KR20240006537A - 라파마이신 유사체 화합물의 합성 - Google Patents

라파마이신 유사체 화합물의 합성 Download PDF

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스티븐 지. 볼머
샤오쥔 황
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레볼루션 메디슨즈, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 라파마이신 유사체 화합물을 제조하는 신규 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법에 유용한 관련 중간체에 관한 것이다.

Description

라파마이신 유사체 화합물의 합성
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 63/173,189를 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 라파마이신 유사체 화합물을 제조하는 신규 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법에 유용한 관련 중간체에 관한 것이다.
포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)은 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 패밀리의 지질 키나제와 관련된 세린-트레오닌 키나제이다. mTOR은 2개의 복합체, mTORC1 및 mTORC2로 존재하며, 이들은 개별적으로 조절되고, 별개의 기질 특이성을 가지며, 라파마이신에 대해 개별적으로 감수성이다. mTORC1은 성장 인자 수용체로부터의 신호를 세포 영양 상태와 통합하고, 주요 번역 성분, 예컨대 cap-결합 단백질 및 종양유전자 eIF4E의 활성을 조정함으로써 cap-의존성 mRNA 번역의 수준을 제어한다.
mTOR 신호전달은 점점 더 상세하게 해독되어 왔다. mTOR 억제제의 상이한 약리학이 특히 유익하다. 최초로 보고된 mTOR의 억제제인 라파마이신은 현재 mTORC1의 불완전 억제제인 것으로 이해된다. 라파마이신은 FK506 결합 단백질 12 (FKBP12)의 도움 하의 mTOR 키나제의 FK506 라파마이신 결합 (FRB) 도메인에 대한 결합을 통한 선택적인 mTORC1 억제제이다. mTOR의 FRB 도메인은 mTORC1 복합체에서 접근가능하지만, mTORC2 복합체에서는 덜 그러하다. 흥미롭게도, 라파마이신의 처리에 의한 mTORC1의 하류 기질에 대한 억제 활성의 효력은 mTORC1 기질 중에서 다양한 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 라파마이신은 mTORC1 기질 S6K의 인산화, 및 간접적으로 리보솜 생물발생을 제어하는 하류 리보솜 단백질 S6의 인산화를 강하게 억제한다. 다른 한편으로는, 라파마이신은 CAP-의존성 번역의 개시를 제어하는 eIF4E의 주요 조절인자인 4E-BP1의 인산화에 대해 단지 부분적인 억제 활성을 나타낸다. 결과적으로, mTORC1 신호전달의 보다 완전한 억제제가 관심 대상이다.
mTOR 키나제의 제2 부류의 "ATP-부위" 억제제가 보고되었다. 분자는 mTOR 키나제의 활성 부위에서 키나제 반응에 대한 기질인 ATP와 경쟁한다 (따라서, 또한 mTOR 활성 부위 억제제임). 그 결과, 이들 분자는 보다 광범위한 기질의 하류 인산화를 억제한다.
mTOR 억제가 4E-BP1 인산화를 차단하는 효과를 가질 수 있지만, 이들 작용제는 또한 mTORC2를 억제할 수 있으며, 이는 Akt S473의 인산화의 억제로 인한 Akt 활성화의 차단으로 이어진다.
약물 발견 및 개발 과정을 가속화하기 위해, 잠재적으로 새로운 약물인 화합물의 어레이를 제공하는 라파마이신 유사체를 합성하는 새로운 방법이 필요하다. 본 개시내용은 이들 필요를 충족시키고, 추가의 관련 이점을 제공한다.
간략하게, 본 개시내용은 라파마이신 유사체 화합물을 제조하는 신규 방법 및 신규 방법에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
본 개시내용은 규모조정가능하고 상업용 규모로 재현가능한 화학식 (33)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 반응 조건의 새로운 조합의 실험 및 개발을 통해 수득된 신규 중간체 화합물을 제공할 수 있는 반응을 포함한다.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 단계 (1a) 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00001
환원제와 접촉시켜 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00002
; 및
단계 (2a) 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00003
를 포함하고,
여기서 PGN1은 아미노 보호기이다. 특정 실시양태에서, 환원제는 수소화붕소나트륨이다. 특정 실시양태에서, 단계 (1a)는 아세트산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 아미노 보호기 시약은 트리페닐메틸 클로라이드이다. 특정 실시양태에서, PGN1은 트리페닐메틸 (트리틸)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (2a)는 활성화 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 활성화 시약은 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (2a)는 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (3)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (3a') 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속/금속 시약 및 포름알데히드와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00004
.
특정 실시양태에서, 유기금속/금속 시약은 마그네슘이다. 특정 실시양태에서, 단계 (3a)는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수행된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (3a) 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속 시약 및 디메틸포름아미드 (DMF)와 접촉시켜 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00005
.
특정 실시양태에서, 유기금속 시약은 알킬 마그네슘 할라이드이다. 특정 실시양태에서, 단계 (3a)는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수행된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (4a) 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00006
.
특정 실시양태에서, 환원제는 수소화붕소나트륨이다. 특정 실시양태에서, 단계 (4a)는 메탄올, THF 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (5a) 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 PGN1 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00007
; 및
단계 (6a) 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00008
를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, PGN1 탈보호 시약은 산이다. 특정 실시양태에서, 단계 (5a)는 DCM 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, Boc 보호기 시약은 Boc2O이다. 특정 실시양태에서, 단계 (6a)는 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (7)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (7a) 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 알콜 활성화 시약과 접촉시켜 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이며
Figure pct00009
,
여기서 -LGO1은 이탈기이다. 특정 실시양태에서, 알콜 활성화 시약은 술포닐 할라이드 또는 할로겐화 시약이다. 특정 실시양태에서, 알콜 활성화 시약은 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드; CH3SO2Cl)이다. 특정 실시양태에서, -LGO1은 술포네이트 에스테르 또는 할라이드이다. 특정 실시양태에서, -LGO1은 메실레이트 (-O-SO2CH3)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (7a)는 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (7a)는 DCM 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (8)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (8a) 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00010
화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00011
를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 단계 (8a)는 DMF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (10)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (9a) 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00012
화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00013
를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (11)의 화합물은 화학식 (11a)의 화합물 또는 그의 염의 보릴화에 의해 제조된다:
Figure pct00014
.
특정 실시양태에서, 보릴화는 보론산 에스테르 시약과의 접촉 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 보론산 에스테르 시약은 비스(피나콜레이토)디보론 (B2Pin2)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (9a)는 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 특정 실시양태에서, 단계 (9a)는 물, 디옥산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (12)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (10a) 화학식 (12)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (13)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00015
; 및
단계 (11a) 화학식 (13)의 화합물의 염을 제조하는 단계
를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 산은 염산이고, 이에 따라 화학식 (13a)의 화합물의 염산 염을 수득한다:
Figure pct00016
, 여기서 x는 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시양태에서, x는 3이다. 특정 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이고, 이에 따라 화학식 (13c)의 화합물의 TFA 염을 수득한다:
Figure pct00017
, 여기서 y는 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시양태에서, y는 3이다. 특정 실시양태에서, 단계 (10a) 및 단계 (11a)는 물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (13), (13a) 또는 (13c)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 단계 (1b) 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00018
히드록실 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00019
를 포함하고,
여기서 PGO1 및 PGO2는 각 경우에 동일하거나 상이한 히드록실 보호기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 히드록실 보호기 시약은 트리에틸클로로실란 (TES-Cl)이다. 특정 실시양태에서, PGO1은 트리에틸실릴 에테르 (TES)이다. 특정 실시양태에서, PGO2는 트리에틸실릴 에테르 (TES)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (1b)는 이미다졸의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (1b)는 디클로로메탄 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (21)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (2b) 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00020
.
특정 실시양태에서, 환원제는 LiAl(Ot-Bu)3H이다. 특정 실시양태에서, 단계 (2b)로부터의 생성물은 후속적으로 Cu(OAc)2와 접촉된다. 특정 실시양태에서, 단계 (2b)는 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (22)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (3b) 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 PGO1 탈보호 시약 및 PGO2 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00021
.
특정 실시양태에서, PGO1 탈보호 시약은 산이다. 특정 실시양태에서, PGO2 탈보호 시약은 산이다. 특정 실시양태에서, 단계 (3b)는 THF 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (23)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (4b) 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00022
화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00023
를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 단계 (4b)는 DCM 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (25)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 단계 (1c) 화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00024
화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00025
화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00026
를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (13a)의 화합물
Figure pct00027
이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, x는 3이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (13c)의 화합물
Figure pct00028
이고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, y는 3이다. 특정 실시양태에서, 단계 (1c)는 커플링 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 커플링 시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (1c)는 활성화 시약의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 활성화 시약은 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (1c)는 디메틸아세트아미드 (DMM) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (31)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (2c) 화학식 (31)의 화합물을 Boc 제거제와 접촉시켜 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00029
.
특정 실시양태에서, Boc 제거 시약은 염산이다. 특정 실시양태에서, 단계 (2c)는 물, 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드 (DMAc) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (32)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 단계 (3c) 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00030
화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00031
를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 단계 (3c)는 디메틸아세트아미드 (DMAc) 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (33)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00032
.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (13a)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00033
여기서 x는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, x는 3이다.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (13b)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00034
.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (13c)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00035
여기서 y는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, y는 3이다.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (13d)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00036
.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00037
.
본 개시내용의 세부사항은 하기 첨부된 설명에 제시된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수를 또한 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 각각의 실시양태는 단독으로 또는 임의의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합되어 선택될 수 있다.
본 개시내용은 라파마이신 유사체 화합물을 제조하는 신규 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법에 유용한 관련 중간체에 관한 것이다.
본원에 논의된 바와 같이, 본 개시내용은 상업용 규모로 재현가능한 화학식 (33)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 특정 신규 중간체 화합물을 제공할 수 있는 반응 및 조건의 조합을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00038
여기서 PGN1은 아미노 보호기이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00039
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00040
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00041
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00042
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00043
여기서 -LGO1은 이탈기이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00044
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00045
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00046
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00047
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00048
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (13a)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00049
여기서 x는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, x는 3이고, 화학식 (13b)의 화합물로서 제시된다:
Figure pct00050
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (13c)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00051
여기서 y는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, y는 3이고, 화학식 (13d)의 화합물로서 제시된다:
Figure pct00052
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00053
여기서 PGO1 및 PGO2는 독립적으로 동일하거나 상이한 히드록실 보호기이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00054
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00055
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00056
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한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00057
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00058
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00059
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00060
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (13a)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00061
여기서 x는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, x는 3이고, 화학식 (13b)의 화합물로서 제시된다:
Figure pct00062
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (13c)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00063
여기서 y는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, y는 3이고, 화학식 (13d)의 화합물로서 제시된다:
Figure pct00064
.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00065
.
용어 및 약어:
본 개시내용에 사용된 단수형은 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭할 수 있다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 값이 값을 결정하는 데 사용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함하여 나타내기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 언급된 값의 어느 한 방향 (초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (예를 들어, 이러한 수가 가능한 값의 100%를 초과할 경우).
