(ciclopropancarbonil-amino)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (S)- 1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.65 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 629 [M+H]+ Ejemplo 13 [5-terc-butil-2-metoxi-3-(propan-1-sulfonilamino)-fenill-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil1-1 H-indol-2-carboxílico 200 mg de trihidrocloruro de (3-amino-5-terc-butil-2-metox¡-fen¡l)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico se disuelven en 2 mi de diclorometano y sucesivamente se mezclan con 210 µ? de trietilamina, 80 µ? de cloruro de ácido propiisulfónico y 70 µ? de piridina. Se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añaden otros 80 µ? de cloruro de ácido propiisulfónico y se deja agitar durante otras 12 horas. Los disolventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica por HPLC preparativa (método 3).

Rendimiento: 110 mg (55 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.79 min Espectro de masas (ESf): m/z = 667 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 13 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (5-terc-butil-3-ciclopropansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.69 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 665 [M+H]+ Ejemplo 14 (3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-amida del ácido (S)-1- metil-7 4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico 70 mg de (3-amino-2-metoxi-5-pentafluoroet¡l-fen¡l)-am¡da del ácido (S)-1-met¡l-7-[4-(1-metil-pirrol¡din-2-carbon¡l)-p¡perazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico se disuelven en 2 mi de diclorometano, se mezclan con 36 µ? de trietilamina y a esta mezcla se vierten gota a gota 20 µ? de cloruro de ácido metanosulfónico. Se deja agitar durante 2 horas, se añaden otros 20 µ? de cloruro de ácido metanosulfónico, así como 36 µ? de trietilamina y se deja agitar durante 1 ,5 horas. Luego se añaden 2 mi de metanol así como 600 µ? de lejía de sosa 2 N. Se deja agitar durante 2 horas, se elimina el disolvente al vacío y se cromatografía el residuo en gel de sílice (diclorometano/(metanol/amoníaco en metanol (saturado) 9:1) 99:1 a 85:15).

Rendimiento: 48 mg (61 % del teórico) HPLC (Método 6): tiempo de retención = 2.75 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 701 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 14 se obtienen los siguientes compuestos: (1) (3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico HPLC (Método 6): tiempo de retención Espectro de masas (ESI+): m/z = 651 [M+Hf Ejemplo 15 (5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil- pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil1-1H-indol-2-carboxílico 270 mg de (5-terc-butil-2-metoxi-3-trimetilsilaniloximetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrol¡din-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico se disuelven en 5 mi de diclorometano, se mezclan con 833 µ? de una solución 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se divide en diclorometano y solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae la fase acuosa 2 veces con diclorometano y se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se eliminan al vacío y el producto obtenido de esta manera se purifica por HPLC preparativa (método 3).

Rendimiento: 75 mg (31 % del teórico) HPLC (Método 6): tiempo de retención = 4.09 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ Seguidamente se describen Ejemplos de formas de administración, en donde el dato "sustancia activa" significa uno o varios compuestos de acuerdo con la invención, incluidas sus sales. En el caso de una de las combinaciones descritas con una o varias sustancias activas más, la expresión "principio activo" abarca también a las demás sustancias activas.

Ejemplo A Grageas con 75 mg de sustancia activa Composición: 1 núcleo de gragea contiene: sustancia activa 75.0 mg fosfato de calcio 93.0 mg almidón de maíz 35.5 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15.0 mg estearato de magnesio 1.5 mg 230.0 mg Preparación: El principio activo se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad de estearato de magnesio indicada. En una máquina para la formación de comprimidos se preparan los comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, en una máquina apropiada estas piezas se trituran a través de un tamiz con 1 ,5 mm de amplitud de malla y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. En una máquina para la formación de comprimidos este granulado se prensa en comprimidos con la forma deseada.

Peso del núcleo: 230 mg Troquel: 9 mm, convexo Los núcleos de las grageas así preparados se revisten con una película, constituida esencialmente por hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película, acabadas, se abrillantan con cera de abeja.

Peso de la gragea: 245 mg.

Ejemplo B Comprimidos con 100 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg.

Procedimiento de preparación: El principio activo, la lactosa y el almidón se mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (anchura de malla 2.0 mm) y de secar en la estufa de secado por soleras a 50 °C se tamiza de nuevo (anchura de malla 1.5 mm) y se añade por mezcladura el lubricante. La mezcla lista para ser prensada se elabora en forma de comprimidos.

Peso del comprimido: 220 mg diámetro: 10 mm, biplano, faceteado por ambas caras y muesca parcial en una cara.

