CN107129476B - 一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑氨基‑2‑(2‑乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，该方法以四氢吡喃‑4‑甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应、水解反应、羟基上Ts反应、甲酯化反应、叠氮化反应、氢化还原反应等一系列反应制得所述4‑氨基‑2‑(2‑乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。本发明工艺虽路线稍长，但胜在每步收率接近理论收率，只需叠氮化合物一步纯化，且叠氮化合物极性小易纯化，操作方便，反应条件温和易控制，成本低。

Description

一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种以四氢吡喃-4-甲酸为原料，经过开环溴代成内酯、水解、羟基保护、甲酯化、叠氮化、氢化还原等一系列反应制备4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的方法。
背景技术
二氨基酸类化合物是非常重要的医药中间体，现有文献《Chemmedchem》,2008,3(10):1520-1524中报道了目标化合物的水解物4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸二盐酸盐合成方法，但是通过实验发现存在缺点，第一步会有上一个Boc-乙胺的副产物，严重影响收率，第二步水解脱羧步骤极易生成副产物4-氨基丁酸，最后上甲酯很容易自身关环形成内酰胺，得不到目标产品。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法。本发明工艺虽路线稍长，但胜在每步收率接近理论收率，只需叠氮化合物一步纯化，且叠氮化合物极性小易纯化，操作方便，反应条件温和易控制，成本低。
本发明的技术方案如下：
一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下具体步骤：
(1)以四氢吡喃-4-甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应制得3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮；
(2)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮经过水解反应制得4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸；
(3)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸经过羟基上Ts反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；
(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸经过甲酯化反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯；
(5)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯经过叠氮化反应制得4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯；
(6)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯经过氢化还原反应制得所述4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。
步骤(1)中所述开环溴代成内酯反应过程为：以四氢吡喃-4-甲酸为原料，将其溶于1～10当量的氢溴酸溶液中，再升温至30～100℃反应1～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮。
步骤(2)中所述水解反应过程为：将3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮溶于甲醇中加入1～10当量的碱液中，加热到30～100℃反应1～12h，旋除甲醇和水，残留固体用二氯甲烷与甲醇的混合液萃取，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，旋干得到4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸；所述二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1；所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种或两者的混合。
步骤(3)所述羟基上Ts反应过程为：将4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸溶于碱中，加入1～10当量对甲基苯磺酰氯，0～80℃反应0.5～12h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP中的一种或多种。
步骤(4)中所述甲酯化反应过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸溶于甲醇中，加入1～10当量二氯亚砜，加热至30～80℃搅拌反应0.5～5h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯。
步骤(5)中所述叠氮化反应的具体过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯溶于DMF中，加入2～10当量叠氮化钠，加热至30～100℃搅拌反应0.5～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯。
步骤(6)中所述氢化还原反应的具体过程为：将4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯溶于2～10当量的盐酸/溶剂溶液中，加入还原剂，氮气置换空气三次，氢气置换氮气三次，加热至30～70℃搅拌反应0.5～12h，过滤，滤液旋干得到4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。
所述还原剂为Na2O3S2、Fe、Zn、SnCl2、Pd/C、Ni中的一种或多种；所述还原剂的用量为4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯质量的1-50％；所述溶剂为甲醇、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明有益的技术效果在于：
本发明原料便宜易得，都是一些简单的水解，取代，还原反应，反应选择性好，副产物少，反应条件都是常压，室温，和100℃以内的回流反应，反应条件温和、易于控制，后处理都是加水乙酸乙酯萃取、干燥、旋干或过滤，易于操作，成本低，六步反应只需倒数第二步一次纯化避免了多次纯化，易于实行工业化，所得产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为医药中间体的使用要求。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮的制备
室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(1450g,7.25mol,6.6eq)，搅拌下加入四氢吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至80℃搅拌反应12h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物187g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J＝10.3,9.2,6.4Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),3.49(ddd,J＝10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.47(dddd,J＝18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.03–1.88(m,2H)。
(2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备
室温下向5升三口瓶中加入水(700mL)和NaOH(20.0g,1.0mol,2eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至80℃搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物95g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(d,J＝7.0Hz,2H),4.28(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.14(ddd,J＝9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.43(ddd,J＝10.7,7.7,5.9Hz,1H),2.67(ddd,J＝19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.40–2.29(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.47(ddt,J＝13.7,9.6,5.7Hz,1H)。
(3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制备
室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800mL)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(120g,1.73mol,4eq)，将反应液加热至30℃搅拌12h，TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，1M盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物125.5g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备
室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510mL)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(247.0g,2.1mol,10eq)，反应液加热至回流搅拌0.5小时，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物72.0g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.13–3.98(m,2H),3.65(s,3H),3.56–3.42(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.46(s,3H),2.14–1.98(m,2H),1.89–1.80(m,2H)。
(5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备
室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(19g,291mmol,4eq)，反应液加热至100℃搅拌反应2h，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，过柱纯化(PE/EA＝20/1)得到黄色油状物15g，前五步收率68.9％，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(s,3H),3.40–3.33(m,4H),2.54(m,1H),1.83–1.68(m,4H)。
(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备
室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(715mL,1M,15eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10％Pd/C(5 0g)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至70℃，搅拌反应12h，TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体11g，收率100％，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,6H),3.68–3.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m,4H)。
实施例2
一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮的制备
室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(220g,1.1mol,1eq)，搅拌下加入四氢吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至回流搅拌反应6h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物190g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J＝10.3,9.2,6.4Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),3.49(ddd,J＝10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.47(dddd,J＝18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.03–1.88(m,2H)。
(2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备
室温下向5升三口瓶中加入水(2000mL)和NaOH(80.0g,4.0mol 8eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至60℃搅拌反应6h，TLC监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物97g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(d,J＝7.0Hz,2H),4.28(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.14(ddd,J＝9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.43(ddd,J＝10.7,7.7,5.9Hz,1H),2.67(ddd,J＝19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.40–2.29(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.47(ddt,J＝13.7,9.6,5.7Hz,1H)。
(3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制备
室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800mL)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(300g,4.0mol,10eq)，将反应液加热至60℃搅拌反应5h，TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，1M盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物130.0g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备
室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510mL)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(49.5g,0.4mol,2eq)，反应液加热30℃至回流搅拌5小时，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物73.5g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.13–3.98(m,2H),3.65(s,3H),3.56–3.42(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.46(s,3H),2.14–1.98(m,2H),1.89–1.80(m,2H)。
(5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备
室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(9.5g,145mmol,2eq)，反应液加热至60℃搅拌反应8h，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，过柱纯化(PE/EA＝20/1)得到黄色油状物14.5g，前五步收率66.6％，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(s,3H),3.40–3.33(m,4H),2.54(m,1H),1.83–1.68(m,4H)。
(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备
室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(480mL,1M,10eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10％Pd/C(1 0g)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至30℃，搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体11g，收率100％，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,6H),3.68–3.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m,4H)。
实施例3
一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮的制备
室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(2200g,11.0mol,10eq)，搅拌下加入四氢吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至50℃反应12h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物194g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J＝10.3,9.2,6.4Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),3.49(ddd,J＝10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.47(dddd,J＝18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.03–1.88(m,2H)。
(2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备
室温下向5升三口瓶中加入水(700mL)和NaOH(10.0g,0.5mol,1eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至30℃搅拌反应12h，TLC监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物100g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(d,J＝7.0Hz,2H),4.28(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.14(ddd,J＝9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.43(ddd,J＝10.7,7.7,5.9Hz,1H),2.67(ddd,J＝19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.40–2.29(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.47(ddt,J＝13.7,9.6,5.7Hz,1H)。
(3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制备
室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800mL)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(30g,0.4mol,1eq)，将反应液加热至80℃搅拌反应1h，TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，1M盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物132.2g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备
室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510mL)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(123.0g,1.0mol，5eq)，反应液加热60℃搅拌2小时，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物72.5g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.13–3.98(m,2H),3.65(s,3H),3.56–3.42(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.46(s,3H),2.14–1.98(m,2H),1.89–1.80(m,2H)。
(5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备
室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(47.5g,727.5mmol,10eq)，反应液加热至30℃搅拌反应12h，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，过柱纯化(PE/EA＝20/1)得到黄色油状物14.6g，前五步收率67.1％，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(s,3H),3.40–3.33(m,4H),2.54(m,1H),1.83–1.68(m,4H)。
(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备
室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(240g,1M,5eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10％Pd/C(2 0g)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至50℃，搅拌反应4h，TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体11g，收率100％，HNMR纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,6H),3.68–3.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m,4H)。

Claims (8)

1.一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下具体步骤：
(1)以四氢吡喃-4-甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应制得3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮；
(2)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮经过水解反应制得4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸钠盐；
(3)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸钠盐经过羟基上Ts反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；
(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸经过甲酯化反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯；
(5)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯经过叠氮化反应制得4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯；
(6)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯经过氢化还原反应制得所述4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述开环溴代成内酯反应过程为：以四氢吡喃-4-甲酸为原料，将其溶于1～10当量的氢溴酸溶液中，再升温至30～100℃反应1～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述水解反应过程为：将3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮溶于甲醇中加入1～10当量的碱液中，加热到30～100℃反应1～12h，旋除甲醇和水，残留固体用二氯甲烷与甲醇的混合液萃取，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，旋干得到4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸钠盐；所述二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1；所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种或两者的混合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述羟基上Ts反应过程为：将4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸钠盐溶于碱中，加入1～10当量对甲基苯磺酰氯，0～80℃反应0.5～12h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，1M盐酸洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述甲酯化反应过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸溶于甲醇中，加入1～10当量二氯亚砜，加热至30～80℃搅拌反应0.5～5h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中所述叠氮化反应的具体过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯溶于DMF中，加入2～10当量叠氮化钠，加热至30～100℃搅拌反应0.5～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(6)中所述氢化还原反应的具体过程为：将4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯溶于2～10当量的盐酸/溶剂溶液中，加入还原剂，氮气置换空气三次，氢气置换氮气三次，加热至30～70℃搅拌反应0.5～12h，过滤，滤液旋干得到4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述还原剂为Na2O3S2、Fe、Zn、SnCl2、Pd/C、Ni中的一种或多种；所述还原剂的用量为4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯质量的1-50％；所述溶剂为甲醇、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种。
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