본 개시내용에 사용된 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미할 수 있다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭할 수 있다. C1-C3알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. C1-C3-알킬 기의 예는 메틸, 에틸 및 프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 합성 절차 동안, 히드록실 및 아미노 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 반응성 기를 바람직하지 않은 반응에 대해 보호하는 것으로 관련 기술분야에 공지된 불안정성 화학적 모이어티를 지칭할 수 있다. 보호기로 보호된 히드록실 및 아미노 기는 본원에서 각각 "보호된 히드록실 기" 및 "보호된 아미노 기"로 지칭된다. 보호기는 전형적으로 다른 반응성 부위에서의 반응 동안 해당 부위를 보호하기 위해 선택적으로 또는 직교적으로 사용되고, 이어서 제거되어 비보호된 기를 그대로 남게 하거나 또는 추가의 반응에 이용가능하게 할 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 보호기는 일반적으로 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 기는 전구체로서 본원에 기재된 아미노글리코시드에 선택적으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 아미노 기는 합성에서 목적하는 지점에서 아미노 기로 화학적으로 전환될 수 있는 아지도 기로서 본원에 기재된 화합물에 위치할 수 있다. 일반적으로, 기는 보호되거나, 또는 적절한 시간에 그의 최종 기로의 전환을 위해 모 분자의 다른 영역을 변형시키는 반응에 불활성일 전구체로서 존재한다. 추가로, 대표적인 보호기 또는 전구체 기는 문헌 [Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 26 pp. 1-72]에 논의되어 있다. "히드록실 보호기"의 예는 t-부틸, t-부톡시메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 2-트리메틸실릴에틸, p-클로로페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, 2,6-디클로로벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리페닐실릴, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, 메실레이트 및 토실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "아미노 보호기"의 예는 트리페닐메틸 (트리틸; Trt), 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에톡시카르보닐 (Bpoc), t-부톡시카르보닐 (Boc), 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), p-니트로벤질옥시카르보닐 (PNZ), 포르밀, 아세틸, 트리할로아세틸 (예를 들어, 트리플루오로아세틸), 벤조일, 니트로페닐아세틸, 2-니트로벤젠술포닐, 프탈이미도 및 디티아숙시노일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"Boc 보호기 시약"은 아민 기 상에 Boc 보호기를 설치하는 데 사용될 수 있는 시약을 지칭할 수 있다. Boc 보호기 시약의 예는 Boc 무수물 (Boc2O), N-tert-부톡시카르보닐이미다졸, 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴, 2-(tert-부톡시카르보닐티오)-4,6-디메틸피리미딘, 1-tert-부톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸, tert-부틸 페닐 카르보네이트, N-(tert-부톡시카르보닐옥시)프탈이미드, tert-부틸 2,4,5-트리클로로페닐 카르보네이트, 및 tert-부틸 ((4R,7S)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-2H-4,7-메타노이소인돌-2-일) 카르보네이트 (Boc-ONb)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"Boc 제거 시약"은 아민 기 상의 Boc 보호기를 절단하는 데 사용될 수 있는 시약을 지칭할 수 있다. Boc 제거 시약의 예는 TFA, 수성 인산, 메탄술폰산 (MSA), SnCl4, HCl, HCl/디옥산 및 HCl/MeOH를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (33)의 화합물 및 그의 중간체의 제조:
본 개시내용은 하기 구조를 갖는 화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염의 합성을 위한 공정, 방법, 시약 및 중간체를 포함한다:
Figure pct00066
.
라파마이신에 대한 통상적인 원자 넘버링은 하기에 제시된다:
Figure pct00067
.
화학식 (33)의 화합물의 제조 방법 및 화학식 (33)의 화합물의 제조에서 수득된 특정 중간체는 하기 반응식 1-3에 예시되어 있고, 본원에서 보다 상세히 논의된다.
반응식 1
Figure pct00068
반응식 2
Figure pct00069
반응식 3
Figure pct00070
상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 다량으로 규모화가능할 뿐만 아니라, 배치마다 대규모로 재현가능한 화학식 (33)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 합성 방법 및 정제 방법은 화학식 (33)의 화합물 및 그의 중간체의 규모화가능한 제조 방법을 약술하며, 이는 제조 동안 정교한 단계에 의존하지 않고, 따라서 이 방법론을 라파마이신 유사체의 대규모 생산에 적용가능하게 한다. 또 다른 이점은 정제 칼럼의 사용이 감소된다는 것이다.
본원에 기재된 화합물 및 화합물의 제조 방법은 본원에 기재된 화합물의 염을 포함할 수 있다. 대표적인 염은, 예를 들어 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
염은 또한 산 부가염을 포함할 수 있다. "산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 화합물의 제조 방법은 본원에 기재된 화합물의 용매화물을 포함할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 지칭할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 입체중심이 본원에 기재된 임의의 화합물 및 화합물의 제조 방법에 존재하는 경우를 인지할 것이다. 따라서, 본 개시내용은 (입체화학이 본원에 명시되지 않는 한) 가능한 입체이성질체 둘 다를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 바람직한 경우에, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)]을 참조한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 수 및 유형의 원자를 갖고 이들 원자 사이에 동일한 결합 연결성을 공유하지만 3차원 구조가 상이한 화합물의 세트를 지칭할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 화합물의 이러한 세트의 임의의 구성원을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 입체이성질체는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체일 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 화합물의 제조 방법은 입체이성질체를 포함할 수 있다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 지칭할 수 있다. 용어 "거울상이성질체"는 입체이성질체의 이러한 쌍의 단일 구성원을 지칭할 수 있다. 용어 "라세미"는 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 지칭할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 화합물의 제조 방법은 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 (거울상이성질체가 본원에 명시되지 않는 한) 화합물의 일반적 구조에 부합하는 모든 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 화합물은 (입체화학이 본원에 명시되지 않는 한) 라세미 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 관점에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 풍부화되어 본원에 기재된 화합물의 1종의 거울상이성질체를 우세하게 제공할 수 있다. 거울상이성질체 풍부 혼합물은, 예를 들어 적어도 60 mol 퍼센트, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 또는 심지어 100 mol 퍼센트의 1종의 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종의 거울상이성질체가 풍부한 본원에 기재된 화합물은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있으며, 여기서 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 해당 물질이, 예를 들어 화합물 혼합물 중 다른 거울상이성질체의 양과 비교하여 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성함을 의미한다. 예를 들어, 화합물 혼합물이 98 그램의 제1 거울상이성질체 및 2 그램의 제2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 이는 98 몰%의 제1 거울상이성질체 및 단지 2 몰%의 제2 거울상이성질체를 함유한다고 할 것이다.
용어 "부분입체이성질체"는 단일 결합 주위의 회전에 의해 중첩될 수 없는 입체이성질체의 세트를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 비시클릭 고리계 상의 엔도- 및 엑소-치환, 및 상이한 상대 배위를 갖는 다중 입체생성 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체인 것으로 간주된다. 용어 "부분입체이성질체"는 화합물의 이러한 세트의 임의의 구성원을 지칭할 수 있다. 제시된 일부 예에서, 합성 경로는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 화합물의 제조 방법은 부분입체이성질체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 풍부화되어 본원에 개시된 화합물의 1종의 부분입체이성질체를 우세하게 제공할 수 있다. 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은, 예를 들어 적어도 60 mol 퍼센트, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 99, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 심지어 100 mol 퍼센트의 1종의 부분입체이성질체를 포함할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물 및 화합물의 제조 방법은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 개시내용의 범주 내에 포괄될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 (배위가 본원에 명시되지 않는 한) E 또는 Z 배위로 존재할 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 (배위가 본원에 명시되지 않는 한) 시스 또는 트랜스 배위를 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 모든 동위원소 표지된 화합물을 추가로 포함할 수 있다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 1개 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 자연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체 또는 치환된 화합물이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에서 수소 원자는 1개 이상의 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체 또는 치환될 수 있다. 본 개시내용의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소 14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 동위원소는 2H (중수소에 대해 또한 D로 기재됨), 3H (삼중수소에 대해 또한 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O, 및 13N으로의 치환은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 본원에 제공된 지침과 함께 하기 합성 반응식 및 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 감수성 또는 반응성 기에 대한 보호기는 본원에 제공된 지침에 따른 일반적 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우에 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작될 수 있다 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 본원에 제공된 상세한 교시에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거될 수 있다. 선택 방법, 뿐만 아니라 반응 조건 및 그의 실행 순서는 본 개시내용과 일치할 것이다.
하기 반응식 4-6은 또한 화학식 (13)의 화합물 및 그의 중간체의 합성을 예시한다.
반응식 4: 화학식 (8)의 화합물의 합성
Figure pct00071
반응식 4는 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염의 합성을 나타낸다.
화학식 (2)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 4를 참조하면, 일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 화합물, 그의 염을
Figure pct00072
환원제와 접촉시켜 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 형성할 수 있다:
Figure pct00073
.
화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 환원 시약은 LiBH4, NaBH4, 수소화알루미늄리튬 (LAH), 디이소부틸 수소화알루미늄 (DIBAL), BH3-디메틸 술피드 또는 LiBEt3H이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 환원 시약은 수소화붕소나트륨 (NaBH4)이다.
화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염을 환원 시약과 접촉시키는 것은 아세트산의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정의 이러한 실시양태에서, 용매는 아세트산이다.
화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염과 환원 시약의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염과 환원 시약의 접촉은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염과 환원 시약의 접촉은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염과 환원 시약의 접촉은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 반응에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염은 용매 중 용액으로서 후속 반응에 사용될 수 있다. 특정의 이러한 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다.
화학식 (3)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 4를 참조하면, 화학식 (3)의 화합물
Figure pct00074
또는 그의 염은 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기 시약과 접촉시켜 합성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 아미노 보호기 시약은 트리페닐메틸 클로라이드, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, Fmoc-Cl, Teoc-Cl, Bpoc-N3, (Boc)2O, Alloc-Cl, Cbz-Cl, PNZ-Cl, PMB-Cl, 포름산 아세테이트 무수물, 트리할로아세틸 클로라이드 (예를 들어, 트리플루오로아세틸 클로라이드 또는 트리클로로아세틸 클로라이드), 트리할로아세트산 무수물 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 트리클로로아세트산 무수물), 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 벤조일 클로라이드, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일 클로라이드, 또는 프탈산 무수물이다. 일부 실시양태에서, 아미노 보호기 시약은 트리페닐메틸 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, PGN1은 트리페닐메틸 (트리틸; Trt), Teoc, Bpoc, Boc, Alloc, Fmoc, Cbz, PNZ, 포르밀, 아세틸, 트리할로아세틸 (예를 들어, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸), 벤조일, PMB, 프탈이미도, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또는 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일이다. 일부 실시양태에서, PGN1은 트리페닐메틸 (트리틸; Trt)이다.
화학식 (2)의 화합물 또는 염을 아미노 보호기 시약과 접촉시키는 것은 활성화 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성화 시약은 트리메틸아민 (TEA), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 피리딘, 피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 2,6-루티딘, 디메틸아닐린, N-메틸피롤리돈, N-디이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-에틸디메틸아민, 트리메틸아민, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 활성화 시약은 DMAP이다.
화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기 시약과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다.
화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염과 아미노 보호기 시약의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염과 아미노 보호기 시약의 접촉은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염과 아미노 보호기 시약의 접촉은 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염과 아미노 보호기 시약의 접촉은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염은 실질적인 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염은 단리된다.
화학식 (4)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 4를 참조하면, 화학식 (4)의 화합물
Figure pct00075
또는 그의 염은 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속 시약 및 디메틸포름아미드 (DMF)와 접촉시켜 합성할 수 있다.
부볼트(Bouveault) 알데히드 합성을 알킬 또는 아릴 기 상의 포르밀 기의 제조와 관련하여 참조된다. 부볼트-알데히드 형성은 통상적으로 불활성 용매 중에서 마그네슘 또는 금속-할로겐 전달제와의 반응, 및 포름아미드와의 후속 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기금속 시약은 알킬 마그네슘 할라이드 (예를 들어, 그리냐르 시약)이다. 일부 실시양태에서, 알킬 마그네슘 할라이드는 이소프로필 마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 유기금속 시약은 유기리튬 시약이다.
화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속 시약 및 디메틸포름아미드 (DMF)와 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염은 실질적인 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염은 용매 중 용액으로서 후속 반응에 사용될 수 있다. 특정의 이러한 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 용매는 THF이다.
화학식 (5)의 화합물의 합성
일부 실시양태에서, 반응식 4를 참조하여, 화학식 (5)의 화합물
Figure pct00076
또는 그의 염은 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속/금속 시약 및 포름알데히드와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득함으로써 합성될 수 있다.
계속해서 반응식 4를 참조하면, 화학식 (5)의 화합물
Figure pct00077
또는 그의 염은 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 합성할 수 있다.
화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 환원 시약은 LiBH4, NaBH4, 수소화알루미늄리튬 (LAH), 디이소부틸 수소화알루미늄 (DIBAL), BH3-디메틸 술피드 또는 LiBEt3H이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 환원 시약은 NaBH4이다.
화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 환원 시약과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF 및 메탄올이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 반응에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염은 용매 중 용액으로서 후속 반응에 사용될 수 있다. 특정의 이러한 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화학식 (6)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 4를 참조하면, 화학식 (6)의 화합물
Figure pct00078
또는 그의 염은 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 PGN1 탈보호 시약과 접촉시켜 합성할 수 있다.
일부 실시양태에서, PGN1 탈보호 시약은 산이다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl이다. 다른 실시양태에서, PGN1 탈보호 시약은 가수소분해를 위한 시약일 수 있다.
화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 PGN1 탈보호 시약과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 및 메탄올이다.
화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염과 PGN1 탈보호 시약의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염과 PGN1 탈보호 시약의 접촉은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염과 PGN1 탈보호 시약의 접촉은 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 반응에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염은 용매 중 용액으로서 후속 반응에 사용될 수 있다. 특정의 이러한 실시양태에서, 용매는 물이다.
화학식 (7)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 4를 참조하면, 화학식 (7)의 화합물
Figure pct00079
또는 그의 염은 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 보호기 시약과 접촉시켜 합성할 수 있다.
일부 실시양태에서, Boc 보호기 시약은 디-tert-부틸 디카르보네이트, N-(t-부톡시카르보닐옥시)-5-노르보르넨-엔도-2,3-디카르복스이미드, N-tert-부톡시카르보닐이미다졸, 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴, 2-(tert-부톡시카르보닐티오)-4,6-디메틸피리미딘, 1-tert-부톡시카르보닐-1,2,4-트리아졸, tert-부틸 페닐 카르보네이트, N-(tert-부톡시카르보닐옥시)프탈이미드 또는 tert-부틸 2,4,5-트리클로로페닐 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, Boc 보호기 시약은 Boc2O (Boc 무수물; 디-tert-부틸 디카르보네이트) 또는 Boc-ONb (N-(t-부톡시카르보닐옥시)-5-노르보르넨-엔도-2,3-디카르복스이미드)이다. 특정의 이러한 실시양태에서, Boc 보호기 시약은 Boc2O이다.
