RO104718B1 - Procedeu de obținere în stare pură a 2s6“&is'-(dietan©!amino)- -4>8- dipiperidino-pirimido-(5,4-d)-pirimidinei - Google Patents

Abstract

nvenția se refera la un procedeu de separare §i purificare a 2,6-i>tî-(dietanolamino)-4,8-dipi- peridino - pirimido - 5,d-J-pirimidinei, medicament utilizat în terapia insuficienței coronariene. Procedeul conform invenției consta in condensarea 2,6-dicloro- 4,8-dipiperidino-pirimido- (.S^iQ-pirimidinei cu dietanolamina, prin încălzire timp de o oră la temperatura de 18O...185°C, separarea produsului din masa de reacție ca soluție cloroformică obținută prin tratarea masei, răcită la circa 30°C, cu cloroform și apă, purificarea soluției cloroformice prin spătare repetată cu acid acetic 2%, separarea din soluția clorofor- mică sub formă de diclorhidrat prin extracție cu HCI 10% și separarea produsului brut, prin precipitare cu NaOH 10%, în mediu hidrometa- nolic 1:1 vol/vol, până la pH finaî = 6,5...7,5, filtrare, spălare șî purificare prin recristalizare din soluție hidrometanolică 1:1 vol/vol.

Description

Invenția se referă la un procedeu de obținere a 2,6-his- (dietanolamino)-4,8dipiperidino-pirimido-(5,4-d)- pirimidi nei din 2,6-dicloro-4,8-dipiperidino-pirimido (5,4- d)-pirimidină, prin condensare 5 cu dietanolamină, produsul separându-se din masa de reacție sub formă de soluție cloroformica din care este extras în soluție de HC1 10% și separat și purificat medicament utilizat în terapia insufi- 10 cienței coronariene.

Se cunosc procedee de obținere a Dipiridamolului din 2,6-dicloro- 4,8-dipiperidino-pirimido-(5,4-d)-pirimidină și dietanolamină, luate în raport molar 15 de 1:4-10, prin încălzire timp de 7...12 h la 150...160°C sau 1 1/2 h la 180...200°C.

Este cunoscut faptul că din această reacție produsul rezultă însoțit de o serie de produse neidentificate, închise la 20 culoare, precum și de impurități definite, diferite între ele, și de Dipiridamol.

Așa cum se arată în Brevete Germania (Est) nr.l 17456 și 117966, o sinteză a Dipiridamol ului într-un mod 25 economic, fără amânări concomitente, nu este posibilă, întrucât scurtarea timpului de reacție sau coborârea temperaturii în vederea evitării amânărilor nedorite, conduc la reacție incompletă, 30 produsul principal de reacție fiind 2-dietanolamino-6-cloro-4,8-dipiperidino-pirimido-pirimidină.

Aplicarea timpului și temperaturii necesare perfectării reacției de conden- 35 sare, inclusiv în poziția 6, conduce la formare de produse secundare, în procent de aproximativ 10...20%.

Principalele produse secundare identificate ce se formează concomitent cu 40 Dipiridamolul sunt:

-2,4,6-h'î(dietanolamino)-8-piperidino-pirimido- pirimidină (II);

- 2-dietanolamino-6-cloro-4,8-dipiperidino-pirimido-pirimidină (III); 45

- 2,4,8-tripiperidino-6-dietanolamino-pirimido-pirimidină (IV);

- 2,4,6,8-fe£ra-(dietanoîamino)-pirimido-pirimină (V);

- 2,4,6,8-tefra-piperidino-pirimido- 50 pirimidină (VI).

Separarea Dipiridamolului de produsele secundare, încadrarea acestuia în standardele farmaceutice, care au devenit din ce în ce mai exigente, se evidențiază într-o multitudine de variante cunoscute, privind separarea produsului brut din masa de reacție și purificarea acestuia, după cum urmează:

1) Picurare cu apă în masa răcită la 50°C, filtrarea dispersiei formate, spălarea cu apă a produsului și recristalizarea din acetat de butii, când se obține produs cu punct de topire = 161...163°Csaudin toluen, când se obține produs cu punct de topire - 160...163°C.

2) Adăugare de apă peste masa de reacție răcită, decantarea apei, dispersarea cu acetonă, filtrarea produsului și recristalizarea repetată de 4 ori, din esteri ai acidului acetic. Nu este menționată calitatea obținută.

3) Tratarea masei răcite cu CHCI3, separarea straturilor, agitarea repetata a stratului dietanolaminic cu apă, când precipită 2,4,6,8-fe/ra-(dietanolamino)pirimido-pirimidina, care se filtrează, separarea stratului cloroformic, apărut ca urmare a diluării și uniicarea lui cu stratul separat inițial, spălarea soluției cloroformice cu apă și concentrarea la sec. Produsul brut se recristalîzează din acetat de etil, când se obține produs cu punctul de topire = 162...163°C, sau din clorură de etilen, când se obține Drodusul cu punct de topire = 161...164°C.

4) La temperatura de 55°C se picură apă rece în masa de reacție, apoi H2SQ4 concentrat sau HC1 concentrat, până la neutru. Produsul se filtrează, se spală gi se recristalîzează umed din acetat de butii. Dipiridamolul obținut are punct de topire = 161...163°C.

5) La 100°C, sub agitare energică, se picura acetat de butii, apoi HC1 concentrat până la neutru. Se îndepărtează apa prin distilare azeotropicâ. Din soluția de acetat de butii cristalizează Dipiridamolul cu punct de topire = 16O...163°C

6) Dipiridamolul brut se dizolvă, la

50°C, în HC1 3% și se purifica soluția cu cărbune. Filtratul se răcește la 15... 20°Q când cristalizează clorhidratul, care se filtrează, se spală cu HC1 3% și se dizolvă în apă la temperatura de 40°C sa O...5°G Din. soluția obținută se precipită Dipiridamolul prin tratare cu NaOH IN, pânălapH=10. Produsul filtrat și spălat cu apă se recristalizează din acetat de butii. Se citează obținerea de Dipiridamol cu punct de topire = 164...165°C. ^;

7) Dipiridamolul, separat în. prealabil de combinațiile III-IV, se separă în continuare de combinația II, prin dizolvare în acetat de butii, tratare cu Kieseîgeî anhidru tip B, cu grosimea particulelor între 1 și 6 mm, la un raport KieselgehDipiridamoî = circa 0,7:1, refluxare, separare de Kieselgel, repetarea purificării cu aceeași cantitate de Kieselgel, urmată de cristalizarea și separarea produsului.

8) Dipiridamolul brut, cu punct de topire - 152 ... 162°C, se dizolvă în acetonă și se tratează cu SO2. Sulfitul format se separă, se dizolvă în apă, se neutralizează cu NaOH și Dipiridamolul se extrage cu CHCb. Din soluția cîoroformică se separă produs cu punct de topire = 165°C.

9) în masa de reacție răcită la 25„.30°C se introduce apă și CHCI3 și se agita. Din stratul cloroformic se extrage Dipiridamolul sub formă de diclorhidrat, cu HC1 3N, și se filtrează soluția obținută. Din soluția filtrată se precipită produsul cu soluția de NaOH 20%, până la pH final = 6...6,5.

Produsul brut se dizolvă la 3O...35°C într-un amestec de etanol- apă, se purifică soluția, cu cărbune, se tratează cu HC1 pentru' trecerea în clorhidrat și se precipită prin tratare cu soluție de NaOH 10%, la pH = 6...6,5. Se răcește masa la 5...10°C și se separă produsul, care, după uscare, are punct de topire =

163...168°C.

10) Din Dipiridamolul brut, obținut printr-unul din procedeele cunoscute, se separă produsele secundare în doua etape:

A. Se separă 2-dietanolamino-6-cloro-4,8-dipiperidino-pirimido - pirimidina, prin tratare cu soluție de NaHSCM sau KHSO4 sau H2SO4 sau H2SO4 și NaHSO4, de concentrații variabile și la temperaturi variabile, în funcție de conținutul în impuritatea respectivă. Se filtrează impuritatea citată și din filtrat se separă Dipiridamolul, prin precipitare cu NaOH, filtrare, spălare.

B. Dipiridamolul umed, purificat conform punctului A, se dizolvă în CHCI3, se îndepărtează impuritățile prin spălarea soluției cîoroformice cu soluție de acid acetic 10%, apoi de 2 ori cu soluție de acid acetic 2%. Din soluția cloroformîcă spălată se extrage Dipiridamolul sub formă de oxalat, prin tratare cu soluție de acid oxalic, se precipită prin tratare cu soluție de NaOH, se separă și se recristalizează din acetat de butii.

Rezultă Dipiridamol cu punct de topire 166...167^0, unitar cromatografic.

11. Dipiridamolul brut, cu punct de topire = 161 ... 163°C, se dizolvă în metiletilcetonă. Din soluția formată se separă produsul sub forma de sare cristalizată, prin introducere de acid p-toluensulfonic și filtrarea cristalelor. Prin concentrarea soluțiilor mume se mai separă o cantitate de sare. Din sarea Dipiridamolului cu acidulp-toluensulfonic se separă produsul prin tratare cu NaOH, pânălapH=10,..ll, în prezență de apă și diclormetan, separarea stratului diclormetanic, care conține Dipiridamolul bază, spălarea cu apă, concentrarea soluției diclormetanice, răcirea și filtrarea cristalelor de produs. Din soluția mumă, prin concentrare, se mai obține o cantitate care se repurifîcă. Pentru Dipiridamolul obținut se citează punctul de topire = 164^tfC.

Procedeele citate prezintă următoarele dezavantaje:

- nu asigură calitatea, în special în ceea ce privește prezența produselor secundare, vizibil pe C3S în lumină ultravioletă, pentru care farmacopeele internaționale prevăd procente maxime de 1% (USP 21) sau de 0,5% (BP 1980), așa cum este cazul procedeelor citate la punctul 1...9;

- procedeul 10) asigură calitatea, dar foarte laborios și, în plus, folosește acidul oxalic pentru extracția produsului din soluția cloroformica, creând pericolul prezenței accidentale In Dipiridamol a oxalatului de sodiu, toxic și greu solubil, care precipită parțial, odată cu Dipiridamolul și este înglobat în cristalele acestuia, neputând fi îndepărtat prin spălare și nici evidențiat la controlul operației de spălare;

- procedeul de la punctul 11) folosește cantitate mare de acid p-toluen sulfonic (raport Dipiridamol: acid ptoluensulfonic = 1:1,3 g/g), intermediar care nu recuperază și nu asigură calitatea produsului, fapt care rezultă din punctul de topire citat, respectiv 164°C.

Procedeul, conform invenției, înlătură aceste dezavantaje, prin aceea că separă produsul ca soluție cloroformică în modul cunoscut, prin tratarea masei de reacție cu apă și cloroform și separarea straturilor, și purifică soluția cloroformică de Dipiridamol prin spălare repetată cu acid acetic 2%, extrage produsul din soluția cloroformică prin tratare cu soluție de HCI 10%, purifică soluția apoasă din diclorhidrat cu cărbune, se introduce metanol, astfel ca raportul metanol/apă să fie 1/1 voi, precipită produsul cu soluție de NaOH 10% la temperatura de circa 25°C, până îa pH final, constant = 6,5...7,5.

în continuare, se prezintă un exemplu de realizare a invenției, care nu este limitativ:

într-un vas de reacție din V2A, capacitate 101, prevăzut cu gură de încărcare, agitator ancoră 60 rot/min, termometru, manta de încălzire-răcire, ventil de aerisire și ventil de evacuare, se încarcă 3,218 kg (2,9361) dietanolamină, apoi se pornește agitarea și încălzirea. Când s-a atins temperatura de 140°C, se oprește încălzirea și se adaugă treptat 1,197 kg (2,6-dicloro-4,8- dipiperidino-pirimido-pirimidină, de conținut minimum 92%, în decurs de circa 15 min, apoi se reîncepe încălzirea până la 18O...185°C. Pe parcursul încălzirii, în intervalul de

160.. .170°C, reacția este ușor exotermică.

Se menține la 180...185°C, timp de o oră, se răcește la circa 30°C, apoi se descarcă masa într-un vas de extracție.în vasul de reacție se introduc 3 1 apă demineralizată și 31 cloroform, se agită

15.. .20 min pentru dizolvarea produsului rămas pe pereții vasului și se transvazează în vasul de extracție, peste masa de reacție transvazată anterior. în vasul de extracție se mai introduc 3 1 apă și 3 1 cloroform, se agită 30 min, pentru deplasarea Dipiridamolului din stratul apos în stratul cloroformic, apoi se întrerupe agitarea, se menține în repaus 30 min și se separă straturile.

Stratul cloroformic se purifică prin spălare de 3 ori cu câte 3 1 acid acetic 2%, cu timp de agitare 30 min și separare după 20...30 min de repaus.

