KR100197306B1 - 면역억제 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 FK-506 결합단백질(FKBP)에 대한 친화성을 가지고 있는 신규한 부류의 면역억제 화합물에 관한 것이다. 상기 단백질에 일단 결합되면, 면역억제 화합물은 FKBP의 프롤릴 펩티딜 시스-트란스 이성화효소(회전이성화효소 : rotamase)활성을 억제하고, T 세포 활성화를 엑제한다. 본 발명의 화합물들은 골수 및 기관 이식에서 이식편 거부반을 방지 또는 상당량 감소시키기 위한 면역억제제로서 및 사람 및 기타 포유동물에서의 자가면역 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
면역억제 화합물
[발명의 배경]
이식 수술 후 거부반응은 골수 및 기관이식의 성공에 영향을 미치는 주요 합병증이다. 그러나, 면역억제 약물치료의 사용을 통해서 기관이식의 이식편 거부반응은 상당히 감소될 수 있다.
많은 종류의 질병이 자가면역 질병으로 특징지워질 수 있다. 이러한 질병은 거부 반응이 자체 조직에 대한 것이라는 것을 제외하고는 이식편 거부반응과 동일하다. 면역억제 치료법은 이러한 부적당한 자체 거부반응의 방지에 사용될 수 있다.
이식편 거부반응의 방지를 위한 것으로서 널리 허용되는 면역억제제는 시클로스포린 A(CsA)이다. 이것은 진균류의 대사과정의 천연생성물이고, 임상기관 이식에서 강력한 면역억제 활성을 가지는 것으로 증명되어 있다. [Calne, R. Y.et al., Br. Med. J. 282:934-936(1981); White, D. J. C. Drugs 24:322-334(1982)] 그러나 CsA가 비록 면역억제 치료요법에서 널리 사용되고는 있지만, 그것의 사용(특히 고용량으로의)은 때로 신작독성(nephrotoxicity), 간독성(hepatotoxicity) 및 기타 중추신경계 장애를 포함하는 부작용을 수반한다.
하기 표시된 질병들이 시클로스포린 A로 치료되었고, 그 결과 양성의 결과를 보였으며, 이것은 이들 질병에서 자가면역 성분의 중요성과 시클로스포린 A 와 유사한 선택적인 T-세포 면역억제에 의해 작용하는 화합물을 이용한 효과적인 치료를 확증해준다:
1) 안과학: 포도막염, 베체트병 및 그레이브 눈병.
Weetman, A. P. et al., Lancet 486-489(1982).
그레이브 눈병.
Nussenblatt, R. B. et al., Lancert 235-238 (1983).
포도막염.
French-Constant, C. et al., Lancet 454 (1983).
베체트병.
Sanders, M. et al., Lancet 454-455 (1983).
베체트병.
주: 시클로스포린 A는 현재 일본에서 이 화합물에 대한 제1 자가면역 질병 징후인 베체트병의 치료법으로 승인되었다.
2) 피부과학 : 건선을 포함한 다양한 자가면역 피부 질병.
Zabel, P. et al., Lancet 343 (1984). 급성 피부근염.
Van Joost, T. et al., Arch. Dermatol. 123:166-167 (1987).
아토프성 피부 질병.
Appleboom, T. et al., Amer. J. Med. 82:866-867 (1987). 공피증.
Logan, R. A. 및 R. D. R. Camo, J. Roy. Soc. Med. 81:417-418 (1988).
습진.
Griffiths, C. E. M. et al., Brit. Med. J. 293:731-732 (1986). 건선.
Ellis, C. N. et al., J. Amer. Med. Assoc. 256:3110-3116 (1986). 건선.
3) 혈액학 : 빈혈을 포함한 다양한 질병.
Toetterman, T. H. et al., Lancet, 693 (1984). 순적혈구 무형성증 (PRCA).
Stryckmans, P. A. et al., New Engl. J. Med. 310:655-656 (1984).
재생불량성 빈혈.
Gluckman, E. et al., Bone Marrow Transplant 3 Suppl. 1, 241 (1988).
재생불량성 빈혈.
4) 위장병학/간학 : 1차 간경변, 자가면역 간염, 궤양성 대장염, 크론병 및 기타 위장의 자가면역 질병.
Wiesner, R. H. et al., Hepatology 7:1025, Abst #9, 1차담즙 간경변.
Hyams, J. S. et al., Gastroenterology 93:890-893 (1987).
자가면역 간염.
Allison, M. C. et al., Lancet, 902-903 (1984). 크론병.
Brynskov, J. et al., Gastroenterology 92:1330 (1987). 크론병.
Porro, G. B. et al., Ital. J. Gastroenterol. 19:40-41 (1987).
궤양성 대장염.
4) 신경병학 : 근위축성 측생 경화증 (ALS, 루게리그병), 중증 근무력증 및 다발성 경변.
Appel, S. H. et al., Arch. Neurol. 45:381-386 (1988). ALS.
Tindall, R. S. A. et al., New Engl. J. Med. 316:719-724 (1987).
중증 근무력증.
Ann. Neurol. 24, No. 1, p. 169, m Abstract P174 (1988). 다발성 경변.
Dommasch, D. et al., Neurology 38 Suppl. 2, 28-29 (1988). 다발성 경변.
6) 신장 증후군 : 신장 증후군, 막-증식성 사구체신염(MPGN) 및 관련 질병.
Watzon, A. R. et al., Clin. Nephrol. 25:273-274(1986). 신장 증후군.
Tejani, A. et al., Kidney Int. 33:729-734 (1988). 신장 증후군.
Meyrier, A. et al., Transplat Proc. 20, Suppl. 4(Book III), 259-261 (1988). 신장증후군.
LaGrue, G. et al., Nephron. 44:382-382 (1986). MPGN.
7) 류머티양 관절염 (RA)
Harper, J. I. et al., Lancet 981-982 (1984). RA.
Van Rijthoven, A.W. et al., Ann. Rheum. Dis. 45:726-731 (1986). RA.
Dougados, M. et al., Ann. Rheum. Dis. 47:127-133 (1988). RA.
8) 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)
Stiller, C. R. et al., Science 223:1362-1367 (1984). IDDM.
Assan, R. et al., Lancet, 67-71 (1985). IDDM.
Bougneres, P. F. et al., New Eng. J. Med. 318:663-670 (1988). IDDM.
Diabetes 37:1574-1582 (1988). IDDM
많은 수의학 질병이 또한 자가면역질병으로서 구분된다. 상기 열거한 것들과 같은 자가면역질병은 포유동물에서 관찰되었다(Paga, F.O. et al., Equine Vet. J. 22:145-146 (1990) infertility of autoimmune origin in the stallion (종마의 자가 면역 질병의 생식성); Gorman, N. T 및 L.L. Werner, Brit. Vet. J. 142:403-410, 491-497 및 498-505(1986) immune mediated diseases of cats and dogs (개과 고양이의 면역 중재 질병) ; George, L.W 및 S.L. White, Vet. Clin. North Amer. 6:203-213 (1984) autoimmune skin disease in large mammals (큰 포유동물에서의 자가면역 피부 질병); Bennett, D., In. Pract. 6:74-86 (1984) autoimmune diseases in dogs(개의 자가면역 질병); Halliwell, R.E., J. Amer. Vet. Assoc. 181:1088-1096 (1982) autoimmune disease in domesticated animals (가축의 자가면역 질병)].
CsA가 면역억제를 일으키는 기작에 대해서는 이미 정립이 되어 있다. 시험관내에서, CsA는 림포카인, 예컨대 인터류킨 2 (IL-2)의 방출을 억제하고[Bunjes, D. et al., Eur. J. Immunol. 11:657-661 (1981)], 헬퍼 및 세포독성 T 세포의 클론성 확장을 방지한다[Larsson, E. J. Immunol. 124:2828-2833 (1980)]. CsA는 시토졸성(cytosolic) 단백질인 시클로필린(cyclophilin)에 결합하여 이 단백질의 프톨릴-펩티딜 시스-트란스 이성화 효소(PPIase) 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다[Fischer, G. et al., Nature 337:476-478 (1989); Takahashi, N. et al., Nature 337:473-475 (1989)]. PPIase 는 프롤릴잔기의 펩티드 결합의 로토메리제이션(rotomerization)을 촉매함으로써 T 세포 활성화를 중재할 수 있다.
최근에 이르러, FK-506 으로 언급되는; 스트렙토마이세스(Streptomyces)로부터 분리된 제2의 천연 생성물이 강력한 면역억제제인 것으로 입증되었다. [Tanaka, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 109:5031-5033 (1987)]. FK-506은 시험관내에서 시클로스포린 A 보다 100 배 낮은 농도에서 IL-2 생성을 억제하고, 혼합된 림프구 배양반응을 억제하며, 세포독성 T-세포 생성을 억제한다 [Kino, T. et al., J. Antibiot. 15:1256-1265 (1987)]. FK-506은 또한 PPIase 활성을 억제하지만, CsA와는 구조적으로 상이하고, 시클로스포린과는 상이한 결합단백질(FKBP)에 결합한다[Harding, M.W. et al., Nature
[도면의 간단한 설명]
제1도(a) 내지 제1도(j)는 본 발명의 몇가지 바람직한 화합물을 예시하는 도면이다. 이들 바람직한 화합물의 각각의 합성은 실시예부분에서 상세하게 설명된다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 부류의 면역억제 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
상기 식에서, A는 O, NH, 또는 N-(C1-C4 알킬)이고; B는 수소, CHL-Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C5-C7)-시클로 알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 또는 Ar 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 알케닐, 또는(상기식에서 L 및 Q는 독립적으로 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐이고, T는 Ar 또는 위치 3 및 4에서 수소, 히드록실기, O-(C1-C4)-알킬기 또는 O-(C1-C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 시클로헥실이며, Ar은 수소, 할로기, 히드록실기, 니트로기, CF3, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기를 가지는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 30푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어지는 군으로 선택된다)이며; D는 수소이거나 U이고; E는 산소 또는 CH-U이며, 단 D 가 수소인 경우 E는 CH-U이고 E가 산소인 경우 D는 U이며; U는 수소, O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로 알케닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar(Ar은 상기 설명된 것과 같다)이고; J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬 또는 벤질이며; K는 (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또는 J와 K는 함께 산소(O), 황(S), SO 또는 SO2치환기를 그 안에 함유할 수 있는 5-7 원 헤테로고리를 형성할 수도 있다.
위치 I(식I)에서의 입체 화학은 (R)이거나 (S)이며, (S)가 바람직하다.
본 발명은 화합물은 무기 또는 유기산과 염기로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 산염으로는 다음과 같은 것들이 있다: 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 글루코헵타노산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵타노산염, 헥사노산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염 및 운데카노산염, 염기염으로는 암모늄염, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민 염과 같은 유기염기부가염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염등이 있다. 또한, 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 염화 부틸, 브롬화 부틸 및 요오드화 부틸; 황상 디알킬, 예컨대 황상 디메틸, 황산 디에틸, 황한 디부틸 및 황산 디아밀, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴 사슬 할로겐화물, 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아르알킬 할로겐화물 등과 같은 제제로 4원화 될 수 있다. 4원화의 결과로서 물 또는 기름-가용성 또는 분산가능성 생성물들이 얻어진다.
화합물은 약 750 원자 질량단위(a.m.u.)이하의 분자량을 가지는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 약 500 a.m.u. 이하의 분자량을 가지는 것이다. J와 K 치환체가 함께 헤테로고기를 형성하는 화합물들의 실예를 표 1 과 2에 나타낸다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물의 실예는 표 3과 4에 열거한다.
본 발명의 면역억제 화합물들은 림프구, 특히 T 림프구의 시토졸에 위치한 FK-506 결합 단백질에 대한 친화성을 가지고 있다. 면역억제 화합물이 FKBP에 결합되면, 상기 화합물들은 결합 단백질의 프롤릴-펩티딜 시스-트란스 이성화효소 활성을 억제하며, FKBP에 의해 중재되는 림프구 활성화를 억제한다. 특별한 한가지 FK-506 결합 단백질은 하아딩 엠. 더블유. 등에 의해 확인된 바 있고[Harding. M.W. et al., Nature 341:758-760 (1989)], 그것에 의해 FKBP에 대한 화합물의 결합 친화성을 평가하기 위한 표준으로서 사용될 수 있다. 그러나 본 발명의 화합물들은 다른 FK-506 결합 단백질들에 대한 친화성을 가질 수 있다. 프롤릴 펩티딜 시스-트란스 이성화효소의 억제는 추가로 FK-506 결합 단백질에 대한 결합의 표식이 될 수 있다.
사람 FK-506 결합 단백질은 상기 문헌에 기재된 바와 같이 얻을 수 있다[Harding, M.W. et al., Nature 341:758-760 (1980)]. 외관상의 K에 대한 값은 상기의 하아딩 등에 의해 설명된 바와같이 수행된 경합 LH-20 결합 측정으로부터, 표지 리간드로서 32-[1- C]-벤조일 FK-506을 사용하여; 또는 시에키에르카 등에 의해 기재된 바와같이 [Siekierka, J.J et al., Nature 341:755-757 (1989)][ H] 디히드로-FK-506을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발며의 여러 화합물의 FKBP에 대한 결합친화성은 상기 표 1-4에 나타나 있다. 상기 후자의 방법을 사용하여 얻어진 데이터에서는 FK-506 결합 단백질에 대한 [ H]디히드로-FK-506의 결합과 경합하는 미표지 화합물의 능력이 측정되었다.
FKBP의 PPIase(rotamase) 효소 활성의 억제(Ki 값으로 표시됨)는 또한 문헌에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다[Harding, M.W. et al., Nature 341:758-760 (1989) 또는 Siekierka, J.J. et al., Nature 341:751-757 (1989)]. 모델 기질, 즉, N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드에서 프롤린-알라닌 펩티드 결합의 시스-트란스 이성화는, 트란스 형태의 기질로부터 4-니트로 아닐리드를 방출시키는, 키모트립신을 이용한 커플 측정에 의해 분광계로 모니터된다[Fischer, G. et al., Nature 337:476-478 (1989)]. 반응의 정도에 미치는 상이한 농도의 억제제의 첨가의 억제효과가 측정되며, 억제제 농도의 함수로서의 1차 비율 상수의 변화에 대한 분석으로 외관상의 Ki 값을 평가할 수 있다. 몇가지 바람직한 화합물들의 효소 억제도(Ki)는 상기 표 1-4에 나타나 있다.
본 발명의 화합물들은, 기능 및 용도가 시클로스포린 A 및 FK-506 과 유사한 시험관내 세포성 생물학적 실험으로 추가로 특성확인되었다(하기 표 5 및 6 참조).
표 6의 모든 화합물은 자신의 면역억제 활성보다 높은 농도에서 독성을 보였고, 그 농도는 전형적으로 10μM 보다 크다.
PMA 와 OKT3-유사분열촉진물질이 사람 말초혈 림프구(PBC)의 증식을 자극하기 위해 사용되었다. 화합물들은 이 증식을 억제하는 능력에 대해 평가되었다.
LB 및 JVM-사람 바이러스-형질전환된 B 림프아구종 셀라인은 혼합림프구 반응(MLR)에서 증식되도록 자극받았다. 화합물들은 이 증식을 억제하는 능력에 대해 평가되었다.
세포독성 T 세포의 증식의 DTLL-억제는 IL-2 에 의해 자극받았다.
1) 문헌에 기재된 방법[Yoshimura, N. et al., Transplantation 47:356-359 (1989)] 와 유사한 측정. 이 측정은 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque)밀도 원심분리에 의해 분리되고, CD3과의 상호반응을 경유하여 자극하는 OKT3 항체(anti-CD3)에 의해 자극된 새로운 사람 말초혈 림프구를 사용한다. 상기 자극은 방사성 티미딘[( H)TdR]을 증식하고 있는 세포에 통합시킴으로써 측정되며, 이 때의 미억제된 대조 신호는 48,000-75,000 cpm 이다. IC값은 다양한 약물농도에서 관찰된 증식의 억제로부터 평가한다.
2) 상기와 유사한 측정으로, 단, T-세포 수용체(TCR)에 대한 항체 및 CD2 에 대한 항체로 자극된 T-세포 클론을 사용한다. 상기 자극은 방사성 티미딘[( H)Tdr]을 증식하고 있는 세포에 통합시킴으로써 측정되며, 이때의 미억제된 대조 신호는 23,000 ppm이다. IC값은 다양한 약물농도에서 관찰된 증식의 억제로부터 평가한다.
3) 문헌에 기재된 방법[Shi, Y, et al., Nature 339:625-626 (1989)]에 따른 측정. 이 측정은 상기 문헌에 기재된 것과 동일한 T-세포 하이브리도마를 사용한다. 이 측정으로 미성숙 흉선세포에서 일어나는 것으로 알려져 있는 효과를 모방하는 T-세포 하이브리도마에서의 활성화-유도(항-CD3) 세포 죽음(문헌에 기재된 바와같이 염색후 생존가능세포의 계수에 의해 평가됨)이 측정된다. 이 세포죽음을 억제하는 시클로스포린 A 및 FK-506의 능력이, 본 원에서, 시클로스포린-유사 및/또는 FK-506-유사 작용기작을 가지는 화합물의 감응석 표식으로서 사용된다. 그러나 이 측정에서, 화학적으로는 관련이 있으나 작용 기작면에서는 상이한 면역 억제제인 라파마이신은 비활성임을 주지하여야 한다.
4) 문헌 [Dumont, F. et al., J. Immunol. 144:251-258 (1990)]에 따른 측정. 이 측정으로 IL-2 에 대한 반응에서 CTLL 세포의 자극이 측정된다. 증식은 ( H)Tdr 의 통합에 의해 측정된다. 시클로스포린 A 및 FK-506에 대한 것과 동일한 기작에 의해 작용하는 면역억제제는 이것들이 내인성 IL-2 의 생성의 억제에 의해 작용하기 때문에, 상기 IL-2 유도방법에서는 억제작용을 나타내지 않을 것이다. 이 측정에서, 외인성 IL-2가 이러한 차단을 극복하기 위해 제공된다. 그러나, 화학적으로는 관련되나 기작면에서는 구별이 되는 면역억제제인 라파마이신은 이 측정에서 활성이 아님이 주지되어야 한다.
상기의 측정들은 본 발명의 화합물들의 세포 활성을 개관하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 상기 측정의 결과로부터 시클로스포린 A 와 FK-506이 둘다 기작면에서 유사하지 않은 면역억제제인 라파마이신과는 대조적으로 그것들의 면역억제를 포함한 세포활성에서 유사하다는 것이 분명하다. 나아가, 관찰된 세포 활성은 표 1에 나타난 FKBP 결합 및 PPIase(rotamase)의 억제 활성에 대해 관찰된 활성과 정량적으로도 일치한다.
그러므로 본 발명의 화합물들은 기관 거부반응의 예방 또는 만성 이식편 거부반응의 치료를 위한 면역억제제로서 및 자가면역 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 면역억제 화합물들은 골수 또는 기관이식을 경험한 환자에게 또는 다양한 자가면역 질병에서와 같이, 환자의 면역반응을 실질적으로 감소 또는 억제하는 것이 바람직한 다른 이유로 주기적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 다양한 포유동물의 자가면역 질병을 치료하기 위해 사람 이외의 포유동물에도 투여될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물들은 항원-자극 성장 및 T-세포, 특히 헬퍼 T-세포로서 특징적으로 구별되는 T-세포의 클론성 확장의 억제에 우수한 정도의 활성을 가지고 있다. 이 활성은 기관 이식 거부반응의 1차 방지에, 거부반응이 일어나고 있는 도중의 이식된 기관의 보호에, 및 부적당한 자가면역 반응과 관련된 것으로 알려져 있는 여러 가지 자가면역 질병 중 어느것의 치료에 유용하다. 상기 자가면역 질병으로는 다음과 같은 것들이 있다 : 눈의 포도막염, 베체트병, 그레이브 눈병, 건선, 급성 피부근염, 아토프성 피부질병, 공피증, 습진, 순적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 1차 간경변, 자가면역 간염, 궤양성 대장염, 크론병, 근위축성 측색 경화증, 중증 근무력증, 다발성 경변, 신장 증후군, 막증식성 사구체신염, 류머티양 관절염 및 인슐린-의존성 당뇨병. 상기 열거된 모든 자가면역 질병에서, 처리는 징후를 감소시키고 질병의 진전을 완화시키는데 효과적이다. 인슐린-의존성 당뇨병인 경우에, 하기 기재되는 것과 같은 치료가, 천연 인슐린 생성이 완전히 정지되고 외부에서 공급되는 인슐린에만 의존하게 되는 상태에 이르기 전에 실시될 때 가장 효과적이다.
본 발명의 화합물들은 이와같은 목적에 대해 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강을 통해, 질을 통해, 또는 이식된 저장기를 경유하여, 종래의 무독성의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투약형태로 투여될 수 있다. 본 원에서 사용된 비경구라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 두개골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약학적 조성물은 멸균 주사가능 제제, 예컨대 멸균된 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 당해 기술분야에 공지된 기법을 따라 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중의 멸균 주사가능 용액 또는 현택액, 예컨대 1, 3-부탄디올중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매중에는 물, 링거용액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균되고 고정된 오일이 용매 또는 현탁매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적에 대해 합성 모노- 또는 디- 글라세리드를 포함하는 모든 입에 맞는 고정된 오일이 사용될 수 있다. 올레산과 그것의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 천연의 약학적으로 허용되는 오일처럼, 예컨대 올리브유 또는 캐스터유와 같이, 특히 폴리옥시 에틸화된 형태로 주사가능 제제로 사용될 수 있다. 이러한 오일용액 또는 현탁액은 또한 Ph. Helv 또는 유사한 알코올과 같은 긴 사슬 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 예컨대 캡슐 또는 정제의 형태로, 또는 수성 현탁액 또는 용액으로서 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분이다. 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘도 또한 전형적으로 사용된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해서 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분이다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원한다면, 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 약물의 직장투여를 위해 좌제의 형태로도 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 실온에서 고체이지만 직장내의 온도에서는 액체이어서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 약물을 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌글리콜이 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 국소적으로, 특히 눈, 피부, 또는 하부장관(lower intestinal tract)의 자가면역 질병을 포함하여, 치료조건이 국소적용을 받기 쉬운 영역 또는 기관을 포함하는 경우에, 국소적으로 투여될 수 있다.
눈에 사용되기 위해서는 화합물들은 pH가 조정된 멸균 식염등장액중의 미소화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 염화 벤질알코늄과 같은 보존제가 첨가되거나 첨가되지 않은 pH가 조정된 멸균 식염등장액중의 용액으로서 제형될 수 있다. 또는 달리 눈에 사용되기 위해 본 발명의 화합물들은 바셀린과 같은 연고로 제형될 수 있다.
피부에 국소적으로 적용하기 위해서 화합물들은 예컨대 광유(mineral oil), 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시 프로필렌 화합물, 유화왁스 및 물중 하나 또는 그 이상의 것과의 혼합물중에 현탁되거나 용해된 화합물을 함유하는 적당한 연고로 제형될 수 있다. 또는 달리, 화합물들은 광유, 모노스테아르산 소르비탄, 폴리소르베이트 60, 세틸에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물중 하나 또는 그 이상의 혼합물중에 현탁되거나 용해된 활성화합물을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형될 수도 있다.
국소 적용을 위해서는 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적당한 관장 제형으로 투여될 수 있다.
상기 상태의 치료에는 0.01 내지 100mg/kg/1일 수준의 활성 성분 화합물이 투여되는 것이 유용하다. 단일 투약 형태를 이루기 위해 담체물질과 조합될 수 있는 활성성분의 양은 처리되는 숙주 및 투여의 특정형태에 따라 달라질 것이다.
그러나, 어떠한 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법 및 투여시간, 분비속도, 약물조합 및 치료될 특정 질병의 심각성을 포함한 다양한 인자들에 좌우될 것이라는 것이 인정되어야 한다.
화합물은 또한 추가의 면역억제 효과를 위해 스테로이드, 예컨데 메틸 프레드니살론 아세테이르와 조합되어 투여될 수 있다. 스테로이드는 경구로, 정맥내로, 직장으로, 국소적으로 또는 흡입에 의해 투여된다. 사용되는 용량은 메틸 프레드니살론 아세테이트를 토대로 하여 0.1-5mg/kg/1일이다. 초기의 로딩 용량은 100-500mg 일 수 있다. 스테로이드의 용량은 임상적인 상황이 나타나는 바에 따라 많은 쪽에서 적은 쪽으로 시간이 흐름에 따라 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 면역억제 효과를 증가시키기 위해 다른 면역억제 약물, 예컨대 라파마이신, 아자티오프린, 15-데옥시페르구알린, 시클로스포린, FK-506 또는 이것들의 조합물과 함께 투여될 수 있다. 그러나 시클로스포린과 FK-506을 함께 투여하는 것은, 이들 면역억제제들의 공동 투여로부터 유발되는 것으로 보고된 금기(contraindication)으로 인하여 피해져야 한다. 다른 면역 억제성 약물들의 용량 수준은 상술한 인자들 및 약물조합의 면역억제 효력에 좌우될 것이다.
사람 T 림프구의 CD3 표면 항원에 대한 쥐과 동물의 단일클론성 항체인 OKT3 이 또한, 특히 신장 이식에서 급성 동종이식편 거부반응의 보호 및 반전을 위해 본 발명의 화합물들과 함께 정맥내로 공동 투여될 수 있다.
본 발명을 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예에 의해 추가로 예시하기로 한다.
[실시예]
[일반적 방법]
양성자 핵자기 공명( H NMR) 스펙트럼을 300 MHz에서 브루커(Bruker) AC 300에 , 또는 500 MHz에서 브루커 AMX 500에 기록하였다. 양성자 공명에 대한 화학적 이동을 MeSi(δ0.0)에 대한 100만당부(δ)로 기록한다. 분석학적 고성능 액체 크로마토그래피 분석(HPLC)을 워터스(Waters) 600 E 또는 휼렛트 팩카드 1050(Hewlett Packard 1050) 액체 크로마토그래프에서 수행하였다. 화합물의 HPLC 평가를 1분당 1.5mL 의 유속으로 워터스 어소시에이츠 델타팩(Waters Associates Delta Pak) 5 미크론, 15cm 칼럼에서 수행하였다. 사용되는 용매계는, A = 0.1% HPo/HO; B = 0.1%HPO/CHCN이다. 15분 동안에 95% A/5% B에서 100% B 까지 그 다음에 1.5 분동안 100% B 의 선형 구배를 사용하면서, 214 nM에서 검출하였다.
하기에 기술된 화합물은 제1도(a) 내지 제1도(j)에 예시된다.
[실시예 1]
(E)-3[시스-4-(히드록시시클로헥실)]-2-메틸프로프-2-에닐 N-(페닐글리옥실)-피페콜레이트(25)의 합성
1. (S)-벤질 피페콜레이트 (133)
75mL의 건조 벤젠중의 7.3g(26.14mmol)의 (S)-피페콜산의 타르트레이트염[Egbertson M. and S.J. Danishefsky, J. Org. Chem. 54:11 (1989)]의 슬러리에, 13.5mL(0.13몰)의 벤질 알코올 및 5.48g(28.8mmol)의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 첨가하였다.
75mL의 건조 벤젠중의 7.3g(26.14mmol)의 (S)-피페콜산의 타르트레이트염[Egbertson M. and S.J. Danishefsky, J. Org. Chem. 54:11 (1989)]의 슬러리에, 13.5mL(0.13몰)의 벤질 알코올 및 5.48g(28.8mmol)의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 디인-스타아크 트랩(Dean-Stark trap)하에 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 그 다음, 용액을 400mL의 에테르로 가열하고 4℃에서 밤새 교반시킨다. 생성된 백색 고체를 여과기에 수집하고, 헥산으로 세척하고 진공 건조시켜서, 9.2g(90%)의 벤질 피페콜레이트의 p-톨루엔술폰산 염을 수득한다.
상기 염의 아세트산 에틸 현탁액을, 유기 물질이 용해될때까지, 포화된 중탄산 나트륨으로 처리함으로써 벤질 피페콜레이트를 일상적 실험으로 생성시킨다. 수성층을 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜서, 담황색 오일로서 (S)-벤질 피페콜레이트 (133)를 수득한다.
2. (S)-N-(페닐글리옥실)피페콜산 (135)
0℃에서 18.0mL의 염화 메틸렌중의 4.95g(17.72mmol)의 L-(S)-피페콜산의 타르트레이트 염의 용액에, 20.4mL (117.10 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 12.4mL(97.7mmol)의 클로로트리메틸실란을 첨가하고, 생성된 용액을 15분동안 0℃에서 교반시킨다. 주변 온도에서 촉매량의 디메틸포름아민을 함유하는 18.0mL의 염화 메틸렌 중에서 2.66g(17.72mmol)의 벤조일포름산 및 2.3mL (26.37mmol)의 염화 옥살릴로부터 분리 반응용기에서 새로 제조한 17.72mmol의 염화 벤조일포르밀을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시키며, 이때 혼합물을 1.0N HCl에 부가한다. 수성층을 버리고, 유기충을 포화된 중탄산 나트륨으로 2회 세척한다. 조합된 수성층을 염화 메틸렌으로 세척하고, 진한 HCl을 가하여 pH 2.0으로 산성화시킨후, 에테르를 가하여 반복적으로 추출시킨다. 플래시 크로마토그래피[still, W.C et al., J. Org. Chem. 43:2923 (1978)](용출제 ; 1% 아세트산을 함유하는 1:1 아세트산 에틸-헥산)에 의해, 회전 이성질체 혼합물로서 2.3g의 (S)-N-(페닐글리옥실)-피페콜산(135)이 얻어진다.
3. 시스- 및 트랜스-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥산-1-올 (136) 및 (137)
0℃에서 45mL의 염화 메틸렌중의 3.43g(21.7mmol)의 시스- 및 트랜스-메틸 4-히드록시시클로헥산 카르복실레이트 [Noyce, D.S. and D.B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 74:5912 (1952)]의 용액에, 3.0mL(26.0mmol)의 2,6-루티딘을 첨가한 후, 5.5mL(23.8mmol)의 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트를 첨가한다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반시키며, 이때에 용액을 포화된 중탄산 나트륨에 부가한다. 층을 분리하고, 유기층을 포화된 황산 구리 및 물로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켜서, 5.9g 의 미정제 메틸 에스테르를 수득한다. 45mL의 무수 THF 중의 5.72g(21.0mmol)의 상기 혼합물의 용액을 400mg(10.5 mmol)의 리튬 알루미늄 수소화물로 처리한다. 반응 혼합물을 0.5 시간동안 25℃에서 교반시킨 후, 로셀염의 포화 용액의 느린 첨가에 의해 급냉시킨다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 층을 분리하고, 수성층을 아세트산 에틸로 2회 세척한다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜서, 4.9g의 부분 입체 이성질체 알코올을 수득한다. 플래시 크로마토그래피(용출제 : 1:5 아세트산 에틸-헥산)에 의해, 650mg의 (136), 1.10g의 (137) 및 2.40g의 이들의 혼합물이 수득된다. (136)에 대한 데이터 :
4. (E)-에틸 3-[시스-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시시클로헥실)]-2-메틸프로프-2-에노에이트 (138)
5.0mL의 염화 메틸렌중의 염화 옥살릴(465 μL, 5.33mmol)의 -78℃ 용액에 디메틸술폭시드(755μL, 10.65mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 5분동안 교반시킨후, 650mg(2.66mmol)의 알코올(136)을 5.0mL의 염화 메틸렌에 첨가한다. 반응 혼합물을 45분동안 -78℃에서 교반하며, 이 때, 2.2 mL(16.0mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고 용액을 주변온도까지 가온시킨다. 반응 혼합물을 1.0N HCl로 급냉시키고, 수성층을 3배의 염화 메틸렌으로 추출시킨다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켜서, 5.0mL의 염화 메틸렌 중에서 1.22g(3.36mmol)의 (카르브에톡시에틸리딘)트리페닐포스포란으로 직접 처리되는 620mg의 중간 무수물을 수득한다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 물에 부가한다. 층을 분리하고 수성층을 염화 메틸렌으로 2회 추출시킨다. 조합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜서 1.55g 의 미정제 생성물을 수득한다. 플래시 크로마토그래피(용출제 : 1:20 에테르-헥산)에 의해 오일로서 300mg의 에노에이트(138)을 수득한다.
5. (E)-3-[시스-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시시클로헥실)]-2-메틸프로프-2-엔-1-올 (139)
25℃에서 2.0mL의 무수 테트라히드로푸란중의 300mg(0.95mmol)의 에노에이트(138)의 용액에, 18mg(0.43mmol)의 리튬 알루미늄 수소화물을 첨가하고 30분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 로셀염의 느린 첨가에 의해 급냉시키고, 아세트산 에틸로 희석시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 2배의 아세트산 에틸로 추출시킨다. 조합된 유기 추출물을 물 및 소금물로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 증발 및 플래시 크로마토그래피(용출제 ; 1:10 아세트산 에틸-헥산)에 의해 220mg의 알릴 알코올(139)을 수득한다.
6. (E)-3-[시스-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시시클로헥실)]-2-메틸프로프-2-에닐 N-(페닐글리옥실)-피페콜레이트 (140)
68mg(0.24mmol)의 알릴 알코올(139), 42.3mg(0.16mmol)의 산(135) 및 39.8mg(0.20mmol)의 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (EDC)을 2.0mL의 무수 염화 메틸렌에 용해시킨 용액에, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 부가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌으로 2회 추출시킨다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조 시키고 농축시켜서 황색 오일을 수득한다. 플래시 크로마토그래피(용출제 ; 헥산중의 15% 아세트산 에틸)에 의해 회전 이성질체 혼합물로서 9.2mg의 에스테르(140)을 수득한다.
7. (E)-3-[시스-(4-(히드록시시클로헥실)]-2-메틸프로프-2-에닐 N-(페닐글리옥실)-피페콜레이트 (25)
25℃에서, 9.2mg(0.02mmol)의 에스테르(140)를 1.0mL의 아세토니트릴에 용해시킨 용액에, 아세토니트릴 : 48% 플루오르화 수소산의 95:5 혼합물로 이루어진 용액을 한 방울씩 첨가하고, 얇은 막 크로마토그래피(TLC)가 출발 재료의 소실을 나타낼때까지 반응 혼합물을 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 탄산 칼륨의 첨가에 의해 급냉시킨다. 반응 혼합물을 3배의 아세트산 에틸로 추출시키고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(용출제 ; 헥산중의 35% 아세트산 에틸)에 의해 회전 이성질체 혼합물로서 6.1mg(82%)의 에스테르 (25)를 얻는다.
[실시예 2]
(S)-벤질 N-(페닐글리옥실)피페콜레이트(3)의 합성
43mg(0.19mmol)의 새로 생성시킨 (S)-벤질 피페콜레이트(133)(실시예 1에서 기술됨)를 2.1mL의 무수 염화 메틸렌에 용해시킨 용액에, 44mg(0.29mmol)의 벤조일포름산 및 56mg(0.29mmol)의 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물에 물을 부가하고, 층을 분리시키고 수성층을 염화 메틸렌으로 2회 추출시킨다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜서 황색 오일을 얻는다. 플래시 크로마토그래피(용출제 ; 1:3 에테르-헥산)에 의해 회전 이성질체 혼합물로서 49mg(72%)의 케토-아미드(3)를 얻는다.
[실시예 3]
(S)-벤질 N-[(3-메톡시페닐)글리옥실]-피페콜레이트(9)의 합성
실시예2에서 기술된 바와같이, 45mg(0.205 mmol)의 (S)-벤질 피페콜레이트(133)(실시예 1에 기술됨) 및 55mg(0.306 mmol)의 3-메톡시벤조일 포름산[Barnish, T. et al., J. Med. Chem. 24:339 (1981)]으로부터 케토-아미드(9)를 제조한다. 플래시 크로마토그래피(용출제; 1:4 에테르-헥산)에 의해 회전 이성질체 혼합물로서 73mg(93%)의 (9)를 수득한다.
[실시예 4]
(S)-벤질 N-(2-푸릴글리옥실)피페콜레이트 (20)의 합성
412mg(1.03 mmol)의 (S)-벤질 피페콜레이트염(134)(실시예 1에 기술됨)을 40mL의 아세토니트릴에 용해시킨 0℃용액에, 198μL(1.14 mmol)의 디이소프로필에틸아민, 174mg(1.24 mmol)의 α-옥소-2-푸란아세트산 및 579mg(1.24 mmol)의 벤조트리아졸-1-일 옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가한 후, 216μL(1.24 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반시킨후, 건조시까지 증발시킨다. 잔류물을 150mL의 아세트산 에틸에 용해시키고, 50mL의 0.5N HCl, 50mL의 포화된 NaHCO3, 50mL의 소금물로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(용출제 ; 염화 메틸렌중의 2% 에테르)에 의해, 오일로서 163mg(46%)의 케토-아미드(20)을 얻는다. 상기 화합물의1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 회전 이성질체의 혼합물로서의 생성물과 일치한다. Rf0.2(염화 메틸렌 중의 2% 에테르). HPLC, Rt= 12.83 분.
[실시예 5]
(S)-벤질 N-(4-메톡시신남오일)-피페콜레이트(112)의 합성
145mg(0.37mmol)의 (S)-벤질 피페콜레이트 염(134)(실시예 1에 기술됨)을 8.0mL의 염화 메틸렌에 용해시킨 용액에, 102mg(0.57mmol)의 4-메톡시신남산, 107mg(0.55 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC) 및 130μL (0.74mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 생성된 용액을 주변 온도에서 12시간동안 교반시키고, 감압하에 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(용출제 : 1:1 아세트산 에틸-헥산)에 의해 무색 오일로서 91mg(65%)의 아미드(112)를 얻는다.
[실시예 6]
(S)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로프-2-엔오일프롤린 벤질 에스테르 (109) 및 (S)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로프-2-엔오일알리닌 벤질 에스테르 (132)의 합성
192mg(1.0 mmol)의 3,4-메틸렌디옥시신남산, 121mg(0.5 mmol)의 프롤린 벤질 에스테르 염산염 및 108mg (0.5 mmol)의 아닐린 벤질 에스테르 염산염을 6mL의 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 0.35mL(2.0 mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 443mg(1.0mmol)의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 진공 농축시킨다. 잔류물을 10mL의 디클로로메탄 및 3 부피의 디에틸 에테르에 부가한다. 혼합물을 물, 10% 중황산 칼륨 용액, 물, 포화된 중탄산 나트륨, 물 및 포화된 염화 나트륨 용액순으로 계속해서 세척한다. 유기층을 화산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시킨다. 잔류물을, 용출제로서 헥산중의 30%, 35%, 40%, 및 45% 아세트산 에틸의 계단식 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 무색 오일로서 에스테르(109)(142mg)를 얻는다; Rf= 0.4(40% 아세트산 에틸/헥산); HPLC, Rt= 12.26 분; 구조식과 일치하는1H NMR (300 MHz). 무색 오일로서 에테르(132)(162mg)을 얻는다; TLC, Rf= 0.22(40% 아세트산 에틸/헥산); HPLC Rt= 11.84 분; 구조식과 일치하는1H NMR (300MHz).
[실시예 7]
(S)-N-3-(4-메톡시페닐)-프로프-2-엔오일-N-메틸알라닌 벤질 에스테르 (129)의 합성.
1. (S)-N-메틸알라닌 벤질 에스테르 p-톨루엔 술폰산염 (141)
30mL의 톨루엔중의 1.55g(15.0 mmol)의 (S)-N-메틸알라닌 및 9.31g(90.0 mmol)의 벤질 알코올의 현탁액을 3.00g(15.8mmol)의 p-톨루엔술폰산 1 수화물로 처리한다. 혼합물을 환류하에 19시간 동안 가열하면서, 디인-스타아크 트랩을 경유하여 물을 제거한다. 냉각후에, 반응용액을 200mL 의 에테르에 부가하여 황색 오일을 침전시킨다. 용매를 따라내고 잔류물을 아세트산 에틸에 부가하고 농축시켜서 점성의 명황색 오일(141)을 수득한다; TLC: Rf= 0.34, 95:5:0.5 CH2Cl2/MeOH/진한 수산화 암모늄; 구조식과 일치하는1H NMR (300 MHz).
2. (S)-N-3-(4-메톡시페닐)-프로프-2-엔오일-N-메틸알라닌 벤질 에스테르 (129)
6mL의 디클로로메탄중의 96mg (0.5mmol)의 4-메톡시신남산 및 121mg (0.5 mmol)의 (141)의 현탁액을 얼음/물 중탕에서 질소하에 냉각시킨다. 혼합물을 0.26mL(1.5mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 135mg(0.53mmol)의 N, N-비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일) 포스피닉 클로라이드로 처리하고 16시간 동안 교반시켜서, 주변 온도까지 서서히 가온시킨다. 혼합물을 3배의 디에틸 에테르에 부가하고, 물, 10% 중황산 칼륨, 물, 포화된 중탄산 나트륨 용액, 물 및 포화된 염화 나트륨 용액 순서로 계속해서 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시킨다. 잔류물을, 용출제로서 40%의 아세트산 에틸/헥산을 사용하여 예비 얇은 층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에스테르(129)(40mg)를 황색오일로서 얻는다; TLC, Rf=0.24 (35% 아세트산 에틸/헥산); HPLC, Rt=13.34분; 구조식과 일치하는1H NMR (300Hz).
[실시예 8]
(S)-N-메틸옥살릴-N-에틸알라닌 벤질 에테르(127)의 합성
1. (S)-N-9-플루오르엔일메톡시카르보닐-N-에틸알라닌 벤질에스테르 (142)
10mL의 디클로로메탄중의 848mg (2.5 mmol)의 (S)-N-Fmoc-N-에틸알라닌의 현탁액을 436μL(5.0 mmol)의 염화 옥살릴로 처리한 후, 촉매량 (1방울)의 디메틸포름아미드로 처리한다. 혼합물을 1시간동안 교반시킨후, 진공 농축시킨다. 황색의 유성 잔류물을 10mL의 톨루엔으로 처리한후, 517mg(0.5 mmol)의 벤질 알코올 및 669mg(5.0mmol)의 시안화 은으로 처리한다. 혼합물을 80℃오일 중탕으로 가열하면서, 20분동안 잘 교반시킨후, 냉각시키고 일단의 규조토를 통해 여과시킨다. 여과물을 농축시키고, 용출제로서 헥산중의 10% 아세톤을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한다. 무색 오일로서 에스테르(142)(810mg)을 얻는다; TLC: Rf=0.28, 15% 아세톤/헥산; 구조식과 일치하는1H NMR (300 MHz).
2. (S)-N-메틸옥살릴-N-에틸알라닌 벤질 에스테르 (127)
3mL의 아세토니트릴 중의 0.25g(0.58mmol)의 (142)의 용액을 3mL의 디메틸아민으로 처리하고, 혼합물을 20분동안 유지시킨다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 10mL의 아세토니트릴에 부가하고 다시 증발시킨다. 상기 과정을 반복한 후, 잔류물을 4mL의 디클로로메탄중에 용해시키고, 질소하에 얼음/물 중탕으로 냉각시키고, 111μL(0.64mmol)의 디이소프로필 에틸아민으로 처리한 후, 약 1분 동안 54μL(0.64mmol)의 메틸 옥살릴 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 충분히 교반하여, 주변 온도로 서서히 가온 시킨후, 3배의 에테르내에 부가한다. 혼합물을 물, 1% 중황산 칼륨 용액, 물, 포화된 중탄산 나트륨 용액, 물 및 포화된 염화 나트륨 용액순서로 계속해서 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시킨다. 잔류물을 용출제로서 1:7 아세톤:헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 무색 오일로서 에스테르(127)(147mg)을 얻는다: Rf=0.36, 35% 아세톤/헥산, HPLC, Rt=12.19분; 구조식과 일치하는1H NMR (300 MHz).
[실시예 9]
(S)-3-시클로펜틸프로필 N-(2-메틸옥살릴)-피페콜레이트 (135)의 합성
1. (S)-N-(메틸옥살릴)피페콜산 (143)
(S)-N-(페닐글리옥실)피페콜산 (135)의 생성을 위해 실시예 1에 기술된 바와같이 메틸 옥살릴 클로라이드로부터 산(143)을 제조한다.
따라서, 3.16g (11.32 mmol)의 (S)-피페콜산의 타르트레이트 염 및 1.19mL(12.4mmol)의 메틸 옥살릴 클로라이드로부터, 황갈색(tan) 고체로서 1.25g(51%)의 산(143)이 수득된다.
2. (S)-3-시클로펜틸프로필 N-(2-메틸옥살릴)피페콜레이트 (35)
실시예 2에 기술된 바와 같이, 3-시클로펜틸프로판-1-올 및 산(143)으로부터 에스테르(35)를 제조한다. 플래시 크로마토그래피(용출제; 염화 메틸렌중의 2% 에테르)에 의해 무색 오일로서 72mg (48%)의 (35)가 얻어진다. 상기 화합물의1H NMR 스펙트럼(300MHz, CDCl3)는 회전 이성질체로서의 생성물과 일치한다. Rf=0.56(염화 메틸렌중의 10% 에테르), HPLC, Rt=14.30분.
[측정에 대한 논의]
[세포공급원 및 배양]
LeukoPak 세포로부터의 신선한 말초혈 림프구(PBL) 또는 무작위의 정상 혈 공여자로부터 전혈액(HIV-음성 및 간염음성으로 시험됨)을 단리하고, 히스토파크(Histopaque) 1077 (sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 상에서 밀도 원심분리에 의해 분리한다. 쥐과의 CTLL 세포독성 T 셀라인과 사람 Jurkat T 셀라인은 ATCC로부터 구한다(CTLL-2 ATCC TIB214, JURKAT CLONE E6-1 ATCC TIB 152). 신선한 PBL의 활성화에 사용된 사람 동종(allogeneic) B 셀라인은 완전히 상이한 HLA 단모식종(haplotype)을 가지고 있는 건강한 정상인 공여자로부터 EBV-형질전환된 림프구이다. 모든 셀라인을 지브코(Gibco)사의 Mycotect 시험 키트를 사용하여 미코플라즈마(Mycoplasma) 오염의 존재에 대하여 기본적으로 시험하였고, 그 결과 미코플라즈마는 없었다. 배양 배지는 페니실린 (50 U/㎖) 및 스트렙토마이신 (50㎍/㎖), L-글루타민 2mM, 2-메트캅토에탄올 (5x10-5), 10%의 가열-비활성화된 FCS 및 10mM의 HEPES를 함유하고 있는 RPMI1640(Gibco, Grand Island, NY)로 구성된다.
[화합물용액 및 적정액]
모든 화학적 스톡(stock)을 DMSO에 녹였다. 화합물들의 적정액을 배지안에 넣어 만들고, 각각의 측정을 1μM 또는 10μM 스톡용액으로부터의 다중 3배 희석액을 사용하여, 최종 희석농도에 대하여 완전한 RPMI 또는 HB104에서 수행하였다.
[MTT 측정]
MTT 측정은 무상 미토콘드리아에 의한 테트라졸리움 염의 환원을 토대로한, 성장하는 림포이드 및 비-림포이드 셀라인에 대한 화합물들의 독성을 측정하기 위한 비색계 측정기법이다[Mossman, T., J. Immunol. Methods 65:55 (1983)]. 혈청-유리 배지(HB 104, HANA Biologic, Inc.)중에서의 상이한 농도의 시험 화합물들의 존재 또는 부재하의 세포 생육성을 MTT(3-[4,5-디메틸-티아졸릴-2-일]2,5-디페닐-테트라졸리움 브롬화물)를 사용하여 측정하였다. 3일간의 독성 측정 배양 기간이 완료하기 4시간 전에, 20㎕의 MTT염(pH 7.2의 PBS 중에 5㎎/㎖ 농도)를 각각의 미소적정 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 기간이 종료되면 대부분의 배양배지를 각 웰로부터 조심스럽게 흡인제거 한다. 그런다음 100㎕의 산성화도니 이소프로필 알코올(0.04N HCl)을 첨가하여 염료를 용해시키고, 630nm에서 570nm 마이너스 0D에서 광학 밀도를 판독한다(Molecular Devices Thermomax plate reader and Softmax softwane program, Menlo Park, CA). 그 결과를 대조표준(약물이 없는 배지)의 평균 0D와 비교하였고, 50%의 독성을 야기하는 용량(TC50)을 계산하였다.
[유사분열 측정(PMA 및 OKT3)]
유사분열 촉진물질에 대한 반응에서 사람 PBL의 증식에 미치는 시험화합물들의 억제 효과[Waithe, W.K. and K. Hirschhorn, Handbook of Experimental Immunology, 3d Ed. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1978) ; Mishell, B.B and S. M. Shiigi, Selected Methods in Cellular Immunology W.H. Freeman and Co., San Francisco, CA(1980)]를, 5x104세포를 OKT3(최종 10-4희석) 또는 PMA (10ng/㎖)와 이오노마이신(250ng/㎖)으로, 상이한 농도의 시험 화합물들과 대조 약물(CsA, FK506, Pagamycin)의 존재 또는 부재하에, 최종 부피를 96웰의 둥근바닥 플레이트의 웰당 200㎕로 하여 자극하므로써 평가하였다. 48시간 인큐베이션(37℃, 5% CO2)한 후에, 세포를 1μCi의3H-티미딘으로 자극하고, 24시간후에 Tom TeK 세포 수득기로 수득한 후, LKB β-신틸레이션 카운터로 카운팅하였다. 그 결과 (cpm)를 배지만의 대조표준과 비교하였고, 카운트의 50% 감소를 야기하는 농도(IC50)를 계산하였다.
[MLR 생물학적 측정(LB 및 JVM)]
1차 혼합 림프구 반응에서 PBL의 항원-활성화 증식을, 상이한 농도의 시험화합물 및 대조표준 약물의 존재 또는 부재하에 평가하였다. 5x104의 신선한 PBL을 5x103의 미토마이신 C 처리된-동종 EBV-형질전환된 β-림포블라스토이드 세포, LB 및 JVM으로, 최종부피를 96-웰 둥근바닥 플레이트의 웰당 200㎕하여 자극시켰다[Mishell, B.B. and S.M. Shiigi, Selected Methods in Cellular Immunolgy W.H. Freeman and Co., San Francisco, CA (1980) ; Nelson P.A. et al., Transplantation 50:286 (1990)]. 배양액을 제6일째에 자극시켰고, 24시간 후에 수득하여 상술한 바와 같이 카운팅하였다.
[IL-2 미소측정 (CTLL)]
시험 화합물이 사이토킨 활용의 T 세포활성화 과정을 억제하는지를 측정하기 위하여, IL-2 의존성 CTLL-20 쥐과의 T 셀라인(ATCC)의 증식성 반응을 평가하였다[Gillis, S. et al., J. Immunolgy 120:2027 (1978)]. CsA와 FK506은 활성화된 T 세포에 의하여 IL-2의 생성을 억제하는 한편, 라파마이신은 IL-2 의 활용을 방해한다. 그러므로 라파마이신은 CTLL의 IL-2 의존성 증식을 억제하지만, CsA와 FK506은 그렇지 못하다[Dumont, F.J. et al., J. Immunolgy 144:251 (1990)]. 3x103의 CTLL을 1 U/㎖의 사람 재조합 IL-2(Genzyme, rIL-2)의 존재하에 상이한 농도의 시험 화합물 및 대조약물에 24시간 동안 노출시켰다. 약물을 첨가하고 4시간 후에, 세포를 1μCi의 3H-티미딘으로 자극시켰고, 다시 20시간 인큐베이션(37℃, 5% CO2)한후, 수득하여 전술한 바와같이 카운팅하였다.

Claims (18)

  1. 하기 식으로 표시되는 면역억제 활성을 갖는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
    상기 식에서, A는 O, NH, 또는 N-(C1-C4 알킬)이고; B는 수소, CH가-Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C5-C7)-시클로 알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 또는 Ar 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 알케닐,에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실로 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸프로필 또는(상기식에서 L 및 Q는 독립적으로 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐이고, T는 Ar 또는 위치 3 및 4에서 수소, 히드록실기, O-(C1-C4)-알킬기 또는 O-(C2-C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 시클로헥실이며, Ar은 수소, 할로기, 히드록실기, 니트로기, CF3, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐. O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기를 가지는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어지는 군으로 선택된다)이며; D는 수소이거나 U이고; E는 산소 또는 CH-U이며, 단 D 가 수소인 경우 E는 CH-U이고 E가 산소인 경우 D는 U이며; U는 수소, O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로 알케닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar이고; J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬 이며; K는 (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또는 J와 K는 함께 O, S, SO 또는 SO2치환기를 그 안에 함유할 수 있는 5-7 원 헤테로고리를 형성할 수도 있으며, 탄소 위치 1에서의 입체화학은 R이거나 S이고, 단, E와 A가 산소이고, J와 K가 함께 5원 고리를 형성하면, B는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸 또는 벤질이 아니며 D는 수소, 페닐, 메틸, 에틸, 이소부틸, t-부틸 또는 프로필이고; 또한 A가 산소이고, D는 수소이며, J와 K가 함께 5원고리를 형성하면 U는 수소가 아니며; E와 A가 산소이고 D가 메틸이며 J와 K가 함께 6-원 고리를 형성하면 B는 메틸 또는 t-부틸이 아니고, A가 산소이면 B는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 분자량이 750 원자질량단위 이하인 면역억제 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 분자량이 500 원자질량단위 이하인 것을 특징으로 하는 면역억제 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 탄소위치 1에서의 입체화학이 S인 것을 특징으로 하는 면역억제 화합물.
  5. 하기 식으로 표시되는 면역억제 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
    상기 식에서, n은 1또는 2이고; B는 CHL-Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C5-C7)-시클로알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 또는 Ar 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 알케닐, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실로 치환된 시클로헥실, 시클로 펜틸프로필 또는(상기식에서 L 및 Q는 독립적으로 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐이고, T는 Ar 또는 위치 3 및 4에서 수소, 히드록실기, O-(C1-C4)-알킬기 또는 O-(C2-C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 시클로헥실이며, Ar은 수소, 할로기, 히드록실기, 니트로기, CF3, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐. O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기를 가지는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어지는 군으로 선택된다)이며; D는 O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로 알킬 또는 (C5-C7)-시클로알케닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar 이고; 탄소위치 1에서의 입체화학은 R 또는 S이며; 단, n이 1이고 D가 페닐, 메틸, 에틸, 이소부틸, t-부틸 또는 프로필일때는 B는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸 또는 벤질이 아니며, 또한 n이 2이고 D가 메틸이면 B는 메틸 또는 t-부틸이 아니다.
  6. 하기 식으로 표시되는 면역억제 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
    상기 식에서, n은 1또는 2이고; B는 벤질, 나프틸, tert-부틸, 수소, E-3-페닐-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-[트란스-(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로펜틸프로필, E-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐, 메틸벤질, 페닐벤질, 페녹시벤질, 페닐부틸, 페닐에틸, 페닐헥실, 페닐펜틸, 시클로헥실헥실, 시클로헥실펜틸, 요오드페닐부틸, 요오드벤질, 2-(2-나프틸)에틸, 2-(1-나프닐)에틸, 페닐프로필, 3-(3-인돌릴)프로필, 4-(4-메톡시페닐)부틸, 4-페닐부트-2-에닐, 4-(4-알로카미노페닐)프로필, 4-페닐프로필, 4-(4-메톡시페닐)부트-3-에닐, 3-[3-(N-포르밀인돌릴)]프로필, 4-(3-인돌릴)부틸, 3-(N-벤즈이미다조일)프로필, 3-(N-푸리닐)프로필, (S,S)-2-메틸-3-히드록시-4-페닐프로필 및 E-3-[시스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되며; D는 페닐, 메톡시페닐, 시클로헥실, 에틸, 메톡시, 니트로벤질, 티오페닐, 인돌릴, 푸릴, 피디릴, 피디릴-N-옥사이드, 니트로페닐, 플루오로페닐, 디메톡시페닐, 디플루오로페닐, (E)-2-(4-메톡시페닐)-에테닐, 1-히드록시-1-시클로헥실, 나프틸, 2-히드록시-2-테트라히드로피라닐, 트리플루오로메틸페닐, 벤질옥시페닐, (E)-2-tert-부틸에테닐, 트리메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-(3-프로페닐옥시)페닐, 3-(2-프로폭시)페닐, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 3-(1-부톡시)페닐, 3-(2-프로폭시)페닐, 요오도페닐, 1-시클로헥세닐, 1-플루오로-1-시클로헥실, 3-부톡시페닐, 벤질, 3-비페닐, 4-tert-부틸페닐, 시클로헥실메틸, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-테트라히드로피라닐, 3-시클로헥실-4-메톡시페닐, 4-(4-메톡시벤질옥시메틸)-2-푸릴 및 tert-부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 단 n이 1이고 D가 페닐, 에틸 또는 t-부틸이면 B는 수소 또는 벤질이 아니다.
  7. 하기 식으로 표시되는 면역억제 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
    상기 식에서, n은 1또는 2이고; B는 CHL-Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C5-C7)-시클로알킬, (C5-C7)-시클로 알케닐 또는 Ar 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 알케닐, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실로 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸프로필 또는(상기식에서 L 및 Q는 독립적으로 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐이고, T는 Ar 또는 위치 3 및 4에서 수소, 히드록실기, O-(C1-C4)-알킬기 또는 O-(C2-C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 시클로헥실이며, Ar은 수소, 할로기, 히드록실기, 니트로기, CF3, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐. O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기를 가지는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어지는 군으로 선택된다)이며; U는 O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로알케닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar이고; 탄소위치 1에서의 입체화학은 R 또는 S이다.
  8. 제7항에 있어서, U가 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 디메틸아미노페닐, 니트로페닐, 푸릴, 인돌릴, 피리딜 및 메틸렌디옥시 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 면역억제 화합물.
  9. 하기 식으로 표시되는 면역억제 활성을 갖는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
    상기 식에서, A는 O, NH, 또는 N-(C1-C4 알킬)이고; B는 수소, CH 가-Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C5-C7)-시클로알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 또는 Ar 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 알케닐, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실로 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸프로필 또는(상기식에서 L 및 Q는 독립적으로 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐이고, T는 Ar 또는 위치 3 및 4에서 수소, 히드록실기, O-(C1-C4)-알킬기 또는 O-(C2-C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 시클로헥실이며, Ar은 수소, 할로기, 히드록실기, 니트로기, CF3, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐. O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기를 가지는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어지는 군으로 선택된다)이며; D는 수소이거나 U이고; E는 산소 또는 CH-U이며, 단 D 가 수소인 경우 E는 CH-U이고 E가 산소인 경우 D는 U이며; U는 수소, O-(C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로 알케닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar이고; J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬이며; K는 (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 탄소위치 1에서의 입체화학은 R이거나 S이며; 단, A가 산소이면, B는 수소가 아니다.
  10. 생리적으로 허용되는 부형체내에, FK-506 결합 단백질에 대한 친화성을 가지고 있으며 분자량이 750원자질량단위 이하인 면역억제화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고 있는, 개체의 면역반응을 억제하기 위한 조성물로서, 상기 화합물은 면역억제 활성을 가지며 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물.
    상기 식에서, A는 O, NH, 또는 N-(C1-C4 알킬)이고; B는 수소, CH 가-Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C5-C7)-시클로알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 또는 Ar 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 알케닐, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실로 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸프로필 또는
    (상기식에서 L 및 Q는 독립적으로 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐이고, T는 Ar 또는 위치 3 및 4에서 수소, 히드록실기, O-(C1-C4)-알킬기 또는 O-(C1-C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 시클로헥실이며, Ar은 수소, 할로기, 히드록실기, 니트로기, CF3, (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐. O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기를 가지는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어지는 군으로 선택된다)이며; D는 수소이거나 U이고; E는 산소 또는 CH-U이며, 단 D 가 수소인 경우 E는 CH-U이고 E가 산소인 경우 D는 U이며; U는 수소, O-(C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C6)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분기된 알케닐, (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄 또는 분기된 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로 알케닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar이고; J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬이며; K는 (C1-C4)-직쇄 또는 분기된 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또는 J와 K는 함께 O, S, SO 또는 SO2치환기를 그 안에 함유할 수 있는 5-7 원 헤테로고리를 형성할 수도 있으며, 탄소위치1에서의 입체화학은 R이거나 S이다.
  11. 제10항에 있어서, 억제될 면역반응이 자가면역 반응이거나 이식편 거부반응과 관련된 면역반응인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 생리적으로 허용되는 부형제내에, FK-506 결합단백질에 대한 친화성을 가지고 있으며 분자량이 750 원자질량단위 이하인 제1항의 화합물을 면역억제량만큼 포함하고 있는, 개체의 골수 또는 기관 이식의 이식편 거부반응을 방지 또는 크게 감소시키기 위한 조성물.
  13. 생리적으로 허용되는 부형제내에, FK-506 결합단백질에 대한 친화성을 가지고 있으며 분자량이 750 원자질량단위 이하인 제1항의 화합물을 면역억제량만큼 포함하고 있는, 포유동물의 자가면역반응을 방지 또는 크게 감소시키기 위한 조성물.
  14. 제10항, 12항 및 13항중 어느 한 항에 있어서, 면역억제 화합물이 제1도에 도시된 구조식들로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제10항, 12항 및 13항중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 사람인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제10항, 12항 및 13항중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 시클로스포린, 라파마이신, FK-506, 15-데옥시스페르구알린, OKT3 및 아자티오프린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 면역억제제를 포함하는 조성물.
  17. 제10항, 12항 및 13항중 어느 한 항에 있어서, 추가로 스테로이드를 포함하는 조성물.
  18. 제10항, 12항 및 13항중 어느 한 항의 조성물의, 면역 반응을 억제하는데 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한 용도.
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