UA63935C2 - Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин - Google Patents

Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин Download PDF

Info

Publication number
UA63935C2
UA63935C2 UA99084432A UA99084432A UA63935C2 UA 63935 C2 UA63935 C2 UA 63935C2 UA 99084432 A UA99084432 A UA 99084432A UA 99084432 A UA99084432 A UA 99084432A UA 63935 C2 UA63935 C2 UA 63935C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
cio
aryloxy
Prior art date
Application number
UA99084432A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
мол. Робінсон Ральф Пелтон
мл. Робинсон Ральф Пелтон
Кім Френсіс МакКлюе
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA63935C2 publication Critical patent/UA63935C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Сполуки формули (І) , де R1, R2 і Q визначено в описі винаходу, корисні при лікуванні станів, вибраних з групи, що складається з артриту, раку, утворення виразки тканини, дегенераційної плями, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склериту та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, ВІЛ, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, що включають утворення TNF. Крім того, сполуки даного винаходу можуть використовуватися в комбінованій терапії зі стандартними нестероїдними протизапальними засобами (NSAID'S) і анальгезуючими засобами та в комбінації з цитотоксичними засобами типу адріаміцину, дауноміцину, цис-платини, етопозиду, таксолу, таксотеру та іншими алкалоїдами, типу вінкристину, при лікуванні раку.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних арилсульфоніламіногідроксамових кислот, які є інгібіторами матричних 2 металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлини (ТМЕ), а також які використовуються в лікуванні станів, вибраних з групи, яка складається з артритів, раку, утворення виразок тканини, рестенозу, захворювань периодонту, бульозного епідермолізу, склеритів та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, ВІЛ, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, які включають продукування
ТМЕ. Крім того, сполуки, представлені винаходом, можуть бути застосовані в комбінованій терапії із 70 стандартними нестероїдними протизапальними засобами (далі в тексті МЗАІБ'З) та анальгетиками для лікування артритів та в комбінації з цитотоксичними засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер та алкалоїдами, такими як вінкристин, у лікуванні раку.
Цей винахід також стосується способів використання цих сполук в лікуванні інших захворювань в ссавців, особливо людей, та до фармацевтичних композицій, придатних для цього використання. 12 Існує велика кількість ферментів, які призводять до розриву структури білків, та які структурно подібні до металопротеаз. Металопротеїнази, що мають руйнівну матрицю, такого типу як желатиназа, стромелізин та колагеназа, беруть участь в розкладі матриці тканини (наприклад, коллапс колагену) та зумовлюють багато патологічних станів, які характеризуються аномальним метаболізмом з'єднувальної тканини та матриці базальної мембран, таких як артрит (наприклад, остеоартрит та ревматоїдний артрит), утворення виразки тканини (наприклад рогівкова, епідермальна та шлункові виразки), аномальне загоєння рани, захворювання періодонту, кісткові захворювання (наприклад хвороба Педжета та остеопороз), метастаз пухлини або інвазія, а також ВІЛ-інфекція (.). І еикК. Віо!., 52 (2): 244-248, 1992).
Фактор некрозу пухлини, як визнають, зумовлює ряд інфекційних та автоїмунних захворювань (МУ. Ріегв, РЕВ5
ЇеЦег5, 1991, 285, 199). Крім того, доведено, що ТМЕ - головний медіатор запальної реакції, що с спостерігається при сепсисі та септичному шоку (СЕ. Зроопег та інші, Клінічна Імунологія та Імунопатологія, Ге) 1992, 62 511).
Даний винахід стосується сполук формули 1 | о то Й со (8) Ї с | МН -о о н в ох о со (Се) або їх фармацевтично прийнятних солей, де
В та Кк? - кожний незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С1-Св)алкілу, (С.-С)алкілідифторметилену), (С4-Сз)алкілідифторметилен)-(С 1-Сз)алкілу, (Св-Со)арилу, (Со-Со)гетероарилу, « (Св-Сзо)арил(С--Св)алкілу, (Со-Со)гетероарил(С.1-Св)алкілу або Б! та КК? взяті разом, можуть утворювати (С.-С,)циклоалкіл або бензо-конденсоване (С3-Св)циклоалкільне кільце або групу формули т с ри ;» інн ру стою
Хх де п та т незалежно дорівнюють 1 або 2 та Х - СЕ», 5, О або МЕ, де ВЗ являє собою водень, (С4-Св)алкіл, б (Св-С:о)арил, (С2-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арил (С4-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, оз (С4-Св)алкілсульфоніл, (Св-С1о)арилсульфоніл або ацил; та
С) являє собою (Со 4-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил, (Св-Сіо)арилокси(Св-Сіо)арил, (Св-Сіо)арил(Св-Со)арил, іш (Св-Сх0)дарил(Св-Сіо)арил(Св-Сло)алкіл, (Св-Сіод)арил(Со-Со)гетероарил, (Св-Сі0)арилокси(С»-Со)гетероарил, оз 20 (Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Св-С:о)арил, (С1-Св)алкіл(Св-Сло)арил, (С4-Св)алкокси(Св-Сіо)арил, (Св-Сх0)арил(С4-Св)алкокси(Св-Сіо)арил, сл (Св-С10)арил(Сі-Св)алкокси(С.і-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сіо)арил, (Сі-Св)алкіл(Сь-Со)гетероарил, (С1-Св)алкокси(С»-Со)гетероарил, (Св-Со)арил(С.--Св)алкокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарилокси(Со-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арилокси(С.--Св)алкіл, (Со-Со)гетероарилокси(С 1-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл(Св-С1о0)арилокси(Св-Сзо)арил, (С1-Св)алкіл(Сь-Со)гетероарилокси(С5-Сіод)арил,
ГФ) (С1-Св)алкіл(Св-С1о0)арилокси(С»о-Со)гетероарил, (С41-Св)алкокси(Св-Сло0)арилокси(Св-С:о)арил, кю (С4-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилокси(Св-Сіо)арил або (Сі-Св)алкокси(Св-Сіод)арилокси(Со-Со)гетероарил, де кожна група арилу необов'язково заміщена фтором, хлором, бромом, (С 1-Св)алкілом, (С--Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкілом. бо Термін "алкіл", що застосований тут, якщо не вказано інакше, означає, одновалентні вуглеводневі радикали, що мають прямі, розгалужені або циклічні залишки або їх комбінації.
Термін 'алкокси", що застосований тут, означає О-алкільні групи, де 'алкіл' визначений вище.
Термін "арил", що застосований тут, якщо не вказано інакше, означає органічний радикал, що походить від ароматичного вуглеводню відщепленням одного водню, такого як феніл або нафтил, необов'язково заміщеного бо від 1 до З замісниками, вибраних з групи, яка складається з фтору, хлору, трифторметилу, (С --Св)алкокси,
(Св-С:і0)арилокси, трифторметокси, дифторметокси та (С.4-Св)алкілу.
Термін тетероарил', що застосований тут, якщо не вказано інакше, означає органічний радикал, що походить від ароматичної гетероциклічної сполуки відщепленням одного водню, такої як піридил, фурил, піроїл, тієнил, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієнил, піразоліл, індоліл, ізоіндоліл, пурінил, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл або бензоксазоліл, необов'язково заміщених від 1 до 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, трифторметилу, (С 4-Св)алкокси, (Св-С-о)арилокси, трифторметокси, дифторметокси та (С.4-Св)алкілу/ 70 Термін "ацил', що застосований тут, якщо не вказано інакше, означає вуглеводень загальної формули КСО, де К - алкіл, алкокси, арил, арилалкіл або арилалкілокси, та терміни "алкіл' або'арил' як визначені вище.
Термін ацилокси", що застосований тут, означає О-ацильні групи, де 'ацил' визначений вище.
Сполука формули | може мати хіральні центри і тому існує в різноманітних енантіомерних формах. Цей винахід стосується усіх оптичних ізомерів та стереоізомерних сполук формули І та їх сумішей.
Переважні сполуки формули | являють собою сполуки, в яких БК 7 та Б, взяті разом, утворюють (С4-С)циклоалкіл або бензо-конденсоване (Сз-Св)циклоалкільне кільце або групу формули (СН») 27 стю й де п та т незалежно 1 або 2, та Х - СЕ», 5, О або МАЗ, де ВЗ водень, (С1-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил, (С.-Со)гетероарил, (Св-С1о)арил(С4-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкілсульфоніл, (Св-Сіо)дарилсульфоніл або ацил. с
Іншими переважними сполуками формули І є ті, де В! та ВК? взяті разом, утворюють (С3-Св)циклоалкіл або о бензо-конденсоване (С3-Се)циклоалкільне кільце.