Ejemplo C Comprimidos con 150 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 150.0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40.0 mg ácido silícico coloidal 10.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300.0 mg Preparación: El principio activo/ mezclado con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico, se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se bate a través de un tamiz con una anchura de malla de 1.5 mm.

El granulado, secado a 45°C, se tritura otra vez a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan comprimidos.

Peso del comprimido: 300 mg Troquel: 10 mm, plano Ejemplo D Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de principio activo Composición: 1 cápsula contiene: principio activo 150.0 mg almidón de maíz secado aprox. 180.0 mg lactosa en polvo aprox. 87.0 mg estearato de magnesio 3.0 mg aprox. 420.0 mg Preparación: El principio activo se mezcla con los coadyuvantes, se pasa por un tamiz de una anchura de malla de 0.75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado.

La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.

Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg Envuelta de la cápsula: cápsula de gelatina dura del tamaño 1.

Ejemplo E Supositorios con 150 mg de sustancia activa Composición: 1 supositorio contiene: principio activo 150.0 mg polietilenglicol 1500 550.0 mg polietilenglicol 6000 460.0 mg monoestearato de polioxietilensorbitano 840.0 mg 2000.0 mg Preparación: Después de fundir la masa para supositorios, se distribuye allí dentro del principio activo y se vierte la masa fundida en moldes previamente enfriados.

Ejemplo F Suspensión con 50 mg de sustancia activa Composición: 100 mi de suspensión contienen: principio activo 1.00 g sal de Na de carboximetilcelulosa 0.10 g éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico 0.05 g éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico 0.01 g azúcar de caña 10.00 g glicerina 5.00 g solución de sorbita al 70% 20.00 g aromatizante 0.30 g agua dest. ad 100.00 mi Preparación: Se calienta agua destilada a 70 °C. Aquí se disuelven bajo agitación éster metílico y éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerina y sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfria hasta temperatura ambiente y se añade el principio bajo agitación y se dispersa de modo homogéneo. Tras añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbita y la sustancia aromatizante, la suspensión se evacúa bajo agitación para quitarle el aire. 5 mi de suspensión contienen 50 mg de principio activo.

Ejemplo G Ampollas con 10 mg de sustancia activa Composición: principio activo 10.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es.

Aqua bidest hasta 2.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 n, se isotonifica con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 mi.

Ejemplo H Ampollas con 50 mg de sustancia activa Composición: principio activo 50.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es.

Aqua bidest hasta 10.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 n, se isotonifica con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 mi.

Ejemplo I Cápsulas para inhalación de polvo con 5 mg de principio activo 1 cápsula contiene: sustancia activa 5.0 mg Lactosa para fines inhalativos 15.0 mg 20.0 mg.

Preparación: El principio activo se mezcla con lactosa para fines inhalativos. En una máquina para el encapsulado se envasa la mezcla en cápsulas (peso de la cápsula vacía aproximadamente 50 mg .

Peso de la cápsula: 70.0 mg Tamaño de cápsula 3 Ejemplo J Solución inhalativa para inhaladores manuales con 2.5 mg de principio activo 1 carrera contiene: principio activo 2.500 mg cloruro de benzalconio 0.001 mg ácido clorhídrico 1 N es. etanol/agua (50/50) ad 15.000 mg Preparación: El principio activo y el cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50). El valor del pH de la solución se ajusta con ácido clorhídrico 1 N. La solución ajustada se filtra y se envasa en recipientes (cartuchos) adecuados para el nebulizador manual, masa volumétrica del recipiente: 4.5 g

Claims (36)

