BG64308B1 - Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им - Google Patents

Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG64308B1
BG64308B1 BG103616A BG10361699A BG64308B1 BG 64308 B1 BG64308 B1 BG 64308B1 BG 103616 A BG103616 A BG 103616A BG 10361699 A BG10361699 A BG 10361699A BG 64308 B1 BG64308 B1 BG 64308B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
aryloxy
carboxylic acid
Prior art date
Application number
BG103616A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103616A (bg
Inventor
Ralph P. Robinson Jun.
Kim F. Mcclure
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of BG103616A publication Critical patent/BG103616A/bg
Publication of BG64308B1 publication Critical patent/BG64308B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина, които инхибират металопротеинази на матрикса или продуцирането на фактор на туморна некроза (THF) и като такива са полезни за лечение на състояние, като артрит, рак, тъканно улцериране, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис и други заболявания, характеризиращи се с активност на матриксната металопротеиназа, синдром на придобитата имунна недостатъчност (СПИН), сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (THF). Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да се използват в комбинирано лечение със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства (понататък NSAID’S) и аналгетици за лечение на артрит, както и в комбинация със цитотоксични лекарства, като адриамицин, дауномицин, цис-платинум, етопозид, таксол, таксотер и алкалоиди като винкристин за лечение на рак.
Изобретението се отнася и до използването на производните на арилсулфониламинохидроксамова киселина за лечение на посочените заболявания при бозайници, по-специално при хора.
Предшестващо състояние на техниката
Съществуват редица ензими, които влияят върху разцепването на структурните белтъци и които са структурно близки с металопротеазите. Матриксразграждащи металопротеинази, като желатиназа, стромелицин и колагеназа, участват в разграждането на тъканен матрикс (например, колагеново разграждане) и са свързани с много патологични състояния, включващи ненормална съединителна тъкан и метаболизъм на матрикс на базална мембрана, като артрит (например, остеоартрит и ревматоиден артрит), тъканно улцериране (язва) (например, епидермална и стомашна язва), ненормално заздравяване на рани, периодонтно заболяване, костни заболявания (например болест на Пейжет и остеопороза), туморна ме тастаза или инвазия, както и HIV-инфекция, (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 1992).
Приема се, че факторът на туморната (THF) некроза участва в много инфекциозни и имунни болести (W. Fiers, FEBS Letters, 1991. 285, 199). Освен това е доказано, че TNF е основният медиатор на възпалителния отговор, установен при сепсис и септичен шок (С.Е. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathologyx 1992, 62 Sil).
Същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединение с формула
О R1
II I в о(I \
НО---N---С---С---КК //(')
II
Н R2# ^Q или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула
R1 и R2 са избрани поотделно от (CjС6)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил (С,-С6) алкил, (С,-С6) алкил (дифлуорометилен), (С!-С3)алкил(дифлуорометилен) (С[-С3) алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9) хетероарил, (С6С10)арил(С!-С6)алкил, (С2-С9) хетероарил (CjС6) алкил или R1 и R2 заедно могат да образуват (С3-С6)-циклоалкилов или бензо-кондензиран (С3-С6) циклоалкилов пръстен или група с формулата
в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (С(-С6)алкил, (С6-С|0)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6-С10)арил(С,-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С(-С6)алкил, (С^С^алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил или ацил; и
Q е (С,-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С6-С10) арил, (С6-С10)арил (С6С10) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С, -С6) алкил, (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С2
С9) хетероарил (С6-С10) арил, (С,-С6) алкил (С6С10)арил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6С|0)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)-арил, (С6С10) арил (С,-^) алкокси (С^С,,)алкил, (С2С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (C\-C6)алкил (С2-С9) хетероарил, (С,-С6) алкокси (С2С9) хетероарил, (С6-С10)арил (Q-Cp алкокси (С2С9)хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси(С2С9)хетероарил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С,-С6)алкил, (С,-С6)алкил (С6-С19)арилокси(С6-С10) арил, (С,-С6) алкил (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С,С6) алкил (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С,-С6) алкокси (С6-С10)арилокси(С6-С10) арил, (С ,-С6> алкокси (С2-С9) хетороарилокси(С6С10)арил или (С|-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, където всяка арилова група е по желание заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, (С,-С6)алкил, (С]-С6)алкокси или перфлуороЦ^-Сралкил.
Терминът „алкил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали с прави, разклонени или циклични групи или комбинации от тях.
Терминът „алкокси”, както е използван тук, включва О-алкилови групи, в които алкилът има определените по-горе значения.
Терминът „арил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един водород, като фенилов или нафтилов, евентуално заместен с от до 3 заместителя, избрани от групата, състояща се от: флуоро, хлоро. трифлуорометил, (C'-Сралкокси, (С6-С|0)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С1-Съ)алкил.
Терминът „хетероарил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматно хетероциклено съединение чрез отстраняване на един водород, като пиридилов, фурилов, пироилов, тиенилов. изотиазолилов, имидазолилов, бензимидазолилов, тетразолилов, пиразинилов, пиримидилов, хинолилов, изохинолилов, бензофурилов, изобензофурилов, бензотиенилов, пиразолилов, индолилов, изоиндолилов, пуринилов, карбазолилов, изоксазолилов, тиазолилов, оксазолилов, бензтиазолилов или бензоксазолилов, евентуално заместени с 1 до заместителя, избрани от групата, включваща: флуоро, хлоро, трифлуорометил, (С,-С9)ал кокси, (С6-С10)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С,-С6)алкил.
Терминът „ацил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва радикал с обща формула RCO, в която R е алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкокси, като термините „алкил” и „арил” са определени по-горе.
Терминът „ацилокси”, както е използван тук, включва О-ацилови групи, в които терминът „ацил” е определен по-горе.
Съединенията с формула I могат да имат хирални центрове и следователно могат да съществуват в различни енантиомерни форми. Изобретението се отнася и до оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула I, както и до смеси от тях.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3-С6)циклоалкилов или бензокондензиран (С3-С6)циклоалкилов пръстен или група с формулата:
в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (С^Сралкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С,-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С,-С6)алкил, (С(-С6)алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил или ацил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3-С6)циклоалкилов или бензо-кондензиран (С3-С6)циклоалкилов пръстен.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които Q е (С6-С10)арил, (С6С10)арилокси (С6-С10)арил, (С6-С10) -арил (С6С10)арил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С2С9) хетероарил (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които Q означава (С6-С10)арилокси (С6-С10) арил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 и R2 означават поотделно (Cj-Cj) алкил.
Особено предпочитани са съединенията с формула I, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3-С6)циклоалкилов или бензо-кондензиран (С3-С6)циклоалкилов пръстен, или група с формулата:
в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, Ο или NR3, като R3 е водород, (С]-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С2-С,)хетероарил(С,-С6)алкил, (С^С^алкилсулфонил, (С6С10)арилсулфонил или ацил; и Q е (С6-С10)арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С6С10)арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С,) хетероарил, (С6-С10) арил (С2-С9)-хетероарил, (С2С9) хетероарил (С6-С10) арил или (С2-С9)хетероарилокси (С6-С10) арил.