Іншими переважними сполуками формули !/ є ті, де 0 - (Се-Схд)арил, (Св-Сі3д)арил(Св-Сід)арил, (Св-Сіо)арилокси(Св-С:о)арил, (Св-С1о)арилокси(С»-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арил(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Св-Сзд)дарил або М) (С5-Со)гетероарилокси(Св-Сіод)арил. со
Іншими переважними сполуками формули | є ті, де 0 - (Све-Сіо)арилокси(Св-Сіод)арил.
Іншими переважними сполуками формули І є ті, де В! та В2 - кожний незалежно (Се-Сід)алкіл. ме)
Більш переважними сполуками формули І є ті, де ЕК! та РК, взяті разом, утворюють (Сз-Св)циклоалкіл. або со зе конденсоване з бензольним ядром (С3-Св)циклоалкільне кільце або групу формули со виш» ра « де п та т незалежно 1 або 2, та Х-СЕ», 5, О або МАЕЗ, де ВЗ водень, (С1-Св)апкіл, (Св-Сід)арил, - с (С.-Со)гетероарил, (Св-Сіо)дарил(С41-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (С1-Св)алкілсульфоніл, ч (Св-Сіо)дарилсульфоніл або ацил; та О - (Св-Сід)арил, (Св-Сіо)арил(Св-Со)арил, (Св-Сіо)арилокси(Св-С:о)арил, » (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарил, (Св-Сзо)дарил(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(С 6-С:о)арил або (Со-Со)гетероарилокси(С 6-С:о)арил.
Більш переважними сполуками формули І є ті, де ЕК! та РК, взяті разом, утворюють (Сз-Св)циклоалкіл. або
Ме. конденсоване з бензольним ядром (Сз3-Св)циклоалкільне кільце; та С - (Св-Сід)арил, (Св-Сіо)арил(Св-Сзо)арил, 2) (Св-С10)арилокси(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арилокси(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арил(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Св-Схід)арил або ік (С2-Со)гетероарилокси(С 5-Сіо)арил. оз 20 Більш переважними сполуками формули І є ті, де КЕ та ВК? - кожний незалежно являє собою (С 41-Св) алкіл; та (в - (Св-Сзо)арил, (Св-Сіо)арил(Св-Со)арил, (Св-С10)арилокси(Св-Сло)арил, сл (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарил, (Св-Сзо)дарил(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(С 6-С:о)арил або (Со-Со)гетероарилокси(С 6-С:о)арил.
Більш переважними сполуками формули І є ті, де КЕ та ВК? - кожний незалежно являє собою (С 41-Св) алкіл; та 0 - (Св-Сі0)арилокси(Св-С:о)арил.
ГФ) Особливо переважними сполуками формули І є наступні: 7 гідроксиамід 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|азетідин-3-карбонової кислоти; гідроксиамід 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|піперидин-4-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопропан-1-карбонової кислоти; 60 гідроксиамід 1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопропан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклогексан-1-карбонової кислоти; бо 2-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід;
2-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід;
М-гідрокси-2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)пропіонамід; гідроксиамід 1-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклопропан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)індан-2-карбонової кислоти; та гідроксиамід 2-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-індан-2-карбонової кислоти. 70 Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для (а) лікування станів, вибраних з групи, яка складається з артриту, раку, синергії з цитотоксичними антираковими агентами, утворення виразки тканин, деградаційних плям, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склеритів, в комбінації з стандартними МЗАЇІр'З та анальгезуючими засобами та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, ВІЛ, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, що характеризуються /5 утворенням фактору некрозу пухлини (ТМЕ) або (б) інгібування матричних металопротеїназ або утворення фактору некрозу пухлини (ТМЕ) у ссавців, включаючи людину, яка містить кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективну при такому лікуванні, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу інгібування (а) матричних металопротеїназ або (р) продукування фактору некрозу пухлини (ТМЕ) у ссавців, включаючи людину, який полягає в призначенні вказаному ссавцю ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також стосується способу лікування станів, вибраних з групи, яка складається з артриту, раку, утворення виразки тканини, макулярної деградації, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склеритів, сполуки формули | можуть бути застосовані в комбінації з стандартними МЗАЇІЮ'З та анальгезуючими засобами та в комбінації з цитотоксичними антираковими агентами, та інших хвороб, що с ов Характеризуються активністю матричних металопротеїназ, ВІЛ, сепсису, септичного шоку та інших хвороб, що беруть участь в утворенні фактору некрозу пухлини (ТМЕ) в ссавців, включаючи людину, який полягає в і) призначенні вказаному ссавцю кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної при лікуванні таких станів.
Наступні схеми реакцій пояснюють одержання сполук даного винаходу. Якщо не вказано інакше, В", 22 та О юю в схемах реакцій та в наступному обговоренні, є такими як визначено вище.
Приготування А о (22) вон -їі о МН і шов ів (се) шШ У г « - с з» МН. и я 4 щі. грек ОКО на 50» о ві ві в в (о) и М с Схема 1 (Се) Ш -ї- п о 50 сл | р ;
І г ше
Ф) М Ме но. о оо
По об ож - бу шою
ВЕ во І У
В реакції 1 Приготування А, амінокислота формули ІІ реагує з бензиловим спиртом та кислотою формули
НХ, де Х переважно 4-толуолсульфонат, в інертному розчиннику, типу бензолу або толуолу (толуол переважніше) для одержання відповідної солі ефіру бензилової кислоти формули М, реакція зазвичай виконується в інтервалі часу між приблизно 1 годиною до приблизно 24 годин, при температурі кипіння бо застосованого розчинника. Вода, яка утворюється під час процесу реакції, зазвичай збирається в пастці
Діна-Старка.
В реакції 2 Приготування А, сполука формули М перетворюється до відповідної сполуки формули МІ, взаємодією М з реакційноздатною функціональною похідною сульфонової кислоти (05050ОН), типу сульфонілхлориду (0505), в присутності основи, типу гідроксиду натрію або триетиламіну, та розчинника, типу метиленхлориду, тетрагідрофурану, диоксану, води або ацетонітрилу, переважно суміші диоксану та води.
Реакційну суміш перемішували при температурі між приблизно 0"С до приблизно 50"С, переважно при кімнатній температурі, в інтервалі часу між приблизно 10 хвилин до приблизно 2 днів, переважно приблизно 60 хвилин.
В реакції З Приготування А, проміжні сполуки формули МІ - гідрогенолізують, для одержання проміжних 7/0 бполук формули ІІ. Реакцію проводять в розчиннику, типу етанолу, в атмосфері азоту (переважно при тиску З атмосфери) з використанням каталізатору такого як 1095 паладій-на-активованому вуглі. Реакційну суміш зазвичай перемішують при кімнатній температурі в інтервалі часу між приблизно 30 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1,5 години.
В реакції 1 з Схеми 1, амінокислотну сполуку формули ІІЇ перетворюють у відповідну сполуку формули ЇЇ /5 взаємодією ЇЇ з реакційноздатною функціональною похідною сульфонової кислоти формули О5О2ОН, де О є такою, як зазначено вище, такою як сульфонілхлорид (050 2СІ), в присутності основи, такого як гідроксиду натрію або триетиламіну, та полярного розчинника такого як тетрагідрофуран, діоксан, вода або ацетонітрил, переважно в суміші діоксану та води. Реакційну суміш перезмішували при температурі між приблизно 0"С до приблизно 50"7С, переважно при кімнатній температурі, в інтервалі часу між 10 хвилинами до приблизно 2 днів, 2о переважно приблизно 60 хвилин.