REIVINDICACIONES

1.- Compuestos de la fórmula general I en la cual Ar es un sustituyente de la fórmula (II), (III) en donde R3 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.6, alcoxi C1-4, perfluoroalquilo d-2, 3-metil-oxetan-3-ilo, perfluoroalcoxi Ci-2, morfolinilo, en donde el radical cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido con alquilo C1. 3, en donde R4 es H, alquilo Ci-4, alcoxi C1. , en donde R5 es H, alquil Ci-5-sulfonil-amino, cicloalquil Cs-e-sulfonil-amino, (alquil Ci-s-sulfonilHmetilJ-amino, (cicloalquil C3-6-sulfonil)-(metil)-amino, alquil Ci-s-carbonilramino, cicloalquil C3-6-carbonil-amino, (alquil Ci-5-carbonil)-(metil)-amino, (cicloalquil C3-6-carbonil)-(metil)-amino, aminocarbonilo, alquil C -5-amino-carbonilo, cicloalquil C3-6-amino-carbonilo, di-(alquil Ci-2, d¡-(alquil Ci-3)-amino-pirrol¡din-1-il-alquilo Ci-2, 4-alquil Ci-5-piperazin-1-il-alquilo Ci-2,4-di-(alquil Ci-3)-amino-piperidin-1-il-alquilo C1-2, 3-di-(alquil Ci-3)-amino-piperidin-1-il-alquilo Ci-2, alquil Ci-5-sulf¡nilo, cicloalquil C3-6-sulfinilo, alquil C-i-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, hidroxi-alqui|o Ci-2, alquil Ci-5-sulfinil-metilo, alquil Ci-5-sulfonil-metilo, en donde R6 es alquilo Ci_3 o fenilo, en donde el radical alquilo Ci-3 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi o di-(alquil Ci-3)-amino y en donde él radical fenilo puede estar eventualmente sustituido con flúor o alquilo Ci-3) en donde D o E son nitrógeno, en donde G y E' son, de modo independiente entre sí, nitrógeno u oxígeno, en donde R6 sólo está unido a E' cuando E' es nitrógeno, R1 es un sistema de cicloalquilo C4-6 que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno que eventualmente puede estar mono- o disustituido con R7, en donde R7 puede ser alquilo Ci.3, hidroxi, alcoxi Ci-3, amino, alquil d-3-amino, di-(alquil Ci-3)-amino. R2 significa hidrógeno, halógeno o alquilo-Ci^; L es -C (H) < o -N<, M es -C (H) < o -N<, T es un enlace o alquileno Ci-4, en donde el radical alquileno C1-4 puede estar sustituido con alquilo Ci-2, m es 0, 1 , 2 ó 3, n es 1 , 2 ó 3, p es 0, 1 , 2 ó 3, en donde, siempre y cuando no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles.

2.- Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (?G) en donde R3 es alquilo Ci-C6r cicloalquilo C3-C6, -CF3, -CF2CF3 o , en donde el radical cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido con -alquilo Ci-C3l en donde R4 es -H, -alquilo C1-C4 u -O-alquilo C C4, en donde R5 está seleccionado de -NH-S(O)2-alquilo C1-C4, -NH-S(O)2-cicloalquilo C3-C5, -N(CH3)-S(O)2-alquilo C1-C4, -N(CH3)-S(O)2-cicloalquilo C3-C5, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -NH-C(O)-cicloalquilo C3-C5, -N(CH3)-C(O)-alquilo C -C , -N(CH3)-C(O)-cicloalquilo C3-C5, -C(O)-NH2l -C(O)-NH-alquilo C1-C4, -C(O)-N(di-alquilo Ci-C4), -C(O)-NH-cicloalquilo C3-C5, -C(O)-N(alquil CrC^Xcicloalquilo C3-C5), -S(O)-alquilo CrC4, -S(O)-cicloalquilo C3-C5l -S(O)2-alquilo C C4, -S(O)2-cicloalquilo C3-C5l -alquil C C -OH -CH2-S(O)-alquilo C C , -CH2-S(O)-cicloalquilo C3-C5, -CH2-S(0)2-alquilo C C4, -CH2-S(O)2-cicloalquilo C3-C5, -alquilen C C4-N(R8,R8'), en donde R1 es - cicloalquilo C4-C6, que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde R1 está eventualmente sustituido con un grupo seleccionado de -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4 y -N(R9,R9), en donde R2 está seleccionado de -H, -halógeno y alquilo Ci-C4l en donde cada R8, R8 , R9 y R9 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -H y -alquilo C^Cs, en donde los dos radicales R8 y R8 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un sistema de anillos de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con -OH o -N(R10,R10 ), en donde cada R 0 y R10 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -H y -alquilo C1-C5, en donde L y M están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -CH< y -N<, en donde T está seleccionado de un enlace y -alquileno C1-C3, en donde el radical alquileno Ci-3 puede estar sustituido con metilo, en donde m puede ser 0-3, en donde n puede ser 1-3, en donde p puede ser 0-3, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

3.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (II") en donde R3 está seleccionado de -CH3, -C2H5, -n-C3H7, -i-C3H7, -C(CH3)3, -n-C4H9, -CH2-i-C3H7, -CH(CH3)(C2H5), -n-C5H , -CH2-CH2-i-C3H7, - CH2-C(CH3)3,-CF3, en donde R4 está seleccionado de H, -0-CH3l -0-C2H5 en donde R5 está seleccionado de H, -NH-S(0)2-CH3, -NH-S(0)2-C2H5, -NH S(0)2-n-C3H7, -NH-S(0)2-i-C3H7, NH-S(0)2-c-C3H5, -NH-S(O)2-n-C4H9, -NH-S(0)2-CH2-i-C3H7 -NH-S(0)2-C(CH3)3l -NH-S(0)2-c-C4H7, -NH-S(0)2-n-C5Hn, -NH-S(0)2-(CH2)2-i C3H7, -NH-S(O)2-CH2-C(CH3)3, -NH-S(0)2-c-C5H9, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, -NH-C(0)-n-C3H7, -NH-C(0)-i-C3H7) -NH-C(0)-c C3H5, -NH-C(0)-n-C4H9, -NH-C(0)-CH2-i-C3H7, -NH-C(0)-C(CH3)3, -NH-C(0)-c C4H7l -NH-CÍOJ-n-CgHn, -NH-C(0)-(CH2)2-i-C3H7l -NH-C(0)-CH2-C(CH3)3, -NH-C(0)-c -C(0)-NH2, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-N(CH3)2, -C(0)-NH-C2H5, -C(0)-N(C2H5)2 -C(0)-NH-n-C3H7l -C(0)-N(C3H7)2, -C(0)-NH-i-C3H7, -C(O)-N(i-C3H7)2 -C(0)-NH-c-C3H5, -C(0)-NH-n-C4H9, -C(0)-N(n-C4H9)2, -C(0)-NH-CH2-i-C3H7 -C(0)-N(CH2-i-C3H7)2, -C(0)-NH-c-C4H7, -S(0)-CH3, -S(0)2-CH3, -S(0)-C2H5) -S(0)2-C2H5, -CH2-OH, -CH2-S(0)-CH3, -CH2-S(O)2-CH3, -CH2-S(0)-C2H5 o -CH2-S(0)2-C2H5, en donde R2 es H, en donde L está seleccionado de -CH< o -N<, en donde M es -N< o -CH<, en donde T está seleccionado de un enlace o -CH2-, en donde el radical -CH2- puede estar sustituido con metilo, en donde m puede ser 1 ó 2 en donde n puede ser 1 ó 2 eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

4.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (?G") en donde R3 es -C(CH3)3, -CH(CH3)(C2H5), -i-C3H7, -CH2-i-C3H7) -CF3 o -CF2CF3, en donde R4 es -0-CH3 u -0-C2H5, en donde R5 está seleccionado de -NH-S(0)2-CH3l -NH-S(0)2-n-C3H7, -NH-S(0)2-c-C3H5, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, -NH-C(O)-n-C3H7, -NH-C(0)-i-C3H7> -NH-C(0)-c-C3H5, -C(0)-NH2l -C(0)-NH-CH3, -C(0)-NH-C2H5, -C(0)-NH-i-C3H7, -C(0)-NH-c-C3H5, -C(0)-N(CH3)2,-CH2-N(CH3)2, ,-CH2-N(C2H5)2, ,-CH2-N(i-C3H7)2, S(0)-CH3, -S(0)2-CH3l -CH2-OH, -CH2-S(0)-CH3 o -CH2-S(0)2-CH3, en donde R está seleccionado de , en donde R2 es H, en donde L está seleccionado de -CH< y -N<, en donde M es -N<, en donde T es un enlace, en donde m es 1 , en donde n es 1 , eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

5.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con una de las fórmulas generales (Ha), (Illa) o (IVa), (Na .), - R4 (Illa), (IVa) en donde R3 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi Ci-4, perfluoroalquilo Ci-2, 3-metil-oxetan-3-ilo, perfluoroalcoxi Ci-2, morfolinilo, en donde el radical cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido con alquilo Ci_ 3, en donde R4 es H, alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, en donde R5 es H, alquil C1-5-sulfonil-amino, cicloalquil C3-6-sulfonil-amino, (alquil C^s-sulfonilHmeti -amino, (cicloalquil C3-6-sulfonil)-(metil)-amino, alquil Ci-5-carbonil-amino, cicloalquil C3-6-carbonil-amino, (alquil Ci-s-carbonilHmeti -amino, (cicloalquil C3-6-carbonil)-(met¡l)-amino, aminocarbonilo, alquil C-i-s-amino-carbonilo, cicloalquil C3-6-amino-carbonilo, di-(alquil Ci-3)-amino-carbonilo, di-(alquil Ci-3)-amino-alquilo C , di-(alquil Ci.3)-amino-pirrolidin-1-il-alquilo Ci-2l 4-alquil Ci.5-piperazin-1-il-alquilo Ci-2, 4-di-(alquil C -3)-amino-piperidin-1-il-alquilo Ci-2, 3-di-(alquil Ci_3)-amino- piperidin-1-ll-alquilo Ci_2, alquil Ci-5-sulfinilo, cicloalquil C3-6-sulfinilo, alquil C-i-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, hidroxi-alquilo Ci-2, alquil Ci-5-sulfinil-metilo, alquil Ci-5-sulfonil-metilo, en donde R6 es alquilo Ci-3 o fenilo, en donde el radical alquilo Ci_3 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi o di-(alquil Ci-3)-amino y en donde el radical fenilo puede estar eventualmente sustituido con flúor o alquilo Ci-3, en donde D o E son nitrógeno, en donde G y E' son, de modo independiente entre sí, nitrógeno u oxígeno, en donde R6 sólo está unido a E' cuando E' es nitrógeno, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