추가로, 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 보호기 시약 사이의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다.
화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 보호기 시약의 접촉은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다.
화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 보호기 시약의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 보호기 시약의 접촉은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 보호기 시약의 접촉은 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
화학식 (8)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 4를 참조하면, 화학식 (8)의 화합물
Figure pct00080
또는 그의 염 (여기서 -LGO1은 이탈기임)은 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 알콜 활성화 시약과 접촉시켜 합성할 수 있다. 활성화 시약은 히드록실 기를 친핵성 공격에 보다 감수성인 것으로 전환시키는 시약을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알콜 활성화 시약은 화학식 (7)의 화합물에 대해 약 0.05 내지 2.5 몰 당량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 알콜 활성화 시약은 화학식 (7)의 화합물에 대해 약 1.5 몰 당량으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 알콜 활성화 시약은 술포닐 할라이드이다. 술포닐 할라이드의 예는 메탄술포닐 할라이드 (예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드; 메실 클로라이드; CH3SO2Cl), 톨루엔술포닐 할라이드 (예를 들어, 톨루엔술포닐 클로라이드; 토실 클로라이드; PhSO2Cl), 또는 니트로벤젠술포닐 할라이드 (예를 들어, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드; 노실 클로라이드)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알콜 활성화 시약은 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드; CH3SO2Cl)이다. 일부 실시양태에서, 알콜 활성화 시약은 알콜을 할로겐으로 전환시키는 할로겐화 시약이다. 이들 시약의 예는 SO2Cl, POCl 및 PBr3을 포함한다.
일부 실시양태에서, -LGO1은 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 또는 노실레이트)이다. 일부 실시양태에서, -LGO1은 메실레이트 (-O-SO2CH3), 토실레이트 (-O-SO2-C6H4-CH3), 또는 노실레이트 (-O-SO2-C6H4-NO2)이다. 일부 실시양태에서, -LGO1은 할로겐, 예컨대 I, Br, 또는 Cl이다.
화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염과 알콜 활성화 시약의 접촉은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 트리메틸아민 (TEA), N-에틸디메틸아민, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 염기는 DIPEA이다.
화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염과 알콜 활성화 시약의 접촉은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다.
화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염과 알콜 활성화 시약의 접촉은 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염과 알콜 활성화 시약의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염과 알콜 활성화 시약의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
반응식 5: 화학식 (13)의 화합물의 합성
Figure pct00081
반응식 5는 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염의 합성을 나타낸다.
화학식 (10)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 5를 참조하면, 화학식 (10)의 화합물
Figure pct00082
또는 그의 염은 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 합성할 수 있다:
Figure pct00083
.
화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염 사이의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다.
화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 DMF이다.
화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
화학식 (12)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 5를 참조하면, 화학식 (12)의 화합물
Figure pct00084
또는 그의 염은 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 합성할 수 있다:
Figure pct00085
.
화학식 (11)의 화합물은 화학식 (11)의 화합물의 합성에 기재되어 있다.
스즈키(Suzuki) 반응을 아릴 및 헤테로아릴 기의 커플링와 관련하여 참조할 수 있다. 스즈키 반응은 교차-커플링 반응이고, 여기서 커플링 파트너는 보론산 및 유기할라이드이고, 촉매는 팔라듐(0) 착물이다.
화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염 사이의 반응은 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염 사이의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다.
화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디옥산, 물, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디옥산 및 물이다.
화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 82℃ 내지 약 87℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염은 실질적인 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
화학식 (13)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 5를 참조하면, 화학식 (13)의 화합물
Figure pct00086
또는 그의 염은 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 제거제와 접촉시켜 합성할 수 있다.
일부 실시양태에서, Boc 제거제는 산이다. 일부 실시양태에서, 산은 TFA, MsOH (메탄술폰산 또는 CH3SO3H), PTSA (p-톨루엔술폰산 또는 토실산), H2SO4, 또는 HCl이다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl 또는 TFA이다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl이다. 일부 실시양태에서, 산은 TFA이다.
화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 제거제와 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디옥산, 물, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다.
화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 제거제의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 제거제의 접촉은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 제거제의 접촉은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 제거제의 접촉은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
산과의 염 형성을 수행하여 화학식 (13)의 화합물의 염을 수득할 수 있다. 화학식 (13)의 화합물이 이미 염인 경우에, 염은 상이한 염의 형성 전에 제거되어 화학식 (13)의 화합물을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 염 형성 단계에서의 산은 염산이고, 이에 따라 화학식 (13a)의 화합물의 HCl 염을 수득한다:
Figure pct00087
여기서 x는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, x는 3이고, 화학식 (13b)의 화합물로서 제시된다:
Figure pct00088
.
일부 실시양태에서, 염 형성 단계에서의 산은 트리플루오로아세트산이고, 이에 따라 화학식 (13c)의 화합물의 TFA 염을 수득한다:
Figure pct00089
여기서 y는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, y는 3이고, 화학식 (13d)의 화합물로서 제시된다:
Figure pct00090
.
본 개시내용은 화학식 (13a), (13b), (13c) 또는 (13d)의 화합물의 결정질 형태를 제조하는 방법을 추가로 제공한다. 결정화는 정제 공정을 도울 수 있고 (예를 들어, 불순물을 낮춤), 선행 정제 방법에 비해 정제를 단순화할 수 있다. 결정화는 또한 불순물을 퍼징하는 작용을 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 결정화는 알콜, 예컨대 이소프로판올 중에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (13a), (13b), (13c) 또는 (13d)의 화합물은 실질적인 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (13a), (13b), (13c) 또는 (13d)의 화합물을 단리한다.
반응식 6: 화학식 (11)의 화합물의 합성
Figure pct00091
반응식 6은 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염의 합성을 나타낸다.
화학식 (11)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 6을 참조하면, 화학식 (11)의 화합물
Figure pct00092
또는 그의 염은 화학식 (11a)의 화합물 또는 그의 염의 보릴화에 의해 제조된다:
Figure pct00093
.
보릴화 반응은 지방족 및 방향족 C-H 결합의 관능화를 통해 유기붕소 화합물을 생성하는 전이 금속 촉매된 유기 반응이고, 탄소-수소 결합 활성화에 유용한 반응이다. 미야우라(Miyaura) 보릴화 반응은 비스(피나콜레이토)디보론 (B2pin2)과 아릴 할라이드 및 비닐 할라이드의 교차-커플링에 의한 보로네이트의 합성을 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 보릴화는 보론산 에스테르 시약과의 접촉 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 보론산 에스테르 시약은 비스(피나콜레이토)디보론 (B2Pin2)이다.
화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 반응은 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다.
화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 반응은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
반응식 7: 화학식 (25)의 화합물의 합성
Figure pct00094
반응식 7은 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염의 합성을 나타낸다.
화학식 (21)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 7을 참조하면, 화학식 (21)의 화합물
Figure pct00095
또는 그의 염 (여기서 PGO1 및 PGO2는 각 경우에 동일하거나 상이한 히드록실 보호기임)은 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염을 히드록실 보호기 시약과 접촉시킴으로써 합성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 히드록실 보호기 시약은 히드록실 보호기로서 -C1-6 알킬, 트리-C1-6 알킬실릴, -C1-6 알카노일, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸 및 디페닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 부여하는데 사용되는 시약이다. 일부 실시양태에서, 히드록실 보호기 시약은 트리에틸클로로실란 (TES-Cl)이다.
일부 실시양태에서, PGO1 및 PGO2는 독립적으로 -C1-6 알킬, 트리-C1-6 알킬실릴, -C1-6 알카노일, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 또는 디페닐메틸이다. 일부 실시양태에서, PGO1은 트리에틸실릴 에테르 (TES)이다. 일부 실시양태에서, PGO2는 트리에틸실릴 에테르 (TES)이다.
화학식 (20)의 화합물 또는 염을 히드록실 보호기 시약과 접촉시키는 것은 활성화 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성화 시약은 이미다졸이다.
화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염과 히드록실 보호기 시약의 접촉은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다.
화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염과 히드록실 보호기 시약의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염과 히드록실 보호기 시약의 접촉은 약 -5℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염과 히드록실 보호기 시약의 접촉은 약 -5℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염과 히드록실 보호기 시약의 접촉은 약 -5℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염은 플로리실(Florisil)® 여과를 거친다. 일부 실시양태에서, 플로리실® 여과는 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)을 사용하여 실행된다. 이어서 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 수성 용매로 추출한다. 일부 실시양태에서, 수성 용매는 수성 NaCl/수성 NaHCO3이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 또 다른 유기 용매, 예컨대 THF로 교환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
화학식 (22)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 7과 관련하여, 화학식 (22)의 화합물
Figure pct00096
또는 그의 염은 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 합성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 바람직하지 않게 환원된 기를 산화시키기 위한 산화 시약과의 후속 접촉을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00097
.
화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 환원 시약은 LiAl(Ot-Bu)3H, LiBH4, NaBH4, 수소화알루미늄리튬 (LAH), 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (DIBAL), BH3-디메틸 술피드 또는 LiBEt3H이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 환원 시약은 LiAl(Ot-Bu)3H이다.
화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 환원 시약과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 반응에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시키는 것은 시트르산으로 켄칭된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염과 환원제의 반응 후에, 반응물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 시트르산으로 켄칭한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염과 환원제의 반응 후에, 반응물을 시트르산으로 켄칭한 다음, 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 희석한다. 일부 실시양태에서, 켄칭된 화합물은 또 다른 유기 용매와의 교환 후에 후속 단계에 사용된다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다.
특정 실시양태에서, 반응은 바람직하지 않게 환원된 기를 산화시키기 위한 산화 시약과의 후속 접촉을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환원으로부터의 생성물은 후속적으로 Cu(OAc)2와 접촉된다. Cu(OAc)2와의 반응은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염은 여과를 거친다. 일부 실시양태에서, 여과는 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)을 사용하여 실행된다. 이어서 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 수성 용매로 추출한다. 일부 실시양태에서, 수성 용매는 수성 NaCl/수성 NaHCO3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염은 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 후속 단계에 사용될 수 있다.
화학식 (23)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 7을 참조하면, 화학식 (23)의 화합물
Figure pct00098
또는 그의 염은 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 PGO1 탈보호 시약 및 PGO2 탈보호 시약과 접촉시켜 합성할 수 있다. PGO1 및 PGO2의 제거는 보호기의 정체에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, PGO1 및 PGO2가 실릴 에테르인 경우, 탈보호는 산 또는 플루오라이드 (예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; TBAF)로 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, PGO1 탈보호 시약은 산이다. 일부 실시양태에서, 산은 HF이다.
일부 실시양태에서, PGO1 탈보호 시약은 산이다. 일부 실시양태에서, 산은 HF이다.
화학식 (22)의 화합물 또는 염을 PGO1 탈보호 시약 및 PGO2 탈보호 시약과 접촉시키는 것은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다.
화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 PGO1 탈보호 시약 및 PGO2 탈보호 시약과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
화학식 (25)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 7을 참조하면, 화학식 (25)의 화합물
Figure pct00099
또는 그의 염은 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 합성할 수 있다:
Figure pct00100
.
화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-Me-THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다.
화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다.
화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 -25℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 -25℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 -20℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
반응식 8: 화학식 (32)의 화합물의 합성
Figure pct00101
반응식 8은 화학식 (32)의 화합물의 합성을 나타낸다.
화학식 (31)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 8을 참조하면, 화학식 (31)의 화합물
Figure pct00102
또는 그의 염은 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00103
화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 합성할 수 있다:
Figure pct00104
.
일부 실시양태에서, 1 당량의 화학식 (13)의 화합물은 1 당량의 화학식 (30)의 화합물과 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물은 화학식 (13a)의 화합물이다:
Figure pct00105
여기서 x는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, x는 3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물은 화학식 (13c)의 화합물이다:
Figure pct00106
여기서 y는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, y는 3이다.
반응은 활성화 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 활성화 시약은 카르복실산 기의 카르보닐을 친핵성 공격에 보다 감수성인 것으로 전환시키는 시약을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성화 시약은 HATU, HOOBt, HOSu, HOAt, DMAP, BOP, PyBOP, PyBrOP, PyAOP, PyOxim, DEPBT, TBTU, HBTU, HCTU, HDMC, COMU, CDI 또는 HOBt이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 활성화 시약은 HOBt이다.
반응은 커플링 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링 시약은 DCC, EDCI, DIC, WSC, EDAC 또는 PyBOP이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 커플링 시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI)이다.
화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디옥산, 물, 디클로로메탄 (DCM), 디메틸아세트아미드 (DMAc), 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드 (DMAc)이다.
화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염은 여과를 거친다. 일부 실시양태에서, 여과는 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)을 사용하여 실행된다. 이어서 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염을 수성 용매로 추출한다. 일부 실시양태에서, 수성 용매는 수성 NaCl이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다.
화학식 (32)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 8을 참조하면, 화학식 (32)의 화합물
Figure pct00107
또는 그의 염은 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 제거 시약과 접촉시켜 합성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1 당량의 화학식 (31)의 화합물은 1 당량의 Boc 제거 시약과 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, Boc 제거제는 산이다. Boc 제거 시약의 예는 TFA, 수성 인산, 메탄술폰산 (MSA), SnCl4, HCl, HCl/디옥산 및 HCl/MeOH를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 산은 TFA, MsOH (메탄술폰산 또는 CH3SO3H), PTSA (p-톨루엔술폰산 또는 토실산), H2SO4, 또는 HCl이다. 일부 실시양태에서, 산은 TFA 또는 MsOH이다. 일부 실시양태에서, 산은 TFA, H2SO4 또는 HCl이다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl이다.
화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 제거제와 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디옥산, 물, 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드 (DMAc), 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물, 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드 (DMAc), 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 제거제의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 제거제의 접촉은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 제거제의 접촉은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염과 Boc 제거제의 접촉은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 수성 용매, 예컨대 수성 NaOH 및 디클로로메탄 (DCM)으로 염기성화 후처리한다. 이어서 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 수성 용매, 예컨대 수성 NaCl로 추출한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염은 실질적 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
반응식 9: 화학식 (33)의 화합물의 합성
Figure pct00108
반응식 9는 화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염의 합성을 나타낸다.
화학식 (33)의 화합물의 합성
계속해서 반응식 9를 참조하면, 화학식 (33)의 화합물
Figure pct00109
또는 그의 염은 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00110
화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 합성할 수 있다:
Figure pct00111
.
일부 실시양태에서, 1 당량의 화학식 (32)의 화합물은 1 당량의 화학식 (25)의 화합물과 함께 사용된다.
화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디옥산, 물, 디클로로메탄 (DCM), 디메틸아세트아미드 (DMAc), 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 메탄올, 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드 (DMAc)이다.
화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염의 제조의 일부 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염의 접촉은 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염을 단리한다.
중간체 화합물
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염을 합성하는 데 사용될 수 있는 합성 방법에서의 중간체에 관한 것이다.
본 개시내용은 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00112
.
본 개시내용은 화학식 (13a)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00113
여기서 n은 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, x는 3이다.
본 개시내용은 화학식 (13b)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00114
.
본 개시내용은 화학식 (13c)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00115
여기서 y는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, y는 3이다.
본 개시내용은 화학식 (13d)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00116
.
본 개시내용은 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00117
.
열거된 실시양태
본 개시내용의 일부 실시양태는 하기와 같은 실시양태 I이다:
실시양태 I-1. 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
(1a) 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00118
환원제와 접촉시켜 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00119
; 및
(2a) 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00120
를 포함하고,
여기서 PGN1은 아미노 보호기인 방법.
실시양태 I-2. 실시양태 I-1에 있어서, 환원제가 수소화붕소나트륨인 방법.
실시양태 I-3. 실시양태 I-1 또는 I-2에 있어서, 단계 (1a)를 아세트산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-4. 실시양태 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, 아미노 보호기 시약이 트리페닐메틸 클로라이드인 방법.
실시양태 I-5. 실시양태 I-1 내지 I-4 중 어느 하나에 있어서, PGN1이 트리페닐메틸 (트리틸)인 방법.
실시양태 I-6. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2a)를 활성화 시약의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-7. 실시양태 I-6에 있어서, 활성화 시약이 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)인 방법.
실시양태 I-8. 실시양태 I-1 내지 I-7 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2a)를 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-9. 실시양태 I-1 내지 I-8 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (3)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-10. 실시양태 I-1 내지 I-10 중 어느 하나에 있어서,
(3a') 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속/금속 시약 및 포름알데히드와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00121
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-11. 실시양태 I-1 내지 I-10 중 어느 하나에 있어서,
(3a) 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속 시약 및 디메틸포름아미드 (DMF)와 접촉시켜 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00122
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-12. 실시양태 I-10 또는 I-11에 있어서, 유기금속 시약이 알킬 마그네슘 할라이드인 방법.
실시양태 I-13. 실시양태 I-10 내지 I-12 중 어느 하나에 있어서, 단계 (3a)를 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-14. 실시양태 I-11 내지 I-13 중 어느 하나에 있어서,
(4a) 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00123
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-15. 실시양태 I-10 또는 I-14에 있어서, 환원제가 수소화붕소나트륨인 방법.
실시양태 I-16. 실시양태 I-10 및 I-14 내지 I-15 중 어느 하나에 있어서, 단계 (4a)를 메탄올, THF, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-17. 실시양태 I-10 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서,
(5a) 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 PGN1 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00124
; 및
(6a) 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00125
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-18. 실시양태 I-17에 있어서, PGN1 탈보호 시약이 산인 방법.
실시양태 I-19. 실시양태 I-17 또는 I-18에 있어서, 단계 (5a)를 DCM 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-20. 실시양태 I-17 내지 I-19 중 어느 하나에 있어서, Boc 보호기 시약이 Boc2O인 방법.
실시양태 I-21. 실시양태 I-20에 있어서, 단계 (6a)를 THF 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-22. 실시양태 I-17 내지 I-21 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (7)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-23. 실시양태 I-17 내지 I-22 중 어느 하나에 있어서,
(7a) 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 알콜 활성화 시약과 접촉시켜 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00126
를 추가로 포함하고,
여기서 -LGO1은 이탈기인 방법.
실시양태 I-24. 실시양태 I-23에 있어서, 알콜 활성화 시약이 술포닐 할라이드 또는 할로겐화 시약인 방법.
실시양태 I-25. 실시양태 I-23 또는 I-24에 있어서, 알콜 활성화 시약이 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드; CH3SO2Cl)인 방법.
실시양태 I-26. 실시양태 I-23에 있어서, -LGO1이 술포네이트 에스테르 또는 할라이드인 방법.
실시양태 I-27. 실시양태 I-23에 있어서, -LGO1이 메실레이트 (-O-SO2CH3)인 방법.
실시양태 I-28. 실시양태 I-23 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, 단계 (7a)를 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-29. 실시양태 I-28에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)인 방법.
실시양태 I-30. 실시양태 I-23 내지 I-29 중 어느 하나에 있어서, 단계 (7a)를 DCM 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-31. 실시양태 I-23 내지 I-30 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (8)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-32. 실시양태 I-23 내지 I-31 중 어느 하나에 있어서,
(8a) 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00127
화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00128
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-33. 실시양태 I-32에 있어서, 단계 (8a)를 DMF 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-34. 실시양태 I-32 또는 I-33에 있어서, 화학식 (10)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-35. 실시양태 I-32 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서,
(9a) 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00129
화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00130
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-36. 실시양태 I-35에 있어서, 화학식 (11)의 화합물이 화학식 (11a)의 화합물 또는 그의 염의 보릴화에 의해 제조되는 것인 방법:
Figure pct00131
.
실시양태 I-37. 실시양태 I-36에 있어서, 보릴화를 보론산 에스테르 시약과의 접촉 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-38. 실시양태 I-37에 있어서, 보론산 에스테르 시약이 비스(피나콜레이토)디보론 (B2Pin2)인 방법.
실시양태 I-39. 실시양태 I-35 내지 I-38 중 어느 하나에 있어서, 단계 (9a)를 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-40. 실시양태 I-39에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(PPh3)4인 방법.
실시양태 I-41. 실시양태 I-35 내지 I-40 중 어느 하나에 있어서, 단계 (9a)를 물, 디옥산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-42. 실시양태 I-35 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (12)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-43. 실시양태 I-35 내지 I-42 중 어느 하나에 있어서,
(10a) 화학식 (12)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (13)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00132
; 및
(11a) 화학식 (13)의 화합물의 염을 제조하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-44. 실시양태 I-43에 있어서, 산이 염산이고, 이에 따라 화학식 (13a)의 화합물의 염산 염을 수득하는 방법:
Figure pct00133
여기서 x는 1, 2 또는 3이다.
실시양태 I-45. 실시양태 I-44에 있어서, x가 3인 방법.
실시양태 I-46. 실시양태 I-43에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산이고, 이에 따라 화학식 (13c)의 화합물의 TFA 염을 수득하는 방법:
Figure pct00134
여기서 y는 1, 2 또는 3이다.
실시양태 I-47. 실시양태 I-46에 있어서, y가 3인 방법.
실시양태 I-48. 실시양태 I-43 내지 I-47 중 어느 하나에 있어서, 단계 (10a) 및 단계 (11a)를 물 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-49. 실시양태 I-43 내지 I-48 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (13), (13a) 또는 (13c)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-50. 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
(1b) 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00135
히드록실 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00136
를 포함하고,
여기서 PGO1 및 PGO2는 각 경우에 동일하거나 상이한 히드록실 보호기인 방법.
실시양태 I-51. 실시양태 I-50에 있어서, 각각의 히드록실 보호기 시약이 트리에틸클로로실란 (TES-Cl)인 방법.
실시양태 I-52. 실시양태 I-50에 있어서, PGO1이 트리에틸실릴 에테르 (TES)인 방법.
실시양태 I-53. 실시양태 I-50에 있어서, PGO2가 트리에틸실릴 에테르 (TES)인 방법.
실시양태 I-54. 실시양태 I-50 내지 I-53 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1b)를 이미다졸의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-55. 실시양태 I-50 내지 I-54 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1b)를 DCM 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-56. 실시양태 I-50 내지 I-55 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (21)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-57. 실시양태 I-50 내지 I-56 중 어느 하나에 있어서,
(2b) 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00137
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-57a. 실시양태 I-50 내지 I-56 중 어느 하나에 있어서,
(2b) 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (22a)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00138
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-58. 실시양태 I-57에 있어서, 환원제가 LiAl(Ot-Bu)3H인 방법.
실시양태 I-59. 실시양태 I-57 또는 I-58에 있어서, 단계 (2b)로부터의 생성물을 후속적으로 Cu(OAc)2와 접촉시키는 것인 방법.
실시양태 I-60. 실시양태 I-57 내지 I-59 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2b)를 THF 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-61. 실시양태 I-57 내지 I-60 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (22)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-62. 실시양태 I-57 내지 I-61 중 어느 하나에 있어서,
(3b) 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 PGO1 탈보호 시약 및 PGO2 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00139
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-63. 실시양태 I-62에 있어서, PGO1 탈보호 시약이 산인 방법.
실시양태 I-64. 실시양태 I-62에 있어서, PGO2 탈보호 시약이 산인 방법.
실시양태 I-65. 실시양태 I-62 내지 I-64 중 어느 하나에 있어서, 단계 (3b)를 THF 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-66. 실시양태 I-62 내지 I-65 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (23)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-67. 실시양태 I-62 내지 I-66 중 어느 하나에 있어서,
(4b) 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00140
화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00141
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-68. 실시양태 I-67에 있어서, 단계 (4b)를 DCM 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-69. 실시양태 I-67 또는 I-68에 있어서, 화학식 (25)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-70. 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
(1c) 화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00142
화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00143
화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00144
를 포함하는 방법.
실시양태 I-71. 실시양태 I-70에 있어서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염이 화학식 (13a)의 화합물인 방법:
Figure pct00145
여기서 n은 1, 2 또는 3이다.
실시양태 I-72. 실시양태 I-71에 있어서, n이 3인 방법.
실시양태 I-73. 실시양태 I-70에 있어서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염이 화학식 (13c)의 화합물인 방법:
Figure pct00146
여기서 y는 1, 2 또는 3이다.
실시양태 I-74. 실시양태 I-73에 있어서, y가 3인 방법.
실시양태 I-75. 실시양태 I-70에 있어서, 단계 (1c)를 커플링 시약의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-76. 실시양태 I-75에 있어서, 커플링 시약이 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI)인 방법.
실시양태 I-77. 실시양태 I-70 내지 I-76 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1c)를 활성화 시약의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-78. 실시양태 I-77에 있어서, 활성화 시약이 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)인 방법.
실시양태 I-79. 실시양태 I-70 내지 I-78 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1c)를 디메틸아세트아미드 (DMM) 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-80. 실시양태 I-70 내지 I-79 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (31)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-81. 실시양태 I-70 내지 I-80 중 어느 하나에 있어서,
(2c) 화학식 (31)의 화합물을 Boc 제거제와 접촉시켜 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00147
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-82. 실시양태 I-81에 있어서, Boc 제거 시약이 염산인 방법.
실시양태 I-83. 실시양태 I-81 또는 I-82에 있어서, 단계 (2c)를 물, DCM, 디메틸아세트아미드 (DMAc), 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-84. 실시양태 I-81 내지 I-83 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (32)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-85. 실시양태 I-81 내지 I-84 중 어느 하나에 있어서,
(3c) 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00148
화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00149
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-86. 실시양태 I-85에 있어서, 단계 (3c)를 DMAc 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 I-87. 실시양태 I-85 또는 I-86에 있어서, 화학식 (33)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 I-88. 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00150
.
실시양태 I-89. 화학식 (13a)의 화합물:
Figure pct00151
여기서 n은 1, 2 또는 3이다.
실시양태 I-90. 실시양태 I-89에 있어서, n이 3인 화합물.
실시양태 I-91. 화학식 (13c)의 화합물:
Figure pct00152
여기서 y는 1, 2 또는 3이다.
실시양태 I-92. 실시양태 I-91에 있어서, y가 3인 화합물.
실시양태 I-93. 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00153
.
실시양태 II-1. 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
(1a) 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00154
환원제와 접촉시켜 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00155
; 및
(2a) 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00156
를 포함하고,
여기서 PGN1은 아미노 보호기인 방법.
실시양태 II-2. 실시양태 II-1에 있어서, 환원제가 수소화붕소나트륨이고/거나 단계 (1a)를 아세트산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-3. 실시양태 II-1 내지 II-2 중 어느 하나에 있어서,
(a) 아미노 보호기 시약이 트리페닐메틸 클로라이드이고/거나;
(b) PGN1이 트리페닐메틸 (트리틸)인 방법.
실시양태 II-4. 실시양태 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서,
(a) 단계 (2a)를 활성화 시약의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 활성화 시약은 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이고/거나;
(b) 단계 (2a)를 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-5. 실시양태 II-1 내지 II-4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (3)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-6. 실시양태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서,
(3a') 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속/금속 시약 및 포름알데히드와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00157
; 또는
(3a) 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속 시약 및 디메틸포름아미드 (DMF)와 접촉시켜 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00158
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 단계 (3a)를 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수행하고/거나 유기금속 시약이 알킬 마그네슘 할라이드인 방법.
실시양태 II-7. 실시양태 II-6에 있어서,
(4a) 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00159
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 환원제가 수소화붕소나트륨이고/거나 단계 (4a)를 메탄올, THF, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-8. 실시양태 II-6 내지 II-7 중 어느 하나에 있어서,
(5a) 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 PGN1 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00160
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 단계 (5a)를 DCM 중에서 수행하고,
(6a) 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00161
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 단계 (6a)를 THF 중에서 수행하고/거나, 화학식 (7)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-9. 실시양태 II-8에 있어서,
(a) PGN1 탈보호 시약이 산이고/거나;
(b) Boc 보호기 시약이 Boc2O인 방법.
실시양태 II-10. 실시양태 II-8 내지 II-9 중 어느 하나에 있어서,
(7a) 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 알콜 활성화 시약과 접촉시켜 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00162
를 추가로 포함하고,
여기서 -LGO1은 이탈기이고,
임의로 화학식 (8)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-11. 실시양태 II-10에 있어서,
(a) 알콜 활성화 시약이 술포닐 할라이드 또는 할로겐화 시약, 임의로 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드; CH3SO2Cl)이고/거나;
(b) -LGO1이 술포네이트 에스테르 또는 할라이드, 임의로 메실레이트 (-O-SO2CH3)인 방법.
실시양태 II-12. 실시양태 II-10 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서,
(a) 단계 (7a)를 염기의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 염기는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이고/거나;
(b) 단계 (7a)를 DCM 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-13. 실시양태 II-10 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서,
(8a) 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00163
화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00164
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 단계 (8a)를 DMF 중에서 수행하고/거나, 화학식 (10)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-14. 실시양태 II-13에 있어서,
(9a) 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00165
화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00166
를 추가로 포함하고,
임의로 화학식 (12)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-15. 실시양태 II-14에 있어서, 화학식 (11)의 화합물이 화학식 (11a)의 화합물 또는 그의 염의 보릴화에 의해 제조되고
Figure pct00167
,
임의로 여기서 보릴화를 보론산 에스테르 시약과의 접촉 하에 수행하고, 추가로 임의로 보론산 에스테르 시약이 비스(피나콜레이토)디보론 (B2Pin2)인 방법.
실시양태 II-16. 실시양태 II-14 내지 II-15 중 어느 하나에 있어서,
(a) 단계 (9a)를 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이고/거나;
(b) 단계 (9a)를 물, 디옥산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-17. 실시양태 II-14 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서,
(10a) 화학식 (12)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (13)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00168
; 및
(11a) 화학식 (13)의 화합물의 염을 제조하는 단계
를 추가로 포함하고;
임의로 여기서 단계 (10a) 및 단계 (11a)를 물 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-18. 실시양태 II-17에 있어서,
(a) 산이 염산이고, 이에 따라 화학식 (13a)의 화합물의 염산 염을 수득하거나
Figure pct00169
(여기서 x는 1, 2 또는 3임); 또는
(b) 산이 트리플루오로아세트산이고, 이에 따라 화학식 (13c)의 화합물의 TFA 염을 수득하는 것인 방법:
Figure pct00170
(여기서 y는 1, 2 또는 3임).
실시양태 II-19. 실시양태 II-17 내지 II-18 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (13), (13a) 또는 (13c)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-20. 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
(1b) 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00171
히드록실 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00172
를 포함하고,
여기서 PGO1 및 PGO2는 각 경우에 동일하거나 상이한 히드록실 보호기이고, 임의로 단계 (1b)를 이미다졸의 존재 하에 수행하고/거나, 단계 (1b)를 DCM 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-21. 실시양태 II-20에 있어서,
(a) 각각의 히드록실 보호기 시약이 트리에틸클로로실란 (TES-Cl)이고/거나;
(b) PGO1이 트리에틸실릴 에테르 (TES)이고/거나;
(c) PGO2가 트리에틸실릴 에테르 (TES)인 방법.
실시양태 II-22. 실시양태 II-20 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (21)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-23. 실시양태 II-20 내지 II-22 중 어느 하나에 있어서,
(2b) 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00173
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 환원제는 LiAl(Ot-Bu)3H이고/거나, 단계 (2b)를 THF 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-24. 실시양태 II-23에 있어서, 단계 (2b)로부터의 생성물을 후속적으로 Cu(OAc)2와 접촉시키는 것인 방법.
실시양태 II-25. 실시양태 II-23 내지 II-24 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (22)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-26. 실시양태 II-23 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서,
(3b) 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 PGO1 탈보호 시약 및 PGO2 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00174
를 추가로 포함하고;
임의로 여기서 단계 (3b)를 THF 중에서 수행하고, 추가로 임의로 PGO1 탈보호 시약이 산이거나, 또는 PGO2 탈보호 시약이 산인 방법.
실시양태 II-27. 실시양태 II-26에 있어서, 화학식 (23)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-28. 실시양태 II-26 내지 II-27 중 어느 하나에 있어서,
(4b) 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00175
화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00176
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 단계 (4b)를 DCM 중에서 수행하고/거나, 화학식 (25)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-29. 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
(1c) 화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염을
Figure pct00177
화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00178
화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00179
를 포함하고,
임의로 화학식 (31)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-30. 실시양태 II-29에 있어서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염이
(a) 화학식 (13a)의 화합물
Figure pct00180
(여기서 n은 1, 2 또는 3임); 또는
(b) 화학식 (13c)의 화합물
Figure pct00181
(여기서 y는 1, 2 또는 3임)인 방법.
실시양태 II-31. 실시양태 II-29 또는 II-30에 있어서,
(a) 단계 (1c)를 커플링 시약의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 커플링 시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI)이고/거나;
(b) 단계 (1c)를 활성화 시약의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 활성화 시약은 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)이고/거나;
(c) 단계 (1c)를 디메틸아세트아미드 (DMM) 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-32. 실시양태 II-29 내지 II-31 중 어느 하나에 있어서,
(2c) 화학식 (31)의 화합물을 Boc 제거제와 접촉시켜 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00182
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 Boc 제거 시약이 염산이고/거나, 단계 (2c)를 물, DCM, 디메틸아세트아미드 (DMAc), 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
실시양태 II-33. 실시양태 II-32에 있어서, 화학식 (32)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-34. 실시양태 II-32 내지 II-33 중 어느 하나에 있어서,
(3c) 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
Figure pct00183
화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
Figure pct00184
를 추가로 포함하고,
임의로 여기서 단계 (3c)를 DMAc 중에서 수행하고/거나, 화학식 (33)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 II-35. 하기의 화합물:
(a) 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염
Figure pct00185
;
(b) 화학식 (13a)의 화합물
Figure pct00186
(여기서 n은 1, 2 또는 3임);
(c) 화학식 (13c)의 화합물
Figure pct00187
(여기서 y는 1, 2 또는 3임); 또는
(d) 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염
Figure pct00188
.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 개시내용의 범주 또는 취지를 본원에 기재된 구체적 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공된 것이고, 본 개시내용의 범주에 대한 어떠한 제한도 그에 의해 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 취지 또는 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 그 자체로 제안될 수 있는 다양한 다른 실시양태, 변형 및 그의 등가물에 의지할 수 있는 것으로 추가로 이해되어야 한다.
하기 약어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖고, 본원에 사용되고 정의되지 않은 임의의 다른 약어는 그의 일반적으로 허용되는 표준 의미를 갖는다:
Ac: 아세테이트
ACN 및 MeCN: 아세토니트릴
Boc: tert-부톡시카르보닐
Boc2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 Boc 무수물
ca.: 대략
DCM: 디클로로메탄
DI: 탈이온수
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: 디메틸포름아미드
DSC: 시차 주사 열량측정법
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
GC: 기체 크로마토그래피
IPA: 이소프로필 알콜
IPAc: 이소프로필 아세테이트
h 또는 hr: 시간
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법
MeOH: 메탄올
MEK: 메틸 에틸 케톤
MIBK: 메틸 이소부틸 케톤
min: 분
NaOH: 수산화나트륨
ppm: 백만분율
RT 또는 rt: 실온
TBME: tert-부틸 메틸 에테르
TEA 및 Et3N: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TGA: 열중량 분석
THF: 테트라히드로푸란
UV: 자외선
v/v: 부피/부피
vol 또는 vols: 부피
%w/w: 중량%
wt: 중량
실시예 1 - 화합물 13b'에 대한 합성 프로토콜
화합물 13b'에 대한 일반적 합성 프로토콜이 하기 상술된다.
화합물 13b' - 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리스 HCl의 합성
파트 1- 화합물 2'의 합성
화합물 2' - 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
100-L 반응기에, 교반하면서, 6-브로모이소퀴놀린 (1')(4.65 kg, 22.4 mol, 1.0 당량) 및 AcOH (52 L)를 충전하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 20-30℃에서 5분 동안 유지한 다음, 10-15℃로 냉각시켰다. 온도를 15-25℃에서 유지하면서 여기에 NaBH4 (2.11 kg, 55.9 mol, 2.5 당량)를 160분 기간에 걸쳐 14 부분으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 10-20℃에서 15분 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 반응물을 5-15℃에서 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 빙수 (93 L)에 천천히 충전하였다. 생성된 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시켰다. 여기에 8 N 수성 NaOH (121 L)를 적가하여, 1시간에 걸쳐 pH를 12-14로 조정하였다. 이 혼합물을 DCM (47 L x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (47 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (15 kg) 상에서 1시간 동안 건조시키고, 여과하고, 케이크를 DCM (20 L)으로 세척하였다. 이어서 여과물을 감압 하에 35-40℃에서 (약 20 L로) 부분적으로 농축시켰다. 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (2')의 이 DCM 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
표 1: 실시예 1의 파트 1에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br s, 2H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.98 (br s, 1H), (2.78 (t, J = 6 Hz, 2H).
파트 2: 화합물 3'의 합성
화합물 3' - 6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
100-L 반응기에, 교반하면서, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (2') (23.9 kg, 22.4 mol, 1.0 당량), DIPEA (5.8 kg, 44.9 mol, 2.0 당량), 및 DMAP (273 g, 2.24 mol, 0.1 당량)의 DCM 용액을 N2 보호 하에 충전하였다. 이를 10-30℃에서 10분 동안 유지하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서 용액을 0-10℃로 냉각시켰다. 여기에 트리틸 클로라이드 (TrtCl)의 DCM 용액 (DCM 중 7.4 kg, 23 L, 26.5 mol, 1.2 당량)을 0-10℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 20-30℃에서 0.5시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 혼합물에 1 N 수성 NaOH (10 L)를 5-15℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (12.3 kg x 1)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성으로 세척하였다. 시트르산 (5 wt%, 36 L x 3)을 염수 (36 L)로 세척한 다음, 감압 하에 35-40℃에서 (약 10-15 L로) 부분적으로 농축시켰다.
부분적으로 농축된 잔류물에 EtOAc (22 kg)를 충전하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 35-40℃에서 (약 15-20 L로) 부분적으로 농축시켰다. 이 용매 교환을 총 3회 수행하여 고체 침전물을 수득하였다. 이어서 혼합물에 EtOAc (12 kg)를 충전하였다. 이 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, 10-15℃에서 0.5시간 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc (10 kg x 3)로 세척하였다.
여과물을 감압 하에 35-40℃에서 (약 10-15 L로) 부분적으로 농축시켰다. 여기에 n-헵탄 (10 L)을 20-30℃에서 적가 충전하여 고체 침전물을 수득하였다. 이 혼합물을 20-30℃에서 0.5시간 동안 유지한 다음, 5-10℃로 냉각시키고, 0.5시간 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 케이크를 n-헵탄 (10 L)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압 하에 45-50℃에서 밤새 건조시켜 6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3') 7.4 kg를 회백색 고체 (6-브로모이소퀴놀린 (1')으로부터 73% 비보정 수율)로서 수득하였다.
모액을 농축 건조시킨 후, 6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3') 약 2.9 kg를 수득하였다. 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3') 744 g를 수득하였다. EtOAc/n-헵탄 (1:2.5, v/v)으로부터의 후속 결정화로 6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3') 663 g를 회백색 고체로서 수득하였다.
고체를 합하여 6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3') 8.4 kg을 수득하였다 (6-브로모이소퀴놀린 (1')으로부터 77% 비보정 수율).
표 2: 실시예 1의 파트 2에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.52 (m, 6H), 7.28-7.25 (m, 7H), 7.19-7.14 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.37 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H).
파트 3: 화합물 4'의 합성
화합물 4' - 2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르브알데히드
30-L 반응기에, 교반하면서, 6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3') (7 kg, 15.4 mol, 1.0 당량) 및 THF (12.6 kg)를 충전하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 20-25℃에서 10분 동안 유지하여 투명한 용액을 수득하였다.
별도로, 100-L 반응기에 교반하면서 THF (50.4 kg)를 충전하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 여기에 THF 중 2.0 M i-PrMgCl (7.7 L, 15.4 mol, 1.0 당량)을 20-25℃에서 질소 보호 하에 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 N2 보호 하에 -35 내지 -25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 유지하였다. 여기에 n-헥산 중 2.5 M n-BuLi (12.4 L, 30.8 mol, 2.0 당량)를 N2 보호 하에 -35 내지 -25℃에서 적가한 다음, 6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3') (7.0 kg, 15.4, 1.0 당량)의 THF 용액을 -35 내지 -25℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -35 내지 -25℃에서 10분 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 반응물에 DMF (2.9 kg, 38.5 mol, 2.5 당량)를 -35 내지 -25℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이를 -35 내지 -25℃에서 10분 동안 유지하였으며, 이 시점에 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (70 kg)에 10℃ 미만에서 충전하고, 30분 동안 유지하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (32 kg x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (32 kg)로 세척하고, 감압 하에 40-45℃에서 농축 건조시켰다.
생성된 잔류물을 THF (16 kg) 중에 용해시키고, 감압 하에 40-45℃에서 (약 10-15 L 용액으로) 부분적으로 농축시켰다. 이러한 THF 충전 및 부분 농축을 2회 더 반복하였다. THF 용액에 THF (45 kg)를 충전하여 2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르브알데히드 (4')의 약 70 L THF 용액을 수득하였다. 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다.
표 3: 실시예 1의 파트 3에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 7H), 7.33-7.25 (m, 7H), 7.19-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.08 (br s, 2H), 2.58 (br s, 2H).
파트 4: 화합물 5'의 합성
화합물 5" - (2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메탄올
100-L 반응기에, 교반하면서, 2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르브알데히드 (4')의 THF 용액 (최종 단계로부터 약 70 L, 약 15.4 mol) 및 MeOH (14 L)를 충전하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 20-25℃에서 10분 동안 유지한 다음, 질소 보호 하에 -5- 0℃로 냉각시켰다. 여기에 NaBH4 (700 g, 18.5 mol, 1.2 당량)를 -5-0℃에서 120분의 기간에 걸쳐 15 부분으로 충전하였다. 이를 -5-0℃에서 10분 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 반응 혼합물을 10℃ 미만에서 포화 수성 NH4Cl (70 kg)에 충전한 다음, 실온에서 30분 동안 유지하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (32 kg x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (32 kg)로 세척하고, 감압 하에 40-45℃에서 (약 10-15 L로) 부분적으로 농축시켰다. 생성된 물질을 MeOH (30 kg) 중에 용해시키고, 감압 하에 40-45℃에서 (약 10-15 L로) 부분적으로 농축시켰다. 이러한 MeOH 충전 및 부분 농축을 1회 더 반복하였다. MeOH 용액에 MeOH (20 kg)를 충전하고, (2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메탄올 (5')의 약 35 L MeOH 용액을 수득하였다. 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다.
표 4: 실시예 1의 파트 4에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.53 (m, 6H), 7.27-7.23 (m, 6H), 7.16-7.12 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.53 (br s, 2H).
파트 5- 화합물 6'의 합성
화합물 6' - (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메탄올
100-L 반응기에, 교반하면서, (2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메탄올 (5')의 MeOH 용액 (최종 단계로부터의 약 35 L, 약 15.4 mol) 및 DCM (3.5 L)을 충전하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 20-25℃에서 10분 동안 유지하여 투명한 용액을 수득하였다. 이를 N2 보호 하에 0-5℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 MeOH 중 HCl (약 10 M, 약 14 L, 약 140 mol, 9 당량) (HCl 기체 (5.2 kg, 140 mol, 9 당량)를 MeOH (11 kg)로 0℃ 미만에서 약 3시간에 걸쳐 천천히 버블링함으로써 제조함)을 0-10℃에서 N2 보호 하에 60분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 20-30℃에서 1시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 감압 하에 35-40℃에서 (약 5 L로) 부분적으로 농축시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서 농축물을 물 (70 kg) 중에 용해시키고, 여기에 MTBE (26 kg)를 충전하였다. 이를 실온에서 10분 동안 유지하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE (26 kg x 2)로 추출하여 (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메탄올 (6')의 수용액 약 70 L을 수득하였다. 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
표 5: 실시예 1의 파트 5에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.17 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6 Hz, 2H).
파트 6- 화합물 7'의 합성
화합물 7' - tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
200-L 반응기에, 교반하면서, (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메탄올 (6')의 수용액 (약 70 L, 약 15.4 mol)을 충전하였다. 이를 15℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체 K2CO3 (7-8 kg)를 사용하여 pH를 7-8로 조정하였다. 이어서 여기에 추가의 K2CO3 (6.4 kg, 46.2 mol, 3.0 당량)를 조금씩 충전하고, 이를 5분 동안 유지하였다. 생성된 혼합물에 THF (13 kg)를 충전하고, 이를 5분 동안 유지하였다. 이어서 생성된 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 여기에 (Boc)2O의 THF 용액 (THF 13 kg 중 4.05 kg, 18.5 mol, 1.2 당량)을 10℃ 미만에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 온도를 자연 속도로 주위 온도로 상승되도록 한 다음, 10-25℃에서 30분 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물에 EtOAc (32 kg)를 충전하고, 이를 5분 동안 유지하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (32 kg)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (32 kg)로 세척하고, 감압 하에 40-45℃에서 (약 10-15 L로) 부분적으로 농축시켰다. 여기에 n-헵탄 (24 kg)을 충전하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 40-45℃에서 (10-15 L로) 부분적으로 농축시켰다. 이러한 n-헵탄 충전 및 부분 농축을 2회 더 반복하였다. 최종 농축물에 n-헵탄 (10 kg)을 충전하고, 이를 실온에서 30분 동안 유지하여 고체 침전물을 수득하였다. 혼합물을 5-10 ℃로 냉각시키고, 5-10℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 이를 여과하고, 케이크를 n-헵탄 (10 kg x 2)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압 하에 40-45℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (7') 약 2.55 kg (6-브로모-2-트리틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3')으로부터 63% 비보정 수율)을 수득하였다.
표 6: 실시예 1의 파트 6에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.07 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.49 (s, 9H).
파트 7- 화합물 8'의 합성
화합물 8' - tert-부틸 6-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
50-L 반응기에, 교반하면서, tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (7') (2.1 kg, 7.97 mol, 1.0 당량) 및 DCM (28 kg)을 충전하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 -10-0℃로 냉각시켰다. 여기에 DIPEA (2.6 kg, 19.93 mol, 2.5 당량)를 -10-0℃에서 10분에 걸쳐 적가 충전하였다. 생성된 혼합물을 -10-0℃에서 5분 동안 유지한 다음, -15 내지 -5℃로 냉각시켰다. 여기에 DCM (1.4 kg) 중 MsCl (1.37 kg, 11.96 mol, 1.5 당량)을 -10~ 0℃에서 90분의 기간에 걸쳐 천천히 충전하였다. 이를 -10-0℃에서 30분 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물에 물 (21 kg)을 5℃ 미만에서 천천히 충전하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (14 kg)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (11 kg)로 세척하고, 염수 (11 kg)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (4 kg) 상에서 30분 동안 건조시켰다. 이어서 이를 여과하고, 케이크를 DCM (4 L에 이어서 2 L)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 35℃ 미만에서 거의 건조되도록 농축시켰다 (약 3 L). 이를 실온으로 냉각시키고, 질소로 보호하여 조 tert-부틸 6-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (8') 3.6 kg를 수득하였다. 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
표 7: 실시예 1의 파트 7에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.14 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
파트 8- 화합물 10'의 합성
화합물 10' - tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
100-L 반응기에, 교반하면서, 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (9') (2.19 kg, 8.37 mol, 1.05 당량), DMF (26 kg), 및 K2CO3 (2.2 kg, 15.94 mol, 2.0 당량)를 충전하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 생성된 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 tert-부틸 6-((메틸술포닐옥시)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (8') (이전 단계로부터의 3.6 kg, 약 7.97 mol) 및 DMF (26 kg)의 DMF 용액을 5-10℃에서 약 25분의 기간에 걸쳐 천천히 충전하였다. 이어서 생성된 혼합물을 15-20℃로 가온하고, 15~20℃에서 14시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 빙수 (54 kg)에 천천히 충전하고, 15-20℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 이를 여과하고, 케이크를 물 (13.5 kg x 3)로 세척하였다. 습윤 케이크를 MeOH (10.4 kg) 중에서 65-70℃에서 30분 동안 슬러리화한 다음, 10-15℃로 냉각시키고, 10-15℃에서 0.5시간 동안 유지하였다. 이어서 이 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH (3.3 kg x 2)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압 하에 45-50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (10') 2.9 kg를 담갈색 고체로서 수득하였다 (tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (7')로부터 73% 수율).
표 8: 실시예 1의 파트 8에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (br s, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 5.41 (br s, 2H), 4.43 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.71 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H).
파트 9-화합물 11'의 합성
화합물 11' - 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민
100-L 반응기에, 교반하면서 5-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민 (11a') (3.3 kg, 15.58 mol, 1.0 당량), PhMe (33 L), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.75 kg, 18.7 mol, 1.2 당량), 및 KOAc (4.59 kg, 46.75 mol, 3.0 당량)를 충전하였다. 이를 실온에서 5분 동안 유지하고, 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (570 g, 0.779 mol, 5 mol%)를 충전하고, 반응기를 질소로 3회 다시 퍼징하였다. 혼합물을 N2 보호 하에 90-95℃로 가열하고, N2 보호 하에 2.5시간 동안 90-95℃에서 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 혼합물을 20-30℃로 냉각시켰다. 여기에 EtOAc (15 kg)를 충전하고, 이를 20-30℃에서 10분 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (15 kg x 5)로 세척하였다. 여과물을 40-45℃에서 농축 건조시켜 흑색 오일을 수득하였다. 이를 EtOAc/n-헵탄 (1:1 v/v, 26 L) 중에 용해시켰다. 여기에 실리카 겔 (3.3 kg)을 충전하고, 이를 실온에서 30분 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 실리카 겔의 패드 (6.6 kg)를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc/n-헵탄 (1:1 v/v, 330 L)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 40-45℃에서 농축시켜 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (11') 약 7-8 kg를 현탁액으로서 수득하였다. 현탁액에 MTBE (3.1 kg)를 충전하고, 이를 실온에서 5분 동안 유지하였다. 생성된 혼합물에 n-헵탄 (5.7 kg)을 충전하고, 이를 실온에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 이를 5-10℃로 냉각시키고, 5-10℃에서 30분 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 케이크를 MTBE/n-헵탄 (1:5 v/v, 3.3 L x 2)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압 하에 40-45℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (11') 2.25 kg을 황색 고체 (56% 비보정 수율)로서 수득하였다.
표 9: 실시예 1의 파트 9에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H), 1.36 (s, 12H).
파트 10- 화합물 12'의 합성
화합물 12' - tert-부틸 6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
100-L 반응기에, 교반하면서, tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (10') (3 kg, 5.92 mol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (11') (1.85 kg, 6.52 mol, 1.1 당량, qNMR에 의한 그의 92 wt% 검정에 기초하여 계산됨), Na2CO3 (3.14 g, 29.6 mol, 5.0 당량), 디옥산 (31 kg), 및 물 (15 kg)을 충전하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (1.36 g, 1.18 mmol, 3 mol%)를 충전하고, 반응기를 질소로 3회 다시 퍼징하였다. 혼합물을 82-87℃로 가열하고, 그 온도에서 5시간 동안 유지하였으며, 그 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 15-25℃로 냉각시킨 다음, 10℃ 미만에서 빙수 (75 kg)에 충전하고, 0-10℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 이를 여과하고, 케이크를 물 (9 kg x 2)로 세척하였다. 습윤 케이크를 MeOH (12 kg) 중에서 65-70℃에서 30분 동안 슬러리화하였다. 이를 자연 속도 (1.5시간이 요구됨)로 15-25℃로 냉각되도록 한 다음, 30분의 기간에 걸쳐 0-10℃로 추가로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 케이크를 냉각된 MeOH (4.8 kg에 이어서 2.4 kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압 하에 50-55℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (12') 2.6 kg을 담갈색 고체 (85% 비보정 수율)로서 수득하였다.
표 10: 실시예 1의 파트 10에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.46-7.04 (m, 6H), 5.42 (br s, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.64 (br s, 2H), 1.32 (s, 9H).
파트 11 - 화합물 13b'의 합성
화합물 13b' - 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리스 HCl
50-L 반응기에, 교반하면서 물 (12 L)을 충전하였다. 이를 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 여기에 12 M 수성 HCl (12 L,144 mol, 30.7 당량)을 20℃ 미만에서 천천히 충전하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (12') (2.4 kg, 4.68 mol, 1.0 당량)를 20 부분으로 15-25℃에서 120분의 기간에 걸쳐 충전하였다. 이를 15-25℃에서 0.5시간 동안 유지하였으며, 이 시점에서 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 혼합물을 40-50℃로 가열하였다. 여기에 활성탄 (120 g, 5 w%)을 충전하고, 생성된 혼합물을 40-50℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 이를 여과하고, 케이크를 따뜻한 물 (40~50℃, 4.8 L x 2)로 세척하였다. 이어서 여과물에 i-PrOH (168 L)를 15-25℃에서 60분에 걸쳐 천천히 충전하였다. 생성된 혼합물을 15-25℃에서 30분 동안 유지한 다음, 5-10℃로 냉각시키고, 5-10℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 생성된 혼합물을 여과하고, 케이크를 냉각된 i-PrOH (5-10℃, 7.2 L x 2)에 이어서 n-헵탄 (7.2 L x 2)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압 하에 45-55℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리스 HCl (13b') 2.2 kg를 적색 고체 (99% 보정된 수율)로서 수득하였다.
표 11: 실시예 1의 부분 11에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.30 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6 Hz, 2H).
MS (ESI+): 계산치 C22H21N8O (M+H+): 413.2. 실측치: 412.9.
실시예 2 - 화합물 25'에 대한 합성 프로토콜
화합물 25'에 대한 일반적 합성 프로토콜이 하기 상술된다.
화합물 25' - (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2-((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (4-니트로페닐) 카르보네이트의 합성
파트 1- 화합물 21의 합성
화합물 21' - (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헥사데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-펜타온
20-L 플라스크에, 교반하면서, 라파마이신 (20') (1100 g, 1.2 mol, 1 당량) 및 DCM (10 L)을 충전하였다. 생성된 용액을 2℃로 냉각시켰다. 여기에 이미다졸 (246 g, 3.6 mol, 3 당량)을 5분에 걸쳐 조금씩 충전하였다. 여기에 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 TESCl (488 g, 3.2 mol, 2.7 당량)을 1시간에 걸쳐 충전하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 마그네솔(Magnesol)의 패드 (400 g)를 통해 사전-냉각된 수성 0.5 M NaHCO3 / 0.5 M NaCl (2 L)로 여과하고, 케이크를 DCM (1 L)으로 세척하였다. 유기 상을 3 Å 분자체 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헥사데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-펜타온 (21')을 박편상 황색 고체 (1440 g, 85%w/w, 1.07 mol, 89% 수율)로서 수득하였다.
대안적 절차
반응기에, 교반하면서 라파마이신 (20') (2.28 kg, 2.49 mol, 1 당량) 및 DCM (30 kg)을 충전하였다. 생성된 용액을 -5 내지 5℃로 냉각시키고, 유지하였다. 여기에 이미다졸 (0.51 kg, 7.49 mol, 3 당량) 및 TESCl (1.04 kg, 6.90 mol, 2.8 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -5 내지 5℃에서 2시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 플로리실® (2.7 kg)을 통해 여과하고, 케이크를 DCM (5.7 kg)으로 세척하였다. 여과물을 수성 1 M NaCl / 0.5 M NaHCO3 (11 kg)로 세척하였다. 유기 상을 THF (총 34 kg)로 용매 교환하고, 농축시켜 (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헥사데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-펜타온 (21')을 THF 용액 (9.4 kg, 26.6%w/w, 2.19 mol, 88% 수율)으로서 수득하였다.
표 12: 실시예 2의 파트 1에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
파트 2- 화합물 22'의 합성
화합물 22' - (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,27-디히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온
20-L 플라스크에, 교반하면서, (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헥사데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-펜타온 (21') (1.44 kg, 85%w/w, 1.07 mol, 1 당량) 및 THF (10 L)를 충전하였다. 이를 -30℃로 냉각시켰다. 여기에 LiAl(Ot-Bu)3H (THF 중 1.0 M, 3.2 L, 3.2 mol, 3 당량)를 1시간에 걸쳐 충전하고, 온도를 -25℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 -10℃로 3시간에 걸쳐 가온한 다음, -10℃에서 밤새 유지하였고, 이 시점에서 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 사전-냉각된 (-20℃) EtOAc (10 L)로 희석하였다. 여기에 수성 0.5 M 시트르산 / 0.5 M NaCl (10 L)을 충전하였다. 이어서 유기 상을 수성 0.5 M NaHCO3 / 0.5 M NaCl (20 L)로 세척하고, 3 Å 분자체 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 백색 발포체 (1490 g)를 수득하였다.
20-L 플라스크에, 교반하면서 실온에서 백색 발포체 및 DCM (5 L)을 충전하였다. 여기에 피리딘 (170 mL, 167 g, 2.1 mol, 2.0 당량) 및 Cu(OAc)2 (185 g, 1.02 mol, 0.95 당량)를 충전하였다. 이어서 혼합물 내로 주위 공기를 1시간 동안 버블링하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 마그네솔의 패드 (400 g)를 통해 여과하고, 여과물을 녹색 발포체로 농축시켰다. 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 조금씩 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,27-디히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온 (22')을 왁스상 고체 (900 g, 87.6%w/w, 689 mmol, 64% 수율)로서 수득하였다.
대안적 절차
반응기에, 교반하면서, (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헥사데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-펜타온 (21') (8 kg, 26.6%w/w, 1.86 mol, 1 당량) 및 THF (15 kg)의 THF 용액을 충전하였다. 이를 -35 내지 -25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 유지하였다. 여기에 LiAl(Ot-Bu)3H (THF 중 1.0 M, 4.5 kg, 4.98 mol, 2.7 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 유지한 다음, 가온하고, -5 내지 5℃에서 4시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 0.5 M 수성 시트르산 (24 kg) 및 EtOAc (24 kg)의 사전-냉각된 (-5 내지 5℃) 혼합물로 켄칭하고, 반응기를 EtOAc (12 kg)로 헹구었다. 수성 층을 -5 내지 5℃를 유지하면서 EtOAc (12 kg)로 추출하였다. 합한 유기 층을 0-10℃를 유지하면서 수성 0.5 M NaHCO3 / 1 M NaCl (21 kg)로 세척한 다음, -5 내지 5℃를 유지하면서 분자체 (0.6 kg) 상에서 건조시켰다. 이어서 이를 여과하고, 케이크를 EtOAc (2.9 kg)로 세척하고, DCM (총 54 kg)으로 용매 교환하고, 대략 6 부피로 농축시켰다.
이 DCM 용액에 교반 및 15-25℃를 유지하면서 피리딘 (0.41 kg, 5.18 mol, 2.8 당량) 및 Cu(OAc)2 (0.31 kg, 1.71 mol, 0.92 당량)를 첨가하였다. 이어서 혼합물에 5% 산소를 5시간 동안 버블링하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 반응물을 여과하고, 케이크를 DCM (3 kg)으로 세척하였다. 여과물을 수성 0.5 M NaHCO3 / 1 M NaCl (9.8 kg)로 세척하였다. 유기 층을 케이크를 DCM (20 kg)으로 세척하면서 마그네솔 ®를 통해 여과하고, 대략 5 부피로 농축시켰다. 이를 다른 배치와 합하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 조금씩 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, THF로 용매 교환하여 (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,27-디히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온 (22')을 THF 용액 (22.1 kg, 18.2%w/w, 3.51 mol, 48% 수율)으로서 수득하였다.
표 13: 실시예 2의 파트 2에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
파트 3- 화합물 23'의 합성
화합물 23' - (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)프로판-2-일)-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온
20-L HDPE 용기에 (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,27-디히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온 (22') (900 g, 88%w/w, 692 mmol, 1 당량) 및 (동결기에서 밤새) 사전-냉각된 THF (10 L)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 교반하여 -10℃의 내부 온도의 용액을 수득하였다. 여기에 (동결기에서 밤새) 사전-냉각된 피리딘 (2 L, 1.96 kg, 24.8 mol, 35.9 당량)을 충전하였다. 이어서 여기에 (동결기에서 밤새) 사전-냉각된 HF-피리딘 (피리딘 중 20%w/w HF, 500 g, 5.0 mol, 7.2 당량)을 10분에 걸쳐 조금씩 충전하여 7℃ 내부 온도의 용액을 수득하였다. 혼합물을 16시간 동안 유지하고, 온도를 자연 속도에서 주위 온도로 상승시켰으며, 이 시점에서 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 EtOAc (10 L)로 희석하고, 수성 0.5 M NaHCO3 /포화 NaCl (10 L)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 3 Å 분자체 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE (1.5 L) 중에 용해시키고, 실온에서 헵탄 (14 L)에 천천히 충전하여 백색 침전물을 형성하였다. 이를 실온에서 15분 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 진공 챔버에서 40시간 동안 건조시켜 (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)프로판-2-일)-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온 (23') (680 g, 68.9%w/w, 511 mmol, 74% 수율)을 수득하였다.
대안적 절차
반응기에, 교반하면서 (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,27-디히드록시-10,21-디메톡시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-메톡시-4-((트리에틸실릴)옥시)시클로헥실)프로판-2-일)-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-9-((트리에틸실릴)옥시)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온 (22')의 THF 용액 (21.8 kg, 18.2%w/w, 3.47 mol, 1 당량) 및 THF (13.5 kg)의 THF 용액을 충전하였다. 이를 -5 내지 5℃로 냉각시키고, 유지하였다. 여기에 피리딘 (10.95 kg, 138.43 mol, 39.9 당량), HF-피리딘 (4 kg), 및 THF (9 kg)를 첨가하였다. 이를 15-25℃로 가온하고, 4시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
15-25℃를 유지하면서 반응물에 NaHCO3 (6.4 kg), 물 (73.5 kg), 및 EtOAc (78 kg)의 혼합물을 켄칭하였다. 이어서 여기에 THF (3.5 kg)를 첨가하였다. 유기 상을 포화 수성 NaCl (22 kg)로 세척한 다음, 대략 3 부피로 농축시켰다. 여기에 MTBE (57 kg)를 충전하고, 생성된 용액을 대략 3 부피로 농축시키고, 3 부분으로 나누었다.
각각의 부분을 n-헵탄 (31 kg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 유지하고, 이 시점에 이를 0-10℃로 냉각시키고, 3시간 동안 유지하였다. 이를 여과하고, 케이크를 n-헵탄 (1.5 kg)으로 세척하였다.
건조된 케이크 다수의 배치 (총 1.734 kg)를 합하고, 10-20℃에서 IPAc (6.4 kg) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 n-헵탄 (24.3 kg)을 첨가하였고, 이는 고체를 생성하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 유지한 다음, 케이크를 n-헵탄 (4 kg)으로 세척하면서 여과하였다. 케이크를 건조시켜 (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)프로판-2-일)-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온 (23')을 결정질 고체 (1.89 kg, 90.8%w/w, 1.87 mol, 81% 수율)로서 수득하였다.
표 14: 실시예 2의 파트 3에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
파트 4- 화합물 25'의 합성
화합물 25' - (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2-((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (4-니트로페닐) 카르보네이트
10-L 플라스크에, 교반하면서 3 Å 분말 분자체 및 DCM (5 L)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 밤새 유지하였다. 이어서 여기에 (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)프로판-2-일)-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온 (23') (665 g, 68.9%w/w, 500 mmol, 1 당량)을 충전하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 유지하였다. 이어서 여기에 피리딘 (0.6 L, 589 g, 7.45 mol, 14.9 당량) 및 p-니트로페닐클로로포르메이트 (24') (140 g, 695 mmol, 1.4 당량)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 5시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 마그네솔의 패드 (400 g)를 통해 여과하고, 여과물을 (약 1.5 L로) 부분적으로 농축시켰다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 조금씩 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (25') (315 g, 87.6%w/w, 255 mmol, 51% 수율)를 수득하였다.
대안적 절차
반응기에, 교반하면서 (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)프로판-2-일)-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-옥타데카히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-1,11,28,29(4H,31H)-테트라온 (23') (순수 852.1 g, 930.0 mmol, 1 당량), 분자체 (0.9 kg), 및 DCM (14.96 kg)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 15-25℃에서 3시간 동안 유지한 다음, -20 내지 -10℃로 냉각시키고 유지하였다. 여기에 피리딘 (0.957 kg, 12.10 mol, 13 당량) 및 p-니트로페닐클로로포르메이트 (24') (0.226 kg, 1.12 mol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 9시간 동안 유지하고, 이 시점에 추가의 p-니트로페닐클로로포르메이트 (24') (38 g, 총 0.264 kg, 총 1.31 mol, 총 1.4 당량)를 첨가하였다. 이를 5시간 동안 유지하고, 이 시점에 추가의 p-니트로페닐클로로포르메이트 (24') (25 g, 총 0.289 kg, 총 1.43 mol, 총 1.5 당량)를 첨가하였다. 이를 5시간 동안 유지하였고, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 마그네솔® (0.85 kg)을 통해 여과하고, 케이크를 DCM (4 kg)으로 세척하였다. 여과물을 수성 6%w/w NaCl / 4%w/w NaHCO3 (9.0 kg)에 첨가하고, 0-10℃에서 2시간 동안 유지하였다. 유기 층을 수성 6%w/w NaCl / 4%w/w NaHCO3 (8.9 kg)로 세척하고 (0-10℃에서 2시간 동안 유지함), 분자체 (0.6 kg) 상에서 건조시키고, 여과하고, 케이크를 DCM (4 kg)으로 세척하였다. 여과물을 대략 3 부피로 농축시켰다.
다수의 배치로부터의 여과물을 합하고, 역상 정제용-HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 조금씩 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (25')를 담황색 고체 (1.16 kg, 90.5%w/w, 969.9 mmol)로서 수득하였다.
표 15: 실시예 2의 파트 4에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
실시예 3 - 화합물 33'에 대한 합성 프로토콜
화합물 33'에 대한 일반적 합성 프로토콜이 하기 상술된다.
화합물 33' - (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2-((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-27-옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코실)카르바메이트의 합성
파트 1- 화합물 31'의 합성
화합물 31' - tert-부틸 (27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-27-옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코실)카르바메이트
50-L 반응기에, 교반하면서 질소 보호 하에 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14,17,20,23,26,29-노나옥사-5-아자도트리아콘탄-32-오산 (30')(0.92 kg, 1.70 mol, 1 당량), 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리스 HCl (13b') (0.928 kg, 1.70 mol (검정 보정됨), 1 당량), NMM (0.83 kg, 8.21 mol, 4.83 당량), 및 DMAc (5.77 kg)를 충전하였다. 혼합물을 15-25℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 반응 혼합물에 HOBt (16.07 g, 0.12 mol, 0.07 당량), EDCI (0.51 kg, 2.66 mol, 1.56 당량) 및 DMAc (0.80 kg)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 15-25℃에서 12시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 혼합물을 DCM (58.4 kg)으로 희석하고, 13%w/w 수성 NaCl (100 kg x 2)로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 30℃ 미만에서 (약 17 L로) 부분적으로 농축시켰다. 이어서 이 혼합물을 DCM (10 kg)으로 희석하여 tert-부틸 (27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-27-옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코실)카르바메이트 (31')의 DCM/DMAc 용액을 수득하였다. 이 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
표 16: 실시예 3의 파트 1에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
파트 2- 화합물 32'의 합성
화합물 32' - 1-아미노-27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-온
50- 반응기에, 교반하면서 질소 보호 하에 이전 단계로부터의 tert-부틸 (27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-27-옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코실)카르바메이트 (31') (약 1.70 mol)의 DCM/DMAc 용액을 충전하였다. 이를 감압 하에 30℃ 미만에서 (약 2 L로) 부분적으로 농축시켰다. 여기에 이어서 물 (5.8 kg)을 충전하고, 생성된 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 이어서 여기에 35% 수성 HCl (2.7 kg)을 0-15℃에서 충전하였다. 생성된 혼합물을 15-20℃에서 16시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
이어서 혼합물을 DCM (63.5 kg)으로 희석하고, 0-5℃로 냉각시켰다. 이어서 여기에 pH 11-12 (3.4 kg)까지 0-10℃에서 30% 수성 NaOH를 충전하였다. 이어서 이를 13%w/w 수성 NaCl (100 kg x 1)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (45 kg x2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 감압 하에 30℃ 미만에서 (약 2 L로) 부분적으로 농축시켰다. 이에 따라 1-아미노-27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-온 (32')의 DCM/DMAc 용액 3.40 kg (35.7%w/w 검정, 1.45 mol, 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리스 HCl (13b')로부터의 85% 수율)을 수득하였다.
표 17: 실시예 3의 파트 2에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
파트 3- 화합물 33'의 합성
화합물 33' - (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2-((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-27-옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코실)카르바메이트
반응기에, 교반하면서 질소 보호 하에 1-아미노-27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-온 (32')의 DCM/DMAc 용액 (1.568 kg, 35.7%w/w 검정, 0.67 mol, 1.31 당량) 및 DMAc (0.89 kg)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 여기에 (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2-((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (25') (0.554 kg, 0.51 mol, 1 당량) 및 DMAc (0.31 kg)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 0-5℃에서 24시간 동안 유지하였으며, 이 시점에 HPLC 모니터링은 반응 완결을 나타내었다.
혼합물을 DMAc (0.3 kg)로 희석하였다. 이에 따라 (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2-((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-27-옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코실)카르바메이트 (33')의 DCM/DMAc 용액 3.128 kg (27.0%w/w 검정, 0.47 mol, 95% 조 수율)을 수득하였다.
이어서 조 용액을 정제용 HPLC(MeCN, 물, 포름산)에 의해 정제하여 (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-((R)-2-((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,9,27-트리히드록시-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-1,11,28,29-테트라옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사히드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1]옥사[4]아자시클로헨트리아콘틴-3-일)프로필)시클로헥실 (27-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-27-옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코실)카르바메이트 (33')를 무색 무정형 고체 (417.16 g, 0.23 mol, 45% 수율)로서 수득하였다.
표 18: 실시예 3의 파트 3에 대한 HPLC 방법
HPLC 방법:
HRMS (ESI+). 계산치 - C93H136N10O24Na (M+Na+): 1799.96212. 실측치: 1799.96338
원소 분석
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.37 (m, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.35 (o, 1H), 7.34 (o, 1H), 7.23 (d, J = 7.80 Hz) 및 7.21 (d, J = 7.84 Hz)(1H), 7.15 (br s) 및 7.17 (br s)(1H), 7.07 (d, J = 8.05 Hz) 및 7.02 (d, J = 8.05 Hz)(1H), 6.36 (o, 1H), 6.32 (o, 1H), 6.12 (o, 1H), 5.94 (o, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.52 (o, 1H), 5.31 (o, 1H), 5.29 (o, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.60 (s) 및 4.66 (s)(2H), 4.56 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.85 (o, 1H), 3.78 (o, 2H), 3.65 (o, 2H), 3.64 (o, 1H), 3.64 (o, 1H), 3.60 (o, 28H), 3.56 (o, 2H), 3.54 (o, 2H), 3.47 (o, 1H), 3.36 (br o, 2H), 3.35 (o, 3H), 3.32 (o, 3H), 3.12 (o, 3H),3.09 (m, 1H), 2.83 (o) 및 2.78 (o)(2H), 2.81 (o, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.38 (o, 1H), 2.31 (o) 및 1.75 (o)(2H), 2.30 (o, 1H), 2.07 (o, 2H), 2.04 (o) 및 1.29 (o)(2H), 1.99 (o, 1H), 1.85 (o) 및 1.54 (o)(2H), 1.83 (o, 1H), 1.77 (o, 2H), 1.71 (o) 및 1.44 (o)(2H), 1.66 (o, 3H), 1.64 (o, 3H), 1.63 (o) 및 1.73 (o)(2H), 1.62 (o) 및 1.03 (o)(2H), 1.58 (o, 2H), 1.46 (o) 및 1.19 (o)(2H), 1.36 (o, 1H), 1.31 (o, 2H), 1.25 (o) 및 1.14 (o)(2H), 1.02 (o, 3H), 0.99 (o, 3H), 0.96 (o, 3H), 0.93 (o, 3H), 0.92 (o, 3H).
등가물
본 개시내용은 상기 제시된 구체적 실시양태와 함께 기재되었지만, 그의 많은 대안, 변형 및 다른 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변경은 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (35)

  1. 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
    (1a) 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염을
    Figure pct00229

    환원제와 접촉시켜 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00230
    ; 및
    (2a) 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00231

    를 포함하고,
    여기서 PGN1은 아미노 보호기인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환원제가 수소화붕소나트륨이고/거나, 단계 (1a)를 아세트산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 아미노 보호기 시약이 트리페닐메틸 클로라이드이고/거나;
    (b) PGN1이 트리페닐메틸 (트리틸)인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 단계 (2a)를 활성화 시약의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 활성화 시약은 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이고/거나;
    (b) 단계 (2a)를 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (3)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3a') 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속/금속 시약 및 포름알데히드와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00232
    ; 또는
    (3a) 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속 시약 및 디메틸포름아미드 (DMF)와 접촉시켜 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00233

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 단계 (3a)를 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수행하고/거나 유기금속 시약이 알킬 마그네슘 할라이드인 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    (4a) 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00234

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 환원제가 수소화붕소나트륨이고/거나 단계 (4a)를 메탄올, THF 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    (5a) 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 PGN1 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00235

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 단계 (5a)를 DCM 중에서 수행하고,
    (6a) 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 Boc 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00236

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 단계 (6a)를 THF 중에서 수행하고/거나, 화학식 (7)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    (a) PGN1 탈보호 시약이 산이고/거나;
    (b) Boc 보호기 시약이 Boc2O인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    (7a) 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 알콜 활성화 시약과 접촉시켜 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00237

    를 추가로 포함하고,
    여기서 -LGO1은 이탈기이고,
    임의로 화학식 (8)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    (a) 알콜 활성화 시약이 술포닐 할라이드 또는 할로겐화 시약, 임의로 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드; CH3SO2Cl)이고/거나;
    (b) -LGO1이 술포네이트 에스테르 또는 할라이드, 임의로 메실레이트 (-O-SO2CH3)인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    (a) 단계 (7a)를 염기의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 염기는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이고/거나;
    (b) 단계 (7a)를 DCM 중에서 수행하는 것인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (8a) 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
    Figure pct00238

    화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00239

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 단계 (8a)를 DMF 중에서 수행하고/거나, 화학식 (10)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    (9a) 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
    Figure pct00240

    화학식 (12)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00241

    를 추가로 포함하고,
    임의로 화학식 (12)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 (11)의 화합물이 화학식 (11a)의 화합물 또는 그의 염의 보릴화에 의해 제조되고
    Figure pct00242
    ,
    임의로 여기서 보릴화를 보론산 에스테르 시약과의 접촉 하에 수행하고, 추가로 임의로 보론산 에스테르 시약이 비스(피나콜레이토)디보론 (B2Pin2)인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    (a) 단계 (9a)를 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이고/거나;
    (b) 단계 (9a)를 물, 디옥산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    (10a) 화학식 (12)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (13)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00243
    ; 및
    (11a) 화학식 (13)의 화합물의 염을 제조하는 단계
    를 추가로 포함하고;
    임의로 여기서 단계 (10a) 및 단계 (11a)를 물 중에서 수행하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    (a) 산이 염산이고, 이에 따라 화학식 (13a)의 화합물의 염산 염을 수득하거나
    Figure pct00244

    (여기서 x는 1, 2 또는 3임); 또는
    (b) 산이 트리플루오로아세트산이고, 이에 따라 화학식 (13c)의 화합물의 TFA 염을 수득하는 것인 방법:
    Figure pct00245

    (여기서 y는 1, 2 또는 3임).
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 (13), (13a) 또는 (13c)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
    (1b) 화학식 (20)의 화합물 또는 그의 염을
    Figure pct00246

    히드록실 보호기 시약과 접촉시켜 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00247

    를 포함하고,
    여기서 PGO1 및 PGO2는 각 경우에 동일하거나 상이한 히드록실 보호기이고, 임의로 단계 (1b)를 이미다졸의 존재 하에 수행하고/거나, 단계 (1b)를 DCM 중에서 수행하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    (a) 각각의 히드록실 보호기 시약이 트리에틸클로로실란 (TES-Cl)이고/거나;
    (b) PGO1이 트리에틸실릴 에테르 (TES)이고/거나;
    (c) PGO2가 트리에틸실릴 에테르 (TES)인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 화학식 (21)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2b) 화학식 (21)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00248

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 환원제는 LiAl(Ot-Bu)3H이고/거나, 단계 (2b)를 THF 중에서 수행하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 단계 (2b)로부터의 생성물을 후속적으로 Cu(OAc)2와 접촉시키는 것인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 화학식 (22)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3b) 화학식 (22)의 화합물 또는 그의 염을 PGO1 탈보호 시약 및 PGO2 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00249

    를 추가로 포함하고;
    임의로 여기서 단계 (3b)를 THF 중에서 수행하고, 추가로 임의로 PGO1 탈보호 시약이 산이거나, 또는 PGO2 탈보호 시약이 산인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 (23)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    (4b) 화학식 (23)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (24)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
    Figure pct00250

    화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00251

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 단계 (4b)를 DCM 중에서 수행하고/거나, 화학식 (25)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  29. 화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
    (1c) 화학식 (30)의 화합물 또는 그의 염을
    Figure pct00252

    화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
    Figure pct00253

    화학식 (31)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00254

    를 포함하고,
    임의로 화학식 (31)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염이
    (a) 화학식 (13a)의 화합물
    Figure pct00255

    (여기서 x는 1, 2 또는 3임); 또는
    (b) 화학식 (13c)의 화합물
    Figure pct00256

    (여기서 y는 1, 2 또는 3임)인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    (a) 단계 (1c)를 커플링 시약의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 커플링 시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI)이고/거나;
    (b) 단계 (1c)를 활성화 시약의 존재 하에 수행하고, 임의로 여기서 활성화 시약은 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)이고/거나;
    (c) 단계 (1c)를 디메틸아세트아미드 (DMM) 중에서 수행하는 것인 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2c) 화학식 (31)의 화합물을 Boc 제거제와 접촉시켜 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00257

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 Boc 제거 시약이 염산이고/거나, 단계 (2c)를 물, DCM, 디메틸아세트아미드 (DMAc) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 화학식 (32)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    (3c) 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (25)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜
    Figure pct00258

    화학식 (33)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    Figure pct00259

    를 추가로 포함하고,
    임의로 여기서 단계 (3c)를 DMAc 중에서 수행하고/거나, 화학식 (33)의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  35. 하기의 화합물:
    (a) 화학식 (13)의 화합물 또는 그의 염
    Figure pct00260
    ;
    (b) 화학식 (13a)의 화합물
    Figure pct00261

    (여기서 x는 1, 2 또는 3임);
    (c) 화학식 (13c)의 화합물
    Figure pct00262

    (여기서 y는 1, 2 또는 3임); 또는
    (d) 화학식 (32)의 화합물 또는 그의 염
    Figure pct00263
    .
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