Особено предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3-С6)циклоалкилов или бензо-кондензиран (С3-С6) циклоалкилов пръстен; и Q е (С6-С10)-арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С6-С10) арил. (С6-С10) арилокси (С2С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарил, (С2-С,)-хетероарил (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил (С2С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил.
Особено се предпочитат и съединенията с формула I, в които R1 и R2 означават поотделно (С,-С6)алкил; и Q е (С6-С10)арил, (С6С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С,) хетероарил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С2С9) хетероарил (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С|0)-арил.
Особено се предпочитат съединенията с формула I, в които R1 и R2 означават поотделно (С,-С6)алкил; и Q е (С6-С10)арилокси (С6-С10)арил.
Конкретни предпочитани съединения с формула I са следващите:
3- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] азетидин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
4- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил амино] пиперидин-4-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1 карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклохексан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
2- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] -Н-хидрокси-2-метилпропиондмид;
2- [4-(4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] -М-хидрокси-2-метилпропионамид;
М-хидрокси-2-метил-2- (5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) пропионамид;
- (5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопропан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклобутан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопентан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
2- (4-метоксибензенсулфониламино) индан-2-карбоксилна киселина хидроксиамид; и
2- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] индан-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за: (а) лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, съвместно със цитотоксични противоракови средства, тъканно улцериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис, в комбинация със стандартни NSAID’S и аналгетици и на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) или (б) инхибиране на металопротеинази на матрикса или продуциране на фактор на туморна некроза (ТМР) при бозайници, включително хора, който състав включва ефективно количество, за такова лечение, от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за инхибиране на (а) металопротеинази на матрикса или (б) за продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително хора, който включва прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, тъканно улцериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис (като съединенията с формула I могат да се използват в комбинация със стан5 дартни NSAID’S и аналгетици, както и в комбинация със цитотоксични противоракови средства), както и за лечение на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен 10 шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), при бозайници, включително хора, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно количество, за лечение на такова състояние, от 15 съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията съгласно изобретението. Ако не е посочено друго, зна20 ченията на R1, R2 и Q в реакционните схеми и в обясненията, които следват, са като тези, определени по-горе.
Оцдучааана А
II
VI
Сх.ема_1
IV
В реакция 1 на получаване А, аминокиселина с формула III се обработва с бензилов алкохол и киселина с формула НХ, в която X е за предпочитане 4-толуенсулфонат, в инертен разтворител, такъв като бензен или толуен (предпочита се толуен), при което се получава киселата сол на съответния бензилов естер с формула V. Реакцията нормално протича за от около 1 до 24 h, при температурата на кипене на използвания разтворител. Образувалата се вода по време на реакцията, обикновено, се събира с уловител на Дийн-Старк.
В реакция 2 на получаване А, съединението с формула V се превръща в съответното съединение с формула VI чрез взаимодействие на V с реактивно функционално производно на сулфонова киселина (QSO2OH), такова като сулфонилхлорид (QSOjCl), в присъствието на основа, такава като натриев хидроксид или триетиламин и разтворител, като метиленхлорид. тетрахидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, за предпочитане смес от диоксан и вода. Реакционната смес се разбърква при температура между около 0®С до около 50®С, за предпочитане при стайна температура, в продължение на от около 10 min до 2 дни, за предпочитане около 60 min.
В реакционна схема 3 на получаване А, междинното съединение с формула VI се хидрогенолизира, като се получава междинното съединение с формула II. Реакцията протича в разтворител, като етанол, под водородна атмосфера (за предпочитане при налягане 3 atm), като се използва катализатор, като например 10% паладий върху активен въглен. Реакционната смес, обикновено, се разбърква при стайна температура в продължение приблизително от 30 min до 24 h, за предпочитане около 1.5 h.
В реакция 1 на схема 1, аминокиселинното съединение с формула III се превръща в съответното съединение с формула II чрез взаимодействие на III с реактивно функционално производно на сулфонова киселина с формула QSO2OH, в която Q има значенията, определени по-горе, хидроксид или триетиламин и полярен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, за предпочитане смес от диоксан и вода. Реакционната смес се разбърква при температура от Οθϋ до 50®С, за предпочитане при стайна температура, в продължение на от 10 min до около 2 дни, за предпочитане около 60 min.
В реакция 2 на схема 1, карбоксилната киселина с формула II се превръща в производно на хидроксамовата киселина с формула I чрез взаимодействие на II с 1-(3-диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид и 1-хидроксибензтриазол в полярен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид, следвано от добавяне на хидроксиламин към реакционната смес след от около 15 min до около 1 h, за предпочитане след около 30 min. Хидроксиламинът за предпочитане се получава in situ от солева форма, като например хидроксиламин хидрохлорид. в присъствието на база, като триетиламин. Алтернативно може да се използва вместо хидроксиламин или хидроксиламинна сол защитено производно на хидроксиламин или негова солева форма, в което хидроксилната група е защитена с трет.-бутил, бензил, алил или 2-триметилсилилетер. Отстраняването на хидроксил-защитната група се осъществява чрез хидрогенолиза на бензиловата защитна група (5% паладий върху бариев сулфат е предпочитаният катализатор) или чрез обработване със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина, когато защитната група е трет.-бутил. Алиловата защитна група може да се отстрани чрез обработване с трибутилкалаен хидрид и оцетна киселина в присъствието на каталитично количество бис(трифенилфосфин)паладиев(П) хлорид. 2триметилсилилетиловият етер може да се отстрани чрез взаимодействие със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина или чрез взаимодействие с източник на флуорид, като например борен трифлуорид етерат. Взаимодействието между II и хидроксиламин, сол на хидроксиламин, защитено производно на хидроксиламин или сол на защитено производно на хидроксиламин може да протече в присъствието на (бензтриазол-1-илокси)-трис (диметиламино) -фосфониев хексафлуорофосфат и база, като триетиламин, в инертен разтворител, такъв като метиленхлорид. Реакционната смес се разбърква при температура между около Οθϋ и около 50®С, за предпочитане при стайна температура, в продължение приблизително от 1 h до 3 дни, за предпочитане около 1 ден. Предпочитаната процедура за превръщане на съединение II в съединение I е чрез взаимодействие на II с О-бензилхидроксиламин хидрохлорид в присъствието на (бензтриазол-1 -илокси) трие (диметиламино) фос фониев хексафлуорофосфат и триетиламин като се използва метиленхлорид като разтворител. След това се отстранява О-бензиловата защитна група чрез хидрогенолиза при 3 atm водородно налягане при стайна температура и при използване на 5% паладий върху бариев сулфат като катализатор, за да се получи съединение с формула I. Предпочитаният разтворител е метанол. Реакционното време може да варира от 1 h до около 5 h (предпочита се 3.5 h).
В някои случаи се предпочита съединението с формула I да се получи чрез взаимодействие на хидроксиламин, сол на хидроксиламин, защитено производно на хидроксиламин или сол на защитено производно на хидроксиламин с активиран естер с формула IV, както е показано в реакция 3 на схема 1. Реакцията протича в инертен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид, при температура в границите от около стайна температура до около 80®С, за предпочитане при около 50®С, в продължение на от около 1 h до около 2 дни. Ако се използва защитено производно на хидроксиламин или сол на защитено производно на хидроксиламин, отстраняването на защитната група се осъществява, както е описано по-горе. Активираното естерно производно с формула IV се получава чрез обработване на съединението с формула II с (бензтриазол-1илокси) трие- (диметиламино) -фосфониев хексафлуорофосфат и база, като триетиламин, в инертен разтворител, такъв като метиленхлорид (реакция 4, схема 1). Реакционната смес се разбърква при температура между около 0°С и 50°С, за предпочитане при стайна температура, в продължение приблизително от 1 h до 3 дни. за предпочитане около 1 ден.
Фармацевтично приемливи соли на киселинните съединения съгласно изобретението са солите, получени с основи, по-точно катионни соли, такива като алкални соли и соли на алкалоземни метали, като например, литиева, калиева, калциева, магнезиева, както и амониеви соли, такива като амониева, триметиламониева, диетиламониева и трис-(хидроксиметил) -метиламониева соли.
Подобно, присъединителни с киселина соли, такива като соли на минерални киселини, органични карбоксилни и органични сулфонови киселини, като например, солна киселина, метансулфонова киселина, малеинова киселина, са в състояние да осигурят основна група, такава като пиридилова, представляваща част от структурата.
Способността на съединенията с формула I или на техни фармацевтично приемливи соли (по-нататък споменавани, също, като съединенията съгласно изобретението) да инхибират металопротеинази на матрикса или да продуцират фактор на туморна некроза (TNF) и впоследствие демонстрирането на ефективността им за лечение на заболявания, които са свързани с матриксна металопротеиназа или с продуцирането на фактор на туморна некроза, са показани чрез следващите опитни изследвания, проведени in vitro.
Биологични опити
Инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1)
Човешка рекомбинантна колагеназа се активира с трипсин като се използва следното съотношение: 10 pg трипсин на 100 pg колагеназа. Трипсинът и колагеназата се инкубират при стайна температура 10 min, след което се добавя петкратен излишък (50 pg/10 pg трипсин) от инхибитор на соев трипсин.
Приготвят се изходни разтвори на инхибитори в диметилсулфоксид с концентрация 10 тМ, които след това се разреждат, като се прилага следващата схема:
тМ—»120 μΜ—>12 рМ-Я.2 рМ-»0.12 рМ
По 25 pi от всяка концентрация се добавят трикратно в подходящи гнезда на 96гнездова микрофлуорна паничка. Крайната концентрация на инхибитора ще бъде 1:4 разреждане след добавяне на ензим и субстрат. Положителни контроли (ензим, без инхибитор) се поставят в гнезда D1-D6 и слепи проби (без ензим, без инхибитори) се поставят в гнезда D7-D12.
Колагеназа се разрежда до 400 ng/ml и след това 25 pl се добавят към съответни гнезда на микрофлуорната паничка. Крайната концентрация на колагеназата в опита е 100 ng/ml.
Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-CyS (Ме) His-Ala-Lys(NMA)-NH2) се приготвя като 5 тМ изходен разтвор в диметилсолфоксид и след това се разрежда до 20 μΜ в опитен буфер. Опитът се инициира чрез добавяне на 50 μΐ субстрат на гнездо от микрофлуорната паничка, като се получава крайна концентрация 10 μΜ.
Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на 20-минутен интервал. Опитът се провежда при стайна температура при обичайното опитно време - 3 h.
След това се прави диаграма флуоресценция/време както за слепите, така и за съдържащите колагеназа проби (данните от трикратни определения се осредняват). Точка от времето, при която се отчита най-добър сигнал (сляпата) и която се намира върху линейната част на кривата (обикновено около 120 min), се избира, за да се определят 1С50 стойности. Нулевото време се използва като контрола за всяко съединение при всяка концентрация и тези стойности се изваждат от данните за 120 минута. От данните се прави диаграма концентрация на инхибитора/% контрол (флуоресценцията на инхибитора се дели на флуоресценцията само на колагеназата и се умножава по 100). Стойностите за 1С50 се определят от концентрацията на инхибитора, която дава сигнал, представляващ 50% от контролата.
Ако за стойностите на 1С50 се дава, че са < 0.03 μΜ, то тогава инхибиторите се изследват при концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ, 0.03 μΜ и 0.003 μΜ.
Инхибиране на желатиназа (ММР-2)
Инхибирането на желатиназна активност се изследва като се използва субстратът DNPPro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys- (NMA) -NH2 (10 μΜ) при същите условия, валидни за инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1).
kD желатиназа се активират с 1 тМ ΑΡΜΑ (р-амино-фенилмеркуриацетат) в продължение на 15 h при температура 4θΌ и се разреждат, като се получава крайна концентрация за опита 100 mg/ml. Инхибиторите се разреждат, както при инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1), като се получават крайни концентрации за опита 30 μΜ, 3 μΜ, 0.3 μΜ и 0.03 μΜ. Всяка концентрация се изследва трикратно.
Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на интервали от 20 min в продължение на 4 h.
Стойностите за ICJ0 се определят, както при инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1). Ако за стойностите на 1С50 се дава, че са < 0.03 μΜ, то тогава инхибиторите се изследват при крайни концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ.
Инхибиране на стромелизинова активност (ММР-3)
Инхибирането на стромелизиновата активност е на база модифицирано спектрофотометрично изследване, описано от Weingarten и Feder (Weingarten, Н. и Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). Хидролиза на тиопептолидния субстрат [Ac-Pro-Leu-GlySCH [CH2CH (CH3) 2] CO-Leu-Gly-OCjHJ дава меркаптанов фрагмент, който може да се наблюдава в присъствието на реагент на Елман.
Човешки рекомбинантен простромелизин се активира с трипсин при съотношение 1 μΐ от 10 mg/ml изходен трипсин на 26 pg стромелизин. Трипсинът и стромелизинът се инкубират при 37θϋ в продължение на 10 min, следвано от добавяне на 10 μΐ от 10 mg/ml инхибитор на соев трипсин в продължение на 10 min при 37°С, за да се потисне активността на трипсина.
Опитите се провеждат в общ обем 250 μΐ опитен буфер (200 тМ натриев хлорид, 50 mM MES и 10 тМ калциев хлорид, pH 6.0) в 96-гнездови микролитрови панички. Активираният стромелизин се разрежда в опитния буфер до 25 pg/ml. Елманов реагент (3-карбокси-4-нитрофенилдисулфид) се приготвя като 1М изходен разтвор в диметилформамид и се разрежда до 5 тМ в опитен буфер с 50 μΐ за гнездо, като се получава 1 тМ крайна концентрация.
Приготвят се изходни разтвори на инхибитори с концентрация 10 тМ в диметилсулфоксид и се разреждат серийно в опитен буфер, така че като се добавят 50 μΐ в съответните гнезда да се получат крайни концентрации 3 μΜ, 0.3 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ. Всички условия се изпълняват трикратно.
Изходен разтвор на пептидния субстрат в диметилсулфоксид с концентрация 300 тМ се разрежда до 15 тМ в опитен буфер и опитът се инициира чрез добавяне на 50 μΐ във всяко гнездо, при което се получава крайна концентрация на субстрата 3 тМ. Получаването на продукта се наблюдава при 405 nm с отчитащо устройство Molecular Devices Uvmax.
Стойностите за ICJ0 се определят, както при колагеназата.
Инхибиране на ММР-13
Човешки рекомбинантен ММР-13 се активира с 2 тМ ΑΡΜΑ (р-аминофенилмеркуриацетат) в продължение на 1.5 h при 37®С и се разрежда до 400 mg/ml в опитен буфер (50 mM Tris, pH 7.5, 200 шМ натриев хлорид, 5 тМ калциев хлорид, 20 μΜ цинков хлорид, 0.02% brij). Добавят се по 25 μΐ разреден ензим на гнездо от 96-гнездова микрофлуорна паничка. След това ензимът се разрежда в съотношение 1:4 в опита чрез добавяне на инхибитора и субстрата, като се получава крайна концентрация в опита 100 mg/ml.
Приготвят се 10 тМ изходни разтвори на инхибитори в диметилсулфоксид и се разреждат в опитния буфер по схемата за инхибиторно разреждане, дадена при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1): 25 μΐ от всяка концентрация се добавя трикратно към микрофлуорната паничка. Крайните концентрации в опита са 30 μΜ, 3 μΜ, 0.3 μΜ и 0.03 μΜ.
Приготвя се субстрат (Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2), както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1) и се добавят по 50 μΐ във всяко гнездо, като се получава крайна опитна концентрация 10 μΜ. Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на всеки пет минути в продължение на 1 h.
Положителните контроли съдържат ензим и субстрат, без инхибитор, а слепите проби съдържат само субстрат.
Стойностите за ICJ0 се определят както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР1). Ако за стойностите на 1С50 се дава, че са < 0.03 μΜ, то тогава инхибиторите се изследват при крайни концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ.
Инхибиране на продуцирането на TNF
Способността на съединенията или техните фармацевтично приемливи соли да инхибират продуцирането на TNF и оттук, да демонстрират ефективността си при лечение на заболявания, свързани с продуциране на TNF, е показана чрез следващия опит in vitro.
Изолират се човешки едноядрени клетки от некоагулирала човешка кръв, като се използва едноетапен метод на разделяне Ficollхипак. (2) Едноядрените клетки се промиват трикратно в равновесен солев разтвор на Hanks (HBSS) с двувалентни катиони и се суспендират повторно до плътност 2 х 10‘/ml в HBSS, съдържащ 1 % BSA. С помощта на диференциално броене, като се използва анализатор Abbott Cell Dyn 3500, се установява, че моно цитите са в границата от 17 до 24% от общия брой клетки в тези препарати.
180 μ от клетъчната суспензия се разделя поравно в плоскодънни 96-гнездови панички (Costar). След добавяне на съединения и LPS (100 ng/ml крайна концентрация) се получава краен обем 200 μΐ. Всички условия се изпълняват трикратно. След 4-часова инкубация при 37®С във влажен, съдържащ СО2 инкубатор, паничките се изваждат и се центрофугират (10 min при приблизително 250 х g), отделят се супернатантите и се изследват за TNF, като се използва R & D ELISA Kit.
За прилагане към бозайници, включително хора, за инхибиране на металопротеинази на матрикса или за продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), могат да се използват различни конвенционални начини, включително орално, парентерално и локално. По принцип, активното съединение се прилага орално или парентерално към пациента, който подлежи на лечение, в дневна доза от 0.1 до 25 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0.3 до 5 mg/kg. Могат да се наложат известни изменения в дозирането в зависимост от състоянието на пациента, подлежащ на лечение. Съответното лице, отговорно за прилагането, определя за всеки конкретен случай подходящата доза.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат под формата на широк спектър от дозирани форми, като обикновено терапевтично ефективните съединения съгласно изобретението се съдържат в такива форми в концентрации от около 5.0% до около 70 тегл.%.
За орално приложение се използват таблетки, съдържащи различни пълнители, като например микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двукалциев фосфат и глицин, заедно с различни дезинтегратори, като нишесте (и за предпочитане, картофено нишесте или такова от тапиока), алгинова киселина и някои сложни силикати и със свързващи вещества за гранулиране, като поливинилпиролидон, захароза, желиращи вещества и акация. Освен това, при таблетиране често се използват смазващи вещества, като например магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да се използват като пълнители в желатинови капсули; предпочитани вещества в то ва отношение са лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато за орално приложение се предпочитат водни суспензии и/или еликсири, активният ингредиент може да се смеси с различни подсладители или ароматизиращи вещества, оцветители или бои и евентуално, с емулгатори и/или суспендиращи средства, както и с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни техни комбинации. Когато се прилагат към животни, те се включват предимно в храната им или във водата за пиене в концентрация от 5 до 5000 ppm, за предпочитане от 25 до 500 ppm.
За парентерално приложение (интрамускулно, интраперитонеално, субкутанно и интравенозно приложение) се приготвя обикновено стерилен инжекционен разтвор на активния ингредиент. Могат да се използват и разтвори на терапевтично съединение съгласно изобретението както в сусамово, така и във фъстъчено масло или във воден пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат буферирани и с регулирано pH, за предпочитане над 8, ако е необходимо, като течният разредител първоначално се прави изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозни инжекции. Маслените разтвори са подходящи за интраартикуларни, интрамускулни и субкутанни инжекции. При приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се прилагат стандартни фармацевтични техники, известни на специалиста в тази област. При животни съединенията могат да се прилагат интрамускулно или субкутанно в дози от около 0.1 до 50 mg/kg/ дневно, за предпочитане от 0.2 до 10 mg/kg/ дневно, които се дават наведнъж или разделени на 3 приема.
Изобретението се илюстрира със следващите примери, които не го ограничават.
Получаване А.
4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид
Хлоросулфонова киселина (26 ml, 0.392 mol) се накапва към охлаждан с лед 4-флуорофеноксибензен (36.9 g, 0.196 mol), при механично разбъркване. Когато завърши добавянето, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. След това сместа се излива в ледена вода. Продуктът, 4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид, (18.6 g, 33%) се събира чрез филтруване и се суши въздушно.
Получаване В.
Натриев 4- (3-метилбутокси) бензенсулфонат
Разтвор на 4-хидроксибензенсулфонова киселина (10.0 g, 43.1 mmol) и натриев хидроксид (3.3 g, 83 mmol) във вода (40 ml) се смесва с разтвор на 1-йодо-3-метилбутан (11.3 ml, 86.4 mmol) в изопропанол (60 ml) и получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 2 дни. Изопропанолът се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Съединението, посочено в заглавието, 10.0 д (87%), се събира чрез филтруване и промиване с изопропанол.
Получаване С.
4- (3-метилбутокси) бензенсулфонилхлорид
Смес от натриев 4-(3-метилбутокси) бензенсулфонат (2.5 g, 9.4 mmol), тионилхлорид (10 ml) и 5 капки Ν,Ν-диметилформамид се нагрява при температурата на кипене в продължение на 5 h. След охлаждане излишният тионилхлорид се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се охлажда с ледена баня и се добавя вода. Органичната фаза се отделя и се промива с вода и със солна луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло, 2.34 g (95%).