6.- Compuestos dé la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es un sustituyente de la fórmula (lia) o en donde R3 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec.-butilo, tere-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, 1-metil-ciclopropilo, metoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, trifluorometoxi, morfolin-4-ilo, en donde R4 es H, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, en donde R5 es H, metil-sulfonil-amino, etil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, i-propil-sulfonil-amino, n-butil-sulfonil-amino, i-butil-sulfonil-amino, sec-butil-sulfonil-amino, terc.-butil-sulfonil-amino, n-pentil-sulfonil-amino, i-pentil-sulfonil-amino, neo-pentil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, ciclobutil-sulfonil-amino, ciclopentil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, n-propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, n-butil-carbonil-amino, i-butil-carbonil-amino, sec-butil-carbonil-amino, terc.-butil-carbonil-amino, ciclobutil-carbonil-amino, n-pentil-carbonil-amino, i-pentil-carbonil-amino, neo-pentil-carbonil-amino, ciclopentil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, n-propilamino-carbonilo, i-propilamino-carbonilo, n-butilamino-carbonilo, i-butilamino-carbonilo, sec-butilamino-carbonilo, terc.-butilamino-carbonilo, n-pentilamino-carbonilo, i-pentilamino-carbonilo, neo-pentilamino-carbonilo, ciclopropilamino-carbonilo, ciclobutilamino-carbonilo, ciclopentilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dietilamino-carbonilo, di-n-propilamino-carbonilo, di-i-propilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-n-propilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1-il-metilo, 3-dietilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3-di-n-propilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3-di-i-propilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 4-metil-piperazin-1 -il-metilo, 4-etil-piperazin-1 -il-metilo, 4-n-propil-piperazin-1 -il-metilo, 4-i-propil-piperazin-1 -il-metilo, 4-n-butil-piperazin-1 -il-metilo, 4-sec-but-il-piperazin-1 -il-metilo, 4-i-butil-piperazin-1 -il-metilo, 4-terc.-butil-piperazin-1 -il-metilo, 4-dimetilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-dietilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-di-n-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-di-i-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 3-dimetilamino-piperidin-1 -il-metilo, 3-dietilamino- piperidin-1 -il-metilo, 3-di-n-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 3-di-i-propilamino- piperidin-1 -il-metilo, metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, n-propil-sulfinilo, i-propil-sulfinilo, ciclopropil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, n-propil-sulfonilo, i-propil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo, en donde D o E son nitrógeno, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

7.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es un sustituyente de la fórmula (Ha), donde R3 es i-propilo, i-butilo, sec.-butilo, tere-butilo, 1-metil-ciclopropilo, metoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, en donde R4 es metoxi, etoxi, en donde R5 es metil-sulfonil-amino, etil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, i-propil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, n-propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, i-propilamino-carbonilo, ciclopropilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dietilamino-carbonilo, di-n-propilamino-carbonilo, di-i-propilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-n-propilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3-dietilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3-di-n-propilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 3-di-i-propilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 4-metil-piperazin-1 -il-metilo, 4-etil-piperazin-1 -il-metilo, 4-n-propil-piperazin-1 -il-metilo, 4-i-propil-piperazin-1 -il-metilo, 4-dimetilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-dietilamino- piperidin-1 -il-metilo, 4-di-n-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 4-di-i-propilamino- piperidin-1 -il-metilo, 3-d¡metilamino-piperid¡n-1 -il-metilo, 3-dietilamino-piperidin-1- il-metilo, 3-di-n-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, 3-di-i-propilamino-piperidin-1 -il-metilo, metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, n-propil-sulfinilo, i-propil-sulfinilo, ciclopropil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, n-propil-sulfonilo, i-propil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

8.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es un sustituyente de la fórmula (lia), en donde R3 es tere-butilo, sec-butilo, i-propilo, i-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, en donde R4 es metoxi, etoxi, en donde R5 es metil-sulfonil-amino, n-propil-sulfonil-amino, ciclopropil-sulfonil-amino, acetil-amino, etil-carbonil-amino, -propil-carbonil-amino, i-propil-carbonil-amino, ciclopropil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, i-propilamino-carbohilo, ciclopropilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, dimetilamino-metilo, dietilamino-metilo, di-i-propilamino-metilo, (R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il-metilo, (S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il-metilo, 3-dietilamino-pirrolidin-1 -il-metilo, 4-metil-piperazin-1 -il-metilo, 4-i-propil-piperazin-1-il-metilo, 4-dimetilamino-piperidin-1-il-metilo, 4-dietilamino-piperidin- 1-il-metilo, 3-dimetilamino-piperidin-1-il-metilo, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, hidroxi-metilo, metil-sulfinil-metilo, metil-sulfonil-metilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

9.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general(M') en donde R3 es -alquilo CrC6, -cicloalquilo C3-C6, -CF3, -CF2CF3 o en donde el radical cicloalquilo C3-C6 puede estar sustituido con alquilo CrC3,en donde R4 es -H, -alquilo C1-C4 u -O-alquilo CrC4, en donde R está seleccionado de -NH-S(0)2-alquilo C C4> -NH-S(0)2-cicloalquilo C3-C5, -N(CH3)-S(0)2-alquilo C1-C4, -N(CH3)-S(0)2-cicloalquilo C3-C5, -NH-C(O)-alquilo CrC , -NH-C(0)-cicloalquilo C3-C5, -N(CH3)-C(O)-alquilo C C4l -N(CH3)-C(O)-cicloalquilo C3-C5, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo C1-C4, -C(0)-N(di-alquilo CrC ), -C(0)-NH-cicloalquilo C3-C5, -C(0)-N(alquil CrC4)(cicloalquilo C3-C5), -S(0)-alquilo C C4, -S(0)-c¡cloalquilo C3-C5, -S(0)2-alquilo Ci-C4l -S(0)2-cicloalquilo C3-C5, -alquil Ci-C -OH -CH2-S(0)-alquilo d-C4, -CH2-S(0)-cicloalquilo C3-C5, -CH2-S(O)2-alquilo C C , -CH2-S(0)2-cicloalquilo C3-C5, -alquilen CrC -N(R8,R8), en donde cada R8 y R8 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -H y -alquilo Ci-C5,,en donde los dos radicales R8 y R8 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un sistema de anillos de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con -OH o -N(R10,R10),,en donde cada R10 y R10 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -H y -alquilo C^-C5, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

10.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (II") en donde R3 está seleccionado de -CH3l -C2H5l -n-C3H , -i-C3H7, C(CH3)3, -n-C4H9, -CH2-i-C3H7, -CH(CH3)(C2H5)„ -n-CgHn, -CH2-CH2-i-C3H7, - CH2-C(CH3)3, -CF3, "o -CF2CF3 o , en donde R4 está seleccionado de H, -0-CH3 u -0-C2H5 en donde R5 está seleccionado de H, -NH-S(0)2-CH3, -NH-S(0)2-C2H5, -NH S(0)2-n-C3H7, -NH-S(0)2-i-C3H7l NH-S(0)2-c-C3H5, -NH-S(0)2-n-C4H9, -NH-S(0)2-CH2-i-C3H7 -NH-S(0)2-C(CH3)3l , -NH-S(0)2-c-C4H7, -NH-S(0)2-n-C5H11, -NH-S(O)2-(CH2)2-i C3H7, -NH-S(0)2-CH2-C(CH3)3, -NH-S(O)2-c-C5H9, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, :-NH-C(0)-n-C3H7, -NH-C(0)-i-C3H7l -NH-C(0)-c C3H5, -NH-C(O)-n-C4H9l -NH-C(0)-CH2-i-C3H7, -NH-C(0)-C(CH3)3, -NH-C(0)-c C4H , -NH-C(0)-n-C5Hn, -NH-C(0)-(CH2)2-i-C3H7l -NH-C(O)-CH2-C(CH3)3, -NH-C(0)-c C5H9, -C(0)-NH2l -C(0)-NH-CH3, -C(0)-N(CH3)2, -C(0)-NH-C2H5, -C(O)-N(C2H5)2 -C(0)-NH-n-C3H7, -C(O)-N(C3H7)2, -C(0)-NH-i-C3H7, -C(O)-N(i-C3H7)2 -C(0)-NH-c-C3H5, -C(0)-NH-n-C4H9, -C(0)-N(n-C4H9)2l -C(0)-NH-CH2-i-C3H7 C(0)-N(CH2-i-C3H7)2, -C(0)-NH-c-C4H7, -S(0)-CH3, -S(0)2-CH3, -S(0)-C2H5, -S(0)2-C2H5, -CH2-OH, -CH2-S(0)-CH3, -CH2-S(0)2-CH3, -CH2-S(O)-C2H5 o -CH2-S(0)2-C2H5) eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