В реакції 2 з Схеми 1, карбонову кислоту формули ІЇ перетворюють до гідроксамової кислоти формули І, обробкою І! за допомогою 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду та 1-гідроксибензтриазолу в полярному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, з наступним додаванням гідроксиламіну до реакційної суміші в інтервалі часу між приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно приблизно 30 хвилин. Гідроксиламін сч ов переважно утворюється іп зйЙМИ з солі, такої як хлоргідрат гідроксиламіну, в присутності основи, типу триетиламіну. Альтернативно, замість гідроксиламіну або солі гідроксиламіну можуть бути застосовані захищена і) похідна гідроксиламіну або її сіль, в яких гідроксильна група захищена трет-бутилом, бензилом, алілом або 2-триметилсілілетиловим ефіром. Видалення гідроксил-захисної групи проводять шляхом гідрогенолізу для бензил-захисної групи (590 паладій-на-сульфаті барію є переважним каталізатором) або обробкою сильною (му
Зо Кислотою, такою як трифтороцтова кислота, для трет-бутильної захисної групи. Алільна захисна група може бути видалена обробкою трибутилтінгідридом та оцтовою кислотою в присутності каталітичної кількості о біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) хлориду. 2-Триметилсілілетиловий ефір може бути видалений обробкою (ду сильною кислотою такою як трифтороцтова кислота або взаємодією з джерелом фтору, таким як ефірат трифтористого бору. Реакція сполуки ІІ з гідроксиламіном, сіллю гідроксиламіну, захищеною похідною ме) гідроксиламіну або сіллю захищеної похідної гідроксиламіну може також бути проведена в присутності «о (бензтриазол-1-ілокси)утрисі(ідиметиламіно)фосфонійгексафторфосфату та основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційна суміш перемішується при температурі між приблизно 07"С до приблизно 50"С, переважно при кімнатній температурі, в інтервалі часу між приблизно 1 година до приблизно З днів, переважно приблизно 1 день. Переважним процесом для перетворення сполуки ЇЇ в « сполуку ! є взаємодія | з О-бензилгідроксиламін-гідрохлоридом в присутності гексафторфосфату з с (бензтриазол-1-ілокси)утрисі(ідиметиламіно)фосфонію та триетиламіну з використанням метиленхлориду як
Й розчинника. Наступне видалення захисної групи О-бензилу для утворення сполуки формули І проводять шляхом и?» гідрогенолізу під тиском З атмосфери при кімнатній температурі використовуючи як каталізатор 590 паладій-на-сульфаті барію. Переважним розчинником є метанол. Час реакції може мінятися від приблизно 1
ГодИНИ ДО приблизно 5 годин (3,5 годин переважно).
Ге» В певних випадках переважно одержувати сполуки формули І! реакцією гідроксиламіну, солі гідроксиламіну, захищеної похідної гідроксиламіну або солі захищеної похідної гідроксиламіну з активним ефіром формули ІМ, як о показано в реакції З схеми 1. Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід при
Ге) температурі в межах від приблизно кімнатної температури до приблизно 80"С, переважно приблизно 60" в 5р інтервалі часу приблизно 1 година до приблизно 2 днів. Якщо використовується захищена похідна о гідроксиламіну або солі захищеної похідної гідроксиламіну, видалення захисної групи виконують як описано сп вище. Активну ефірну похідну формули ІМ одержують обробкою сполуки формули || з (бензтриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфоній гексофторфосфатом та основою, такою як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як хлористий метилен (Реакція 4, схема 1). Реакційну суміш перемішують при ов температурі між приблизно 0"С до приблизно 50"С, переважно при кімнатній температурі, в інтервалі часу між приблизно 1 година до приблизно З днів, переважно приблизно 1 день.
Ф) Фармацевтично прийнятні солі кислих сполук винаходу це солі, які утворені основами, а саме, катіонні ка солі, такі як солі лужних та лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, а також амонійні солі, такі як солі амонію, триметиламонію, диметиламонію, та сіль трис(гідроксиметил)метиламонію. во Аналогічно солі приєднання кислот, таких як мінеральні кислоти, органічні карбонові та органічні сульфонові кислоти, наприклад соляна кислота, метансульфонова кислота, малеїнова кислота, також можуть містити основні групи, такі як піридил, що складають частину структури.
Здатність сполук формули | або їх фармацевтично прийнятних солей (в подальшому також згаданих як сполуки даного винаходу) інгібувати матричні металопротеїнази або утворення фактору некрозу пухлини (ТМЕ) вв та, відповідно, проявляти їх ефективність для лікування захворювань, що характеризуються матричними металопротеїназами або утворенням фактору некрозу пухлини, підтверджується наступними виконаними іп мйго тестами.
Біологічні тести
Інгібування Людської Колагенази (ММР-1)
Людську рекомбінантну колагеназу активували трипсином, використовуючи наступне співвідношення: 1Омкг трипсину в 100мкг колагенази. Трипсин та колагеназу культивували при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин, потім додавали п'ятикратний надлишок сполуки (5Омкг/1Омкг трипсині) інгібітора трипсину сої.
Готували 10мММ вихідних розчинів інгібіторів в диметилсульфоксиді та потім розбавляли, використовуючи наступну схему: 70 10мМ. »120мкМ. »12мМкМ--»1,2мМкМ.- »0,12МКкМ
Двадцять п'ять мікролітрів кожної концентрації вносили у відповідні лунки 9б-лункової мікрофторованої кювети в трьох серіях. Після додавання ензиму та субстрату кінцева концентрація інгібітора буде 1:4 розведення. Позитивні контрольні тести (ензим, без інгібітору) здійснювали в лунках 01-06 та тести порівняння (без ензиму, без інгібітору) проводили в лунках 077-012.
Колагеназу розбавляли до 40Онг/мл і потім додавали 25мкл до відповідних лунок мікрофторної кювети.
Кінцева концентрація колагенази в випробуванні - 10Онг/мл.
Субстрат (ОМР-Рго-Сна-СІу-Сув(Ме)-Нівз-Аїа-І ув(ММА)-МНо) одержували як 5мМ напівпродукт в диметилсульфоксиді та потім розбавляли до 20мМкМ в буфері випробування. Тест починали додаванням 5Омкл субстрату в лунку мікрофторної кювети, до кінцевої концентрації 1ОмкМ.
Флуоресцентні дані (ЗбОнм збудження, 46бОнгм випромінювання) були отримані на початку відліку часу і потім з 20-хвилинними інтервалами. Випробування проводили при кімнатній температурі з типовим часом випробування З години.
Графік флуоресценції від часу будували як для порівняльного зразка так і для зразків, що містили колагеназу (дані трикратних вимірювань усереднювали). Точку часу, яка забезпечує хороший сигнал с (порівняльна) та точку, що знаходиться на лінійній частині кривої (зазвичай біля 120 хвилин), вибирали так, щоб визначити значення ІСво. Нульовий час використовували як порівняльний для кожної сполуки при кожній о концентрації, та ці значення віднімали від 120 хвилинних даних. Результати будували як залежність концентрації інгібітору від о контролю (флуоресценція інгібітору поділена на флуоресценцію самої колагенази х 100). ІСво визначали з концентрації інгібітору, яка дає сигнал, який є 5095 від контролю. ю
Якщо було встановлено, що ІСво«0,0З3мМкКМ, то інгібітори випробовували на концентраціях 0,З3мкМ, 0,0ЗмкМ, 0,03МкМ та 0,003МкМ. о
Інгібування Желатинази (ММР-2) Ф
Інгібування активності желатинази випробували Кк! використанням
Опр-Рго-Спа-СіІу-Сув(Ме)-Нівз-АІа-І ув(ІММА)-МНо субстрату (10мкМ) при таких же умовах, як інгібування і. людської колагенази (ММР-1). Ге) 72кД желатинази активували за допомогою 1ММ АРМА (р-амінофенілацетату ртуті) на протязі 15 годин при 4"С та розбавляли, щоб одержати кінцеву концентрацію в випробуванні 1О0Омг/мл. Інгібітори розбавляли як для інгібування людської колагенази (ММР-1) щоб забезпечити кінцеві концентрації в випробуванні ЗОмкМ, ЗмкМ,
О,ЗмкМ та 0,0З3мкМ. Кожна концентрація виконана в трьох серіях. «
Флуоресцентні дані (З3бОнм збудження, 4б0нм випромінювання) беруться на початку відліку часу та потім шщ с через 20 хвилинні інтервали на протязі 4 годин. й ІСво визначають як для інгібування людської колагенази (ММР-1). Якщо встановлено, що ІСво є меншим, ніж и? 0,оЗмкМ, то інгібітори випробуються в кінцевих концентраціях 0,3мкМ, 0,0ЗмкМ, 0,00ЗмкМ та 0,00ЗмкМ.
Інгібування активності Стромелізину (ММР-3)
Інгібування активності стромелізину засноване на модифікованому спектрофотометричному тесті, описаному
Ге»! МУеіпдапцеп та Редег (УУеіпдагеп, Н. апа ГРедег, 9., Зресігорпоїотеїйгіс Аззау їТог Мегергаїе СоІІадепазе, Апаї|.
Віоспет. 147. 437-440 (1985)). Гідроліз тіапептолідсубстрату ІАс-Рго-І еи-сСІу-5СН о ІСНь СН(СНУЗ)2|СО-І еи-СІу-ОСоНЬ| дає фрагмент меркаптану, який може бути перевірений в присутності
Те) реактиву ЕЇІтап'в.