Получаване D.
Натриев 4-(2-циклопентилетокси)бензенсулфонат
Разтвор на 4-хидроксибензенсулфонова киселина (6.5 g. 28.2 mmol) и натриев хидроксид (2.2 g, 55 mmol) във вода (15 ml) се смесва с разтвор на 2-(бромоетил)циклопентан (15 g, 84.7 mmol) в изопропанол (40 ml) и получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 2 дни. Изопропанолът се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Съединението, посочено в заглавието, 4.7 g (57%), се събира чрез филтруване и промиване с изопропанол.
Получаване Е.
4- (3-метилбутокси) бензенсулфонилхлорид
Смес от натриев 4-(2-циклопентилетокси)бензенсулфонат (2.5 g, 8.6 mmol), тионилхлорид (15 ml) и няколко капки Ν,Ν-ди-метилформамид се нагрява при температурата на кипене в продължение на 5 h. След охлаждане, излишният тионилхлорид се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се охлажда с ледена баня и се добавя вода. Органичната фаза се отделя и се промива с вода и със солна луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло, 2.24 g (90%).
Получаване F.
4-флуоробифенилсулфонилхлорид
Хлоросулфонова киселина (8.7 ml, 0.13 mol) се накапва към 4-флуоробифенил (10.2 g, 59 mmol) при разбъркване и охлаждане с ледена баня. Разбъркването продължава при охлаждане с лед в продължение на 0.5 h, след което реакционната смес се излива върху лед. Получената бяла утайка се събира чрез филтруване и разтваряне в хлороформ. Хлороформният разтвор се промива с вода и солена луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава бяло твърдо вещество. Желаният продукт 4'-флуоробифенилсулфонилхлорид (4.3 g, 27%) се отделя от 4'-флуоробифенилсулфоновата киселина (нежелан страничен продукт) чрез кристализация на последната от етилацетат и кристализация на остатъка от хексан.
Получаване G.
Натриев 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонат
Към разтвор на 4-хидроксибензенсулфонова киселина (5.13 g, 22.1 mmol) в IN воден разтвор на натриев хидроксид (23 ml) се добавя разтвор на 4-флуоробензилбромид (3.3 ml, 26.5 mmol) в етанол (20 ml). Получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 2 дни. След охлаждане и престояване, се утаява бяло твърдо вещество. Утаеният продукт, натриев 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонат, 4.95 g (74%), се събира чрез филтруване и промиване с етилацетат и диетилетер.
Получаване Н.
4- (4-флуоробензилокси) бензенсулфонилхлорид
Към суспензия на натриев 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонат (0.5 g, 1.64 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се добавя фосфорен пентахлорид (275 mg, 1.31 mmol). Получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 7 h. След охлаждане с ледена баня и добавяне на вода, за по-бързо ох лаждане (15 ml), сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира, като се получава 4-(4-флуоробензилокси) бензенсулфонил хлорид във вид на бяло твърдо вещество (130 mg, 26%).
Получаване I.
4- (4-хлорофенокси) бензенсулфонилхлорид
Хлоросулфонова киселина (9.7 ml, 0.147 mol) се накапва към 4-хлорофенокеибензен (12.6 ml, 73.4 mmol) при стайна температура и при разбъркване. Когато приключи добавянето, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след което се излива в ледена вода. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, въздушно сушене и прекристализация от петролев етер и етилацетат, като се получава 4-(4(хлорофенокси)бензенсулфонилхлорид (7.43 g, 33%).
Пример 1. 1-(4-метоксибензенсулфониламино)циклопентан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид (A) Към разтвор на 1-аминоциклопентан-1-карбоксилна киселина (6.0 g, 46.5 mmol) и триетиламин (14 ml, 100 mmol) в диоксан (90 ml) и вода (90 ml) се добавя 4-метоксибензенсулфонилхлорид (10.6 g, 51.3 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h, подкислява се с 1N воден разтвор на солна киселина и се екстрахира двукратно с етилацетат. Събраните етилацетатни екстракти се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като остава червеникаво-кафяво твърдо вещество, което се обработва с хлороформ, като се получава 1-(4-метоксибензенсулфониламино)циклопентан-1-карбоксилна киселина във вид на бяло твърдо вещество (5.42 g, 39%).
(B) Към разтвор на 1-(4-метоксибензенсулфониламино) -циклопентан-1 -карбоксилна киселина (4.65 g, 15.2 mmol) и триетиламин (2.5 ml, 17.9 mmol) в метиленхлорид (120 ml) се добавя (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (7.4 g, 16.3 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива последователно с 0.5N воден разтвор на солна киселина, вода и солна луга. След сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява, като се получава бензотриазол-1-илов естер на 1 - (4-метоксибензенсулфониламино) циклопентанова киселина във вид на жълто твърдо вещество. То се разтваря в Ν,Ν-диметилформамвд (120 ml) и към получения разтвор се добавят диизопропилетиламин (5.3 ml, 30 mmol) и О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (3.2 g, 20 mmol). Сместа се нагрява с маслена баня при 50®С в продължение на 20 h. Разтворителят се изпарява и се добавя етилацетат. Сместа се филтрува, като се събира бяло твърдо вещество, филтратът се промива последователно с 0.5 N воден разтвор на солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солна луга. След изпаряване на разтворителя се получава твърдо вещество, което се събира с това, изолирано чрез филтруване, и се обработва с етилацетат, като се получава 1 - (4-метоксибензенсулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина бензилоксиамид, във вид на бяло твърдо вещество, 2.92 g (47%).
(С) Разтвор на 1 -(4-метоксибензенсулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина бензилоксиамид (1.50 g, 3.71 mmol) в метанол (200 ml) се обработва с 5% паладий върху бариев сулфат (0.75 g) и се хидрогенира при налягане 3 atm в продължение на 3.5 h във вибратор на Пар. Катализаторът се отстранява чрез преминаване през 0.45 pm найлонов филтър и филтратът се концентрира до получаване на 1-(4-метоксибензенсулфониламино) циклопентан-1-карбоксилна киселина бензилоксиамид във вид на бяло твърдо вещество, 1.13 g (97%). MS: 313 (M-l).
Съединенията, посочени в заглавията на примерите от 2 до 8, се получават по метод, аналогичен на този, описан в пример 1, като се използват дадените реагенти.
Пример 2. 1-(4-метоксибензенсулфониламино) циклохексан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклохексан-1-карбоксилна киселина; 4-метоксибензенсулфонилхлорид. MS: 327 (М-1).
Пример 3. 1-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклопентан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. MS: 393 (М-1).
Анализ: изчислено за ClgH19FN2O5S.0.25
Н2О: С 54.19; Н 4.93: N 7.02.
Намерено: С 54.20; Н 5.13; N 7.08.
Пример 4. 1-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклохексан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклохексан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. Прекристализира от хлороформ. Т.т. 174°С; MS: 407 (М-1).
Пример 5. 1-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклопропан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. Т.т. 184°С; MS: 365 (М-1).
Анализ: изчислено за C^H^FNjOjS: С 52.45; Н 4.13; N 7.65.
Намерено: С 52.20; Н 4.34; N 7.44.
Пример 6. 1 - (4’-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклопентан-1-карбоксилна киселина; 4'-флуоробифенилсулфонилхлорид. Прекристализира от хлороформ. Т.т. 159®С; MS: 377 (М-1).
Пример 7. 1-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклобутан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. MS: 379 (М-1).
Пример 8. 1- [4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфониламино] циклопропанова киселина хидроксиамид
1-аминоциклопропан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуоробензилокси)бензенсулфонилхлорид. MS: 379 (М-1).
Пример 9. М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфониламино) -2-метилпропионамид (А) Разтвор на бензилов естер на 2-амино-2-метилпропионова киселина хидрохлорид (12.0 g, 52.2 mmol) и 4-метоксибензенсулфонилхлорид (11.9 g, 57.6 mmol) в диоксан (100 ml) и вода (100 ml) се охлажда с ледена баня, след което се добавя триетиламин (18.2 ml, 0.13 mol). Ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат и вода. Водният слой се отделя и се екстрахира двукратно с етилацетат. Събраните органични слоеве се проми ват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 1 N воден разтвор на солна киселина и солена луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява, като остава жълто масло (19.3 g), част от което (10 g) се хроматографира върху силикагел, елуиране с 3:7 етилацетат/хексан, при което се получава, след прекристализация от етилацетат/хексан, бензилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионова киселина, във вид на бяло твърдо вещество (6.59 g, 67%).
(B) Разтвор на бензилов естер на 2-(4метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионова киселина (1.5 g, 4.13 mmol) в етанол (80 ml) се обработва с 10% паладий върху въглерод (0.17 g) и се хидрогенира при налягане 3 atm в продължение на 1.5 h във вибратор на Пар. Катализаторът се отстранява чрез преминаване през 0.45 цт найлонов филтър и филтратът се концентрира, като се получава 2-(4метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионова киселина във вид на бяло твърдо вещество, 1.09 g (96%).
(C) Разтвор на 2-(4-метоксибензенсулфониламино) -2-метилпропионова киселина (1.08 g, 3.95 mmol) в метиленхлорид (120 ml) се охлажда с ледена баня. Добавят се последователно триетиламин (2.2 ml, 15.8 mmol), (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (2.6 g, 5.88 mmol) и 0-бензилхидроксиламин хидрохлорид (0.95 g, 5.95 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива последователно с 1 N воден разтвор на солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и солна луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява, като се получава масло, от което се получава желаният продукт М-бензилокси-2(4-метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионамид (1.41 g, 95%), във вид на бяло твърдо вещество, чрез хроматография върху силикагел, елуиране с 1:2 етилацетат/хексани.
(D) Разтвор на М-бензилокси-2-(4-метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионамид (1.40 g, 3.70 mmol) в метанол (80 ml) се обработва с 5% паладий върху бариев сулфат (0.75 g) и се хидрогенира при налягане 3 atm в продължение на 1.5 h във вибратор на Пар. Катализаторът се отстранява чрез преминаване през
0.45 m найлонов филтър и филтратът се концентрира, като се получава М-хидрокси-2-(4метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионамид във вид на бяло твърдо вещество, 1.06 g (100%). Т.т. 122-125°С. MS: 289 (М + 1).
Анализ: изчислено за ΟΠΗΙ6Ν2Ο58: С 45.82; Н 5.59; N 9.72.
Намерено: С 45.88; Н 5.60; N 9.69.
Съединенията, посочени в заглавията на примерите от 10 до 12, се получават по метод, който е аналогичен на този, описан в пример 9, като се използват дадените реагенти.
Пример 10. 2-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино] -Ν-хидрокси-2-метилпропионамид
Бензилов естер на 2-амино-2-метилпропионова киселина хидрохлорид; 4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. Т.т. 133134°С. MS: 369 (М + 1).
Анализ: изчислено за C16H17FN2O5S: С 52.17; Н 4.65; N 7.60.
Намерено: С 52.21; Н 4.83; N 7.80.
Пример 11. М-хидрокси-2-метил-2-[4-(3метилбутокси)бензенсулфониламино] -пропионамид
Бензилов естер на 2-амино-2-метилпропионова киселина хидрохлорид; 4-(3-метилбутокси) бензенсулфонилхлорид. Прекристализира от етилацетат/хексан. Т.т. 126.5-128®С. MS: 343 (М-1).
Анализ: изчислено за ΰ15Η24Ν2Ο,8: С 52.31; Н 7.02; N 8.13.
Намерено: С 52.30; Н 7.07; N 8.16.
Пример 12. 2-[4-(2-циклопентилетокси) бензенсулфониламино] -И-хидрокси-2-метилпропионамид
Бензилов естер на 2-амино-2-метилпропионова киселина хидрохлорид; 4-(2-циклопентилетокси) бензенсулфонилхлорид. Прекристализира от етилацетат/хексан. Т.т. 126-127®С. MS: 369 (М-1).
Анализ: изчислено за C17H26N2O5S: С 55.12; Н 7.07; N 7.56.
Намерено: С 55.46; Н 7.09; N 7.38.
Пример 13.19-хидрокси-2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) -пропионамид (А) Към разтвор на 2-амино-2-метилпропионова киселина (2.0 g, 19.4 mmol) в 1 Ν воден разтвор на натриев хидроксид (45 ml) и диоксан (45 ml) се добавя 5-пиридин-2-илтиофен-2-сул-фонилхлорид (8.41 g, 32.4 mmol).
Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Към реакционната смес се добавя допълнително количество 1 N воден разтвор на натриев хидроксид (45 ml) и сместа се екстрахира с диетилетер. Органичните екстракти се изхвърлят. Водният слой се подкислява с 1 N разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните фракции се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава 2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино)пропионова киселина във вид на бяло твърдо вещество (2.18 g, 34%).
(B) Към разтвор на 2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) пропионова киселина (1.60 g, 4.91 mmol) в метиленхлорид (160 ml) се добавят триетиламин (2.3 ml, 165 mmol), (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (2.4 g, 5.41 mmol) и О-(2-триметилсилилетил)хидроксиламин хидрохлорид (0.92 g, 5.41 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива последователно с вода, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солна луга. След сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява като се получава бяла пяна, от която се получава желаният продукт
2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) -N- (2-триметилсиланилетокси)пропионамид (220 mg, 10%), във вид на бяло твърдо вещество, което се изолира чрез хроматография върху силикагел, елуиране с 3:2 етилацетат/хексани.
(C) 2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2сулфонилмино)-М-(2-триметилсиланилетокси) пропионамид (80 mg, 0.18 mmol) се разтваря в трифлуороцетна киселина и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Трифлуороцетната киселина се изпарява под вакуум, отстранява се с метанол, при което се получава N-хидрокси2-метил-2- (5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино)пропионамид, жълто масло (60 mg, 97%), което кристализира от етанол. Т.т. 165-166θϋ. MS: 342 (М + 1).
Съединенията, посочени в заглавията на примерите от 14 до 15, се получават по метод, аналогичен на този, описан в пример 13. като се използват дадените реагенти.
Пример 14. 1-(5-пиридин-2-илтиофен-2сулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
-аминоциклопентан-1 -карбоксилна киселина; 5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфонилхлорид. MS: 368 (М + 1).
Пример 15. 1-[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфониламино] -циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклопропан-1-карбоксилна киселина; 4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонилхлорид. MS: 381 (М-1).

Claims (13)

1. Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина с формула
О R1
II I Η о или нейни фармацевтично приемливи соли, в която формула
R1 и R2 са избрани поотделно от (С^ С6) алкил, трифлуорометил, трифлуорометил (С!-С6)алкил, (С,-С6) алкил (дифлуорометилен), (С,-С3) алкил (дифлуорометилен) (С]-С3) алкил, (С6-С-10)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6С10)арил(С1-С6)алкил, (С2-С,)хетероарил(С!С6) алкил или R1 и R2 заедно могат да образуват (С3-С6)-циклоалкилов или бензокондензиран (С3-С6)циклоалкилов пръстен или група с в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (Cj-Сралкил, (С6-С10)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6-С10)арил(С,-С6)алкил, (С2-С,)хетероарил(С,-С6)алкил, (С|-С6)алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил или ацил; и
Q е (С,-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С6С10)арилокси(С6-С10) арил, (С6-С10)арил (С6С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)ал кил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С6С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С,) хетероарил, (С2С9)хетероарил (С6-С|0)арил, (С,-С6)алкил(С6С10)арил, (С^-С^алкокси^-С^арил, (С6С10)арил(С,-С6)алкокси(С6-С|0)-арил, (С6С10)арил(С,-С6)алкокси(С,-С6)алкил, (С2С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С(-С6)алкил (С2-С9) хетероарил, (С(-С6)алкокси(С2С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С(-Сб)алкокси (С2С9)хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси(С2С9)хетероарил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (С^-С^хетероарилоксиЦ^-С^алкил, (С^-С^алкил(С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С,-С6)алкил (С2-С9) хетероарилокси(С6-С10)арил, (С,С6) алкил (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С6-С|0)арил, (С J - С6) алкокси (С2-С9) хетороарилокси (С6С10)арил или (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, където всяка арилова група е по желание заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, (С^-С^алкил, (С,-С6)алкокси или перфлуоро(С(-С3) алкил.
2. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3Сб) циклоалкилов или бензокондензиран (С3С6) циклоалкилов пръстен или група с формулата в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (С,-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (Ц-С^арил^-С^алкил, (С2-С9)хетероарил(С,-Се) алкил, (С^-С^алкилсулфонил, (С6-С|0)арилсулфонил или ацил.
3. Производни съгласно претенция 2, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3С6) циклоалкилов или бензокондензиран (С3С6)циклоалкилов пръстен.
4. Производни съгласно претенция 1, в които Q е (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (Cj-C,) хетероарил (С2-С,) хетероарил, (С6С10)арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил(С6-С10)арил или (С2-С,) хетероарилокси (С6
С10)-арил.
5. Производни съгласно претенция 4, в които Q означава (С6-С10)арилокси(С6-С10) арил.
6. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2означават поотделно (С[-С6)алкил.
7. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3С6) циклоалкилов или бензокондензиран (С3С6) циклоалкилов пръстен, или група с формулата в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (С\-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6-С|0)арил(С]-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил (С,-С6) алкил, (ϋ,-С^алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил или ацил; и Q е (С6С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С6-С10)арил, (С6-С10) арилокси (С2С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10)арил (С2С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарил (С6-С10)арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил.
8. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3С6) циклоалкилов или бензокондензиран (С3С6)циклоалкилов пръстен; и Q е (С6-С10)арил, (С6-С|0)арил-(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарил, (С2-С9)-хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С1(|) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарил (С6-С|0)арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил.
9. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 означават поотделно (С,-С6)алкил; и Q е (С6-С10)арил, (С6-С10)арил-(С6С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6С10)арил (С2-С9) хетероарил; (С2-С9) хетероарил (С6-С10)арил или (Cj-C,) хетероарилокси (С6С10)арил.
10. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 означават поотделно (С(-С6)ал кил; и Q е (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил.
11. Производни съгласно претенция 1, избрани от групата, включваща
3- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино]азетидин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
4- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] пиперидин-4-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклохексан-1 -карбоксилна киселина хидроксамид;
2- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино]-М-хидрокси-2-метилпропионамид;
2- [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино]-М-хидрокси-2-метилпропионамид;
М-хидрокси-2-метил-2- (5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) пропионамид;
1 - (5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сулфониламино)) циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопропан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклобутан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопентан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
2- (4-метоксибензенсуфониламино) индан2-карбоксилна киселина хидроксамид и
2- [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] -индан-2-карбоксилна киселина хидроксиамид.
12. Използване на ефективно количество производни съединения съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, тъканно улцериране, дегенеращия на жълтото петно, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, еклери тис, в комбинация със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства и аналгетици и в комбинация с цитотоксични противоракови средства, както и на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, синдром на придобитата имунна недостатъчност, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), или като лекарствено средство за инхибиране на металопротеинази на матрикса или инхибиране на продуцирането на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително при хора.
13. Използване на ефективно количество от производните съединения съгласно претенция 1 като лекарствено средство за инхибиране на металопротеинази на матрикса или на продуцирането на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително при хора.
BG103616A 1997-02-03 1999-07-29 Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им BG64308B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103616A BG103616A (bg) 2000-02-29
BG64308B1 true BG64308B1 (bg) 2004-09-30

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103616A BG64308B1 (bg) 1997-02-03 1999-07-29 Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (bg)
EP (1) EP0977733B1 (bg)
JP (1) JP3765584B2 (bg)
KR (1) KR100317146B1 (bg)
CN (1) CN1113862C (bg)
AP (1) AP826A (bg)
AR (1) AR011101A1 (bg)
AT (1) ATE248812T1 (bg)
AU (1) AU721748B2 (bg)
BG (1) BG64308B1 (bg)
BR (1) BR9807815A (bg)
CA (1) CA2279276C (bg)
CO (1) CO4920234A1 (bg)
DE (1) DE69817801T2 (bg)
DK (1) DK0977733T3 (bg)
DZ (1) DZ2410A1 (bg)
EA (1) EA002594B1 (bg)
ES (1) ES2202796T3 (bg)
GT (1) GT199800025A (bg)
HK (1) HK1026203A1 (bg)
HN (1) HN1998000011A (bg)
HR (1) HRP980058B1 (bg)
HU (1) HUP0000852A2 (bg)
ID (1) ID22799A (bg)
IL (2) IL131042A (bg)
IS (1) IS1950B (bg)
MA (1) MA26471A1 (bg)
MY (1) MY121754A (bg)
NO (1) NO313631B1 (bg)
NZ (1) NZ336840A (bg)
OA (1) OA11081A (bg)
PA (1) PA8445801A1 (bg)
PE (1) PE57799A1 (bg)
PL (1) PL335027A1 (bg)
PT (1) PT977733E (bg)
SK (1) SK283963B6 (bg)
TN (1) TNSN98019A1 (bg)
TR (1) TR199901849T2 (bg)
TW (1) TW509668B (bg)
UA (1) UA63935C2 (bg)
UY (1) UY24866A1 (bg)
WO (1) WO1998033768A1 (bg)
ZA (1) ZA98823B (bg)

Families Citing this family (294)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1009737A2 (en) * 1997-07-31 2000-06-21 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
CA2366954A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000051975A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
AU3196300A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamide derivatives
ES2200783T3 (es) 1999-03-31 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Acidos dioxociclopentil hidroxamicos.
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
EP1181286B1 (en) 1999-05-28 2003-11-12 Pfizer Products Inc. 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
EP1265864A1 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
WO2001070690A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AU9013101A (en) * 2000-09-29 2002-04-22 Prolifix Ltd Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
EP1348443A4 (en) * 2000-12-08 2005-07-06 Takeda Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
PE20020801A1 (es) 2001-01-05 2002-09-06 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002361096A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
AU2002364051A1 (en) * 2002-01-24 2003-09-02 Children's Medical Center Corporation Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
MXPA04008403A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
EP3000810B1 (en) 2002-03-13 2017-07-19 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivative as mek inhibitor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1622617A2 (en) * 2003-02-11 2006-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors
NZ541861A (en) 2003-02-26 2009-05-31 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
JP2007504122A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ファイザー・インク 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7598383B2 (en) 2003-11-19 2009-10-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102942522A (zh) 2005-05-18 2013-02-27 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
JP5160535B2 (ja) * 2006-03-29 2013-03-13 ノバルティス アーゲー 選択的ヒドロキサメート骨格ｍｍｐ阻害剤
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
CA2649122C (en) 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
WO2008075196A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
WO2008089459A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
RU2441004C1 (ru) 2007-12-19 2012-01-27 Дженентек, Инк. 5-анилиноимидазопиридины и способы их применения
AU2008340247B2 (en) 2007-12-21 2012-11-15 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5869222B2 (ja) 2008-01-04 2016-02-24 インテリカイン， エルエルシー 特定の化学的実体、組成物および方法
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
MX2011008328A (es) 2009-02-05 2011-11-04 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
IN2012DN01961A (bg) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
AP2012006294A0 (en) 2009-11-05 2012-06-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel kinase modulators.
CN102933231B (zh) 2010-02-10 2015-07-29 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
CN104876937B (zh) 2010-02-12 2017-07-28 辉瑞公司 8‑氟‑2‑{4‑[(甲氨基)甲基]苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂*并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮的马来酸盐、其药物组合物及其用途
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2798080C (en) 2010-05-17 2020-08-25 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
DK2675479T3 (en) 2011-02-15 2016-04-11 Immunogen Inc cytotoxic benzodiazepine
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2705029B1 (en) 2011-05-04 2018-10-24 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel compounds as modulators of protein kinases
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3409278B8 (en) 2011-07-21 2020-11-04 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
AR091790A1 (es) 2011-08-29 2015-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013050725A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
CA2856149A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
EA026412B1 (ru) 2012-03-30 2017-04-28 Ризен Фармасьютикалз Са НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ c-MET ПРОТЕИНКИНАЗ
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SI2859017T1 (sl) 2012-06-08 2019-05-31 Sutro Biopharma, Inc. Protitelesa, ki vsebujejo specifične nenaravne aminokislinske ostanke, postopki njihove priprave in postopki njihove uporabe
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2907763T3 (es) 2012-08-31 2022-04-26 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
CN105308033B (zh) 2013-03-14 2018-08-24 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
LT3052096T (lt) 2013-10-03 2018-04-10 Kura Oncology, Inc. Erk inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2016004340A (es) 2013-10-04 2016-08-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3055290B1 (en) 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
JP6574203B2 (ja) 2014-04-30 2019-09-11 ファイザー・インク シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体
MA40240B1 (fr) 2014-06-19 2019-03-29 Ariad Pharma Inc Composés hétéroaryle d'inhibition de la kinase
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
TR201911032T4 (tr) 2015-05-18 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları.
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
EP3383375A1 (en) 2015-12-03 2018-10-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
CN114539284A (zh) 2016-03-16 2022-05-27 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
CN109640987B (zh) 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
SG11202002310UA (en) 2017-09-18 2020-04-29 Sutro Biopharma Inc Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
WO2019060365A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
US11324729B2 (en) 2017-12-07 2022-05-10 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
CA3096984A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
JP7360396B2 (ja) 2018-06-01 2023-10-12 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
CN112533581B (zh) 2018-06-07 2024-08-30 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
MX2021004624A (es) 2018-10-24 2021-05-27 Araxes Pharma Llc Derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(1h-in dazol-4-il)-benzonitrilo y compuestos relacionados como inhibidores de la proteina kras mutante g12c para inhibir metastasis de tumor.
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210097715A (ko) 2018-11-29 2021-08-09 아락세스 파마 엘엘씨 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
WO2020117988A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
KR20220028075A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
US20230192682A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Dosage for shp2 inhibitor and methods for treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
WO2022221227A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022232488A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
AR129187A1 (es) 2022-07-08 2024-07-24 Nested Therapeutics Inc Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ES2171905T3 (es) * 1996-10-22 2002-09-16 Upjohn Co Acidos alfa-amino sulfonilo hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
CA2308359A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
ATE266634T1 (de) * 1998-04-10 2004-05-15 Pfizer Prod Inc Cyclobutyl-aryloxysulfonylamin- hydroxamsäurederivate
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
OA11081A (en) 2002-03-14
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
GT199800025A (es) 1999-07-24
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
MY121754A (en) 2006-02-28
IS5129A (is) 1999-07-23
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
BG103616A (bg) 2000-02-29
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
AP826A (en) 2000-04-28
TW509668B (en) 2002-11-11
AU8191798A (en) 1998-08-25
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
CN1249743A (zh) 2000-04-05
PT977733E (pt) 2003-12-31
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
NO993730D0 (no) 1999-08-02
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
IL131042A (en) 2004-07-25
NZ336840A (en) 2001-01-26
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
UA63935C2 (uk) 2004-02-16
NO313631B1 (no) 2002-11-04
IL131042A0 (en) 2001-01-28
PL335027A1 (en) 2000-03-27
AR011101A1 (es) 2000-08-02
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
SK101299A3 (en) 2002-04-04
US6303636B1 (en) 2001-10-16
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
ID22799A (id) 1999-12-09
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
EA002594B1 (ru) 2002-06-27
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
PE57799A1 (es) 1999-06-11
CN1113862C (zh) 2003-07-09
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
IS1950B (is) 2004-10-13
ZA98823B (en) 1999-08-02
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
AU721748B2 (en) 2000-07-13
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
CA2279276C (en) 2005-09-13
HN1998000011A (es) 1999-02-09
UY24866A1 (es) 2000-09-29
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
NO993730L (no) 1999-10-01
BR9807815A (pt) 2000-03-08
HRP980058A2 (en) 1998-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64308B1 (bg) Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им
US6147061A (en) Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EP0950059B1 (en) Cyclic sulfone derivatives
RU2146671C1 (ru) Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
JP3448275B2 (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
JP3753737B2 (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
KR20000068248A (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99007315A (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives