JP3163104B2

JP3163104B2 - 新規免疫抑制化合物

Info

Publication number: JP3163104B2
Application number: JP50049793A
Authority: JP
Inventors: ピー．ドゥフィー，ジョン
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-05-24
Filing date: 1992-05-26
Publication date: 2001-05-08
Anticipated expiration: 2016-05-08
Also published as: EP0587756A1; MX9202466A; JPH06508141A; CA2102178A1; WO1992021313A3; AU2185092A; WO1992021313A2

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景術後の移植片拒絶は、骨髄および組織の移植の成功に
影響する主要な合併症である。しかし、免疫抑制療法の
使用により、組織移植における移植片拒絶は顕著に低減
され得る。

広範な種類の疾患が「自己免疫疾患」として特性付け
られ得る。このような疾患は組織片拒絶に類似するが、
ただし、この拒絶は自己の組織に対する拒絶であること
が異なる。免疫抑制療法は、この不適切な自己拒絶を防
ぐためにも用いられ得る。

移植片拒絶を防ぐための免疫抑制剤として広く受け入
れられているものに、シクロスポリンＡ（CsA）があ
る。これは真菌類の代謝により産生される天然物であ
り、臨床組織移植において有効な免疫抑制活性を有する
ことが証明されている。Calne,R.Y.ら、Br.Med.J.282:9
34−936（1981）;White,D.J.C.Drugs 24:322−334（198
2）。CsAは免疫抑制剤療法で広く用いられているが、そ
の使用（特に高投与量での）は、腎毒性、肝毒性、およ
び他の中枢の中枢神経系障害を包含する副作用を伴うこ
とが多い。

以下の疾患は、シクロスポリンＡを用いて治療して確
実な結果を得ており、このことは、これらの疾患におけ
る自己免疫成分の重要性、およびシクロスポリンＡに類
似する、選択的Ｔ細胞免疫抑制により作用する化合物を
用いるそれらの有効な治療を確実にした。

１）眼科学：ブドウ膜炎、ベーチェット病、およびグ
レーヴズ眼症。

Weetman,A.P.ら、Lancet 486−489（1982）。グレー
ヴズ眼症。

Nussenblatt,R.B.ら、Lancet 235−238（1983）。ブ
ドウ膜炎。

French−Constant.C.ら、Lancet 454（1983）。ベー
チェット病。

Sanders,M.ら、Lancet 454−455（1983）。ベーチェ
ット病。

記：シクロスポリンＡは、日本では現在ベーチェット病
の治療に対して認可されている。これらは、この化合物
の治療性が示された最初の自己免疫疾患である。

２）皮膚科学：乾癬を含む種々の自己免疫皮膚疾患。

Zabel.P.ら、Lancet 343（1984）。急性皮膚筋炎。

van Joost,T.ら、Arch.Dermatol.123:166−167（198
7）。アトピー性皮膚疾患。

Appleboom.T.ら、Amer.J.Med.82:866−867（1987）。
強皮症。

Logan,R.A.およびR.D.R.Camo,J.Roy.Soc.Med.81:417
−418（1988）。湿疹。

Griffiths,C.E.M.ら、Brit.Med.J.293:731−732（198
6）。乾癬。

Ellis,C.N.ら、J.Amer.Med.Assoc.256:3110−3116（1
986）。乾癬。

３）血液病学：貧血を含む種々の疾患。

Toetterman,T.H.ら、Lancet,693（1984）。赤芽球ろ
う（PRCA）。

Stryckmans,P.A.ら、New Engl.J.Med.310:655−656
（1984）。形成不全性貧血。

Gluckman,E.ら、Bone Marrow Transplant ３ Suppl.
1,241（1988）。形成不全性貧血。

４）胃腸病学／肝臓学：原発性肝硬変、自己免疫肝
炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、および他の胃腸に関す
る自己免疫疾患。

Wiesner,R.H.ら、Hepatology ７:1025,Abst.＃9,（19
87）。原発性胆汁性肝硬変。

Hyams,J.S.ら、Gastroenterology 93:890−893（198
7）。自己免疫肝炎。

Allison,M.C.ら、Lancet,902−903（1984）。クロー
ン病。

Brynskov,J.ら、Gastroenterology 92:1330（198
7）。クローン病。

Porro,G.B.ら、Ital.J.Gastroenterol.1940−41（198
7）。潰瘍性大腸炎。

５）神経学：筋萎縮側索硬化（ALS、「ローゲーリッ
ク病」）、重症筋無力症、および多発生硬化症。

Appel.S.H.ら、Arch.Neurol.45:381−386（1988）。A
LS。

Tindall,R.S.A.ら、New Engl.J.Med.316:719−742（1
987）。重症筋無力症。

Ann.Neurol.24,No.1,p.169,m Abstract P174（198
8）。多発性硬化症。

Dommasch,D.ら、Neurology 38 Suppl.2,28−29（198
8）。多発性硬化症。

６）ネフローゼ症候群：ネフローゼ症候群、膜性増殖
性糸球体腎炎（MPGN）、および関連病。

Watzon,A.P.ら、Clin.Nephrol.25:273−274（198
6）。ネフローゼ症候群。

Tejani,A.ら、Kidney Int.33:729−734（1988）。ネ
フローゼ症候群。

Meyrier,A.ら、Transplant Proc.20,Suppl.4（Book I
II）,259−261（1988）。ネフローゼ症候群。

LaGrue,G.ら、Nephron.44:382−382（1986）。NPGN。

７）慢性関節リウマチ（RA） Harper,J.I.ら、Lancet 981−982（1984）。RA。

Van Rijthoven,A.W.ら、Ann.Rheum.Dis.45:726−731
（1986）。RA。

Dougados,M.ら、Ann.Rheum.Dis.47:127−133（198
8）。RA。

８）インスリン依存性糖尿病（IDDM） Stiller,C.R.ら、Science 223:1362−1367（1984）。
IDDM。

Assan,R.ら、Lancet,67−71（1985）。IDDM。

Bougneres,P.F.ら、New Engl.J.Med.318:663−670（1
988）。IDDM。

Diabetes 37:1574−1582（1988）。IDDM。

多くの獣医学上の疾患もまた、自己免疫疾患として特
性付けられている。上記のような自己免疫疾患は、哺乳
動物において観察され得る。Papa,F.O.ら、Equine Vet.
J.22:145−146（1990）種馬における自己免疫血統の不
受胎能;Gorman,N.T.およびL.L.Werner、Brit.Vet.J.14
2:403−410,491−497,および498−505（1986）イヌおよ
びネコの免疫媒介による疾患;George,L.W.およびS.L.Wh
ite、Vet.Clin.North Amer.６:203−213（1984）大型哺
乳動物における自己免疫皮膚病;Bennett.D.、In.Pract.
６:74−86（184）イヌにおける自己免疫疾患;Halliwel
l,R.E.、J.Amer.Vet.Assoc.181:1088−1096（1982）家
畜動物における自己免疫疾患。

CsAが免疫抑制をもたらす機構は確立されている。イ
ンビトロでは、CsAは、リンホカイン（例えばインター
ロイキン２（IL−２））の放出を抑制し［Bunjes,D.
ら、Eur.J.Immunol.11:657−661（1981）］、そしてヘ
ルパーＴ細胞および細胞障害性Ｔ細胞のクローン拡大を
防ぐ［Larsson,E.J.Immunol.124:2828−2833（198
0）］。CsAは細胞質ゾルタンパク質のシクロフィリンに
結合し、そしてそのタンパク質のプロリル−ペプチジル
シス−トランスイソメラーゼ（PPIアーゼ）活性を阻
害することが示されている。Fischer,G.ら、Nature 33
7:476−478（1989）;Takahashi,N.ら、Nature 337:473
−475（1989）。PPIアーゼは、プロリル残基のペプチド
結合の回転異性化を触媒することにより、Ｔ細胞活性化
を媒介し得る。

最近、ストレプトマイセス（Streptomyces）から単離
され、PK−506と呼ばれる別の天然産生物が、有効な免
疫抑制剤であることが証明されている。Tanaka,H.ら、
J.Am.Chem.Soc.109:5031−5033（1987）。FK−506はIL
−２の産生を抑制し、混合リンパ球反応を抑制し、シク
ロスポリンＡよりも100倍低い濃度でインビトロでの細
胞障害性Ｔ細胞の発生を抑制する。Kino,T.ら、J.Antib
iot.15:1256−1265（1987）。FK−506もまたPPIアーゼ
活性を阻害するが、シクロスポリンＡとは構造的に異な
り、シクロフィリンとは異なる結合タンパク質（FKBP）
と結合する。Harding,M.W.ら、Nature 341:758−760（1
989）;Siekierka,J.J.、Nature 341:755−757（198
9）。

発明の要旨本発明は、FK−506結合タンパク質（FKBP）に対する
親和性を有する、新規なクラスの免疫抑制化合物に関す
る。このタンパク質に結合すると、免疫抑制化合物は、
FKBPのプロリルペプチジルシス−トランスイソメラーゼ
（ロタマーゼ;rotamase）活性を阻害し、そしてＴ細胞
活性化を抑制する。このように、本発明の化合物は、骨
髄および組織の移植における移植片拒絶を防ぐまたは顕
著に低減するために、およびヒトおよび他の哺乳動物に
みられる自己免疫疾患の治療に使用するための免疫抑制
剤として用いられ得る。

発明の詳細な説明本発明は、スルホナミド置換基を有しており、式Ｉで
表される新規なクラスの免疫抑制化合物および薬学的に
受容可能なその塩に関する：ここで、ＡはCH₂、酸素、NH、またはＮ−（C1−C4ア
ルキル）であり；ＢおよびＤはそれぞれ独立して、Ar、水素、（C1−C
6）−直鎖または分枝のアルキル、（C1−C6）−直鎖ま
たは分枝のアルケニル、（C5−C7）−シクロアルキルで
置換された（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキルまた
はアルケニル、（C5−C7）−シクロアルケニルで置換さ
れた（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキルまたはアル
ケニル、またはArで置換（C1−C6）−直鎖または分枝の
アルキルまたはアルケニル（ここで各々の場合におい
て、アルキルまたはアルケニル鎖の１つまたは２つのCH
₂基は、酸素、硫黄、SOおよびSO₂からなる群から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を、化学的に合理的に置換型
で含有し得る）、またはであり、但し、ＢおよびＤの両方が水素ではなく；ここで、Ｑは水素、（C1−C6）−直鎖または分枝のア
ルキル、または（C1−C6）−直鎖または分枝のアルケニ
ルであり；ここで、ＴはArまたは３位および４位で以下の置換基
を有する５〜７員環シクロアルキルであり、該置換基
が、それぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（C1−C4）−
アルキル、Ｏ−（C1−C4）−アルケニル、およびカルボ
ニルからなる群から選択される、シクロアルキルであ
り；ここで、Arはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、単
環および二環のヘテロ環系からなる群から選択され、こ
こで個々のヘテロ環のサイズは５員環または６員環であ
り、一方または両方の環中に、Ｏ、Ｎ、およびＳからそ
れぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得；ここで、Arは、１〜３個の置換基を含有し得、該置換基
は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖また
は分枝のアルキル、（C2−C6）−直鎖または分枝のアル
ケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキル、
Ｏ−（C2−C4）−直鎖または分枝のアルケニル、Ｏ−ベ
ンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミ
ノ、カルボキシル、およびフェニルからなる群から選択
される；ここで、Ｅは（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキ
ル、（C1−C6）−直鎖または分枝のアルケニル、（C5−
C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−直鎖または分枝の
アルキルまたは（C1−C4）−直鎖または分枝のアルケニ
ルで置換された（C5−C7）−シクロアルケニル、［（C2
−C4）−アルキルまたは（C2−C4）−アルケニル］−A
r、またはAr（Arは上記と同様）であり；ここで、Ｊは水素、またはC1またはC2アルキル、また
はベンジルであり;Kは（C1−C4）−直鎖または分枝のア
ルキル、ベンジル、またはシクロヘキシルメチルであ
り；またはＪおよびＫは、一緒になって、その中に酸
素、硫黄、SO、またはSO₂置換基を含み得る５〜７員環
のヘテロ環を形成し得；そしてｎは０〜３である。

１位（式Ｉ）の立体配置は、（Ｒ）または（Ｓ）であ
り、好ましくは（Ｓ）である。２位の立体配置は、
（Ｒ）または（Ｓ）である。

本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基か
ら誘導される塩の形で用いられ得る。このような酸の塩
の中には、以下に挙げるものが包含される：酢酸塩、ア
ジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ブタン酸
塩、クエン酸塩、カンファー酸塩（camphorate）、カン
ファースルホン酸塩（camphorsulfonate）、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfat
e）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パモエート（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオ
シアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン
酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム
塩）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）による塩、アミノ酸（例
えばアルギニン、リジン）による塩などが包含される。
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物
（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルク
ロライド、ブロマイド、およびアイオダイド）；ジアル
キルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブ
チル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化
物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびス
テアリルクロライド、ブロマイド、およびアイオダイ
ド）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよ
びフェネチルブロマイド）などのような試薬で４級化さ
れ得る。

好ましくは、この化合物は、約750原子質量単位（a.
m.u）未満の分子量を有し、さらに好ましくは、500a.m.
u.未満の分子量を有する。Ｊ置換基およびＫ置換基が一
緒になってヘテロ環を形成している化合物の例が、表１
に示されている。表１に示されるように、ｎ＝１である
場合、化合物は５員環のヘテロ環系であり；そしてｎ＝
２である場合、この化合物は６員環のヘテロ環系であ
る。

本発明の免疫抑制化合物は、リンパ球、特にＴリンパ
球の細胞質ゾルに存在するPK−506結合タンパク質に対
する親和性を有する。この免疫抑制化合物は、FKBPと結
合すると、この結合タンパク質のプロリルペプチジルシ
ス−トランスイソメラーゼ活性を阻害し、FKBPによって
媒介されるリンパ球活性化を抑制するように作用する。
ある特定のFK−506結合タンパク質が、Harding,M.W.
ら、Nature 341:758−760（1989）によって同定されて
おり、FKBPに対する化合物の結合親和性を評価するため
の標準物質として用いられ得る。しかし、本発明の化合
物は、他のFK−506結合タンパク質に対する親和性を有
し得る。さらに、プロリルペプチジルシス−トランスイ
ソメラーゼの阻害は、FK−506結合タンパク質への結合
を表し得る。

ヒトFK−506結合タンパク質は、Harding,M.W.ら、Nat
ure 341:758−760（1989）によって記載されるようにし
て得られ得る。見かけのKd値は、Hardingらの記載に従
って行われる競合LH−20結合アッセイで、リポーティン
ググリガンドとして、32−［１−¹⁴C］−ベンゾイルFK
−506を用いて；またはSiekierka,J.J.ら、Nature 341:
755−757（1989）によって記載されるようにして、
［³H］ジヒドロ−FK−506を用いて、測定され得る。本
発明の化合物のうち２つの化合物のFKBPに対する結合親
和性が、実施例の部に報告されている。このデータは後
者の方法を用いて得た。この方法では、［³H］ジヒドロ
−FK−506のFK−506結合タンパク質への結合と競合させ
て、非標識化合物の親和性を測定した。

FKBP−PPIアーゼ（ロタマーゼ）酵素活性の阻害）
（見かけの「K_i」値）もまた、Harding,M.W.ら、Nature
341:758−760（1989）またはSiekierka,J.J.ら、Natur
e 341:755−757（1989）のいずれかに記載される方法に
従って測定され得る。モデル基質であるＮ−スクシニル
−Ala−Ala−Pro−Phe−ｐ−ニトロアニリドのプロリン
−アラニンペプチド結合シス−トランス異性化は、基質
のトランス型から４−ニトロアニリドを遊離させる、キ
モトリプシンとの結合アッセイにおいて、分光光度計で
モニターされる。Fischer,G.ら、Nature 337:476−478
（1989）。反応の程度に応じて阻害剤を種々の濃度で添
加して生じた阻害結果を測定し、阻害剤濃度を関数とし
て１次速度定数における変化を分析すると、見かけのK_i
値が概算できる。

本発明の化合物は、さらにインビトロでの細胞生物学
的実験において特性付けられ得る。これによると、これ
らの化合物は、機能および用途において、シクロスポリ
ンＡおよびFK−506との類似が明らかである。（表２参
照）。

１）Yoshimura,N.ら、Transplantation 47:356−359（1
989）に類似したアッセイ。アッセイは、OKT3抗体（抗C
D3;これはCD3との相互作用により刺激を行う）によって
刺激され、Ficoll−Hypaque密度遠心沈澱法によって単
離された新鮮なヒト末梢血液リンパ球を使用する。刺激
は、放射性チミジン［（³H）TdR］の増殖細胞への取り
込みを、48,000〜75,000cpmの非抑制の制御信号を用い
て、測定する。IC₅₀値は、様々な薬剤濃度で観測される
増殖の阻害により評価される。

２）上記に類似するが、Ｔ細胞レセプタ（TCR）の抗体
およびCD2の抗体により刺激されるＴ細胞クローンを使
用するアッセイ。刺激は、放射性チミジン［（³H）Td
R］の増殖細胞への取り込みを、23,000cpmの非抑制の制
御信号を用いて測定する。IC₅₀値は、様々な薬剤濃度で
観測される増殖の阻害により評価される。

３）Shi,Yら、Nature 339:625−626（1989）によるアッ
セイ。このアッセイは上述のものに類似したＴ細胞ハイ
ブリドーマを使用する。このアッセイでは、Ｔ細胞ハイ
ブリドーマにおける、活性が誘導された（抗CD3）細胞
の死（上述のように染色した後の生存細胞を計数するこ
とによって評価される）が測定される。このＴ細胞バイ
ブリドーマは、未分化の胸腺細胞内で生じることが知ら
れている効果を模倣する。ここでは、シクロスポリンＡ
およびFK−506がこの細胞死を阻害する能力を、シクロ
スポリン様のおよび／またはFK−506様の作用メカニズ
ムを有する化合物の感受性の指標として使用する。化学
的には関連するがメカニズムは異なる免疫抑制剤ラパマ
イシンはこのアッセイでは不活性である。

４）DuMont,Fら、J.Immunol.144:251−258（1990）によ
るアッセイ。このアッセイはIL−２に反応したCTLL細胞
の刺激を測定する。増殖は（³H）TdRの取り込みによっ
て測定される。シクロスポリンＡおよびFK−506に類似
したメカニズムによって作用する免疫抑制剤は、これら
は内生のIL−２の生成を阻害することによって機能する
ため、このIL−２により駆動されるプロセスにおいては
阻害しない。このアッセイでは、この障害を克服するた
めに外因性のIL−２が与えられる。化学的には関連する
がメカニズムは異なる免疫抑制剤ラパマイシンはこのア
ッセイでは活性である。

これらアッセイおよび実施例の項目で示すアッセイ
は、本発明の化合物の細胞活性を示すために使用され得
る。本発明の化合物は、メカニズムが類似していない免
疫抑制剤ラパマイシンとは対照的に、免疫抑制を含む細
胞活性においてシクロスポリンＡおよびFK−506の両方
に類似していることが示されている。さらに、観測され
た細胞活性は、FKBP結合活性およびPPIアーゼ（ロタマ
ーゼ）活性の阻害について観測された活性と量的に一致
する。

従って、化合物は臓器拒絶の予防または慢性移植片拒
絶の治療に対する免疫抑制剤、および自己免疫疾患の治
療に対する免疫抑制剤として使用し得る。

本発明の免疫抑制化合物は、骨髄または臓器移植を受
ける患者に、もしくは様々な自己免疫疾患における場合
のように、患者の免疫反応を実質的に低減または抑制す
るのが望ましい他の理由で、定期的に投与し得る。本発
明の化合物はまた、様々な哺乳類の自己免疫疾患の治療
のためにヒト以外の哺乳類にも投与し得る。

本発明の新規の化合物は、Ｔ細胞、特に「ヘルパー」
Ｔ細胞として特徴付けられるＴ細胞の、抗原に刺激され
た成長およびクローン増殖の抑制において著しい活性を
有する。この活性は、臓器移植拒絶を初期に予防する場
合に、拒絶の発現期間に移植臓器を救う場合に、および
不適切な自己免疫反応に関連することが知られているい
くつかの自己免疫疾患のいずれかを治療する場合に有用
である。これらの自己免疫疾患としては、ブドウ膜炎、
ベーチェット病、グレーブズ眼症、乾癬、急性皮膚筋
炎、アトピー性皮膚疾患、強皮症、湿疹、赤芽球ろう、
形成不全性貧血、原発性肝硬変、自己免疫性肝炎、潰瘍
性大腸炎、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無
力症、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸
球体腎炎、慢性関節リウマチ、およびインスリン依存性
糖尿病がある。上記の自己免疫疾患のすべてにおいて、
治療は徴候を低減させまた疾患の進行を遅らせるのに効
果的である。インスリン依存性糖尿病の場合には、下記
に述べるような治療を、天然インスリンの生成が完全に
停止して外来インスリンへの完全な依存へと移行する前
に始めると最も効果的である。

これらの目的のために、本発明の化合物は、経口的
に、非経口的に、吸入スプレーにより、局部的に、直腸
を介して、鼻腔を介して、口腔を介して、膣を介して、
または移植レザバーを用いて、従来の非毒性で薬学的に
受容可能な担体、アジュバント、および賦形剤を含む投
薬処方で投与され得る。本明細書で用いる非経口という
用語は、皮下、静脈、筋肉内、胸骨内、および頭蓋内へ
の注射または注入の方法を含む。

これら薬学的組成物は、無菌の注射可能な調製物の形
態（例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液）
であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤
および懸濁剤を使用する当該分野で既知の方法により処
方し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,
3−ブタネジオール溶液のような、非毒性で非経口投与
可能な希釈液または溶媒中の無菌の注射可能な溶液また
は懸濁液であり得る。使用し得る受容可能な媒体および
溶媒としては、水、リンゲル氏溶液、および等張性塩化
ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性オイル
が溶媒または懸濁媒体として従来と同様に使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセ
リドを含むあらゆるブランドの不揮発性オイルを使用し
得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような
脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油のような天然の薬
学的に受容可能なオイルと同様に、特にポリオキシエチ
ル化された形態で、注射可能な調製物に使用される。こ
れらオイル溶液または懸濁液はまた、ph.Helvまたは同
様のアルコールのような長鎖アルコール希釈液または分
散液を含有し得る。

この化合物は、例えばカプセルまたは錠剤の形態で、
もしくは懸濁液または溶液として経口投与し得る。錠剤
を経口投与する場合には、通常使用される賦形剤として
はラクトースおよびコーンスターチがある。典型的に
は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添
加し得る。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈
剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチがあ
る。経口使用のために懸濁液が必要なときは、活性成分
は乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。必要に応じ
て、ある種の甘味料および／または着香料および／また
は着色料を添加し得る。

本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬
の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温では固
体であるが直腸の温度で液体となりこれにより直腸内で
溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤と
を混合することによって調製し得る。このような材料と
しては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリ
コールがある。

本発明の化合物はまた、特に治療の対象となる症状が
局部的な付与により容易に到達し得る領域または器官、
例えば目、皮膚、または下部腸管の自己免疫疾患に関す
るものであるときは、局部的に投与し得る。これら領域
の各々に対する適切な局部的処方物は容易に調製し得
る。

眼病での使用のためには、化合物は等張性のpH調整さ
れた減菌食塩水中の微粒子懸濁液、または好ましくは、
等張性のpH調整された減菌食塩水中の溶液として、塩化
ベンジルアルコニウムのような保存料を添加してまたは
添加せずに処方し得る。眼病での使用の他の方法として
は、化合物はペトロラタムのような軟膏剤として処方し
得る。

皮膚に局部的に付与するためには、この化合物は、例
えば以下の物質、すなわち、鉱物油、液状ペトロラタ
ム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワック
ス、および水のうちの１種またはそれ以上の物質の混合
物中に混合物を懸濁または溶解させた適切な軟膏剤とし
て処方し得る。もしくは、この化合物は、例えば以下の
物質、すなわち、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタ
ン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテ
アリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジ
ルアルコール、および水のうちの１種またはそれ以上の
混合物中に活性化合物を懸濁または溶解させた適切なロ
ーションまたはクリーム剤として処方し得る。

下部腸管のための局部的な付与は、直腸への坐薬処方
（上記参照）または適切な浣腸剤処方で実施され得る。

上記の症状の治療には活性成分化合物を一日当り約0.
01から100mg/kgの投与レベルが有用である。キャリア材
料と組み合わせて単一の投薬形態を生成し得る活性成分
の量は、治療されるホストおよび投与の特定の形態によ
り異なる。

しかし、ある特定の患者のための特定の投与量レベル
は、使用する特定の化合物の活性度、年齢、体重、健康
状態、性別、治療食、投与時間、排泄頻度、薬剤の組み
合せ、および治療を行う特定の疾患の重症度を含む様々
な要因に依存する。

この化合物はまた、さらに、免疫抑制効果を得るため
に、メチルプレドニザロンアセテートのようなステロイ
ドと組み合わせて投与し得る。このステロイドは経口的
に、静脈を介して、直腸を介して、局部的に、または吸
入により投与される。0.1〜5mg/kg/日の投与量（メチル
プレドニザロンアセテートに基づく）を使用し得る。最
初負荷投与量は100〜500mgとし得る。ステロイドの投与
量は臨床の症状により高い投与量から低い投与量へと時
間の経過により減量し得る。

化合物は、ラパマイシン、アザチオプリン、15−デオ
キシスペルグアリン（15−deoxyspergualin）、シクロ
スポリン、FK−506、またはこれらの組み合せのような
他の免疫抑制薬剤と共に投与して、免疫抑制効果を高め
得る。シクロポリンとFK−506とを一緒に投与すること
は、これら免疫抑制剤の共同投与の結果生じるとされる
禁忌のため避けるべきである。他の免疫抑制薬剤の投薬
レベルは、前述の要因および薬剤の組み合せにより得ら
れる免疫抑制効果に依存する。

ヒトＴリンパ球のCD3表面抗原に対するネズミのモノ
クローナル抗体であるOKT3もまた、特に腎臓移植におい
て、急性同種移植片拒絶反応を抑制することおよびなく
すことのために、本発明の化合物とともに静脈投与によ
り共同投与し得る。

本発明を以下の実施例によりさらに詳しく述べる。こ
れら実施例は如何なる意味でも本発明を限定するもので
はない。

実施例概要プロトン核磁気共鳴（¹H NMR）スペクトルをBruker A
MX 500を用いて500MHzで記録した。化学シフトは、Me₄S
i（δ0.0）に関連してppm（δ）で報告している。分析
用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）は、Waters 600
EまたはHewlett Packard 1050の液体クロマトグラフを
用いた。

実施例１（Ｓ）−３−フェニルブチルＮ−（４−メチルスルホ
ニル）−ピペコレート（５）の合成（Ｓ）−３−フェニルブチルピペコレート（38）乾燥ベンゼン50mL中の（Ｓ）−ピペコリン酸の酒石酸
塩（Egbertson.M.およびS.J.Danishefsky,J.Org.Chem.5
4:11（1989））5.0g（17.9mmol）のスラリーに、４−フ
ェニル−１−ブタノール（Aldrich Chemical Co.）13.8
g（89.5mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸モノヒド
レート（monohydrate）3.76g（19.8mmol）を加え、得ら
れた混合物をDean Stark trapでの還流で一晩加熱し
た。得られた均質な溶液を濃縮し、4:1のエーテル：酢
酸エチル100mL中の溶解し、0.5N HClで抽出した。この
酸性の水層を4:1のエーテル：酢酸エチル100mLで洗浄
し、30％NH₄OH8.0mLを加えて塩基性化し、次いで酢酸エ
チル中に抽出した。集めた有機抽出物を塩溶液（brin
e）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮し、オイルとして遊
離アミン（38）4.5gを得た。¹H NMRは構造と一致する。

（Ｓ）−３−フェニルブチルＮ−（４−メチルスルホ
ニル）−ピペコレート（５） CH₂Cl₂ 0.5mL中の遊離アミン（38）30mg（0.12mmol）
の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン22μＬ（0.13mm
ol）およびｐ−ルエンスルホニルクロライド24mg（0.13
mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し
た。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フし（ヘキサン中の５％酢酸エチルから100％酢酸エチ
ルへの勾配により溶出）、オイルとしてスルホンアミド
（５）29mgを得た。この化合物を以下に図示する。¹H N
MR（500MHz CDCl₃）δ7.62（ｄ）、7.29−7.09（ｍ）、
4.71（br d）、4.02−3.95（ｍ）、3.91−3.83（ｍ）、
3.71（br d）、3.21−3.12（ｍ）、2.58（ｔ）、2.46
（ｓ）、2.10（br d）、1.75−1.66（ｍ）、1.65−1.40
（ｍ）、1.30−1.15（ｍ）。

実施例２（Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニルＮ−（４
−メトキシスルホニル）ピペコレート（33）の合成４−フェニル−１−酪酸アルデヒド（39）０℃で、CH₂Cl₂ 20mL中の４−フェニル−１−ブタノ
ール（Aldrich Chemical Co.）3.2mL（20.8mmol）の溶
液に、粉末状の3Aモレキュラーシーブ3.2gを加え、次い
でピリジニウムクロロクロメート（PCC）5.37g（24.9mm
ol）を加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間攪拌し、
その時点でさらにPCCを2.16g（10.0mmol）加え、そして
この反応混合物を室温に温めた。雰囲気温度で0.5時間
攪拌した後、この反応混合物をエーテルで希釈し、セラ
イトを通して濾過し、粗生成物2.5gを得た。フラッシュ
クロマトグラフィーにより（ヘキサン中の５％酢酸エチ
ルにより溶出）、アルデヒド（39）700mgを得た。¹H NM
Rは構造と一致する。

３−フェニル−１−プロピルマグネシウムブロマイド
（40）室温で、THF 50mL中のマグネシウムくず736mg（30.3m
mol）の懸濁液に1,2−ジブロモエタン50μＬを加え、次
いで１−ブロモ−３−フェニルプロパン（Aldrich Chem
ical Co.）5.5g（25.1mmol）を一滴ずつ加えた。この懸
濁液を室温で0.5時間攪拌した後、上澄み液をカニュー
レを通して100mL貯蔵容器に移し、次いでグリニヤール
試薬（40）の0.5M THF溶液として用いた。

1.7−ジフェニル−４−ヘプタノール（41）０℃で、THF 5.0mL中の４−フェニル−１−ブタノー
ル（butanal）（39）700mg（4.7mmol）の溶液に、３−
フェニル−１−プロピルマグネシウムブロマイド（40）
10.0mL（5.0mmol）を加え、得られた混合物を０℃で0.5
時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NH₄Clの滴下によ
り反応停止し、そしてエーテルで希釈した。相に分離
し、有機層を水および塩溶液で洗浄し、次いでMgSO₄で
乾燥した。濃縮により、オイルとしてアルコール（41）
1.12gを得た。この化合物の¹H NMRスペクトル（CDCl₃）
は構造に一致していた。

（Ｓ）−Boc−ピペコリル−1,7−ジフェニル−４−ヘプ
タニルエステル（42）室温で、CH₂Cl₂ 5.0mL中の（Ｓ）−Boc−Ｌ−ピペコ
リル酸164mg（0.72mmol）の溶液に、アルコール41の174
mg（0.65mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（EDC）1
40mg（0.72mmol）、および触媒量のN,N−ジメチルアミ
ノピリジン（DMAP）を加えた。この反応混合物を雰囲気
温度で0.5時間攪拌し、次いでそのままシリカゲルカラ
ムにかけた。ヘキサン中の10％酢酸エチルによる溶出に
より、オイルとしてエステル（42）76.2mgを得た。¹H N
MRは構造と一致する。

（Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニルピペコレー
ト（43）雰囲気温度で、CH₂Cl₂ 1.0mL中の（42）の47mg（0.10
mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸1.0mLを加えた。室
温で0.5時間攪拌した後、飽和K₂CO₃の滴下により得られ
た溶液を中和した。層を分離し、そして有機相を水で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、そして濃縮し、オイルとしてア
ミン（43）23mgを得た。¹H NMRは構造と一致する。

（Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニルＮ−（４
−メトキシスルホニル）ピペコレート（33） CH₂Cl₂ 1.0mL中の遊離アミン（43）12.1mg（0.031mmo
l）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン6.0μＬ（0.
035mmol）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロ
ライド7.1mg（0.034mmol）を加え、得られた混合物を室
温で１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフし（ヘキサン中の５％酢酸エチルに
より溶出）、オイルとしてスルホンアミド（33）10.5mg
を得た。（33）の構造を以下に示す。¹H NMR（500MHz C
DCl₃）δ7.43−7.33（br d）、7.09−6.97（ｍ）、6.96
−6.83（ｍ）、6.54（br d）、4.61（br d）、4.48
（ｓ）、3.58−3.45（ｍ）、3.01−2.92（br t）、2.39
−2.25（br t）、1.88（br d）、1.59−1.47（br d）、
1.46−1.19（ｍ）、1.06−0.95（ｍ）。

実施例３細胞採取源および培養新鮮な末梢血液リンパ球（PBL）を、LeukoPak細胞、
または試験によりHIV陰性および肝炎陰性とされた無作
為の正常献血者の全血から単離し、そして、Histopaque
1077（Sigma Chemical CO.,St.Louis,MO）を用いた密
度遠心分離によって分離した。マウスCTLL細胞毒性Ｔ細
胞系およびヒトJurkatT細胞系はATCC（CTLL−2 ATCC TI
B214,JURKAT CLONE E6−1 ATCC TIB152）からなるもの
である。新鮮なPBLの活性化のために用いられるヒト同
種異系（allogeneic）Ｂ細胞系は、２つの完全に異なる
HLAハプロタイプを持つ正常健康成人献血者からの、EBV
−形質転換されたリンパ球である。すべての細胞系は、
Gibco Mycotect試験キットを用いてマイコプラズマ汚染
の存在をルーチンを試験し、マイコプラズマが存在して
いないことが示されている。培養培地は、ペニシリン
（50U/ml）およびストレプトマイシン（50μg/ml）、Ｌ
−グルタミン2mM、２メルカプトエタノール（５×1
0^-5）、10％の熱不活性化されたFCS、および10mM HEPE
Sを含むRPMI 1640（Gibco,Grand Island,NY）からな
る。

化合物溶液および滴定すべての化学ストックをDMSOに溶解した。化合物の適
定は、１μＭまたは10μＭのストック溶液からの複数の
３倍希薄溶液を用いて、個々のアッセイが行われる培
地、即ち、最終希薄される濃度の完全RPMIまたはHB104
中で行った。

MTTアッセイ MTTアッセイは、完全なミトコンドリアによるテトラ
ゾリウム塩の還元に基づいて、成長するリンパ系および
非リンパ系の細胞系への化合物の毒性を測定する比色定
量技術である（Mossman,T.,J.Immunol.Methods 65:55
（1983））。無血清培地（HB104,HANA Biologic,Inc.）
中の、異なる濃度の試験化合物の存在下または不在下で
の細胞の生存能力を、MTT（３−［4,5−ジメチル−チア
ゾイル−２−イル］2,5−ジフェニル−テトラゾリウム
ブロマイド）を用いて評価した。３日間の毒性アッセイ
培養期間の終了の４時間前に、20μｌのMTT色素（pH7.2
のPBS中で5mg/ml）を各マイクロタイターウェルに加え
た。インキュベーション時間の終了時に、各ウェルか
ら、大部分の培養培地を注意深く吸引して取り出した。
次いで100μｌの酸性化したイソプロピルアルコール
（0.04N HCl）を加えて染料を可溶化し、そして570nm
で吸光度を読み、630nmでの吸光度を引くことで校正し
た（Molecular Devices Thermomax plate reader and S
oftmax software program,Menlo Park,CA）。結果を対
照（薬品を含まない培地）の平均吸光度と比較し、そし
て50％毒性を生じる投与量（TC₅₀）を計算した。

有糸分裂誘発アッセイ（「PMA」および「OKT3」） 96ウェル丸底プレートにおいて、１ウェルあたりの最
終容量を200μｌとし、異なる濃度の試験化合物および
対照薬品（CsA,FK506,Pagamycin）の存在下または不在
下で、５×10⁴個の細胞をOKT3（最終希釈度10^-4）、ま
たはPMA（10ng/ml）とアイオノマアイシン（250ng/ml）
で刺激することによって、有糸分裂促進剤に応答するヒ
トPBLの増殖に対する試験化合物の阻害効果を評価した
（Waithe,W.K.およびK.Hirschhorn,実験免疫学ハンドブ
ック、第３版Blackwell Scientific Publications,Oxfo
rd（1978）;Mishell,B.B.およびS.M.Shiigi,細胞免疫学
における選択された方法W.H.Freeman and Co.,San Fran
cisco,CA（1980））。48時間のインキュベーション（37
゜C,5％CO₂）の後、細胞を１μCiの³Hチミジンでパルス
し、24時間後にTom Tekセルハーベスター（cell harves
ter）で採取し、そしてLKBβシンチレーションカウンタ
で計数した。化合物をヒト末梢血液リンパ球の増殖を阻
害する能力に関して評価した。結果（cpm）を培地のみ
の対照と比較し、そして計数を50％減少させる濃度（IC
₅₀）を計算した。

MLRバイオアッセイ（「LB」および「JVM」）初期の混合されたリンパ球反応において抗原活性化さ
れたPBLの増殖を、異なる濃度の試験された化合物およ
び対照薬品の存在下または不在下で評価した。96ウェル
丸底プレート中で１ウェルあたりの最終容量を200μｌ
とし、５×10⁴個の新鮮PBLを、マイトマイシンＣ処理さ
れた同種異系のEBV−形質転換されたＢリンパ球芽球（l
ymphoblastoid）５×10³個の細胞、LBおよびJVMによっ
て刺激した（Mishell,B.B.およびS.M.Shiigi,細胞免疫
学における選択された方法W.H.Freeman and Co.,San Fr
ancisco,CA（1980）;Nelson,P.A.ら.,Transplantation
50:286（1990））。培養を６日目にパルスし、24時間後
に回収して前セクションと同様に計数した。化合物を混
合リンパ球反応における増殖を阻害する能力に関して評
価した。

IL−２−マイクロアッセイ（「CTLL」）試験化合物が、サイトカイン使用の後のＴ細胞活性化
プロセスを抑制するか否かを決定するために、IL−２依
存性CTLL−20マウスＴ細胞系（ATCC）の増殖応答を評価
した（Gillis,S.ら.,J.Immunology 120:2027（197
8））。CsAおよびFK506は、活性化されたＴ細胞によっ
てIL−２の生産を阻害するが、ラパマイシン（Rapamyci
n）はIL−２の使用を妨害する。従って、ラパマイシン
はCTTLのIL−２依存性増殖を阻害し、そしてCsAおよびF
K506は阻害しない（Dumont,F.J.ら.,J.Immunology 144:
251（1990））。３×10³個のCTLLを、IU/mlのヒト組換
えIL−２（Genzyme,rIL−２）の存在下で、異なる濃度
の試験化合物および対照薬品に24時間さらした。薬品を
添加した４時間後に、細胞を１μCIの3H−チミジンでパ
ルスし、さらに20時間インキュベートし（37゜C,5％C
O₂）、次いで前述したように、回収および計数した。

結果これらのアッセイの結果を以下の表３に述べた。

等価物ルーチンによる実験をそれ以上行うことなく、本明細
書で述べた本発明の特定の実施態様に対する多くの等価
物を、当業者は認識し得、あるいは確かめ得る。そのよ
うな等価物は、以下の請求項に包含されることが意図さ
れる：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 311/02 Ｃ０７Ｃ 311/02 Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 401/12 401/12 409/12 409/12 (56)参考文献特開昭50−59377（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−155267（ＪＰ，Ａ) 特公昭43−27860（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3424749（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｎｏ．４，ｐ．142− 143（1980) Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．23，Ｎｏ．４，ｐ．176 −180（1985) Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．508，Ｎｏ．１，ｐ．220 −224（1990) Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．56, Ｎｏ．６，ｐ．958−962（1984) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 33，Ｎｏ．７，ｐ．2015−2019（1990) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/48 A61K 31/18 A61K 31/40 A61K 31/445 C07C 311/02 C07D 211/60 C07D 401/12 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】以下に示す式で表される化合物：および薬学的に受容可能なその塩：ここで、ＡはCH₂、酸素、NH、またはＮ−（C1−C4アル
キル）であり；ここで、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、Ar、水素、
（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキル、（C2−C6）−
直鎖または分枝のアルケニル、（C5−C7）−シクロアル
キルで置換された（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキ
ルまたは（C2−C6）−直鎖または分枝のアルケニル、
（C5−C7）−シクロアルケニルで置換された（C1−C6）
−直鎖または分枝のアルキルまたは（C2−C6）−直鎖ま
たは分枝のアルケニル、またはArで置換された（C1−C
6）−直鎖または分枝のアルキルまたは（C2−C6）−直
鎖または分枝のアルケニルであり（ここで各々の場合に
おいて、アルキルまたはアルケニル鎖の１つまたは２つ
のCH₂基は、酸素、硫黄、SO、およびSO₂からなる群から
選択される１〜２個のヘテロ原子で化学的に合理的に置
換されていてもよい）、またはであり、但し、ＢおよびＤの両方が水素ではなく；ここで、Ｑは水素、（C1−C6）−直鎖または分枝のアル
キル、または（C2−C6）−直鎖または分枝のアルケニル
であり；ここで、ＴはArまたは３位および４位で置換基を有する
５〜７員環シクロアルキルであり、該置換基が、それぞ
れ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（C1−C4）−アルキル、
Ｏ−（C2−C4）−アルケニル、およびカルボニルからな
る群から選択される、シクロアルキルであり；ここで、Arはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、単環
および二環のヘテロ環系からなる群から選択され、ここ
で個々のヘテロ環のサイズは５員環または６員環であ
り、一方または両方の環中に、Ｏ、Ｎ、およびＳからそ
れぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得；ここで、Arは、１〜３個の置換基を含有し得、該置換基
は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖また
は分枝のアルキル、（C2−C6）−直鎖または分枝のアル
ケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキル、
Ｏ−（C2−C4）−直鎖または分枝のアルケニル、Ｏ−ベ
ンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミ
ノ、カルボキシル、およびフェニルからなる群から選択
され；Ｅは（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキル、（C2−C
6）−直鎖または分枝のアルケニル、（C5−C7）−シク
ロアルキル、（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキルま
たは（C2−C4）−直鎖または分枝のアルケニルで置換さ
れた（C5−C7）−シクロアルケニル、［（C2−C4）−ア
ルキルまたは（C2−C4）−アルケニル］−Ar、またはAr
（Arは上記と同様）であり；ここで、ＪおよびＫは、一緒になって、その中に酸素、
硫黄、SO、またはSO₂置換基を含み得る５〜７員環のヘ
テロ環を形成し；ここで、ｎは０〜３であり；そしてここで、１位および２位の炭素での立体配置は、Ｒまた
はＳであり、但し：ＡがNHであり、ＢおよびＤのうちの１つが水素であり、
ＢおよびＤのうちの他方がトリルであり、ＪおよびＫが
一緒になって硫黄原子を含有する５員環を形成し、そし
てｎが０である場合、Ｅはフェニルではなく；ＡがNHまたはＮ−メチルであり、ＢおよびＤのうちの１
つがメチルであり、ＢおよびＤのうちの他方が、（ｉ）
フェニル、あるいは必要に応じてフルオロまたはメチル
で置換されたベンジル、または（ii）（2,6−ジメチ
ル）フェニルオキシメチルであり、ＪおよびＫが一緒に
なって５員環を形成し、そしてｎが０である場合、Ｅ
は、ナフチル、あるいは必要に応じてニトロ、クロロま
たはメトキシで置換されたフェニルではなく；Ａが酸素であり、ＢおよびＤのうちの１つが水素であ
り、ＢおよびＤのうちの他方が（C1−C6）−アルキルで
あり、ＪおよびＫが一緒になって５員環を形成し、そし
てｎが０である場合、Ｅはトリルではなく；そしてＡが酸素であり、ＢおよびＤのうちの１つが水素であ
り、ＢおよびＤのうちの他方が（C1−C6）−アルキルで
あり、ＪおよびＫが一緒になって６員環を形成し、そし
てｎが０である場合、Ｅは、（ｉ）必要に応じてニト
ロ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、（C1−C6）−
アルキルまたはアルコキシ、またはメチレンジオキシか
らなる群より選択される１個または２個の基で置換され
た２−ニトロフェニルまたは２−アミノフェニルでもよ
く、（ii）フェニルまたはトリルでもない。
【請求項２】FK−506結合タンパク質に対する親和性を
有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】前記FK−506結合タンパク質のプロリルペ
プチジルシス−トランスイソメラーゼ活性を阻害し得
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】750amu未満の分子量を有する、請求項１に
記載の化合物。
【請求項５】500amu未満の分子量を有する、請求項４に
記載の化合物。
【請求項６】１位の炭素での立体配置がＳである、請求
項１に記載の化合物。
【請求項７】ＪおよびＫが一緒になって、以下に示す式
で表される、請求項１に記載の化合物：ここで、ｎは１または２であり、ｍは０〜１である。
【請求項８】Ｂが、水素、ベンジル、２−フェニルエチ
ル、および３−フェニルプロピルからなる群から選択さ
れ；Ｄが、フェニル、３−フェニルプロピル、３−フェノキ
シフェニル、および４−フェノキシフェニルからなる群
から選択され；そしてＥがフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェ
ニル、２−チエニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニ
ル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２
−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5
−トリメトキシフェニル、メチル、１−ナフチル、８−
キノリル、−（５−N,N−ジメチルアミノ）−ナフチ
ル、４−ヨードフェニル、2,4,6−トリメチルフェニ
ル、ベンジル、４−ニトロフェニル、２−ニトロフェニ
ル、４−クロロフェニル、およびＥ−スチレニルからな
る群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】以下の表１に示される任意の構造で表され
る化合物であって、FK−506結合タンパク質に対する親
和性を有する化合物：
【請求項１０】哺乳動物において免疫応答を抑制するの
に用いられる組成物であって、FK−506結合タンパク質
に対する親和性を有し、そして750amu未満の分子量を有
する請求項１に記載の化合物を、生理学的に受容可能な
媒体中に含有する組成物。
【請求項１１】前記抑制されるべき免疫応答が、自己免
疫応答または移植片拒絶に伴う免疫応答である、請求項
10に記載の組成物。
【請求項１２】前記免疫抑制化合物が、以下の表１に示
される構造により表される、請求項10または11に記載の
組成物：
【請求項１３】シクロスポリン、ラパマイシン、FK50
6、15−デオキシスペルグアリン、OKT3、およびアザチ
オプリンからなる群から選択され免疫抑制剤をさらに含
有する、請求項10、11、または12のいずれかに記載の組
成物。
【請求項１４】ステロイドをさらに含有する、請求項1
0、11、12、または13のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】FK−506結合タンパク質に対する親和性
を有しており、そして750amu未満の分子量を有する請求
項１に記載の化合物の使用法であって、該化合物を、哺
乳動物において免疫応答を抑制するのに使用する薬剤の
製造において、免疫抑制成分として使用する方法。
【請求項１６】前記抑制されるべき免疫応答が、自己免
疫応答または移植片拒絶に伴う免疫応答である、請求項
15に記載の使用法。
【請求項１７】前記免疫抑制化合物が、以下の表１に示
される構造により表される、請求項15または16に記載の
使用法：
【請求項１８】前記化合物を、シクロスポリン、ラパマ
イシン、FK506、15−デオキシスペルグアリン、OKT3、
およびアザチオプリンからなる群から選択される免疫抑
制剤と組み合わせて使用する、請求項15、16、または17
のいずれかに記載の使用法。
【請求項１９】前記化合物を、ステロイドと組み合わせ
て使用する、請求項15、16、17、または18のいずれかに
記載の使用法。