Людський рекомбінантний простромелізин активують трипсином з використанням співвідношення імкл о 1Омг/мл напівпродукту трипсину на 2бмг стромелізину. Трипсин та стромелізин культивують при 37"С на протязі 4 15 хвилин, з наступним культивуванням з 1Омкл 1Омг/мл інгібітору трипсину сої на протязі 10 хвилин при 377С для пригнічення активності трипсину.
Випробування проводять при загальному об'ємі 250мкл випробувального буферу (200мММ хлориду натрію,
ЗОММ МЕЗ та 10мМ хлориду кальцію, рН 6,0) в мікролітрових пластинах з 96 лунками. Активований стромелізин розбавляють в буфері випробування до 25мкг/мл. Реактив Елманса (З3-карбокси-4-нітрофенилдисульфід) іФ) готують як вихідний продукт ТМ в диметилформаміді та розводять до 5ММ в буфері випробування з 5Омкл ко виходу в кінцевій концентрації 1мММ. 10ММ базові розчини інгібіторів одержують в диметилсульфоксиді і розбавляють послідовно в буфері бо випробування таким чином, щоб додавання 5Омкл до відповідних лунок приводить до кінцевих концентрацій
ЗМКМ, 0,ЗмкМ, 0,00ЗмкМ, та 0,000ЗмкМ. Всі стадії зроблені тричі.
ЗОО0мММ вихідного розчину пептидного субстрату в диметилсульфоксиді розбавляють до 15мММ в випробувальному буфері та випробування починають додаванням 5Омкл до кожної лунки, щоб забезпечити кінцеву концентрацію субстрату ЗмММ. Порівняльні лунки містять субстрат пептиду та реактив Елмана без б5 ензиму. Утворення продукту було перевірено при 405нм за допомогою Моїіесціаг Оемісез ОМ тах ріаїе геадег.
ІСво значення були визначені тим же самим способом, що і для колагенази.
Інгібування ММР-13
Людський рекомбінантний ММР-13 активують 2мММ АРМА (р-амінофеніл ацетат ртуті) на протязі 1,5 годин, при 37"С та розбавляють до 400мг/мл в випробувальному буфері (Трис 5ОмММ, рН 7,5, 200мММ хлориду натрію, 5ММ хлориду кальцію, 20ММ хлориду цинку, 0,0295 БгіЇ). Двадцять п'ять мікролітрів розбавленого ензиму додають в кожну лунку 9б-лункової мікрофторованої кювети. Ензим потім розбавляють у співвідношенні 1:4 в випробуванні додаванням інгібітора та субстрату, щоб забезпечити кінцеву концентрацію в випробуванні 10Омг/мл.
Вихідні розчини 71ОмММ інгібіторів одержують в диметилсульфоксиді та потім розбавляють в буфері 70 випробування відповідно до схеми розбавлень інгібітора при інгібуванні людської колагенази (ММР-1): Двадцять п'ять мікролітрів кожної концентрації додають у трьох серіях до мікрофторованої кювети. Кінцеві концентрації в випробуванні - ЗОмМкМ, ЗмкМ, 0,З3мкМ та 0,0ЗмкМ.
Субстрат. (Опр-Рго-Спа-Сіу-Сув(Ме)-Ніз-АІа-І ув(ІММА)-МН».) готують як інгібітор людської колагенази (ММР-1) та 5Омкл додають до кожної лунки, щоб забезпечити кінцеву концентрацію у випробуванні 1ОмкмМ. 7/5 Флуоресцентні дані (ЗбОнм збудження; 460нм випромінювання) взяті на початку відліку часу та через кожні 5 хвилин на протязі 1 години.
Позитивні контрольні лунки містять ензим та субстрат без інгібітору та порівняльні лунки містять лише субстрат.
ІСво визначають як для інгібування людської колагенази (ММР-1). Якщо встановлено, що ІС бо є меншим ніж 0,оЗмкМ, то інгібітори випробовують при кінцевих концентраціях О,ЗмкМ, 0,0ЗмкМ, 0,00ЗмкМ та 0,000Змкм.
Інгібування ТМЕ Продуктів
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей інгібувати утворення ТМЕ та, відповідно, проявляти їх ефективність при лікування захворювань, що зумовлюються утворенням ТМЕ, ілюструється наступними випробуваннями іп міго. сч
Людські мононуклеофільні клітини були виділені з анти-коагульованої людської крові, використовуючи одностадійну Рісіі-пурадое методику розділення. (2) Мононуклеофільні клітини тричі промивали, три рази в і) збалансованому солевому розчині Хенкса (НВ55) з двовалентними катіонами та повторно суспендували до щільності 2хХ105/мл в НВ88, що містить 195 ВЗА. Диференційні індекси, визначені з використанням Аброї сеї
Оуп 3500 аналізатора, показали, що моноцити містяться в кількості від 17 до 2490 від загальної кількості юю клітин в цих приготуваннях.
Аліквота 180мкл суспензії клітин була вміщена на дно 96б-лункової кювети (Совіаг). Додаванням сполук та о
ГРЗ (ІООпад/мл кінцева концентрація) доводили кінцевий об'єм до 200мкл. Всі стадії виконували тричі. Після 4-х Фу годинної інкубації при 377"С в зволоженому СО» інкубаторі, кювети видаляли та піддавали центрифугуванню (10 хвилин при приблизно 250ха), надосадову рідину видаляли та випробували на ТМЕ, використовуючи КЯО ЕГІ5ЗА о з5 набір. (се;
Для призначення ссавцям, включаючи людей, для інгібування матричних металопротеїназ або утворення фактору некрозу пухлини (ТМЕ), можуть бути застосовані різні способи, включаючи пероральний, парентеральний та місцевий. Взагалі, активна сполука буде призначатися перорально або парентерально в « дозах між приблизно 0,1 та 25мг/кг ваги тіла пацієнтів на добу, переважно від приблизно від 0,3 до Бмг/кг. 70 Однак, деякі варіації в дозуваннях обов'язково відбудуться в залежності від станів пацієнтів. Людина 8 с відповідальна за призначення, в будь-якому випадку, визначить відповідну дозу для пацієнта. й Сполуки даного винаходу можуть призначатися в широкій різновидності дозованих форм, загалом "» терапевтично ефективні сполуки цього винаходу присутні в таких дозованих формах в концентраціях, що лежать в межах від приблизно 5,Оваг.95 до приблизно 7Оваг.9о.
Для перорального прийому, таблетки, що містять різноманітні ексципієнти, типу мікрокристалічної целюлози, б лимоннокислого натрію, вуглекислого кальцію, дикальційфосфату та гліцину, можуть використовуватися разом з різноманітними дезінтеграторами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або крохмаль о тапіоки), альгінова кислота та деякі комплексні силікати, разом з гранулюючим зв'язуючим типу (Се) полівінилпірролідону, цукрози, желатину та акації. Додатково, змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, натрій лаурілсульфат та тальк, часто дуже корисні для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу
Мамі можуть також бути використані як наповнювачі в желатинових капсулах; переважними матеріалами для цього є с лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для перорального прийому бажані водні суспензії та/або еліксири, активний інгредієнт може бути поєднаний з різноманітними підсолоджувачами або засобами, що придають смак, забарвлюючими агентами або барвниками та, якщо бажано, емульгаторами та/або суспендуючими агентами, а також разом з такими розчинниками, як вода, етанол, пропіленгликоль, гліцерин та різні подібні розчинники або їх комбінації. У випадку тварин, вони переважно
Ф, містяться в кормі або питній воді в концентрації 5-5000м.ч, переважно від 25 до 500м.ч. ко Для парентерального призначення (внутрішньом'язове, внутрішньочеревне, підшкірне та внутрішньовенне використання) зазвичай готують стерильний розчин активного інгредієнту для ін'єкцій. Розчини терапевтичних бо сполук даного винаходу можуть застосовуватися або в кунжутному або арахісовому маслі або в водному пропіленгликолі. Водні розчини повинні відповідно регулюватися та буферизуватися, переважно з рН більшим, ніж 8, якщо необхідно, та рідкий розчинник спочатку роблять ізотонічним. Ці водні розчини придатні для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для внутрішньоротового, внутрішньом'язового та підшкірного ін'єкційного застосування. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко виконується 65 стандартними фармацевтичними методами, відомими фахівцю в даній галузі. У випадку тварин сполуки можуть бути призначені внутрішньом'язово або підшкірно у дозах приблизно від 0,1 до 5Омг/кг/день, переважно від 0,2 до 1Омг/кг/день, введених в одиничній дозі або розділених на З дози.
Даний винахід ілюструється наступними прикладами, але не обмежується ними.
Приготування А 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонова кислота (2бмл, 0,392мМмоля) додавали по краплям до охолодженого льодом 4-фторфеноксибензолу (36,9 грамів, 0,196бмоля) при механічному перемішуванні. Коли додавання було закінчене, суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 4 годин. Суміш виливали в крижану воду.
Продукт, 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (18,6 грамів, 3395) був зібраний фільтрацією та висушений 7/о на повітрі.
Приготування В 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонат натрію
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (10,0 грамів. 43,їммоля) та гідроксиду натрію (3,3 грама, 8Зммоля) у воді (40мл) змішували з розчином 1-йодо-3-метилбутану (11,З3мл, 86,4ммоля) в ізопропанолі (бОмл) /5 та одержану суміш кип'ятили на протязі 2 днів. Ізопропанол був видалений випаровуванням під вакуумом.
Названа у заголовку сполука, 10,0 грамів (87)9о була зібрана фільтрацією та промита ізопропанолом.
Приготування С 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонілхлорид
Суміш 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонілхлориду натрію (2,5 грама, 9,4ммоля), тіонилхлориду (1Омл), та 5 2о крапель М,М-диметилформаміду кип'ятили на протязі 5 годин. Після охолодження, надлишок тіонилхлориду випарювали, та залишок екстрагували етилацетатом. Розчин охолоджували в бані з льодом та додавали воду.
Органічну фазу відокремлювали та промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки сульфатом натрію, розчинник випарювали з одержанням названої сполуки у вигляді масла, 2,34 грама (9596).
Приготування Ю сч 4-(2-дциклопентилетокси)бензолсульфонат натрію
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (6,5 грамів, 28,2ммоля) та гідроксиду натрію (2,2 грама, і) ббммоля) у воді (1бмл) змішували з розчином 2-(брометил)циклопентаном (15,0 грамів, 84,7ммоля) в ізопропанолі (40мл) та одержану суміш кип'ятили на протязі 2 днів. Ізопропанол був видалений випаровуванням під вакуумом. Названа у заголовку сполука 4,7 грама (5795) була зібрана фільтрацією та промита ізопропанолом. ю зо Приготування Е 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонілхлорид о
Суміш 4-(2-циклопентилетокси)бензолсульфонату натрію (2,5 грама, 8,бммоля), тіонилхлориду (15мл) та Ге! декілька крапель М,М-диметилформаміду кип'ятили на протязі 5 годин. Після охолодження надлишок тіонилхлориду випарювали та залишок екстрагували в етилацетаті. Розчин охолоджували в бані з льодом та о з5 була додавали воду. Органічну фазу відокремлювали промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. (су
Після висушування над сульфатом натрію, розчинник випарювали, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді масла, 2,24 грама (9095).
Приготування ЕЕ 4 -фторбіфенилсульфонілхлорид «
Хлорсульфонову кислоту (8,7мл, О0,1Змоля) додавали по краплям до 4-фторбіфенілу (10,2 грамів, б9Уммоля) з с при перемішуванні в бані з льодом. Перемішування продовжували при охолоджені на протязі 0,5 годин та потім реакційну суміш виливали на лід. Одержаний білий осад був зібраний фільтрацією та розчинений в хлороформі. ;» Хлороформний розчин промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію та концентрували з одержати білої твердої речовини. Цільовий продукт, 4-фторбіфенилсульфонілхлорид (4,3 грама, 2795), відокремлювали від 4 -фторбіфенілсульфонової кислоти (небажаного побічного продукту) б кристалізацією останнього з етилацетату та кристалізацією залишку з гексану.
Приготування о о 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат натрію
Ге) До розчину 4-гідроксибензолсульфонової кислоти додають (5,13 грамів, 22,1ммоля) в 1М водному розчині Підроксиду натрію (23мл) додавали розчин 4-фторбензилброміду (3,Змл, 26,5ммоля) в етанолі (2О0мл). Одержану о суміш кип'ятили на протязі 2 днів. При стоянні при постійному охолодженні осаджувалась біла тверда речовина. с Осаджений продукт, 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат натрію, 4,95 грама (74965) був зібраний фільтрацією та промитий етилацетатом та діетиловим ефіром.
Приготування Н 4-(фторбензилокси)бензолсульфонілхлорид
До суспензії 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонату натрію (0,5 грамів, 1,64ммоля) в метиленхлориді (бмл)
Ф) додавали п'ятихлористий фосфор (275мг, 1,3їммоля). Одержану суміш кип'ятили на протязі 7 годин. Після ка охолодження в бані з льодом та заливання водою (15мл) суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію та концентрували з бо одержанням 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонілхлориду у вигляді твердої речовини білого кольору (13Омг, 26905).
Приготування 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонову кислоту (9,7мл, 0,147моля) додавали по краплям до 4-хлорфеноксибензолу (12,бмл, 65 73.4ммоля) при кімнатній температурі при перемішуванні. Коли додавання було закінчене, суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 1 години та потім виливали у льодяну воду. Тверду речовину було зібрано фільтрацією, висушено на повітрі та перекристалізовано з петролейного ефіру та етилацетату з одержанням 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлориду (7,43 грамів, 33905).
Приклад 1 1--4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти гідроксиамід (А) До розчину 1-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти (6,0 грамів, 4б6,5ммоля) та триетиламіну (14мл, 10Оммоля) в діоксані (9Омл) та воді (дФОмл) додавали 4-метоксибензолсульфонілхлорид (10,6 грамів, 51,3ммоля).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 4 годин, підкислювали розчином 1М водним розчином соляної кислоти та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти промивали 7/0 розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію та концентрували, одержуючи тверду рудувато-коричневу речовину, яку потім розтирали з хлороформом з одержанням 1--4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 5,42 грамів (3990). (В) До розчину /1-(4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти (4,65 грама, 7/5 5,2мММмоля) та триетиламіну (2,бмл, 17, 9ммоля) в метиленхлориді (120мл) додавали (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонійгексафторфосфат (7,4 грамів, 16,3ммоля). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 2,5 днів. Розчинник випарювали та залишок екстрагували в етилацетаті. Розчин послідовно промивали О,5М водним розчином соляної кислоти, водою та насиченим розчином хлоридом натрію. Після сушки над сульфатом магнію, розчинник випарювали з одержанням бензотриазол-1-ілового ефіру 1-(4-метоксибензолсульфоніламіно)уциклопентанкарбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. Одержану речовину розчиняли в М,М-диметилформаміді (120мл) і до одержаного розчину додавали диізопропілетиламін (5,3мл, ЗОммоля) та гідрохлорид О-бензилгідроксиламіну (3,2 грама, 20ммоля). Суміш нагрівали в масляній бані до 50"С на протязі 20 годин. Розчинник випарювали та додавали етилацетат. Суміш була фільтрували, збираючи білу тверду речовину. Фільтрат промивали послідовно 0,5М сч ов Водним розчином соляної кислоти, водним насиченим розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію. Після випарювання розчинника одержували тверду речовину, яку поєднували з речовиною, і) одержаною фільтруванням, и розтирали з етилацетатом з одержанням бензилоксиаміду 1--4-метоксибензолсульфоніламіно)-циклопентан-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 2,82 грама (47965). ю зо (С) Розчин бензилоксиаміду 1-(4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти (1,50 грам, 3,71ммоля) в метанолі (200мл) обробляли 595 паладієм-на-сульфаті барію (0,75 грамів) та гідрували при і, тиску З атмосфери на протязі 3,5 годин в Раїт шейкері. Каталізатор видаляли пропусканням крізь 0,45мкм Ге! нейлоновий фільтр і фільтрат концентрували з одержанням гідроксиаміду 1--4-метоксибензолсульфоніламіно)-циклопентан-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 1,13 ме) зв грам (97905). МС: 313 (М-1). «о
Названі в заголовках сполуки прикладів 2-8 були одержані методом, аналогічним описаному в прикладі 1, використовуючи вказані реактиви.
Приклад 2 1--(4метоксибензолсульфоніламіно)циклогексан-1-карбонової кислоти гідроксиамід. « 1-Аміноциклогексан-1-карбонова кислота; 4-метоксибензолсульфонілхлорід. МС:327(М-1). з с Приклад З . 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопентан-1-карбонової кислоти гідроксиамід и?» 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид. МС: 393 (М-1). Аналіз, розраховано для Сі18Нло9ЕМ2О55.0,25Н20: С 54,19, Н 4,93, М 7,02. Одержано: С 54,20, Н 5,13, М 7,08.
Приклад 4
Ге» 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклогексан-1-карбонової кислоти гідроксиамід 1-аміноциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид. Перекристалізований з о хлороформу, температура плавлення: 1747; МС: 407 (М-1).
Ге) Приклад 5 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопропан-1-карбонової кислоти гідроксиамід. о 1-аміноциклопропан-1-карбонова кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид; температура сп плавлення: 1847С; МС 365 (М-1); Аналіз, розраховано для С 15Ні5ЕМ»ОБ5: С 52,45, Н 4,13, М 7,65. Одержано: С 52,20, Н 4,34, М 7,44.
Приклад 6 1-(4-фторбіфеніл-4-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти гідроксиамід 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота; /4-фторбіфенілсульфонілхлорид. Перекристалізований з
Ф) хлороформу. Температура плавлення 15972; МС: 377 (М-1). ка Приклад 7 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти гідроксиамід во 1-аміноциклобутан-1-карбонова кислота; 4-(фторфенокси)бензолсульфонілхлорид. МС: 379 (М-1).
Приклад 8 1-(4-(4-фторбензилокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопропанкарбонової кислоти гідроксиамід. 1-аміноциклопропан-1-карбонова кислота; 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонілхлорид. МС: 379 (М-1).
Приклад 9 65 М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонамід (А) Розчин гідрохлориду бензилового ефіру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти (12,0 грамів, 52,2ммоля) та
4-метоксибензолсульфонілхлориду (11,9 грамів, 57,бммоля) в диоксані (10Омл) та воді (100мл) був охолоджений у бані з льодом. Потім додавали триетиламін (18,2мл. 0,1Змоля). Баню з льодом прибирали, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 2 днів. Розчинники видаляли під вакуумом і залишок екстрагували етилацетатом та водою. Водний шар відокремлювали та екстрагували двічі етилацетатом.
Поєднані органічні шари промивали водним насиченим розчином бікарбонату натрію, 1М водним розчином соляної кислоти, та насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки над сульфатом натрію розчинник випарювали з одержанням жовтого масла (19,3 грамів), частину якого (10 грамів) хроматографували на силікагелі з З3:7 етилацетат/гексан в якості елюенту, потім перекристалізували з етилацетат/гексаном з /о одержанням бензилового ефіру 2-(4-метоксибензол-сульфоніламіно)-2-метилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 6,59 грамів (67965). (В) Розчин бензилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонової кислоти (1,5 грама, 4,1З3ммоля) в етанолі (8Омл) обробляли 1095 паладієм-на-вуглі (0,17 грамів) та гідрували при тиску З атмосфери на протязі 1,5 години в Раїт шейкері. Каталізатор був видалений пропусканням крізь 0,45мкм, нейлоновий фільтр /5 та фільтрат був сконцентрований з одержанням 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 1,09 грамів (969605). (С) Розчин 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонової кислоти (1,08 грама, З, 9бБммоля) в метиленхлориді (120мл) охолоджували в бані з льодом. Потім послідовно додавали триетиламін (2,2мл, 16,вммоля), (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (2,6 грама, 5,8в8ммоля) та
О-бензилгідроксиламінгідрохлорид (0,95 грамів, 5,95ммоля). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Розчинник випарювали та залишок екстрагували етилацетатом. Розчин промивали послідовно 1М водним розчином соляної кислоти, водним насиченим розчином бікарбонату натрію, водою та насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки над сульфатом натрію, розчинник випарювали з одержанням масла, Кк! якого цільовий продукт, с
М-бензилокси-2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонамід (1,41 грама, 9595), у вигляді білої твердої речовини, було одержано хроматографією на силікагелі з 1:22 етилацетат/гексаном, як елюенту. і) (Ю) Розчин М-бензилокси-2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонаміду (1,40 грама, 3,7Оммоля) в метанолі (8ВОмл) обробляли 695 паладієм-на-сульфаті барію (0,75 грамів) та гідрували при тиску З атмосфери на протязі 1,5 годин в Раїтг шейкері. Каталізатор видаляли пропусканням крізь О0,45мкм нейлоновий фільтр і ю зо фільтрат концентрували з одержанням М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонаміду. у вигляді білої твердої речовини, 1,06 грамів (10095). Температура плавлення: 122-12570 МС: 289 (М.-1): Аналіз, і, розраховано для С44Ні16МоОБ5з: С 45,82; Н 5.59; М 9,72; Одержано: С 45,88; Н 5,60; М 9,69. Ге!
Вказані в заголовках сполуки прикладів 10-12 були одержані методом, аналогічним описаному в прикладі 9 використовуючи вказані реактиви. о
Приклад 10 «о 2-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід
Гідрохлорид бензилового ефіру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид. Температура плавлення: 133-134". МС: 369 (М1). Аналіз, розраховано для Сі16Н-7ЕМоОБве: С 52,17; Н 4,65; М 7,60; Одержано: С 52,21; Н 4,83; М 7,80. «
Приклад 11 з с М-гідрокси-2-метил-2-І4-(3-метилбутокси)бензолсульфоніламіно|пропіонамід . Гідрохлорид бензилового ефіру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти; и?» 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонілхлорид. Перекристалізований з етилацетат/гексану. Температура плавлення 126,5-1287С МС: 343 (М-1). Аналіз, розраховано для С/5НоаМоОвБ: С 52,31; Н 7,02; М 8,13; Одержано: С 52,30; 45. НОТ; М 8,16.
Ге» Приклад 12 2-ІЇД-(2-циклопентилетокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід о Гідрохлорид бензилового ефіру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти;
Ге) 4-(-2-дциклопентилетокси)бензолсульфонілхлорид. Перекристалізований з етилацетат/гексану. Температура 5р плавлення 125-12776 МС: 369 (М-1). Аналіз, розраховано для С 47Но6М2Ов5з: С 55,12, Н 7,07, М 7,56. Одержано: о С 55,46, Н 7,09, М 7,38. сп Приклад 13
М-гідрокси-2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіфен-2-сульфоніламіно)пропіонамід (А) До розчину 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти (2,0 грама, 194ммоля) в 1М водному розчині гідроксиду дв Натрію (45мл) та диоксані (45мл) додавали 5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфонілхлорид (8,41 грамів, 32,4мМмоля).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Додатково додавали 1М водний
Ф) розчин гідроксиду натрію (45мл) до реакційної суміші, яку потім екстрагували діетиловим ефіром. Органічні ка екстракти були відкинуті. Водний шар був підкислений 1М розчином соляної кислоти та екстрагований етилацетатом. Етилацетатні фракції промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над бо сульфатом магнію та концентрували Кк! одержанням 2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)упропіонової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору (2,18 грама, 3496). (В) До розчину 2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)пропіонової кислоти (1,60 грама, 4,9ммоля) в метиленхлориді (16Омл) додавали триетиламін (2,3мл, 16,5ммоля), 65 гексофторфосфат(бензотриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфонію (2,4 грама,. 5,41ммоля) та гідрохлорид
О-(2-триметилсілілетил)гідроксиламіну (0,92 грамів, 5,41ммоля). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Розчинник випарювали та залишок екстрагували етилацетатом. Розчин промивали водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію.
Після сушки над сульфатом магнію розчинник випарювали з одержанням білої піни, з якої цільовий продукт, 2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)-М-(2-триметилсіланілетокси)-пропіонамід (22Омг, 1095). у вигляді білої твердої речовини виділяли хроматографією на силікагелі з 3:2 етилацетат/гексаном, як елюенту. (С) 2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)-М-(2-триметилсіланілетокси)пропіонамід (вОмг, 0О,18ммоля) розчиняли в трифтороцтовій кислоті та одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Трифтороцтову кислоту випарювали під вакуумом, залишок гасили метанолом, одержуючи 70. М-тідрокси-2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)пропіонамід у вигляді жовтого масла (бомг, 97790), яке кристалізували з етанолу. Температура плавлення 165-1667С. МС: 342 (М.-1).
Названі у заголовку сполуки прикладів 14-16 одержували методом, аналогічним цьому, що описаний в прикладі 13 з використанням вказаних реактивів.
Приклад 14
Гідроксиамід 1-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти 1-Аміноциклопентан-1-карбонова кислота; 5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфонілхлорид. МС: 368 (М 1).
Приклад 15
Гідроксиамід 1-І(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|цикпопропан-1-карбонової кислоти 1-Аміноциклопропан-1-карбонова кислота; 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлорид. МС:381 (М-1).

Claims (14)

Формула винаходу
1. Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти формули (1): сч ЩО) 25 Її ї о 59) Ї с Ї МН. -о й 30 нн В Ох (Ф) (о, со або їх фармацевтично прийнятні солі, де б» В та 2? - кожний незалежно вибирають з (С1-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.--Св)алкілу, со зе (С.-С)алкілідифторметилену), (С1-Сз)алкілідифторметилену(С1-Сз)алкілу, (Св-Сіо)арилу, (С2-Со)гетероарилу, с (Св-Сзо)арил(С--Св)алкілу, (Со-Со)гетероарил(С.1-Св)алкілу або Б! та КК? взяті разом, можуть утворювати (С4-С)циклоалкіл або бензоконденсоване (Сз-Св)циклоалкільне кільце або групу формули « 40 рай - с шин ра г» Х де п та т незалежно 1 або 2 та Х - СЕ», 5, О або МЕАЗ, де ВЗ є воднем, (С1-Св)алкілом, (Св-Сіо)арилом, ФУ (С.-Со)гетероарилом, (Св-С1од)арил(С1-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкілсульфонілом, (Св-Сіо)дарилсульфонілом або ацилом; та о ОО є (Сі-Св)алкілом, (Себ-Сзод)арилом, (Св-Сіо)арилоксі(Св-Сіод)арилом, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилом, со (Св-С10)дарил(Св-Сіо0)арил(С4-Св)алкілом, (Св-Сі0)арил(Сь-Со)гетероарилом, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилом, о (С2-Со)гетероарил(Св-Сіо)арилом, (С4-Св)алкіл(Св-Сло)арилом, (С1-Св)алкоксі(Св-Сіо)арилом, с (Св-С10)арил(С.4-Св)алкоксі(Св-Сло)арилом, (Св-Сло)арил(С.-Св)алкоксі(С4-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарилоксі(С 5-Сло0)арилом, (С4-Св)алкіл(Со-Со)гетероарилом, (С4-Св)алкокси(С»-Со)гетероарилом, (Св-С10)арил(С-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилокси(С»-Со)гетероарилом, (Св-С:о0)арилоксі(С4-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарилоксі(С 1-Св)алкілом, (С4-Св)алкіл(Св-Сл1о)арилоксі(Св-С1о)арилом, (С41-Св)алкіл(С»-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)арилом, (Ф) (С1-Св)алкіл(С1-Св)арилокси(С»-Со)гетероарилом, (С4-Св)алкоксі(Св-Сіо)арилоксі(Св-Со)арилом, ГІ (С4-Св)алкокси(С»о-Со)гетероарилоксі(Св-Сіо)арилом або (С.-Св)алкоксі(Св-Сіо)арилокси(С»о-Со)гетероарилом, де кожна група арилу, необов'язково, заміщена фтором, хлором, бромом, (С 4-Св)алкілом, (Сі-Св)алкокси або во перфтор(С1-Сз)алкілом.
2. Сполука згідно з п. 1, де БК! та Б? взяті разом, утворюють (С 3-Св)циклоалкіл або бензоконденсоване (С4-С)циклоалкільне кільце або групу формули б5
; ське Хх де п та т незалежно 1 або 2, та Х - СЕ», 5, О або МЕ, де ВЗ є воднем, (С4-Св)алкілом, (Св-Со)арилом,
(С.-Со)гетероарилом, (Св-Сід)арил(Сі-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарил(С -Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфоніл,
70. (С5-Сі0)арилсульфонілом або ацилом.
3. Сполука згідно з п. 2, де К! та К2 взяті разом, утворюють (С 3-Св)циклоалкіл або бензоконденсоване (С3-С,)циклоалкільне кільце.
4. Сполука згідно з п. 1, де (в є (Св-Сіо)дарилом, (Св-С10)арил(Св-С:о0)арилом, (Св-С:0)арилоксі(Св-Сіо)арилом, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, 19 (С2-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарилом, (Св-Сіо0)арил(Сь-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарил(С 5-С0)арилом або (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)дарилом.
5. Сполука згідно з п. 4, де О є (Св-Сіо)арилоксі(Св-Сіо)арилом.
6. Сполука згідно з п. 1, де В! та В2 - кожний, незалежно, (С4-Св)алкіл.
7. Сполука згідно з п. 1, де К! та К2 взяті разом, утворюють (С 3-Св)циклоалкіл або бензоконденсоване (С4-С)циклоалкільне кільце або групу формули зв ше руно о Хх де п та т незалежно 1 або 2, та Х - СЕ», 5, О або ме, де ВЗ є воднем, (С4-Св)алкілом, (Св-Сіо)арилом,
(С.-Со)гетероарилом, (Св-С1од)арил(С1-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкілсульфонілом, ІС о) (Сев-Сі0)арилсульфонілом або ацилом; та со (е) є (Св-Сіо)арилом, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилом, (Св-С:0)арилоксі(Св-Со0)арилом, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилом, (о) (Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарил(С 6-Со0)арилом або (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)арилом. со
8. Сполука згідно з п. 1, де Б' та В взяті разом утворюють (С 3-Св)циклоалкіл або бензоконденсоване
(С.3-С)циклоалкільне кільце; та ісе) (е) є (Св-Сіо)арилом, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилом, (Св-С:0)арилоксі(Св-Со0)арилом, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилом, (Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарил(С 6-Со0)арилом або (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)арилом. «
9. Сполука згідно з п. 1, де В та 2 - кожний, незалежно, (С4-Св)алкіл; та з то (е) є (Св-Сіо)арилом, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилом, (Св-С:0)арилоксі(Св-Со0)арилом, с (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилом, :з» (Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарил(С 6-Со0)арилом або (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)арилом.
10. Сполука згідно з п. 1, де В та 3 - кожний, незалежно, (С4-Св)алкіл; та О є (Св-С1о)арилоксі(Св-Сіо)арилом. б
11. Сполука згідно з п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, що містить: гідроксіамід. 3-І(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|азетидин-3-карбонової кислоти; о гідроксіамід 4-І(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|піперидин-4-карбонової кислоти; о гідроксіамід. 1-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопропан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-І4--4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопропан-1-карбонової кислоти; о гідроксіамід. 1-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти; «п гідроксіамід. 1-І(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклогексан-1-карбонової кислоти; 2-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід; 2-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід; (Ф) М-гідрокси-2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)пропіонамід; ГІ гідроксіамід 1-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклопропан-1-карбонової кислоти; во гідроксіамід. 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-(4"-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)індан-2-карбонової кислоти; та гідроксіамід. 2-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|індан-2-карбонової кислоти.
12. Фармацевтична композиція для (а) лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з артриту, ди раку, виразки тканини, мукулярної дегенерації, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склериту, в комбінації з стандартними МЗАЇІЮ'З та анальгезуючими засобами та в комбінації з цитотоксичними антираковими агентами, та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, СНІДУ, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, що характеризуються продукуванням фактора некрозу пухлини (ТМЕ) або (б) інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактора некрозу пухлини (ТМЕ) У ссавців, включаючи людину, яка містить ефективну, при такому лікуванні, кількість сполуки згідно з пункту 1, та фармацевтично придатний носій.
13. Спосіб інгібування (а) матричних металопротеїназ або (б) продукування фактора некрозу пухлини (ТМЕ) у ссавців, включаючи людину, при якому призначають вказаному ссавцю ефективну кількость сполуки згідно з п. 1.
14. Спосіб лікування станів, вибраних з групи, яка складається з артриту, раку, виразки тканини, 7/0 МуУукулярної дегенерації, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склериту, сполуками формули І, які можуть бути використані в комбінації з стандартними МЗА!Ір'З та анальгезуючими засобами та в комбінації з цитотоксичними антираковими агентами, та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, СНІДу, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, що характеризуються продукуванням фактора некрозу пухлини (ТМЕ) у ссавців, включаючи людину, при якому призначають вказаному /5 бсавцю ефективну, при лікуванні таких станів, кількість сполуки згідно з п. 1. с щі 6) ів) (зе) (о) (зе) (Се)
- . и? (о) (95) се) (95) сл іме) 60 б5
UA99084432A 1997-02-03 1998-12-01 Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин UA63935C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA63935C2 true UA63935C2 (uk) 2004-02-16

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99084432A UA63935C2 (uk) 1997-02-03 1998-12-01 Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (uk)
EP (1) EP0977733B1 (uk)
JP (1) JP3765584B2 (uk)
KR (1) KR100317146B1 (uk)
CN (1) CN1113862C (uk)
AP (1) AP826A (uk)
AR (1) AR011101A1 (uk)
AT (1) ATE248812T1 (uk)
AU (1) AU721748B2 (uk)
BG (1) BG64308B1 (uk)
BR (1) BR9807815A (uk)
CA (1) CA2279276C (uk)
CO (1) CO4920234A1 (uk)
DE (1) DE69817801T2 (uk)
DK (1) DK0977733T3 (uk)
DZ (1) DZ2410A1 (uk)
EA (1) EA002594B1 (uk)
ES (1) ES2202796T3 (uk)
GT (1) GT199800025A (uk)
HK (1) HK1026203A1 (uk)
HN (1) HN1998000011A (uk)
HR (1) HRP980058B1 (uk)
HU (1) HUP0000852A2 (uk)
ID (1) ID22799A (uk)
IL (2) IL131042A0 (uk)
IS (1) IS1950B (uk)
MA (1) MA26471A1 (uk)
MY (1) MY121754A (uk)
NO (1) NO313631B1 (uk)
NZ (1) NZ336840A (uk)
OA (1) OA11081A (uk)
PA (1) PA8445801A1 (uk)
PE (1) PE57799A1 (uk)
PL (1) PL335027A1 (uk)
PT (1) PT977733E (uk)
SK (1) SK283963B6 (uk)
TN (1) TNSN98019A1 (uk)
TR (1) TR199901849T2 (uk)
TW (1) TW509668B (uk)
UA (1) UA63935C2 (uk)
UY (1) UY24866A1 (uk)
WO (1) WO1998033768A1 (uk)
ZA (1) ZA98823B (uk)

Families Citing this family (294)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0004595A3 (en) 1997-07-31 2001-12-28 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
HUP0201714A3 (en) 1999-03-03 2003-05-28 Procter & Gamble Substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2000058280A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide carbocyclique
ATE245152T1 (de) 1999-03-31 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Dioxocyclopentylhydroxamsäure
JP3784645B2 (ja) 1999-05-28 2006-06-14 ファイザー・プロダクツ・インク ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
MXPA02009311A (es) 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
IL151124A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
EP1328510B1 (en) * 2000-09-29 2013-11-20 TopoTarget UK Limited (e)-n-hydroxy-3-(3-sulfamoyl-phenyl)-acrylamide compounds and their therapeutic use
US20040063685A1 (en) * 2000-12-08 2004-04-01 Juji Ilzawa Combination Drugs
CN1854157B (zh) 2001-01-05 2013-01-02 辉瑞大药厂 胰岛素样生长因子i受体的抗体
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
JP4502641B2 (ja) * 2002-01-24 2010-07-14 ティルタン ファーマ リミテッド 抗癌組み合わせおよびその使用方法
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
CN101486682B (zh) 2002-03-13 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
CA2510850A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
US20060148839A1 (en) * 2003-02-11 2006-07-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors
PT2476667E (pt) 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
JP2007504122A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ファイザー・インク 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
SI1682138T1 (sl) 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
ITFI20040174A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP2597083A3 (en) * 2006-03-29 2014-09-17 Novartis AG Selective hydroxamate based MMP inhibitors
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
ES2547303T3 (es) 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
EA016679B1 (ru) 2007-04-18 2012-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
EP2175885B1 (en) 2007-07-30 2016-10-12 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
PE20091158A1 (es) 2007-12-19 2009-08-28 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ613219A (en) 2008-01-04 2014-11-28 Intellikine Llc Heterocyclic containing entities, compositions and methods
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
AU2010210646B2 (en) 2009-02-05 2015-10-29 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8673919B2 (en) 2009-03-27 2014-03-18 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
CN105801550B (zh) 2009-11-05 2019-06-14 理森制药股份公司 新型苯并吡喃激酶调节剂
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
PL2534153T3 (pl) 2010-02-12 2017-08-31 Pfizer Inc. Sole i polimorfy 8-fluoro-2-{4-[(metyloamino}metylo]fenylo}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
WO2011159835A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115767C2 (uk) 2011-01-10 2017-12-26 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SI2675479T1 (sl) 2011-02-15 2016-04-29 Immunogen, Inc. Citotoksični derivati benzodiazepina
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
WO2012145183A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EA024842B9 (ru) 2011-05-04 2017-08-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US9783613B2 (en) 2011-10-04 2017-10-10 Igem Therapeutics Limited IgE anti-HMW-MAA antibody
EP2776467A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Pfizer Inc Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
NZ629499A (en) 2012-03-30 2016-05-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstituted -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN104981254B (zh) 2012-08-31 2018-05-22 苏特罗生物制药公司 含有叠氮基的经修饰的氨基酸
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
HUE040126T2 (hu) 2012-11-01 2019-02-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Rákok kezelése PI3 kináz izoform modulátorok alkalmazásával
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
BR112015022993B1 (pt) 2013-03-14 2021-12-14 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Inibidores de jak2 e alk2, composição farmacêutica compreendendo os referidos inibidores e uso destes
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
BR112015029969A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Infinity Pharmaceuticals Inc tratamento de câncer usando moduladores de isoformas quinase pi3
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SI3052096T1 (en) 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
CN106488910B (zh) 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MA49708A (fr) 2014-04-30 2020-06-03 Pfizer Dérivés de dihétérocycle liés à cycloalkyle
EA034691B1 (ru) 2014-06-19 2020-03-06 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Гетероарильные соединения для ингибирования киназ
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2925224T3 (es) 2014-07-31 2022-10-14 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CA2981530A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
US10752639B2 (en) 2016-03-16 2020-08-25 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
EP3454945B1 (en) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140598A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3574009A4 (en) 2017-01-26 2020-11-25 Zlip Holding Limited CD47 ANTIGEN BINDING UNIT AND ITS USES
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
AR112797A1 (es) 2017-09-08 2019-12-11 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
BR112020005212A2 (pt) 2017-09-18 2020-09-15 Sutro Biopharma, Inc. conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição.
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3706736A4 (en) 2017-11-10 2021-08-11 The Regents of the University of Michigan ASH1L DEGRADATION AGENTS AND METHODS OF TREATMENT THROUGH THEM
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
US20210380595A1 (en) 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
KR20210097715A (ko) 2018-11-29 2021-08-09 아락세스 파마 엘엘씨 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
KR20210099066A (ko) 2018-12-04 2021-08-11 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132648A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4055017A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
PL340551A1 (en) * 1997-11-12 2001-02-12 Darwin Discovery Ltd Derivatives of hydroxamic and carboxylic acids exhibiting mmp & tnf inhibitive action
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
DE69917124T2 (de) * 1998-04-10 2005-05-12 Pfizer Products Inc., Groton Cyclobutyl-Aryloxysulfonylamin-Hydroxamsäurederivate
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
GT199800025A (es) 1999-07-24
CN1113862C (zh) 2003-07-09
IS5129A (is) 1999-07-23
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
NO993730D0 (no) 1999-08-02
BG64308B1 (bg) 2004-09-30
NO313631B1 (no) 2002-11-04
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
AU8191798A (en) 1998-08-25
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
IS1950B (is) 2004-10-13
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
AR011101A1 (es) 2000-08-02
IL131042A0 (en) 2001-01-28
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
NO993730L (no) 1999-10-01
BR9807815A (pt) 2000-03-08
BG103616A (en) 2000-02-29
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
EA002594B1 (ru) 2002-06-27
HN1998000011A (es) 1999-02-09
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
AU721748B2 (en) 2000-07-13
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
UY24866A1 (es) 2000-09-29
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
PE57799A1 (es) 1999-06-11
PL335027A1 (en) 2000-03-27
OA11081A (en) 2002-03-14
NZ336840A (en) 2001-01-26
CN1249743A (zh) 2000-04-05
CA2279276C (en) 2005-09-13
ID22799A (id) 1999-12-09
PT977733E (pt) 2003-12-31
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
SK101299A3 (en) 2002-04-04
IL131042A (en) 2004-07-25
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
MY121754A (en) 2006-02-28
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
TW509668B (en) 2002-11-11
ZA98823B (en) 1999-08-02
US6303636B1 (en) 2001-10-16
AP826A (en) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA63935C2 (uk) Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин
EP0950059B1 (en) Cyclic sulfone derivatives
JP3299975B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬
JP3053222B2 (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
AU730248B2 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100269046B1 (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0895988A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives