CN104710431A - 一种双嘧达莫的纯化工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制备领域，特别涉及一种合成药物的纯化工艺。向溶剂甲醇和双嘧达莫粗品中加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮，搅拌反应得到磺酸盐中间产物；将磺酸盐中间产物与70％甲醇溶液混溶，加液碱调节所述体系pH为8～8.5，然后加入活性炭，升温脱色搅拌、压滤，冷却滤液，离心、洗涤、干燥，得到纯化后的高纯度双嘧达莫。

Description

一种双嘧达莫的纯化工艺
技术领域
本发明属于药物制备领域，特别涉及一种合成药物的纯化工艺。
背景技术
双嘧达莫的化学名为2,2',2”,2”'-[4,8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2,6-二基]双次氮基]-四乙醇，分子式：C24H40N8O4，分子量504.63，化学结构式如下：
为黄色结晶性粉末；无臭，味微苦。在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶；在稀酸中易溶，熔点为162～168℃。
双嘧达莫具有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度(50μg/ml)可抑制血小板释放。作用机制可能为⑴抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度(0.5～1.9μg/dl)时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)增多。通过这一途径，血小板活化因子(PAF)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制。⑵抑制各种组织中的磷酸二酯酶(PDE)。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE)，对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子(EDRF)引起的cGMP浓度增高。⑶抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。⑷增强内源性PGI2的作用。
另外，双嘧达莫对血管有扩张作用。犬经十二指肠给予双嘧达莫0.5～4.0mg/kg产生剂量相关性体循环和冠状血管阻力降低，体循环血压降低和冠脉血流增加。给药后24分钟起效，作用持续约3小时。
现有技术中最普遍采用二氯化物与二乙醇胺缩合反应的工艺，制备双嘧达莫粗品，具体反应式如下：
但是缩合反应易产生大量杂质，粗品中双嘧达莫的含量并不高(按质量分数计算为90％左右)，并且由于反应后杂质结构与双嘧达莫本身的分子结构式比较相近，因此采用常规的纯化分离手段，无法有效分离出纯度较高的双嘧达莫。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：现有技术中，从粗品中分离出纯度较高的双嘧达莫存在困难。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：提供了一种粗品双嘧达莫的纯化方法，具体步骤为：
(1)将溶剂甲醇和双嘧达莫粗品投入反应锅中，水浴加热到50—55℃，保温搅拌混合0.5—0.8小时，再加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮，搅拌使其完全溶解；将溶液冷却到5～10℃,保温2小时以上，离心甩料，甩干，用甲醇洗涤，再次离心甩料，甩干，得到磺酸盐中间产物，
其中，溶剂甲醇和双嘧达莫粗品的质量比为3.6—4.2:1，对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1，1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮与对甲基苯磺酸的质量比为0.2:1；
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与70％(溶质质量分数)甲醇溶液一起，50—55℃加热溶解成均一溶液，并于50—55℃下保温0.5—1.0小时，加液碱调节溶液pH为8～8.5，然后向溶液中加入活性炭，升温至60—65℃脱色搅拌30—45分钟，然后压滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，向所述滤液中加入去离子水，冷却至15～10℃,并保温搅拌2—2.5小时，离心甩料，结晶用去离子洗涤，甩干、烘干，得到纯化后的双嘧达莫，
其中，磺酸盐中间产物与70％(溶质质量分数)甲醇溶液的质量比为1：5～6，加入的活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1，液碱为溶质质量分数为28％—32％的氢氧化钠溶液，向滤液中加入的去离子水与70％(溶质质量分数)甲醇溶液的质量比为1：1。
具体实施方式
实施例1
(1)将溶剂甲醇和原始纯度仅为90％的双嘧达莫粗品按质量比为3.6:1投入反应锅中，水浴加热到50℃，保温搅拌混合0.5小时，再加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮，对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1，1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮与对甲基苯磺酸的质量比为0.2:1；搅拌使其完全溶解；将溶液冷却到6℃,保温2.5小时，离心甩料，甩干，用甲醇洗涤，再次离心甩料，甩干，得到磺酸盐中间产物；
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与70％(溶质质量分数)甲醇溶液按1:6的质量比混合在一起，50℃加热溶解成均一溶液，并于50℃下保温0.5小时，加液碱(32％的氢氧化钠溶液)调节溶液pH为8.5，然后向溶液中加入活性炭，活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1，升温至60℃脱色搅拌30分钟，然后压滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，向所述滤液中加入去离子水，去离子水与前述的甲醇溶液的质量比为1：1，冷却至10℃,并保温搅拌2小时，离心甩料，结晶用去离子洗涤，甩干、烘干，得到纯化后的双嘧达莫。
经过上述处理后的双嘧达莫的纯度为99.8％，得率为85.8％(收率＝双嘧达莫得量/根据步骤1中原始纯度推算出来的纯的双嘧达莫的质量*100％)。
实施例2
(1)将溶剂甲醇和原始纯度仅为87.5％的双嘧达莫粗品按质量比为3.6:1投入反应锅中，水浴加热到50℃，保温搅拌混合0.5小时，再加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮，对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1，1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮与对甲基苯磺酸的质量比为0.2:1；搅拌使其完全溶解；将溶液冷却到8℃,保温3小时，离心甩料，甩干，用甲醇洗涤，再次离心甩料，甩干，得到磺酸盐中间产物；
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与70％(溶质质量分数)甲醇溶液按1:5的质量比混合在一起，50℃加热溶解成均一溶液，并于50℃下保温0.5小时，加液碱(32％的氢氧化钠溶液)调节溶液pH为8，然后向溶液中加入活性炭，活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1，升温至60℃脱色搅拌30分钟，然后压滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，向所述滤液中加入去离子水，去离子水与前述的甲醇溶液的质量比为1：1，冷却至12℃,并保温搅拌2小时，离心甩料，结晶用去离子洗涤，甩干、烘干，得到纯化后的双嘧达莫。
经过上述处理后的双嘧达莫的纯度为99.9％，得率为85.4％(收率＝双嘧达莫得量/根据步骤1中原始纯度推算出来的纯的双嘧达莫的质量*100％)。
对比实施例1
与实施例1相比，不加入“1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮”，其余操作与实施例1相同：
(1)将溶剂甲醇和原始纯度仅为90％的双嘧达莫粗品按质量比为3.6:1投入反应锅中，水浴加热到50℃，保温搅拌混合0.5小时，再加入对甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1；搅拌使其完全溶解；将溶液冷却到6℃,保温2.5小时，离心甩料，甩干，用甲醇洗涤，再次离心甩料，甩干，得到磺酸盐中间产物；
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与70％(溶质质量分数)甲醇溶液按1:6的质量比混合在一起，50℃加热溶解成均一溶液，并于50℃下保温0.5小时，加液碱(32％的氢氧化钠溶液)调节溶液pH为8.5，然后向溶液中加入活性炭，活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1，升温至60℃脱色搅拌30分钟，然后压滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，向所述滤液中加入去离子水，去离子水与前述的甲醇溶液的质量比为1：1，冷却至10℃,并保温搅拌2小时，离心甩料，结晶用去离子洗涤，甩干、烘干，得到纯化后的双嘧达莫。
经过上述处理后的双嘧达莫的纯度为96.2％，得率为77.8％(收率＝双嘧达莫得量/根据步骤1中原始纯度推算出来的纯的双嘧达莫的质量*100％)。

Claims (10)

1.一种粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法的具体步骤为，
(1)将溶剂甲醇和双嘧达莫粗品投入反应锅中，水浴加热到50—55℃，保温搅拌混合0.5—0.8小时，再加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮，搅拌使其完全溶解；将溶液冷却到5～10℃,保温2—3小时，离心甩料，甩干，用甲醇洗涤，再次离心甩料，甩干，得到磺酸盐中间产物；
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与甲醇溶液一起，50—55℃加热溶解成均一溶液，并于50—55℃下保温0.5—1小时，加液碱调节所述溶液pH为8～8.5，然后向所述溶液中加入活性炭，升温至60—65℃脱色搅拌30—45分钟，然后压滤，滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，向所述滤液中加入去离子水，混合均匀后冷却至15～10℃,并保温搅拌2—2.5小时，离心甩料，结晶用去离子洗涤，甩干、烘干，得到纯化后的双嘧达莫。
2.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂甲醇和双嘧达莫粗品的质量比为3.6—4.2:1。
3.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中所述的对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1。
4.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中所述的1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮与对甲基苯磺酸的质量比为0.2:1。
5.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中所述的磺酸盐中间产物与70％甲醇溶液的质量比为1：5～6。
6.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中所述的加入的活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1。
7.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中所述的液碱为氢氧化钠溶液。
8.如权利要求7所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：所述的氢氧化钠溶液的溶质质量分数为28％—32％。
9.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中所述的向滤液中加入的去离子水与70％甲醇溶液的质量比为1：1。
10.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中所述的甲醇溶液中，甲醇的质量分数为70％。
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