Din stratul cloroformic purificat se extrage Dipiridamolul sub formă de diclorhidrat, solubil în apă, prin tratare, de 3 ori, cu câte 31 HCI 10%, prin agitare timp de 30 min.

Stratul apos reunit de la cele 3 extracții se decolorează cu 50 g cărbune, prin agitare timp de 20 min și se filtrează. Soluția filtrată (circa 91), colectata într-un vas de precipitare emailat sau din sticlă, se diluează cu alcool metilic, introdus în raportul de 1:1 vol/volum față de soluția apoasă și, după agitare, în scopul omogenizării, se precipită Dipiridamolul cu soluție de NaOH 10%, introdusă în fir subțire, la temperatura de circa 25°C (menținută prin răcire cu apă de conductă), până la un pH final de 6,5...7,5. Nu se grăbește precipitarea, întrucât produsul precipită inițial sub o formă semidură, aderentă, care, prin agitare, se întărește treptat, dispersându-se și este ușor de descărcat și filtrat

Se agită în continuare timp de 4 h

Ia aceeași temperatură, după care se filtrează §i se spală produsul de 3 ori cu câte 0,5 î amestec alcool metilic-apă distilată = 1:1 vol/volum, apoi cu 0,5 1 apă distilată. 5

După uscare îa 6O...8O°C, rezultă circa 0,900 kg Dipiridamoi cu conținut de minimum 98%. Randament: 58%.

Produsul tehnic obținut se purifică prin recristalizare din 15 1 amestec hi- 10 drometanolic 1:1 vol/vol, dizolvarea făcându-se prin refluxarea masei timp de o oră și decolorarea cu 60 g cărbune, timp de 30 min în aceleași condiții.

Soluția filtrată se colectează în vasul 15 de cristalizare încălzit Ia 40...50°C, se răcește liber sub agitare,până la circa 30°C, apoi, prin circulație de apă în manta, până îa 2O...25°C, se menține 3 h sub agitare îa aceeași temperatură, după 20 care se filtrează și se spală produsul cu 11 soluție hidrometanoîică 1:1 vol/volum, în 3 porțiuni și, în final, cu 1 1 apă distilată.

După uscare îa circa 80°C, se obțin 25 0,840 kg Dipiridamoi cu conținut de minimum 98,5% și punct de topire =

164... 168°C. Cromatograma pe strat subțire, examinată în lumină UV, evidențiază un conținut în compuși secundari sub 30 0,5%. Randament de puri£icare:93%. Randament global, față de 2,6-dicloro4,8-dipiperidino-pirimido-5,4-d-pirimi

-dină : 54,7%.

Din soluțiile mume concentrate se recuperează o cantitate de produs brut, care se reunesc la mai multe șarje și se purifică, conducând la o creștere de randament de circa 5% față de intermediarul introdus în reacție.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se realizează un procedeu de separare și purificare care conduce la obținerea unui produs de calitate, având impurități sub 0,5%.

Claims (10)

1. Revendicare

   Procedeu de obținere în stare pură a 2,6-bis- (dietanolamină)-4,8-dipiperidino-pirimido-(5,4-i/)-pirimidinei, din 2,6dicloro-4,8-dipiperidino-pirimido- (5,4d)-pirimidină, prin condensare cu dietanolamina, produsul separându-se din masa de reacție sub formă de soluție clorofonnică, din care este extras cu soluție de HCI 10%, este precipitat cu soluție de NaOH, este separat și purificat, caracterizat prin aceea ca, soluția cloroformică se spală repetat cu acid acetic 2%, în vederea îndepărtării produselor secundare, se extrage produsul cu acid clorhidric 10% și se purifică cu cărbune, se introduce metanol, astfel ca raportul metanol/apă să fie 1/1 volume, după care se precipită baza prin tratare cu soluție NaOH îa 25°C, până la pH= 6,5...7,5.

   (S6)Referințe bibliografice

   1. Germania (Est) nr.92458
2. 2. Germania Off. nr.l 116676
3. 3. Germania (Est) nr.68513
4. 4. Germania (Est) nr.117966
5. 5. Germania (Est) nr.115670
6. 6. CA.98, P nr.1607331
7. 7. Brevet RO nr.63415
8. 8. Germania (Est) nr. 143522
9. 9. Germania (Est) nr.151629
10. 10. Germania Off. nr.2304982