JP2000143599A - 新規免疫抑制化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に対
する親和性を有し、骨髄移植および臓器移植における移
植片拒絶反応を予防または大幅に減らすために、またヒ
トおよびその他の哺乳類における自己免疫疾患の治療に
おいて免疫抑制剤として使用することができる新規免疫
抑制化合物および薬理学的に許容されるそれらの塩を提
供すること。 【解決手段】下記の式 具体的には、例えば によって表される免疫抑制活性を有する化合物及び薬理
学的に許容されるその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規免疫抑制化合
物、および薬理学的に許容されるそれらの塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】術後移植片拒絶反応は骨髄移植と臓器移
植の成否にかかわる重大な合併症であるが、免疫抑制剤
療法を用いると、臓器移植における移植片拒絶反応を大
幅に減らすことができる。

【０００３】様々な疾患が「自己免疫疾患」として特徴
づけられる。これらの疾患は、拒絶反応が自己組織のも
のであるという点を除いて移植片拒絶反応と似ている。
免疫抑制療法は、この不適当な自己拒絶反応を予防する
上でも有用である。

【０００４】移植片拒絶反応の予防用として広く受け入
れられている免疫抑制剤の一つにシクロスポリンＡ（Ｃ
ｓＡ）がある。ＣｓＡは天然のカビ代謝産物であり、臨
床の臓器移植において強力な免疫抑制活性を有すること
が明らかにされている［Calne, R.Y. ら、Br. Med. J.
282:934-936 (1981)；White, D.J.C. 、Drugs 24:322-3
34 (1982) ］。ＣｓＡは免疫抑制療法に広く使われてい
るが、その使用（特に高用量において）には、腎毒性、
肝毒性およびその他の中枢神経系障害などの副作用を伴
う場合が多い。

【０００５】下記の疾患がシクロスポリンＡで治療され
て好成績が得られており、これらの疾患において自己免
疫成分が重要であること、およびシクロスポリンＡに似
た選択的Ｔ細胞免疫抑制により作用する化合物を用いる
と効果的な治療が行なえることが確認されている。

【０００６】1) 眼科学: ブドウ膜炎、ベーチェット
病及びグレーヴス眼病。 Weetman, A. P. ら, Lancet 486-489 (1982) 。グレー
ヴス眼病。 Nussenblatt, R. B. ら，Lancet 235-238 (1983) 。ブ
ドウ膜炎。 French-Constant, C.ら，Lancet 454 (1983) 。ベーチ
ェット病。 Sanders, M.ら, Lancet 454-455 (1983) 。ベーチェッ
ト病。 注: シクロスポリンＡは、現在ベーチェット病の治療薬
として日本で承認されている。この化合物に対する最初
の自己免疫疾患への適用である。

【０００７】2) 皮膚病学: 乾癬を含む種々の自己免疫
性皮膚病。 Zabel, P. ら，Lancet 343 (1984) 。急性皮膚筋炎。 van Joost, T. ら, Arch. Dermatol. 123:166-167 (198
7)。アトピー性皮膚疾患。 Appleboom, T. ら, Amer. J. Med. 82:866-867 (1987)
。強皮症。 Logan, R. A. 及び R. D. R. Camo, J. Roy. Soc. Me
d. 81:417-418 (1988)。湿疹。 Griffiths, C. E. M. ら, Brit. Med. J. 293:731-732
(1986)。乾癬。 Ellis, C. N.ら, J. Amer. Med. Assoc. 256:3110-3116
(1986) 。乾癬。

【０００８】3) 血液学: 貧血を含む種々の疾病。 Toetterman, T. H. ら, Lancet, 693 (1984)。赤芽球ろ
う(PRCA)。 Stryckmans, P. A. ら, New Engl. J. Med. 310:655-65
6 (1984)。再生不良性貧血。 Gluckman, E.ら, Bone Marrow Transplant 3 Suppl. 1,
241 (1988) 。再生不良性貧血。

【０００９】4) 胃腸病学／肝臓病学: 原発性肝硬変、
自己免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及びその他
の胃腸自己免疫疾患。 Wiesner, R. H.ら, Hepatology 7:1025, Abst. #9, (19
87) 。原発性胆嚢硬変。 Hyams, J. S.ら, Gastroenterology 93:890-893 (198
7)。自己免疫性肝炎。 Allison, M. C.ら，Lancet, 902-903 (1984)。クローン
病。 Brynskov, J.ら, Gastroenterology92:1330 (1987)。ク
ローン病。 Porro, G. B.ら, Ital. J. Gastroenterol. 19:40-41
(1987) 。潰瘍性大腸炎。

【００１０】5) 神経病学: 筋萎縮性側索硬化症(ALS, "
ロウゲーリック病")、重症筋無力症及び多発性硬化
症。 Appel, S. H.ら, Arch. Neurol. 45:381-386 (1988) 。
筋萎縮性側索硬化症 Tindall, R. S. A. ら, New Engl. J. Med. 316:719-72
4 (1987)。重症筋無力症。Ann. Neurol. 24, No. 1, p.
169,mAbstract P174 (1988)。多発性硬化症。 Dommasch, D.ら, Neurology 38 Suppl. 2, 28-29 (198
8) 。多発性硬化症。

【００１１】6) ネフローゼ症候群: ネフローゼ症候
群、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)及び関連する疾患。 Watzon, A. R. ら, Clin. Nephrol. 25:273-274 (198
6)。ネフローゼ症候群。 Tejani, A.ら, Kidney Int. 33:729-734 (1988) 。ネフ
ローゼ症候群。 Meyrier, A. ら, Transplat Proc. 20, Suppl. 4 (Book
III), 259-261 (1988) 。ネフローゼ症候群。 LaGrue, G.ら，Nephron. 44:382-382 (1986)。MPGN。

【００１２】7) 変形関節炎(RA) Harper, J. I. ら, Lancet 981-982 (1984) 。RA。 Van Rijthoven, A. W.ら, Ann. Rheum. Dis. 45:726-73
1 (1986)。RA。 Dougados, M.ら，Ann. Rheum. Dis. 47:127-133 (198
8)。RA。

【００１３】8) インシュリン依存性真性糖尿病(IDD
M)。 Stiller, C. R.ら, Science 223:1362-1367 (1984)。ID
DM。 Assan, R. ら，Lancet, 67-71 (1985)。IDDM。 Bougneres, P. F.ら, New Engl. J. Med. 318:663-670
(1988)。IDDM。Diabetes 37:1574-1582 (1988)。IDDM。

【００１４】多くの獣医疾患も自己免疫疾患として特徴
づけられる。上記列挙したような自己免疫疾患は哺乳類
でも見られている［種馬における自己免疫性不妊、Pap
a, F.O.ら、Equine Vet. J. 22:145-146 (1990)；ネコ
およびイヌにおける免疫関与疾患、Gorman, N.T.および
L.L. Werner、Brit. Vet. J. 142:403-410, 491-497お
よび498-505(1986) ；大型哺乳類における自己免疫皮膚
疾患、George, L.W.および S.L. White 、Vet. Clin. N
orth Amer. 6:203-213 (1984) ；イヌにおける自己免疫
疾患、Bennett, D. 、In. Pract. 6:74-86 (1984) ；家
畜における自己免疫疾患、Halliwell, R.E. 、J. Amer.
Vet. Assoc. 181:1088-1096 (1982) ］。

【００１５】ＣｓＡが免疫抑制を引き起こす機構はすで
に確立されている。イン・ビトロでは、ＣｓＡはインタ
ーロイキン２（ＩＬ−２）などのリンホカインの放出を
阻害する［Bunjes, D.ら、Eur. J. Immunol. 11:657-66
1 (1981)］とともに、ヘルパーＴ細胞および細胞障害性
Ｔ細胞のクローン展開（clonal expansion）を防止する
［Larsson, E. 、J. Immunol. 124:2828-2833 (198
0)］。ＣｓＡは、細胞質ゾルタンパク質であるシクロフ
ィリンと結合して該タンパク質のプロリル ペプチジル
シス−トランス イソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）活性
を阻害することが示されている［Fischer, G. ら、Natu
re 337:476-478 (1989) ；Takahashi, N. ら、Nature 3
37:473-475 (1989) ］。ＰＰＩアーゼは、プロリル残基
のペプチド結合の回転異性体化（rotomerization）を触
媒することによってＴ細胞活性化に関与することがあ
る。

【００１６】最近、ストレプトマイセス（Streptomyce
s）から単離されたＦＫ−５０６と呼ばれる、もう一つ
の天然物が強力な免疫抑制剤であることが明らかにされ
た［Tanaka H. ら、J. Am. Chem. Soc. 109:5031-5033
(1987)］。ＦＫ−５０６はＩＬ−２産生を阻害し、混合
リンパ球培養応答を阻害し、イン・ビトロにおける細胞
障害性Ｔ細胞増殖をシクロスポリンＡより１００倍低い
濃度で阻害する［Kino,T.ら、J. Antibiot. 15:1256-12
65 (1987)］。ＦＫ−５０６はＰＰＩアーゼ活性も阻害
するが、ＣｓＡとは構造的に異なり、シクロフィリンと
は別の結合タンパク質（ＦＫＢＰ）と結合する［Hardin
g, M.W. ら、Nature 341:758-760 (1989)；Siekierka,
J.J. 、Nature 341:755-757 (1989) ］。

【００１７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＦＫ
−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に対する親和性を
有し、骨髄移植および臓器移植における移植片拒絶反応
を予防または大幅に減らすために、またヒトおよびその
他の哺乳類における自己免疫疾患の治療において免疫抑
制剤として使用することができる新規免疫抑制化合物お
よび薬理学的に許容されるそれらの塩を提供することに
ある。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、（１）
下記の式によって表される免疫抑制活性を有する化合
物及び薬理学的に許容されるその塩、

【００１９】

【化１０】

【００２０】上記式中、ＡはＯ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ
１−Ｃ４アルキル）を示し、上記式中、Ｂは水素、ＣＨ
Ｌ−Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキ
ル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニル、
（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シ
クロアルケニルまたはＡｒで置換された（Ｃ１−Ｃ６）
−アルキルまたはアルケニル、シクロヘキシル（エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルで置換
された）、シクロペンチルプロピルまたは

【００２１】

【化１１】

【００２２】を示し、上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ
水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキルま
たは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニルを
示し、上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシ
ル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ２−
Ｃ４）−アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそ
れぞれ選ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロ
ヘキシルを示し、ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状
または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状ま
たは分岐のアルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状ま
たは分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状
または分岐のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニ
ル、アミノおよびフェニルから成る群よりそれぞれ選ば
れる置換基を１〜３個有する１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから
成る群より選ばれ、上記式中、Ｄは水素またはＵであ
り、Ｅは酸素またはＣＨ−Ｕであり、ただし、Ｄが水素
であるとき、ＥはＣＨ−Ｕであり、Ｅが酸素であると
き、ＤはＵであり、上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（Ｃ１−
Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２
−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ
６）−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ
６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）
−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−
直鎖状または分岐のアルケニルで置換されている（Ｃ５
−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シク
ロアルケニル、２−インドリル、３−インドリル、
［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−ア
ルケニル］−ＡｒまたはＡｒを示し、上記式中、Ｊは水
素またはＣ１またはＣ２のアルキルを示し、Ｋは（Ｃ１
−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキル、ベンジルまた
はシクロヘキシルメチルを示し、またはＪとＫは共同し
て酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）、ＳＯまたはＳＯ₂ 置換基
を有していてもよい５〜７員の複素環を形成してもよ
く、上記式中、１位の炭素の立体化学はＲまたはＳであ
る、そしてただし、ＥとＡが酸素であり、ＪとＫが一体
となって５員環を形成するときは、Ｄが水素、フェニ
ル、メチル、エチル、イソブチル、ｔ−ブチル、または
プロピルであるときに、Ｂは水素、メチル、エチル、イ
ソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはベンジ
ルではなく、ただし、Ａが酸素であり、Ｄが水素であ
り、そしてＪとＫが一体となって５員環を形成するとき
は、Ｕは水素でなく、ただし、ＥとＡが酸素であり、Ｄ
がメチルであり、そしてＪとＫが一体となって６員環を
形成するときは、Ｂはメチルまたはｔ−ブチルでなく、
そしてただし、Ａが酸素であるときはＢは水素でない、
（２） 下記式により表される免疫抑制化合物、

【００２３】

【化１２】

【００２４】及び薬理学的に許容され得るその塩、上記
式中、ｎは１または２である、上記式中、ＢはＣＨＬ−
Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキル、
（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ
５−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロ
アルケニルまたはＡｒで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−ア
ルキルまたはアルケニル、シクロヘキシル（エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルで置換され
た）、シクロペンチルプロピルまたは

【００２５】

【化１３】

【００２６】を示し、上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ
水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキルま
たは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニルを
示し、上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシ
ル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ２−
Ｃ４）−アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそ
れぞれ選ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロ
ヘキシルを示し、ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状
または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状ま
たは分岐のアルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状ま
たは分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状
または分岐のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニ
ル、アミノおよびフェニルから成る群よりそれぞれ選ば
れる置換基を１〜３個有する１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから
成る群より選ばれ、上記式中、ＤはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）
−直鎖状または分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ
４）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）
−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−
直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖
状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状
または分岐のアルケニルで置換されている（Ｃ５−Ｃ
７）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロア
ルケニル、２−インドリル、３−インドリル、［（Ｃ１
−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニ
ル］−ＡｒまたはＡｒを示し、上記式中、１位の炭素の
立体化学はＲまたはＳである、ただし、ｎが１でありＤ
がフェニル、メチル、エチル、イソブチル、ｔ−ブチル
またはプロピルであるときは、Ｂはメチル、エチル、イ
ソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはベンジル
ではなく、そしてただし、ｎが２でありＤがメチルのと
きは、Ｂはメチルまたはｔ−ブチルではない、（３）
下記式により表される免疫抑制化合物、

【００２７】

【化１４】

【００２８】及び薬理学的に許容され得るその塩、上記
式中、ｎは１または２であり、上記式中、Ｂは、ベンジ
ル、ナフチル、ｔｅｒｔ−ブチル、水素、Ｅ−３−フェ
ニル−２−メチル−プロプ−２−エニル、Ｅ−３−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロプ−２−エ
ニル、Ｅ−３〔トランス−（４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）〕−２−メチル−プロプ−２−エニル、シクロヘ
キシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシ
ルブチル、シクロペンチルプロピル、Ｅ−３−（４−メ
トキシフェニル）−２−メチル−プロプ−２−エニル、
Ｅ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル
−プロプ−２−エニル、メチルベンジル、フェニルベン
ジル、フェノキシベンジル、フェニルブチル、フェニル
エチル、フェニルヘキシル、フェニルペンチル、シクロ
ヘキシルヘキシル、シクロヘキシルペンチル、ヨードフ
ェニルブチル、ヨードベンジル、２−（２−ナフチル）
エチル、２−（１−ナフチル）エチル、フェニルプロピ
ル、３−（３−インドイル）プロピル( 3-(3-indoyl)pr
opyl) 、４−（４−メトキシフェニル）ブチル、４−フ
ェニルブト−２−エニル、４−（４−アロカミノフェニ
ル）プロピル、４−フェニルプロピル、４−（４−メト
キシフェニル）ブト−３−エニル、３−〔３−（Ｎ−ホ
ルミルインドイル）〕プロピル(3-[3-(N-formylindoy
l)]propyl)、４−（３−インドイル）ブチル(4-(3-indo
yl)butyl) 、３−（Ｎ−ベンズイミダゾイル）プロピル
(3-(N-benzimidazoyl)propyl) 、３−（Ｎ−プリニル）
プロピル、（Ｓ，Ｓ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−
４−フェニルプロピル及びＥ−３〔シス（４−ヒドロキ
シシクロヘキシル）〕−２−メチル−プロプ−２−エニ
ルから成る群より選ばれる、及びＤは、フェニル、メト
キシフェニル、シクロヘキシル、エチル、メトキシ、ニ
トロベンジル、チオフェニル、インドリル、フリル、ピ
リジル、ピリジル−Ｎ−オキサイド、ニトロフェニル、
フルオロフェニル、ジメトキシフェニル、ジフルオロフ
ェニル、（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−エテ
ニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル、ナフチ
ル、２−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニル、トリ
フルオロメチルフェニル、ベンジルオキシフェニル、
（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルエテニル、トリメトキシ
フェニル、３−エトキシフェニル、３−（３−プロペニ
ルオキシ）フェニル、３−（２−プロポキシ）フェニ
ル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、３−
（１−ブトキシ）フェニル、３−（２−プロポキシ）フ
ェニル、ヨードフェニル、１−シクロヘキセニル、１−
フルオロ−１−シクロヘキシル、３−ブトキシフェニ
ル、ベンジル、３−ビフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル
フェニル、シクロヘキシルメチル、３，４−メチレンジ
オキシフェニル、４−テトラヒドロピラニル、３−シク
ロヘキシル−４−メトキシフェニル、４−（４−メトキ
シベンジルオキシメチル）−２−フリル及びｔｅｒｔ−
ブチルから成る群より選ばれる、ただし、ｎが１であ
り、Ｄがフェニル、エチルまたはｔ−ブチルであるとき
は、Ｂは水素またはベンジルではない、（４） 下記式
により表される免疫抑制化合物、

【００２９】

【化１５】

【００３０】及び薬理学的に許容され得るその塩、上記
式中、ｎは１または２である、上記式中、ＢはＣＨＬ−
Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキル、
（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ
５−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロ
アルケニルまたはＡｒで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−ア
ルキルまたはアルケニル、シクロヘキシル（エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルで置換され
た）、シクロペンチルプロピルまたは

【００３１】

【化１６】

【００３２】を示し、上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ
水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキルま
たは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニルを
示し、上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシ
ル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ２−
Ｃ４）−アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそ
れぞれ選ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロ
ヘキシルを示し、ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状
または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状ま
たは分岐のアルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状ま
たは分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状
または分岐のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニ
ル、アミノおよびフェニルから成る群よりそれぞれ選ば
れる置換基を１〜３個有する１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから
成る群より選ばれ、上記式中、ＵはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）
−直鎖状または分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ
４）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）
−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−
直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖
状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状
または分岐のアルケニルで置換されている（Ｃ５−Ｃ
７）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロア
ルケニル、２−インドリル、３−インドリル、［（Ｃ１
−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニ
ル］−ＡｒまたはＡｒを示し、および上記式中、１位の
炭素の立体化学はＲまたはＳである、ならびに（５）
下記式により表される、免疫抑制活性を有する化合物

【００３３】

【化１７】

【００３４】及び薬理学的に許容され得るその塩、上記
式中、ＡはＯ，ＮＨ，またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル）を示し、上記式中、Ｂは水素、ＣＨＬ−Ａｒ、（Ｃ
１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキル、（Ｃ２−Ｃ
６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）
−シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル
またはＡｒで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまた
はアルケニル、シクロヘキシル（エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチルまたはヘキシルで置換された）、シクロ
ペンチルプロピルまたは

【００３５】

【化１８】

【００３６】を示し、上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ
水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキルま
たは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニルを
示し、上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシ
ル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ２−
Ｃ４）−アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそ
れぞれ選ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロ
ヘキシルを示し、ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状
または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状ま
たは分岐のアルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状ま
たは分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状
または分岐のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニ
ル、アミノおよびフェニルから成る群よりそれぞれ選ば
れる置換基を１〜３個有する１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから
成る群より選ばれ、上記式中、Ｄは水素またはＵであ
り、Ｅは酸素またはＣＨ−Ｕであり、ただし、Ｄが水素
であるとき、ＥはＣＨ−Ｕであり、Ｅが酸素であると
き、ＤはＵであり、上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（Ｃ１−
Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２
−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ
６）−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ
６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）
−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−
直鎖状または分岐のアルケニルで置換されている（Ｃ５
−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シク
ロアルケニル、２−インドリル、３−インドリル、
［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−ア
ルケニル］−ＡｒまたはＡｒを示し、上記式中、Ｊは水
素またはＣ１もしくはＣ２アルキルであり、Ｋは（Ｃ１
−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキル、ベンジルまた
はシクロヘキシルメチルであり、上記式中、１位の炭素
の立体化学はＲまたはＳであり、及びただし、Ａが酸素
のときはＢは水素ではない、に関する。

【００３７】

【発明の実施の形態】本発明は、式Ｉで示される新規免
疫抑制化合物、および薬理学的に許容されるそれらの塩
に関するものである。

【００３８】

【化１９】

【００３９】上記式中、ＡはＯ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ
１−Ｃ４アルキル）を示し、Ｂは水素、ＣＨＬ−Ａｒ、
（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキル、（Ｃ１
−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ５−Ｃ
７）−シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケ
ニルまたはＡｒで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
またはアルケニル、または

【００４０】

【化２０】

【００４１】を示し、上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ
水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキルま
たは（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニルを
示し、上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシ
ル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ１−
Ｃ４）−アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそ
れぞれ選ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロ
ヘキシルを示し、ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状
または分岐のアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状ま
たは分岐のアルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状ま
たは分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状
または分岐のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニ
ル、アミノおよびフェニルから成る群よりそれぞれ選ば
れる置換基を１〜３個有する１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから
成る群より選ばれ、上記式中、Ｄは水素またはＵであ
り、Ｅは酸素またはＣＨ−Ｕである。ただし、Ｄが水素
であるとき、ＥはＣＨ−Ｕであり、Ｅが酸素であると
き、ＤはＵであり、上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（Ｃ１−
Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ１
−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ
６）−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ
６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）
−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−
直鎖状または分岐のアルケニルで置換されている（Ｃ５
−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シク
ロアルケニル、２−インドリル、３−インドリル、
［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ア
ルケニル］−ＡｒまたはＡｒ（Ａｒは上記と同様の意義
を有する）を示し、上記式中、Ｊは水素またはＣ１また
はＣ２のアルキルまたはベンジルを示し、Ｋは（Ｃ１−
Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキル、ベンジルまたは
シクロヘキシルメチルを示し、ＪとＫは共同して酸素
（Ｏ）、イオウ（Ｓ）、ＳＯまたはＳＯ₂ 置換基を有し
ていてもよい５〜７員の複素環を形成してもよい。

【００４２】１位（式Ｉ）の立体化学は（Ｒ）または
（Ｓ）であり、（Ｓ）の方が好ましい。

【００４３】本発明の化合物は、無機または有機の酸お
よび塩基から得られる塩の形で使用することができる。
上記酸塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パモエート（pamoate ）、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオ
シアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩などが
挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリ
ウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジ
ンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。また、これ
らの塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、
ブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物などの低級アルキル
ハロゲン化物、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブ
チルおよび硫酸ジアミルなどのジアルキル硫酸塩、デシ
ル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化物、
臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、臭化ベ
ンジル、臭化フェネチルなどのアラルキルハロゲン化物
などの物質で四級化させることができる。これにより、
水または油に溶解または分散する生成物が得られる。

【００４４】本発明の化合物は、好ましくは約７５０原
子量単位（ａ．ｍ．ｕ．）以下、最も好ましくは約５０
０ａ．ｍ．ｕ．以下の分子量を有する。ＪおよびＫで示
される置換基が共同して複素環を形成している化合物の
例を表１（表１Ａ〜１Ｆ）と表２に示す。本発明の他の
好ましい化合物の例を表３と表４に示す。

【００４５】

【表１】

【００４６】

【表２】

【００４７】

【表３】

【００４８】本発明の免疫抑制化合物は、リンパ球、特
にＴリンパ球の細胞質ゾル(cytosol) 中に存在するＦＫ
−５０６結合タンパク質に対する親和性を有する。本発
明の免疫抑制化合物はＦＫＢＰに結合すると、該結合タ
ンパク質のプロリル ペプチジル シス−トランス イ
ソメラーゼ活性を阻害し、ＦＫＢＰが関与するリンパ球
活性化を阻害する作用を示す。ＦＫ−５０６結合タンパ
ク質の一つはHarding,M.W. ら、Nature 341:758-760(19
89)によって同定されており、ＦＫＢＰに対する化合物
の結合親和性を評価する基準として使用することができ
る。しかし、本発明の化合物は他のＦＫ−５０６結合タ
ンパク質に対しても親和性を示すことがある。プロリル
ペプチジル シス−トランス イソメラーゼの阻害
は、ＦＫ−５０６結合タンパク質への結合をも示唆して
いる。

【００４９】ヒトＦＫ−５０６結合タンパク質は、Hard
ing, M.W. ら、Nature 341:758-760(1989)の記載に従っ
て得ることができる。見かけのＫｄ値は、３２−〔１−
¹⁴Ｃ〕−ベンゾイルＦＫ−５０６を記録用リガンド（re
porting ligand）として用いるか、Siekierka, J.J.
ら、Nature 341:755-757 (1989) の記載に従って
［ ³Ｈ］ジヒドロ−ＦＫ−５０６を用いて、Harding ら
の記載に従い実施される競争的ＬＨ−２０結合試験によ
って求めることができる。本発明の数種の化合物のＦＫ
ＢＰに対する結合親和性を表１（表１Ａ〜１Ｆ）〜表４
に示す。データは後者の方法を用いて得たものであり、
［ ³Ｈ］ジヒドロ−ＦＫ−５０６のＦＫ−５０６結合タ
ンパク質との結合に対する無標識化合物の競争的能力を
測定した。

【００５０】ＦＫＢＰのＰＰＩアーゼ（ロタマーゼ）酵
素活性の阻害（見かけのＫｉ値）もHarding, M.W. ら、
Nature 341:758-760 (1989) またはSiekierka,J.J.ら、
Nature 341:755-757 (1989) が記載している方法に従っ
て測定できる。基質のトランス型から４−ニトロアニリ
ドを遊離させるキモトリプシンを用いる試験とカップル
させて、モデル基質であるＮ−サクシニル−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中のプロリ
ン−アラニンペプチド結合のシス−トランス異性化を分
光学的にモニターする。Fischer, G. ら、Nature 337:4
76-478(1989)。反応の程度に及ぼす阻害剤の各種濃度の
添加の阻害効果を測定し、一次速度定数の変化を阻害剤
濃度の関数として分析すると、見かけのＫｉ値を評価す
ることができる。好ましい化合物の酵素阻害（Ｋｉ）の
程度を表１（表１Ａ〜１Ｆ）〜表４に示す。

【００５１】本発明の化合物は、機能と用途がシクロス
ポリンＡおよびＦＫ−５０６に似ていることが明白とな
るイン・ビトロ細胞生物学的実験においてさらに特徴付
けられる（表５および表６（表６Ａ〜表６Ｇ）参照）。

【００５２】

【表４】

【００５３】

【表５】

【００５４】

【表６】

【００５５】

【表７】

【００５６】

【表８】

【００５７】

【表９】

【００５８】

【表１０】

【００５９】

【表１１】

【００６０】

【表１２】

【００６１】

【表１３】

【００６２】

【表１４】

【００６３】

【表１５】

【００６４】

【表１６】

【００６５】

【表１７】

【００６６】表６（表６Ａ〜表６Ｇ）の化合物はすべ
て、その免疫抑制活性よりも高い濃度で毒性を示した。
それは通常１０μＭよりも高い濃度であった。

【００６７】ＰＭＡ及びＯＫＴ３−分裂促進剤は、ヒト
末梢血リンパ球（ＰＢＣ）の増殖を刺激するために用い
られた。供試化合物はその増殖阻害能について評価され
た。

【００６８】ＬＢ及びＪＶＭ−ヒトのウイルス転換Ｂリ
ンホブラストイド（B lymphoblastoid) 株化細胞は、混
合リンパ球反応（ＭＬＲ）において増殖を刺激した。供
試化合物はこの増殖を阻害する能力について評価され
た。

【００６９】ＣＴＬＬ−ＩＬ−２で刺激された細胞傷害
性Ｔ細胞の増殖の阻害

【００７０】１）Yoshimura, N. ら、Transplantation
47:356-359 (1989) の方法に類似の測定法。測定は、フ
ィコール−ハイパック密度遠心分離によって単離した新
鮮ヒト末梢血リンパ球をＣＤ３との相互作用により刺激
を行なうＯＫＴ３抗体（抗−ＣＤ３）によって刺激した
ものを使用する。刺激は、無阻害対照シグナルを４８，
０００〜７５，０００ｃｐｍとして放射性チミジン［（
³Ｈ）ＴｄＲ］の増殖細胞への取り込みによって測定す
る。ＩＣ₅₀値は、様々な薬物濃度で見られる増殖阻害か
ら評価する。

【００７１】２）抗Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）抗体および
抗ＣＤ２抗体によって刺激したＴ細胞クローンを使用す
ること以外は上記と同じ測定法。刺激は、無阻害対照シ
グナルを２３，０００ｃｐｍとして放射性チミジン［（
³Ｈ）ＴｄＲ］の増殖細胞への取り込みによって測定す
る。ＩＣ₅₀値は、様々な薬物濃度で見られる増殖阻害か
ら評価する。

【００７２】３）Shi, Y. ら、Nature 339:625-626 (19
89) に準じる測定法。測定は、既報のものと類似のＴ細
胞ハイブリドーマを使用する。未成熟胸腺細胞中で見ら
れることが知られている作用を模倣するＴ細胞ハイブリ
ドーマにおける活性化誘発性（抗ＣＤ３）細胞死（既報
に従い染色した後、生細胞を計数することによって判定
する）を測定する。ここでは、シクロスポリンＡおよび
ＦＫ−５０６がこの細胞死を阻害する能力をシクロスポ
リン様および／またはＦＫ−５０６様作用機構を有する
化合物の指標として用いる。化学的には関係があるもの
の機構的には明らかに異なる免疫抑制剤ラパマイシンは
この測定では不活性であることに注意されたい。

【００７３】４）DuMont, F.ら、J. Immunol. 144:251-
258 (1990)に準じる測定法。本測定法は、ＩＬ−２に応
答するＣＴＬＬ細胞の刺激を測定する。増殖は、
（ ³Ｈ）ＴｄＲの取り込みによって測定する。シクロス
ポリンＡやＦＫ−５０６と似た機構によって作用を示す
免疫抑制剤は内因性ＩＬ−２の産生を阻害することによ
って機能するので、このＩＬ−２主導のプロセスにおい
ては阻害作用を示さない。本測定法では、この障壁を打
破するために外因性ＩＬ−２を使用する。化学的に関係
があるものの機構的には明らかに異なる免疫抑制剤ラパ
マイシンは、この測定法では活性を示すことに注意され
たい。

【００７４】これらの測定法を用いて本発明の化合物の
細胞活性を調べることができる。したがって、本発明の
化合物は機構的に異なる免疫抑制剤ラパマイシンとは対
照的に、免疫抑制をはじめとする細胞活性がシクロスポ
リンＡとＦＫ−５０６のいずれにも似ていることがこれ
らの結果から明白である。さらに、見られた細胞活性
は、ＦＫＢＰ結合および表１（表１Ａ〜１Ｆ）に示した
ＰＰＩアーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害の場合に見られ
る活性と量的に一致する。

【００７５】したがって、本発明の化合物は、臓器拒絶
反応の予防や慢性移植片拒絶反応の治療、および自己免
疫疾患の治療の目的で免疫抑制剤として使用することが
できる。

【００７６】本発明の免疫抑制化合物は、骨髄移植や臓
器移植を受けた患者に対して、あるいは様々な自己免疫
疾患における場合のように患者の免疫応答を大幅に低下
ないし抑制させることが望ましい別の理由がある場合
に、定期的に投与することができる。本発明の化合物
は、様々な哺乳類自己免疫疾患の治療を目的としてヒト
以外の哺乳類に投与することもできる。

【００７７】本発明の新規化合物は、Ｔ細胞、特に“ヘ
ルパー”Ｔ細胞と呼ばれるＴ細胞の抗原誘発成長とクロ
ーン展開（clonal expansion）を抑制する活性に優れ
る。この活性は、臓器移植拒絶反応の一次予防、拒絶反
応現象の際の移植臓器の保全、および不適当な自己免疫
応答と関係があることが知られている数種の自己免疫疾
患の治療に有用である。これらの自己免疫疾患として
は、ブドウ膜炎、ベーチェット病、グレーヴズ眼病、乾
癬、急性皮膚筋炎、アトピー性皮膚疾患、強皮症、湿
疹、赤芽球ろう、再生不良性貧血、原発性肝硬変、自己
免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、筋萎縮性側索
硬化症、重症筋無力症、多発性硬化症、ネフローゼ症候
群、膜性増殖性糸球体腎炎、変形関節炎、インスリン依
存性糖尿病などが挙げられる。上記自己免疫疾患のいず
れにおいても、症状を減らして疾患の進行を遅らせるの
に治療が有効である。インスリン依存性糖尿病の場合、
自然のインスリン産生が完全に停止して外来インスリン
に完全に依存するようになる前に投与を開始すれば、下
記のような治療が最も効果的である。

【００７８】これらの目的のためには、本発明の化合物
は、従来の無毒な薬理学的に許容される担体、アジュバ
ント、ビイクルを含む製剤処方の形で、経口的、非経口
的、吸入噴霧的、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、
経腟的に、または埋め込みレザバー（implanted reserv
oir ）を経由して投与することができる。本明細書で使
用する「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉
内、胸骨内、および頭蓋内注射法または輸液法を包含す
る。

【００７９】本発明の医薬品組成物は、例えば無菌の注
射用水性または油性懸濁液などの無菌注射製剤の形であ
ってもよい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤
と懸濁剤を用いて自体公知の方法に従って処方すること
ができる。該無菌注射製剤は、たとえば１，３−ブタン
ジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容される
希釈剤または溶媒に溶解または懸濁させた無菌注射液で
あってもよい。使用可能な許容されるビイクルおよび溶
媒としては、水、リンゲル液、等張食塩水などが挙げら
れる。また、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体と
して従来から使用されている。この目的のためには、合
成のモノ−またはジ−グリセリドなどあらゆる緩和な不
揮発性油が使用できる。オレイン酸などの脂肪酸および
そのグリセリド誘導体は、オリーブ油やヒマシ油などの
天然の薬理学的に許容される油、特にそのポリオキシエ
チル化物と同様に、注射剤の調製に用途がある。これら
の油溶液または油懸濁液は、Ｐｈ．Ｈｅｌｖや類似のア
ルコールなどの長鎖アルコール希釈剤や分散剤を含んで
いてもよい。

【００８０】本発明の化合物は、例えばカプセル剤や錠
剤などの形で、あるいは水性懸濁液や水溶液として経口
的に投与することができる。経口投与用錠剤の場合、一
般に使われる担体としては乳糖およびコーンスターチな
どが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑
剤も添加されるのが普通である。カプセル剤型の場合の
経口投与では、有用な希釈剤としては乳糖および乾燥コ
ーンスターチなどが挙げられる。水性懸濁液が経口用に
必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と合わせ
る。必要であれば、ある種の甘味料および／または着香
料および／または着色剤を加えてもよい。

【００８１】本発明の化合物は、薬物の直腸投与のため
の坐薬の形で投与することもできる。これらの組成物
は、薬物を室温では固体であるが直腸温では液化して直
腸内で溶けて薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混
合することによって調製することができる。このような
物質としては、ココアバター、ミツロウ、ポリオキシエ
チレングリコールなどが挙げられる。

【００８２】本発明の化合物は、特に眼、皮膚、あるい
は下部腸管の自己免疫疾患など局所投与しやすい部分や
臓器が治療対象となっている場合に、局所的に投与する
こともできる。適当な局所処方をこれらの部分ごとに容
易に調製できる。

【００８３】眼科用としては、本発明の化合物は、塩化
ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の存在下または非存
在下で、等張でｐＨ調整済みの無菌食塩水中の微粒子懸
濁液として、または好ましくは等張でｐＨ調整済みの無
菌食塩水中の溶液として処方することができる。眼科用
の場合、本発明の化合物をワセリンなどの軟膏中に処方
してもよい。

【００８４】皮膚に局所塗布する場合、本発明の化合物
は、例えば下記の物質の１種類以上の混合物中に懸濁ま
たは溶解させた化合物を含有する適当な軟膏の形に処方
することができる。鉱油、液状ワセリン、白色ワセリ
ン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレン化合物、乳化性ワックス、水。あるい
は、本発明の化合物は、例えば下記の物質の１種類以上
の混合物中に懸濁または溶解させた化合物を含有する適
当なローション剤またはクリーム剤として処方してもよ
い。鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベー
ト６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコー
ル、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、
水。

【００８５】下部腸管への局所投与は、直腸坐薬処方
（上記参照）または適当な浣腸処方の形で行なうことが
できる。

【００８６】１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程
度の有効成分化合物の投与量が上記状態の治療に有用で
ある。単回投与剤型を作るための担体物質と合わせる有
効成分の量は治療対象および投与方法によって異なる。

【００８７】とはいうものの、特定の患者に対する特定
の投与量は、使用する化合物の活性、年齢、体重、全身
状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物組み合わ
せ、および治療中の疾患の程度など様々な因子によって
決まると思われる。

【００８８】本発明の化合物は、さらに免疫抑制作用を
強化するために酢酸メチルプレドニゾロンなどのステロ
イドと併用することもできる。該ステロイドは経口的、
静脈内、直腸内、局所的、または吸入によって投与す
る。１日あたり０．１〜５ｍｇ／ｋｇの用量（酢酸メチ
ルプレドニゾロンとして）を使用することができる。１
００〜５００ｍｇの初期負荷投与が使用できる。ステロ
イド投与量は、臨床状況に応じて高用量から低用量に経
時的に低下させることができる。本発明の化合物は、そ
の免疫抑制作用を強化する目的で、ラパマイシン、アザ
チオプリン、１５−デオキシスペルグアリン、シクロス
ポリン、ＦＫ−５０６またはこれらを組み合わせたもの
など他の免疫抑制剤とともに投与することができる。シ
クロスポリンとＦＫ−５０６の同時投与は、これらの免
疫抑制剤の同時投与に起因する禁忌が報告されているの
で、避けねばならない。他の免疫抑制薬物の投与量は上
記諸因子および薬物の組み合わせの免疫抑制効果によっ
て決まる。

【００８９】ＯＫＴ３はネズミ抗ヒトＴリンパ球ＣＤ３
表面抗原モノクローナル抗体であるが、特に腎移植にお
ける急性の同種移植片拒絶反応からの救済と回復の目的
で本発明の化合物とともに静脈内に投与することができ
る。

【００９０】

【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定され
ない。

【００９１】一般的事項 プロトン核磁気共鳴(¹H NMR)スペクトルは、ブルカー(B
ruker)AC 300型装置により300 MH_Z で、またブルカーAM
X500型装置により500 MH_Z で測定された。プロトン共鳴
に対する化学シフトはMe₄Si(δ 0.0) に関するパート・
パーミリオン（δ）で報告される。分析用の高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC) は、ウォータース600E型また
はヒューレット・パッカード1050型液体クロマトグラフ
装置のいずれかで行なわれた。化合物のHPLCによる同定
は、ウォータース・アソシエイツ・デルタ・パク５ミク
ロン、15cmカラム上毎分1.5ml の流速で行なった。使用
した溶媒系は、Ａ＝0.1%Ｈ₃ ＰＯ₄ ／Ｈ₂ Ｏ、Ｂ＝0.1%
Ｈ₃ ＰＯ₄ ／ＣＨ₃ ＣＮであった。95％Ａ／５％Ｂから
100％Ｂまで直線的勾配で15分間にわたり流し、ついで
100％Ｂで 1.5分間流し、 214nMで検出した。

【００９２】以下に述べる化合物は以下に例示される。

【００９３】

【化２１】

【００９４】

【化２２】

【００９５】実施例１(E) -3-[ シス-4-(ヒドロキシシクロヘキシル)]-2- メ
チルプロプ-2- エニルN- (フェニルグリオキシル)-ピペ
コレイト(25)の合成 1. (S)-ベンジル ピペコレイト(133) 75mlの乾燥ベンゼン中に溶かした(s)-ピペコリン酸(pip
ecolic acid)(Egbertson M. and S. J. Danishefsky,
J. Org. Chem. 54:11 (1989) の酒石酸塩の7.3g(26.14m
mol) のスラリーにベンジルアルコールの13.5ml(0.13mo
l) 及びp-トルエンスルホン酸モノヒドレイトの5.48g
(28.8mmol)を添加した。この反応混合物をディーン−ス
タルク・トラップを付して還流下に２時間加熱し、次い
で室温に冷却した。この溶液は400ml のエーテルで希釈
し、４℃で一夜撹拌した。その結果得られた白色の固体
を濾過して集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥し
て、ベンジル ピペコレイトのp-トルエンスルホン酸塩
(134) が9.2g(90%) 得られた。 ¹ H NMR(300 MH _Z ,D₂O) δ7.63(d) 、7.41(s) 、7.28
(d) 、5.26(ABq) 、4.8(s)、4.03(dd)、3.92(dd)、3.51
-3.39(m)、3.15-2.93(s)、2.40(s) 、2.36-2.24(m)、1.
98-1.53(m)。

【００９６】ベンジル ピペコレイトは、この塩の酢酸
エチル懸濁液をこの有機物が全部溶解するまで重炭酸ナ
トリウムの飽和水溶液で処理することによる常法によっ
て調製された。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、有
機層の抽出液を集め、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去
して、(S)-ベンジル ピペコレイト(133) を淡黄色の油
状物として得た。

【００９７】2. (S)-N- (フェニルグリオキシル) ピペ
コリン酸(135) 18.0mlのメチレンクロリド中に4.95g(17.72mmol)のL-
(S)-ピペコリン酸の酒石酸塩を溶解した０℃の溶液に、
ジイソプロピルエチルアミンの20.4ml(117.10mmol)を添
加し、ついで12.4ml(97.7mmol)のクロロトリメチルシラ
ンを加え、得られた溶液を０℃で15分間撹拌した。この
混合物に17.72mmol のベンゾイルホルミルクロリドを添
加した。このベンゾイルホルミルクロリドは、別の反応
フラスコ中で、触媒量のジメチルホルムアミドを含む1
8.0mlのメチレンクロリド中に溶解された2.66g(17.72mm
ol)のベンゾイルホルミックアシッドと2.3ml(26.37mmo
l)のオキザリルクロリドとから室温で調製された新鮮な
ものであった。この反応混合物は、25℃で一夜撹拌した
後、1.0NのＨＣｌ中に注入した。水層を捨て、有機層は
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で二度洗浄した。水層を
集め、メチレンクロリドで洗浄し、濃塩酸でｐＨ2.0 ま
で酸性とし、次いでエーテルで繰り返し抽出した。フラ
ッシュクロマトグラフィー (Still, W. C. et al., J.
Org. Chem. 43:2923 (1978)(１% 酢酸を含む1:1 酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出) により、回転異性体混合物とし
て、(S)-N- (フェニルグリオキシル)-ピペコリン酸(13
5) の2.3gが得られた。¹H NMR (500 MH_Z 、CDCl₃)δ11.
4-11.1 (br s)、8.02 (d)、7.98 (d)、7.65 (t)、7.58-
7.43 (m) 、5.45 (d)、4.64 (dd) 、4.43 (d)、3.52 (d
d) 、3.25 (ddd)、3.01(ddd) 、2.42 (d)、2.24 (d)、
1.86-1.78 (m) 、1.68-1.38 (m) 。

【００９８】3. シス- 及びトランス-4-(tert- ブチル
ジメチルシリルオキシ)-シクロヘキサン-1- オール(13
6) 及び(137) 45mlのメチレンクロリドに3.43g(21.7mmol) のシス- 及
びトランス- メチル4-ヒドロキシシクロヘキサン カル
ボキシレイト (Noyce, D. S. 及び D. B. Denney, J.
Am. Chem. Soc. 74:5912 (1952))を溶解した０℃の溶液
に、2,6-ルチジンの3.0ml(26.0mmol) を添加し、続いて
5.5ml(23.8) mmolのtert- ブチルジメチルシリル トリ
フルオロメタンスルホネイトを添加した。アイスバスを
除き、反応混合物を25℃で２時間撹拌した後、この溶液
を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。二層に
分配せしめ、有機層は硫酸銅の飽和水溶液で洗い、水で
洗い、次いでＭｇＳＯ₄ で乾燥して、5.9gの粗メチルエ
ステル (複数) を得た。この混合物の5.72g (21.0mmol)
を45mlの無水 THFに溶解した溶液をリチウム アルミニ
ウム ハイドライドの400mg (10.5mmol)で処理した。こ
の反応混合物を25℃で0.5 時間撹拌し、次いでロッシェ
ル塩の飽和溶液をゆっくり添加して反応を止めた。混合
物をエーテルで希釈し、２層に分配せしめ、水層は酢酸
エチルで２回洗浄した。有機層の抽出物を合わせ、Ｍｇ
ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して、ジアステオマーとして存在
するアルコールを4.9g得た。フラッシュ・クロマトグラ
フィー (1:5 酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により (13
6)の650mg と(137) の1.10g及び両者の混合物の2.40g
が得られた。(136) に対するデータ:¹H NMR (300MH_Z、C
DCl₃)δ 3.99-3.92 (m)、3.46 (d)、1.72-1.58 (m) 、
1.57-1.36 (m) 、0.86(s)、0.08 (s)。(137) に対する
データ:¹H NMR (300MH_Z 、CDCl₃)δ 3.47 (dddd)、3.38
(d)、1.86-1.67 (m) 、1.47-1.16 (m) 、1.05-0.77
(m) 、0.72 (s)、-0.02 (s) 。

【００９９】4. (E)-エチル 3-[ シス-(4-tert- ブチ
ルジメチルシリルオキシシクロヘキシル)]-2- メチルプ
ロプ-2- エノエイト(138) 5.0ml のメチレンクロリドに (465 μl, 5.33mmol)のオ
キザリルクロリドを溶解した-78 ℃の溶液にジメチルス
ルホオキシド (755 μl, 10.65mmol) を添加した。得ら
れた溶液を５分間撹拌し、次いで5.0ml のメチレンクロ
リドに溶かした上記アルコール(136) の650mg (2.66mmo
l)を添加した。この反応混合物を−78℃で45分間撹拌し
た後、2.2ml (16.0mmol)のトリエチルアミンを添加し、
この溶液を放置して室温にまで温めた。反応は 1.0N Ｈ
Ｃｌで止め、水層を３部に分けたメチレンクロリドで抽
出した。有機抽出層を集め、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、蒸発
乾固して中間体のアルデヒドを620mg 得た。これは、5.
0ml のメチレンクロリド中の (カルボエトキシエチリジ
ン) トリフェニルホスホラン 1.22g (3.36mmol) で直接
処理された。その結果得られた反応混合物は室温で一夜
撹拌し、次いで水中に注入した。二層に分配させ、水層
はメチレンクロリドで２回抽出した。有機層を集め、Ｍ
ｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して粗生成物を1.55g 得た。フ
ラッシュ・クロマトグラフィー (1:20 エーテル−ヘキ
サンで溶出）により、300mg のエノエイト(138) が油状
物として得られた。

【０１００】5. (E)-3-[ シス-(4-tert- ブチルジメチ
ルシリルオキシシクロヘキシル)]-2-メチルプロプ-2-
エン-1- オール(139) 上記エノエイト(138) の300mg (0.95mmol)を2.0ml の無
水テトラヒドロフランに溶かした25℃の溶液に18mg (0.
43mmol) のリチウム アルミニウム ハイドライドを添
加し、得られた混合物を30分間撹拌した。この反応はロ
ッシェル塩の飽和溶液をゆっくり添加して停止させ、酢
酸エチルで希釈した。二層を分離させ、水層は２部に分
けた酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出層を水及び
ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒
を留去し、フラッシュ・クロマトグラフィー(1:10 酢酸
エチル−ヘキサンで溶出) により、220mg のアリリック
アルコール(allyic alcohol)(139) が得られた。¹H NMR
(300MH_Z 、CDCl₃)δ5.34(d)、3.96 (d)、3.85 (m)、2.2
6-2.18 (m) 、1.64 (d)、1.61-1.34 (m) 、1.82(s)、0.
0 (s) 。

【０１０１】6. (E)-3-[ シス-(4-tert- ブチルジメチ
ルシリルオキシシクロヘキシル)]-2-メチルプロプ-2-
エニル N- (フェニルグリオキシル)-ピペコレイト(14
0) 68mg (0.24mmol) のアリリック アルコール（139)、4
2.3mg (0.16mmol) の酸(135) 及び39.8mg (0.20mmol)
の1-(3- ジメチルアミノ- プロピル）-3- エチルカルボ
ジイミド ヒドロクロリド(EDC) を2.0ml の無水メチレ
ンクロリド中に溶解した溶液に触媒量の4-ジメチルアミ
ノピリジンを添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌
した。次いで反応混合物を水中に注入し、二層に分配せ
しめ、水層をメチレンクロリドで２回抽出した。有機抽
出層を集め、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して黄色の油状
物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン
中の15% 酢酸エチルで溶出）により、9.2mg のエステル
(140) が回転異性体の混合物として得られた。¹H NMR(5
00MH_Z 、CDCl₃)δ 8.01 (d) 、7.94 (d)、7.59-7.52(m)
、7.46-7.39 (m) 、7.19 (d)、7.12 (d)、6.82 (d)、
6.51 (s)、6.38 (s)、5.43 (d)、4.78 (ABq)、4.62 (d
d) 、4.58 (s)、4.41 (d)、3.51 (dd) 、3.23 (ddd)、
3.01 (ddd)、2.41 (d)、2.24 (d)、1.91 (s)、1.84-1.7
6 (m) 、1.65-1.48 (m) 、0.96 (s)、0.18 (s)。

【０１０２】7. (E)-3-[ シス-4-(ヒドロキシシクロヘ
キシル)]-2- メチルプロプ-2- エニルN-(フェニルグリ
オキシル)-ピペコレイト(25) 9.2mg (0.02mmol)のエステル(140) を1.0ml のアセトニ
トリルに溶解した25℃の溶液にアセトニトリル:48%フッ
化水素酸が 95:5 の混合物から成る溶液を滴下し、薄層
クロマトグラフィーにより原料の消失が示されるまで撹
拌下に反応を行なった。この反応は炭酸カリウムの飽和
溶液の添加により停止した。反応混合物は、３部に分け
た酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥後、濃縮し
た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン中 35%
酢酸エチルで溶出) により、エステル(25)の6.1mg (82
%) が回転異性体の混合物として得られた。¹H NMR(500M
H_Z 、CDCl₃)δ 8.02 (dd)、7.97 (dd) 、7.67-7.59 (m)
、7.56-7.48 (m) 、5.49 (d)、5.44 (d)、4.61 (AB
q)、4.44 (s)、4.41 (d)、3.98-3.91 (m) 、3.5 (br
d)、3.26 (ddd)、3.11 (ddd)、2.43-2.18 (m) 、1.86-
1.37 (m) 、1.72 (d)、Rf 0.57 (3:1酢酸エチル−ヘキ
サン）。

【０１０３】実施例２(S)-ベンジル N-(フェニルグリオキシル) ピペコレイト
(3) の合成 新たに調製された(S)-ベンジルピペコレイト(133)(実施
例１に記述) の43mg(0.19mmol)を2.0ml の無水メチレン
クロリドに溶解した溶液に44mg(0.29mmol)のベンゾイル
ホルミック アシッドと56mg (0.29mmol) の1-(3- ジメ
チルアミノ−プロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒド
ロクロリド(EDC) を添加し、得られた混合物を一夜室温
で撹拌した。反応混合物を水中に注入し、二層に分配せ
しめ、水層はメチレンクロリドで２回抽出した。抽出有
機層を集め、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して黄色の油状
物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー (1:3 エー
テル−ヘキサンで溶出）により、49mg(72%) のケト−ア
ミド(3) が回転異性体混合物として得られた。¹H NMR(5
00MH_Z 、CDCl₃)δ7.98 (d)、7.91 (d)、7.58 (t)、7.41
-7.30 (m) 、5.45 (d)、5.21 (ABq)、5.06 (ABq)、4.61
(dd）、4.42 (d)、3.48 (dd) 、3.19 (ddd)、2.96 (dd
d)、2.40 (d)、2.21 (d)、1.83-1.72 (m) 、1.61-1.49
(m) 、1.46-1.33 (m) 、Rf 0.55(1:1 エーテル−ヘキサ
ン) 。

【０１０４】実施例３(S)-ベンジル N-[(3-メトキシフェニル) グリオキシ
ル)]- ピペコレイト(9)の合成 上記のケト−アミド(9) を45mg(0.205mmol) の(S)-ベン
ジル ピペコレイト(133)(実施例１に記述）と55mg(0.3
06mmol) の3-メトキシベンゾイルホルミックアシッド
(Barnish, T. ら, J. Med. Chem. 24:339 (1981))とか
ら実施例２に記述したように調製した。フラッシュ・ク
ロマトグラフィー (1:4 エーテル−ヘキサンで溶出）に
より、73mg (93%)の (９) が回転異性体混合物として得
られた。 ¹H NMR(300MH_Z 、CDCl₃)δ7.59-7.10 (m) 、5.
42 (d)、5.23 (ABq)、5.09 (ABq)、4.59 (dd) 、4.38
(d)、3.82 (s)、3.81 (s)、3.48-3.40 (m) 、3.20 (dd
d)、2.98 (ddd)、2.39 (d)、2.21 (d)、1.82-1.70 (m)
、1.61-1.22 (m) 。Rf 0.45(1:1エーテル−ヘキサン)
。

【０１０５】実施例４(S)- ベンジル N-(2- フリルグリオキシル) ピペコレ
イト(20)の合成 40mlのアセトニトリルに412mg(1.03mmol) の(S) ベンジ
ルピペコレイト塩(134)(実施例１で記述）を溶解した０
℃の溶液に198 μl(1.14mmol) のジイソプロピルエチル
アミン、174mg(1.24mmol) のα- オキソ-2- フランアセ
チック アシッド、579mg (1.24mmol)のベンゾトリアゾ
ール-1- イルオキシトリス (ジメチルアミノ) ホスホニ
ウム ヘキサフルオロホスフェートを添加し、次いで21
6 μl(1.24mmol) のジイソプロピルエチルアミンを添加
した。得られた反応混合物を室温で14時間撹拌した。次
いで蒸発乾固した。残留物を150ml の酢酸エチルに溶解
し、50mlの 0.5N ＨＣｌ、50mlの飽和ＮａＨＣＯ₃ 、50
mlのブラインで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄ で乾燥し
た後、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（メ
チレンクロリド中の2%エーテルで溶出) により、163mg
(46%)のケト−アミド(20)が油状物として得られた。こ
の化合物の¹H NMRスペクトル(300MH_Z 、CDCl₃)は回転異
性体混合物としての生産物と一致した。Rf 0.2 (メチレ
ンクロリド中の2%エーテル) 。HPLC、Rt＝12.83 分。

【０１０６】実施例５(S)-ベンジル N-(4- メトキシシンナモイル) ピペコレ
イト(112) の合成 145mg(0.37mmol) の(S)-ベンジル ピペコレイト塩(13
4)(実施例１に記述）を8.0ml のメチレンクロリド中に
溶解した溶液に、102mg(0.57mmol) の4-メトキシシンナ
ミック アシッド、107mg(0.55mmol) の1-(3- ジメチル
アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロ
リド(EDC) 及び130 μl(0.74mmol) のジイソプロピルエ
チルアミンを添加した。得られた溶液は室温で12時間撹
拌し、次いで減圧下に濃縮した。フラッシュ・クロマト
グラフィー(1:1酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により、
91mg(65%) のアミド(112) が無色の油状物として得られ
た。 ¹H NMR(300MH_Z 、CDCl₃)δ 7.66 (d) 、7.50 (d)、
7.35 (m)、6.90 (d)、6.82 (d)、6.63 (d)、5.55 (d)、
5.20 (br s) 、4.86 (br s) 、4.67 (br d) 、4.03 (br
d) 、3.83 (s)、3.37 (dt) 、2.78 (dt) 、2.33 (br
d) 、1.74 (m)、1.43 (m)。Rf 0.40 (1:1エーテル−ヘ
キサン) 。

【０１０７】実施例６(S)-3-(3,4- メチレンジオキシフェニル)-プロプ-2- エ
ノイルプロリン ベンジルエステル(109) 及び(S)-3-
(3,4- メチレンジオキシフェニル)-プロプ-2- エノイル
アラニン ベンジルエステル(132) の合成 192mg(1.0mmol)の3,4-メチレンジオキシシンナミック
アシッド、121mg(0.5mmol)のプロリンベンジルエステル
ヒドロクロリド及び108mg(0.5mmol)のアラニンベンジル
エステルヒドロクロリドを６mlのアセトニトリルに溶解
した溶液を、0.35ml(2.0mmol) のジイソプロピルエチル
アミン及び443mg(1.0mmol)のベンゾトリアゾール-1- イ
ルオキシトリス( ジメチルアミノ) ホスホニウム ヘキ
サフルオロホスフェートで順次処理した。この混合物を
16時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を10ml
のジクロロメタンに溶解し、３倍量のジエチルエーテル
中に注入した。この混合物を水、重硫酸カリウムの10%
溶液、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和食
塩水で順次洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、溶出液としてヘ
キサン中の酢酸エチル30% 、35% 、40% 、及び45% の段
階的勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製した。エステル(109) の142mg が無色の油状
物として得られた。Rf＝0.4(ヘキサン中40% 酢酸エチ
ル); HPLC のRt＝12.26; ¹H NMR (300MH _Z ) はその構造
と一致した。また、エステル(132) の162mg が無色の油
状物として得られた。TLC のRf＝0.22 (ヘキサン中の40
% 酢酸エチル); HPLC のRt＝11.84 分; ¹H NMR(300M
H_Z ) はその構造と一致した。

【０１０８】実施例７(S)-N-3-(4- メトキシフェニル)-プロプ-2- エノイル-N
- メチルアラニン ベンジル エステル (129)の合成 1. (S)-N-メチルアラニン ベンジル エステル p-ト
ルエンスルホン酸塩 (141) 1.55g (15.0mmol)の(S)-N-メチルアラニンと9.31(90.0m
mol)のベンジルアルコールを30mlトルエンに懸濁した液
を3.00g(15.8mmol) のp-トルエンスルホン酸モノヒドレ
ートで処理した。混合物をディーン−スタルク トラッ
プ(Dean-Starktrap) により水を除去しつつ還流下に19
時間加熱した。冷却後、反応溶液を200ml のエーテル中
に注入すると、黄色の油状物が沈澱した。溶媒をデカン
トし、残留物を酢酸エチルに溶かし、濃縮して、粘稠な
淡黄色の油状物(141) を得た。TLC:Rf＝0.34(95:5:0.5
のＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ ＯＨ）；¹H NMR
( 300MH_Z ) はその構造と一致した。

【０１０９】2. (S)-N-3-(4- メトキシフェニル)-プロ
プ-2- エノイル-N- メチルアラニンベンジル エステル
(129) 96mg(0.5mmol) の4-メトキシシンナミック アシッドと
121mg(0.5mmol)の(141) の６mlジクロロメタン中への懸
濁液を窒素気流下、氷水浴中で冷却した。この混合物を
0.26ml(1.5mmol) のジイソプロピルエチルアミンと135m
g(0.53mmol) のN,N'- ビス-(2-オキソ-3- オキサゾリジ
ニル) ホスフィニッククロリドで処理し、次いでゆっく
りと室温まで温めながら16時間撹拌した。混合物を３倍
量のジエチルエーテル中に注入し、次いで水、重硫酸カ
リウムの10% 溶液、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、
水および塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄した。こ
の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物を、ヘキサン中の40% 酢酸エチルを
溶出液として用いる調製用厚層シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した。40mgのエステル(129) が黄色の
油状物として得られた。TLC のRf＝0.24 (ヘキサン中の
35% 酢酸エチル); HPLC のRt＝13.34 分; ¹HNMR(300MH
_Z ) はその構造と一致した。

【０１１０】実施例８(S)-N-メチルオキサリル-N- エチルアラニン ベンジル
エステル(127) の合成 1. (S)-N-9-フルオレニルメトキシカルボニル-N- エチ
ルアラニンベンジルエステル(142) 848mg(2.5mmol)の(S)-N-Fmoc-N- エチルアラニンのジク
ロロメタン10ml中への懸濁液を、436 μl(5.0mmol)のオ
キザリル クロリドで、続いて触媒量 (１滴）のジメチ
ルホルムアミドで処理した。混合物を１時間撹拌し、次
いで減圧下に濃縮した。黄色の油状の残留物を10mlのト
ルエン、続いて517mg(0.5mmol)のベンジルアルコール及
び669mg(5.0mmol)のシアン化銀で処理した。この混合物
を80℃の油浴上で激しく撹拌しながら20分間加熱し、次
いで冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を
濃縮し、残留物を溶出液としてヘキサン中の10% アセト
ンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製した。810mg のエステル(142) が無色の油状物とし
て得られた。TLC:Rf＝0.28 (ヘキサン中15% アセトン);
¹H NMR(300MH_Z ) はその構造と一致した。

【０１１１】2. (S)-N-メチルオキサリル-N- エチルア
ラニン ベンジル エステル(127) 0.25g(0.58mmol) の(142) を３mlのアセトニトリルに溶
解した溶液をジエチルアミン３mlで処理し、この混合物
を20時間放置した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を
10mlのアセトニトリルに溶解し、再度溶媒を留去した。
この操作を繰り返した後、残留物を４mlのジクロロメタ
ンに溶かし、窒素気流下、氷水浴中で冷却し、111 μl
(0.64mmol) のジイソプロピルエチルアミンで処理し、
続いて約１分間のうちに54μl(0.64mmol) のメチル オ
キサリル クロリドで処理した。この混合物をゆっくり
と室温まで温めながら一夜撹拌した。次いで３倍量のエ
ーテル中に注入した。混合物を、水、重硫酸カリウムの
10% 溶液、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水、及び
塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄した。この有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。残留物は、(1:7)アセトン−ヘキサン混液を溶出液
として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。147mg のエステル(127) が無色の油状物として得
られた。Rf＝0.36 (ヘキサン中35% アセトン); HPLC の
Rt＝12.19 分; ¹H NMR(300MH_Z ) はその構造と一致し
た。

【０１１２】実施例９(S)-3-シクロペンチルプロピル N-(2- メチルオキサリ
ル)-ピペコレイト(135) の合成 1. (S)-N- (メチルオキサリル) ピペコリック アシッ
ド(143) この酸(143) は、(S)-N- (フェニルグリオキシル) ピペ
コリック アシッド(135) の製造のために実施例１に記
述した如く、メチル オキザリル クロリドから調製さ
れた。すなわち、3.16g(11.32mmol)の(S)-ピペコリック
アシッド酒石酸塩と1.19g(12.45mmol)のメチル オキサ
リル クロリドとから、1.25g(51%)の酸(143) が黄褐色
の固体として得られた。¹H NMR(300MH_Z 、CDCl₃)δ 5.3
1 (d) 、4.62 (d)、4.49 (br d) 、3.61 (br d) 、3.90
(s)、3.88 (s)、3.46 (dt) 、2.97 (dt) 、2.40-1.40
(m) 。

【０１１３】2. (S)-3-シクロペンチルプロピル N-(2
- メチルオキサリル) ピペコレイト(35) このエステル(35)は、実施例２に記述の通り、3-シクロ
ペンチル- プロパン-1- オールと酸(143) とから調製さ
れた。フラッシュ・クロマトグラフィー (メチレンクロ
リド中の2%エーテルで溶出) により、72mg(48%) の(35)
が無色の油状物として得られた。この化合物の¹H NMRス
ペクトル(300MH_Z 、CDCl₃)は、回転異性体としての生産
物と一致した。Rf＝0.56 (メチレンクロリド中の10% エ
ーテル)。HPLCのRt＝14.30 分。

【０１１４】試験法についての検討 細胞源と培養 ロイコパック(Leuko Pak) 細胞、または無差別正常献血
者(HIV試験陰性、肝炎試験陰性) の全血から新鮮末梢血
リンパ球(PBL_S ) を分離し、ヒストパク 1077(Sigma c
hemical Co. St. Louis, MO) を用いる密度遠心分離法
によって分別された。ネズミのＣＴＬＬ細胞障害性Ｔ株
化細胞及びヒトのジュルカット（Jurkat) Ｔ株化細胞は
ＡＴＣＣから入手している（CTLL-2 ATCC TIB214, JURK
AT クローン E6-1 ATCC TIB152)。新鮮ＰＢＬ_S の活性
化に用いられたヒトのアロゲネイック（allogeneic) Ｂ
株化細胞は、二つの完全に異なったＨＬＡハプロタイプ
を持った正常健康成人献血者からのＥＢＶ−形質転換リ
ンパ球である。すべての株化細胞は、ギブコ マイコテ
クト テスト キット（Gibco Mycotect test kit)を用
いてマイコプラズマ汚染の有無を常法により試験した、
マイコプラズマ−フリーのものである。培養培地は、ペ
ニシリン（50U/ml) とストレプトマイシン(50 μg/ml)
、L-グルタミン２mM、2-メルカプトエタノール(5×10
^-5) 、10% の熱失活されたＦＣＳ及び10mMのＨＥＰＥＳ
を含むＲＰＭＩ1640（Gibco, Grand Island,NY) から成
る。

【０１１５】化合物溶液及び滴定 すべての貯蔵化学試薬はＤＭＳＯに溶解した。化合物の
滴定は、個々の試験が行なわれた培地中へなされた。す
なわち、１μM または10μM のストック溶液から累積３
倍希釈を用いて、最終希釈濃度にされた完全ＲＰＭＩ又
はＨＢ104 培地へである。

【０１１６】ＭＴＴ試験 ＭＴＴ試験は、増殖中のリンパ球様のまたは非リンパ球
様の株化細胞に対する供試化合物の毒性を測定するため
の比色定量技法であって、インタクトのミトコンドリア
によるテトラゾリウム塩の還元に基づくものである（Mo
ssman , T., J.Immunol. Methods 65:55 (1983)) 。無
血清培地(HB104、HANA Biologic Inc.)中で供試化合物
の各種濃度の存否における細胞の生育可能性は、ＭＴＴ
(3-[4,5-ジメチル- チアゾイル-2- イル]2,5- ジフェニ
ル- テトラゾリウム ブロマイド) を用いて評価され
た。３日間の毒性試験培養期間の終了４時間前に、色素
ＭＴＴの20μl(pH7.2 のPBS 中に5mg/ml含有) をマイク
ロタイターの各ウエルに加えた。インキュベーション時
間の終了時に、培地の大部分を各ウエルから注意して吸
引した。次いで (0.04N ＨＣｌで) 酸性にしたイソプロ
ピルアルコールの100μl を加えて該色素を溶解し、光
学密度を570nm と630nm の差として読み取った(Molecul
ar Devices Thermomax plate reader 及び Softmax so
ftware progrm, Menlo Park, CA) 。結果は、対照群
(薬物無添加培地) の平均ＯＤ値と比較した。そして50%
毒性 (TC₅₀) を惹起する投与量を計算した。

【０１１７】分裂促進性試験(Mitogenesis Assays)("PM
A"及び"OKT3") 分裂促進剤(mitogens)に応答して生ずるヒトＰＢＬｓの
増殖に対する供試化合物の阻害効果(Waithe, W. K. 及
びK. Hirschhorn, Handbood of ExperimentalImmunolog
y, 第３版 Blackwell Scientific Publications, Oxfor
d (1978); Mishell, B. B. 及びS. M. Shiigi, Selecte
d Methods in Cellular Immunology W.H. Freeman and
Co., San Francisco, CA (1980))は、各種濃度の供試化
合物や対照薬物 (CsA, FK506, パガマイシン) の存在下
または非存在下に、96穴丸底プレートの各ウエル当り20
0 μl の最終容量となるように調整して、５×10⁴ 個の
細胞をＯＫＴ３（10^-4最終希釈) またはＰＭＡ (10ng/m
l)とイオノマイシン(250ng/ml)とで刺激することにより
評価された。48時間のインキュベーション(37 ℃、5% C
O₂) の後に、細胞を１μＣｉの ³Ｈ−チミジンでパルス
し、24時間後にTom Tek 細胞収穫機で細胞を集め、ＬＫ
Ｂ β−シンチレーションカウンターで測定した。この
結果(cpm) を、培地のみで行なわれた対照群と比較し、
そしてカウント数の50% 減少をもたらす濃度 (IC₅₀) を
計算した。

【０１１８】ＭＬＲバイオアッセイ ("LB"及び"JVM") 主混合リンパ球反応(primary mixed lymphocyte reacti
on) 中での抗原により活性化されたＰＢＬｓの増殖を、
各種濃度の供試化合物や対照薬物の存在下または非存在
下に評価した。５×10⁴ 個の新鮮なＰＢＬｓを、５×10
³ 個のマイトマイシンＣ処理−アロゲネイック(allogen
eic)ＥＢＶ−形質転換β−リンホグラストイド(lymphog
lastoid)細胞、ＬＢ及びＪＶＭで刺激した(Mishell, B.
B. 及びS. M. Shiigi, Selected Methods in Cellular
Immunology W. H. Freeman andCo., San Francisco, C
A (1980); Nelson, P. A.ら、Transplantation 50 : 28
6(1990))。試験は96穴丸底プレート中の各ウエル当り20
0 μl の最終容量に調整して行った。培養は、６日目に
パルスし、24時間後に収穫し、前述の通り計測した。

【０１１９】ＩＬ−２ミクロアッセイ("ＣＴＬＬ") 供試化合物がサイトカイン利用の後期Ｔ細胞活性化過程
を阻害するか否かを決定するために、IL-2依存性のCTLL
-20 ネズミＴ株化細胞(ATCC)の増殖応答を評価した(Gil
lis, S. ら, J. Immunology 120:2027 (1978))。CsA 及
びFK506 は活性化Ｔ細胞によるIL-2の産生を阻害する
が、一方ラパマイシンはIL-2の利用を妨害する。すなわ
ち、ラパマイシンはＣＴＬＬｓのIL-2依存性増殖を阻害
し、そしてCsA とFK506 は阻害しない(Dumont, F. J.
ら，J. Immunology 144:251 (1990))。３×10³ 個のＣ
ＴＬＬｓを、ヒト組み換え体 IL-2(Genzyme, rIL-2) の
１U/mlの存在下に各種濃度の供試化合物や対照薬物と24
時間接触させた。薬物添加後４時間経過時に細胞を１μ
Ｃｉの ³Ｈ−チミジンでパルスし、さらに20時間（37
℃，5% CO₂) インキュベートした。次いで細胞を集め、
前述の通り計測した。

【０１２０】

【発明の効果】本発明の免疫抑制化合物はＦＫ−５０６
結合タンパク質に結合すると、ＦＫＢＰのプロリル ペ
プチジル シス−トランス イソメラーゼ（ロタマー
ゼ）活性を阻害してＴ細胞活性化を阻害するようにな
る。本発明の化合物は、骨髄移植および臓器移植におけ
る移植片拒絶反応を予防または大幅に減らすために、ま
たヒトおよびその他の哺乳類における自己免疫疾患の治
療において免疫抑制剤として使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4025 Ａ６１Ｋ 31/4025 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/4525 31/4525 31/453 31/453 31/454 31/454 31/4545 31/4545 Ａ６１Ｐ 25/02 １０５ Ａ６１Ｐ 25/02 １０５ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 235/34 Ｃ０７Ｃ 235/34 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/60 211/60 317/60 317/60 401/06 401/06 405/06 405/06 (72)発明者 ボウジャー，ジョシュア エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01742 コンコード，オールド ピカード ロード 243 (72)発明者 マイヤーズ，ハロルド ヴイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02178 ベルモント，ヴァン ネス ロー ド 46 (72)発明者 ソーンダーズ，ジェフリー オー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01720 アクトン，パーカー ストリート 164 (72)発明者 タング，ロジャー ディー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02140 ケンブリッジ，マサチューセッツ アベニュー 2561 ナンバー ２