11.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en donde Ar es un sustituyente de acuerdo con la fórmula general (?G) (II'") en donde R3 es -C(CH3)3, -CH(CH3)(C2H5), -i-C3H7, -CH2-i-C3H7, -CF3 o -CF2CF3, en donde R4 -0-CH3 u -0-C2H5, en donde R5 está seleccionado de -NH-S(0)2-CH3, -NH-S(0)2-n-C3H7, -NH-S(0)2-c-C3H5, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, -NH-C(0)-n-C3H7l -NH-C(0)-i-C3H7, -NH-C(0)-c-C3H5, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-CH3> -C(0)-NH-C2H5, -C(0)-NH-i-C3H7, -C(0)-NH-c-C3H5, -C(0)-N(CH3)2>-CH2-N(CH3)2> -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(i-C3H7)2l -CH2-OH, -CH2-S(0)-CH3 o -CH2-S(0)2-CH3, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

12. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 un sistema de cicloalquilo C4-6, que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, que eventualmente puede estar mono- a disustituido con R7, en donde R7 puede ser alquilo C-i-3, hidroxi, alcoxi Ci-3) amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil Ci-3)-amino, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

13. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, 1- metil-azetidin-2-ilo, 1-metil-azetidin-3-ilo, 1-etil-azetidin-2-ilo, 1 -etil-azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-1-ilo, 3-metilamino-pirrolidin-l-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo, 3-etilamino-pirrolidin-1-ilo, 3-dietilamino-pirrolidin-1-ilo, 1 -metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, 1 -etil-pirrolidin-2-ilo, 1-etil-pirrolidin-3-ilo, 1-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-l-ilo, 4-metilamino-piperidin-1-ilo, 4-dimetilamino-piperidin-1-ilo, 4-etilamino-piperidin-1-ilo, 4-dietilamino-piperidin-1-ilo, 1-metil-p¡per¡d¡n-2-ílo, 1-metil-piperidin-3-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-2-ilo, 1-etil-piperidin-3-No, 1 -etil-piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

14.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es 1-metil-azetidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, (2RS)-1-metil-azetidin-2-ilo, (2S)-1-metil-pirrolidin-2-ilo, (2R)-1-metil-pirrolidin-2-ilo, (2S)-pirrolidin-2-ilo, (2S,4S)-1-metil-4-hidroxi-pirrolid¡n-2-ilo, (2R,4S)-1 -metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, (2S,4R)-1 -metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, (2R,4R)-1-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, (2R,4R)-1-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-ilo, (3S)-1-metil-pirrolidin-3-ilo, (3R)-1 -metil-pirrolidin-3-ilo, 1 -metil-piperidin-3-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, (3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -ilo, (3R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, (3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 4-dimetilamino-piperidin-1-ilo,eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

15.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11 , en donde R1 está seleccionado de -cicloalquilo C4-C6, que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde R1 está eventualmente sustituido con un grupo seleccionado de -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4 y -N(R9,R9 ), en donde R9,R9 tienen los significados previamente mencionados, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

16.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11 , en donde eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

17.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

18. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 está seleccionado de -H, -F, -Cl y -CH3, y en donde p está seleccionado de 0, 1 , 2 ó 3 eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

19. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es H, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

20. - Compuestos dé la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde L y M están seleccionados, de modo independiente entre sí, de -CH< y -N<, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

21. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde L está seleccionado de -CH< o -N<, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

22. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde es -N<, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

23. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde T está seleccionado de un enlace y -alquileno C^-Cz, en donde el radical de alquileno C1-C3 puede estar sustituido con metilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, evehtualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

24. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde T está seleccionado de un enlace y -CH2-, en donde el radical -CH2- puede estar sustituido con metilo, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

25. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde T es un enlace, eventualmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de estos isómeros, racematos, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

26. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de las enfermedades seleccionadas de asma o EPOC.

27. - Uso de compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades seleccionadas de asma o EPOC.

28. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que se definen por medio de las formas de realización E-1 , E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7, E-8, E-9, E-10, E-1 1 E-12, E-13 y E-14 (tabla 1).

29. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que se definen por medio de la forma de realización E-7 (tabla 1). ¡

30. - (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 1 -metil-7-[4-(1 -metil-piperidin-4-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metll-pirrolidin-2 -carbpnil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-¡ndol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1 -metil-azetidin-3-carbonil)-piperazin-1 -ilmet¡l]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido (R)-1 -metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4- (pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-2-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 1 -metil5-[4-(1 -metil-azetidin-3-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-1-metil-7-[1-(1 -metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[1-(1 -metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-1 H-¡ndol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-[4-((2S,4R)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carbonil )-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-[4-((2R,4R)-4-metoxi-1-metil-pirrolidin-2-carbonil )-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxilico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-[4-((2R,4R)-4-hidroxi-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil )-piperazin-1 -ilmetil]-1 - metil-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metox¡-fenil)-amida del ácido 7-[4-((2S,4R)-4-hidroxi-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil )-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-[4-((2S,4S)-4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-carbonil )-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(2-pirrolidin-1-il-propionil)-piperazin-1-ilmetil]- H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 7-{4-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmetil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-{4-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-acetil]-piperazin-1 -ilmetil}-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4- (2-pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 1 -metil-7-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetil]-piperazin-1 -ilmetil}-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[1-((2S)-1-metil-p¡rrolidin-2-carbonil)-azepan-4-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 1 -metil-7-[1 -(1 -metil-piperidin-4-carbonil)-azepan-4-ilmet¡l]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[1-((2R)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-azepan-4-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2R)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperidin-1-ilmetil]-1-metil^ 2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperidin-1-ilmetil]-1-meti 2-carboxílico (3-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]^ 2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-[4-(azetidin-3-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxilico (5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-am¡da del ácido 1 -metil-7-[4-(1 -metil-piperidin-3-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-3-métoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]5H-indol-3-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-3-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((S)-1-metil-pirrolidin- 2-carbonil)-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-3-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((R)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-[5]diazepan-1-ilmetil]-3H-indol-2^ carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmetil}-1-me^ carboxílico > (5 erc-butíl-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-{4-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-iÍ)-acetil]-piperazin-1-ilmetil}-1-metil-1H-i carboxílico (5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-7-{4-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-acetil]-piperazin-1-ilmeti^ indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-7-{4-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-acetil]-piperazin-1 -ilmetil}-1-metil-1 H- indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metox¡-fen¡l)-amida del ácido 1-metil-7-[4- (2-piperazin-1-il-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1-met¡l-pirrolidin-2-carbonil)-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2 -metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-isobutil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico [5-terc-butil-2-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico {5-terc-butil-3-[(diisopropilamino)-metil]-2-metoxi-fenil}-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-dietilaminometil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxí [5-terc-butil-3-(3-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 1 -metil-7-[4-((2S)-1 -metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-¡lmetil]-1 H-indol-2-carboxílico [5-terc-butil-3-(3-dietilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 1 -metil-7-[4-((2S)-1 -metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H- indol-2-carboxílico [5-terc-butil-3-(4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (S)-1-met¡l-7-[4-(1-metil-pirrol¡din-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil ]-1 H-indol-2-carboxílico [5-terc-butil-3-(4-d¡etilam¡no-p¡per¡din-1-ilmetil)-2-metoxi-fen¡l]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico [5-terc-butil-3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-ciclopropilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-isopropilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-etilcarbamoÍI-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-2-metoxi-3-metilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-met¡l-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carbox (5-terc-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-dimetilcarbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-sec-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1- metil-7-[4-((2S)-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxilico (5-isopropil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-met¡l-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-[4-((2S)-1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-met¡l-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxí (5-terc-butil-3-metansulfonilmetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfinilmetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido ?-metil-7-[4-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indo carboxílico (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-etoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1 -metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-2-metoxi-3-propionilamino-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carbo (5-terc-butil-3-butyrilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carbox^ (3-acetilamino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-isobutyrilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1- metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico [5-terc-butil-3-(ciclopropancarbon¡l-amino)-2-metox¡-fen¡l]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico [5-terc-butil-2-metoxi-3-(propan-1 -sulfonilamino)-fenil]-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbdnil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-ciclopropansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1 -metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1 -metil-pirrolidin-2 -carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2 -carbonÍI)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol-2-carboxílico (5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-metil-7-[4-(1-metil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]- H-indol-2-carboxíli sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus mezclas.

31.- Sales de tolerancia fisiológica de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 30 con ácidos inorgánicos u orgánicos.

32.- Uso de un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 30 o de una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 31 como medicamentos.

33. - Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 30 o una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 31 además de eventualmente uno o varios vehículos, conservantes y/o diluyentes.

34. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 30 o de una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 31 , para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento o la prevención de enfermedades de las vías aéreas.

35. - Uso de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizado porque en el caso de la enfermedad de las vías aéreas se trata de EPOC o asma.

36. - Procedimiento para preparar un medicamento de acuerdo con la reivindicación 33, caracterizado porque por una vía no química se incorpora un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 30 o una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 31 en uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.