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式によって表される免疫抑制活性
   を有する化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 【化１】 上記式中、ＡはＯ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アル
   キル）を示し、 上記式中、Ｂは水素、ＣＨＬ−Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６）−
   直鎖状または分岐のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状
   または分岐のアルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアル
   キル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルまたはＡｒで
   置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはアルケニ
   ル、シクロヘキシル（エチル、プロピル、ブチル、ペン
   チルまたはヘキシルで置換された）、シクロペンチルプ
   ロピルまたは 【化２】 を示し、 上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ６）
   −直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−
   直鎖状または分岐のアルケニルを示し、 上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシル、Ｏ−
   （Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−
   アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそれぞれ選
   ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロヘキシル
   を示し、 ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
   ロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアル
   キルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケ
   ニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキ
   ルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアル
   ケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、アミノおよびフ
   ェニルから成る群よりそれぞれ選ばれる置換基を１〜３
   個有する１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３
   −フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
   ル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より選ば
   れ、 上記式中、Ｄは水素またはＵであり、Ｅは酸素またはＣ
   Ｈ−Ｕであり、ただし、Ｄが水素であるとき、ＥはＣＨ
   −Ｕであり、Ｅが酸素であるとき、ＤはＵであり、 上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状また
   は分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状ま
   たは分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または
   分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分
   岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐の
   アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分岐のア
   ルケニルで置換されている（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアル
   キルまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、２−イ
   ンドリル、３−インドリル、［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
   ルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル］−ＡｒまたはＡ
   ｒを示し、 上記式中、Ｊは水素またはＣ１またはＣ２のアルキルを
   示し、Ｋは（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキ
   ル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルを示し、また
   はＪとＫは共同して酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）、ＳＯま
   たはＳＯ₂ 置換基を有していてもよい５〜７員の複素環
   を形成してもよく、 上記式中、１位の炭素の立体化学はＲまたはＳである、
   そしてただし、ＥとＡが酸素であり、ＪとＫが一体とな
   って５員環を形成するときは、Ｄが水素、フェニル、メ
   チル、エチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはプロピ
   ルであるときに、Ｂは水素、メチル、エチル、イソプロ
   ピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはベンジルでは
   なく、 ただし、Ａが酸素であり、Ｄが水素であり、そしてＪと
   Ｋが一体となって５員環を形成するときは、Ｕは水素で
   なく、 ただし、ＥとＡが酸素であり、Ｄがメチルであり、そし
   てＪとＫが一体となって６員環を形成するときは、Ｂは
   メチルまたはｔ−ブチルでなく、そしてただし、Ａが酸
   素であるときはＢは水素でない。
2. 【請求項２】 ７５０原子量単位以下の分子量を有す
   る、請求項１記載の免疫抑制化合物。
3. 【請求項３】 ５００原子量単位以下の分子量を有す
   る、請求項２記載の免疫抑制化合物。
4. 【請求項４】 １位の炭素の立体化学がＳである、請求
   項１記載の免疫抑制化合物。
5. 【請求項５】 下記式により表される免疫抑制化合物、 【化３】 及び薬理学的に許容され得るその塩、 上記式中、ｎは１または２である、 上記式中、ＢはＣＨＬ−Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状
   または分岐のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または
   分岐のアルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル、
   （Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルまたはＡｒで置換さ
   れた（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはアルケニル、シク
   ロヘキシル（エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまた
   はヘキシルで置換された）、シクロペンチルプロピルま
   たは 【化４】 を示し、 上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ６）
   −直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−
   直鎖状または分岐のアルケニルを示し、 上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシル、Ｏ−
   （Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−
   アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそれぞれ選
   ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロヘキシル
   を示し、 ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
   ロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアル
   キルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケ
   ニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキ
   ルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアル
   ケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、アミノおよびフ
   ェニルから成る群よりそれぞれ選ばれる置換基を１〜３
   個有する１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３
   −フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
   ル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より選ば
   れ、 上記式中、ＤはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐
   のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分
   岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐の
   アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のア
   ルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキ
   ルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルケニ
   ルで置換されている（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルま
   たは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、２−インドリ
   ル、３−インドリル、［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまた
   は（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル］−ＡｒまたはＡｒを示
   し、 上記式中、１位の炭素の立体化学はＲまたはＳである、 ただし、ｎが１でありＤがフェニル、メチル、エチル、
   イソブチル、ｔ−ブチルまたはプロピルであるときは、
   Ｂはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ
   −ブチルまたはベンジルではなく、そしてただし、ｎが
   ２でありＤがメチルのときは、Ｂはメチルまたはｔ−ブ
   チルではない。
6. 【請求項６】 下記式により表される免疫抑制化合物、 【化５】 及び薬理学的に許容され得るその塩、 上記式中、ｎは１または２であり、 上記式中、Ｂは、ベンジル、ナフチル、ｔｅｒｔ−ブチ
   ル、水素、Ｅ−３−フェニル−２−メチル−プロプ−２
   −エニル、Ｅ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
   メチル−プロプ−２−エニル、Ｅ−３〔トランス−（４
   −ヒドロキシシクロヘキシル）〕−２−メチル−プロプ
   −２−エニル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシル
   プロピル、シクロヘキシルブチル、シクロペンチルプロ
   ピル、Ｅ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
   −プロプ−２−エニル、Ｅ−３−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）−２−メチル−プロプ−２−エニル、メチル
   ベンジル、フェニルベンジル、フェノキシベンジル、フ
   ェニルブチル、フェニルエチル、フェニルヘキシル、フ
   ェニルペンチル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘキ
   シルペンチル、ヨードフェニルブチル、ヨードベンジ
   ル、２−（２−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチ
   ル）エチル、フェニルプロピル、３−（３−インドイ
   ル）プロピル( 3-(3-indoyl)propyl) 、４−（４−メト
   キシフェニル）ブチル、４−フェニルブト−２−エニ
   ル、４−（４−アロカミノフェニル）プロピル、４−フ
   ェニルプロピル、４−（４−メトキシフェニル）ブト−
   ３−エニル、３−〔３−（Ｎ−ホルミルインドイル）〕
   プロピル(3-[3-(N-formylindoyl)]propyl)、４−（３−
   インドイル）ブチル(4-(3-indoyl)butyl) 、３−（Ｎ−
   ベンズイミダゾイル）プロピル(3-(N-benzimidazoyl)pr
   opyl) 、３−（Ｎ−プリニル）プロピル、（Ｓ，Ｓ）−
   ２−メチル−３−ヒドロキシ−４−フェニルプロピル及
   びＥ−３〔シス（４−ヒドロキシシクロヘキシル）〕−
   ２−メチル−プロプ−２−エニルから成る群より選ばれ
   る、及びＤは、フェニル、メトキシフェニル、シクロヘ
   キシル、エチル、メトキシ、ニトロベンジル、チオフェ
   ニル、インドリル、フリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−
   オキサイド、ニトロフェニル、フルオロフェニル、ジメ
   トキシフェニル、ジフルオロフェニル、（Ｅ）−２−
   （４−メトキシフェニル）−エテニル、１−ヒドロキシ
   −１−シクロヘキシル、ナフチル、２−ヒドロキシ−２
   −テトラヒドロピラニル、トリフルオロメチルフェニ
   ル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−
   ブチルエテニル、トリメトキシフェニル、３−エトキシ
   フェニル、３−（３−プロペニルオキシ）フェニル、３
   −（２−プロポキシ）フェニル、２−メチルプロピル、
   １−メチルプロピル、３−（１−ブトキシ）フェニル、
   ３−（２−プロポキシ）フェニル、ヨードフェニル、１
   −シクロヘキセニル、１−フルオロ−１−シクロヘキシ
   ル、３−ブトキシフェニル、ベンジル、３−ビフェニ
   ル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、シクロヘキシルメ
   チル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−テトラ
   ヒドロピラニル、３−シクロヘキシル−４−メトキシフ
   ェニル、４−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−
   ２−フリル及びｔｅｒｔ−ブチルから成る群より選ばれ
   る、 ただし、ｎが１であり、Ｄがフェニル、エチルまたはｔ
   −ブチルであるときは、Ｂは水素またはベンジルではな
   い。
7. 【請求項７】 下記式により表される免疫抑制化合物、 【化６】 及び薬理学的に許容され得るその塩、 上記式中、ｎは１または２である、 上記式中、ＢはＣＨＬ−Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状
   または分岐のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または
   分岐のアルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル、
   （Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルまたはＡｒで置換さ
   れた（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはアルケニル、シク
   ロヘキシル（エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまた
   はヘキシルで置換された）、シクロペンチルプロピルま
   たは 【化７】 を示し、 上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ６）
   −直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−
   直鎖状または分岐のアルケニルを示し、 上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシル、Ｏ−
   （Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−
   アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそれぞれ選
   ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロヘキシル
   を示し、 ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
   ロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアル
   キルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケ
   ニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキ
   ルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアル
   ケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、アミノおよびフ
   ェニルから成る群よりそれぞれ選ばれる置換基を１〜３
   個有する１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３
   −フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
   ル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より選ば
   れ、 上記式中、ＵはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐
   のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分
   岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐の
   アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のア
   ルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキ
   ルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルケニ
   ルで置換されている（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルま
   たは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、２−インドリ
   ル、３−インドリル、［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまた
   は（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル］−ＡｒまたはＡｒを示
   し、および上記式中、１位の炭素の立体化学はＲまたは
   Ｓである。
8. 【請求項８】 Ｕがメトキシフェニル、ジメトキシフェ
   ニル、トリメトキシフェニル、ジメチルアミノフェニ
   ル、ニトロフェニル、フリル、インドリル、ピリジル及
   びメチレンジオキシフェニルから成る群より選ばれる、
   請求項７記載の免疫抑制化合物。
9. 【請求項９】 下記式により表される、免疫抑制活性を
   有する化合物 【化８】 及び薬理学的に許容され得るその塩、 上記式中、ＡはＯ，ＮＨ，またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アル
   キル）を示し、 上記式中、Ｂは水素、ＣＨＬ−Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６）−
   直鎖状または分岐のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状
   または分岐のアルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアル
   キル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルまたはＡｒで
   置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはアルケニ
   ル、シクロヘキシル（エチル、プロピル、ブチル、ペン
   チルまたはヘキシルで置換された）、シクロペンチルプ
   ロピルまたは 【化９】 を示し、 上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ６）
   −直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−
   直鎖状または分岐のアルケニルを示し、 上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシル、Ｏ−
   （Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−
   アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそれぞれ選
   ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロヘキシル
   を示し、 ここで、Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
   ロ、ＣＦ₃ 、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアル
   キルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケ
   ニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキ
   ルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアル
   ケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、アミノおよびフ
   ェニルから成る群よりそれぞれ選ばれる置換基を１〜３
   個有する１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３
   −フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
   ル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より選ば
   れ、 上記式中、Ｄは水素またはＵであり、Ｅは酸素またはＣ
   Ｈ−Ｕであり、ただし、Ｄが水素であるとき、ＥはＣＨ
   −Ｕであり、Ｅが酸素であるとき、ＤはＵであり、 上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状また
   は分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状ま
   たは分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または
   分岐のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖状または分
   岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐の
   アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖状または分岐のア
   ルケニルで置換されている（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアル
   キルまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、２−イ
   ンドリル、３−インドリル、［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
   ルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル］−ＡｒまたはＡ
   ｒを示し、 上記式中、Ｊは水素またはＣ１もしくはＣ２アルキルで
   あり、Ｋは（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキ
   ル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり、 上記式中、１位の炭素の立体化学はＲまたはＳであり、
   及びただし、Ａが酸素のときはＢは水素ではない。