KR102246104B1 - 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 생산방법 - Google Patents

2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 생산방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 증가된 온도 및 압력에서 염소화제로서 PCl의 사용에 의한 화합물 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 신규한 생산방법에 관한 것이다.

Description

2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 생산방법{A METHOD FOR PRODUCING 2,3-DICHLORO-5-(TRICHLOROMETHYL)PYRIDINE}
본 발명은 화합물 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 신규한 생산방법에 관한 것이다.
2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(DCTF)은, 특히 플루아지남 및 플루오피콜라이드 뿐만 아니라 예를 들어 다음의 특허 명세서 제 WO2007/060662-A2, US 6,921,828, 및 GB 2002368-A호에 개시된 바와 같은 다른 살충 활성 피리딘 화합물의 합성에 사용하기 위한, 화학 비료 산업에 있어 중요한 유기 중간 생성물이다. 이러한 분자에 대한 전구체가 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘(PCMP)이다.
6-히드록시니코틴산, 3-피콜린, 또는 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 같은 상이한 출발 물질을 사용하여 일반적인 중간 생성물, 즉 PCMP를 지나는 경로를 거쳐 최종 DCTF 생성물을 생산하는 것을 포함하는 몇몇의 DCTF의 생산방법은 본 명세서에 기술되어 있다.
3-피콜린-N-옥사이드에서 출발한 DCTF의 생산은 4 단계 합성 경로에 의해서 이루어질 수 있다. 합성의 첫 번째 단계는 미국 특허 번호 US 4,897,488에 개시되어 있는데 여기서 2-클로로-5-메틸피리딘이 합성된 후, 예컨대 US 4,241,213에 기술된 바와 같은 라디칼 염소화 단계가 이어지고 이후, 예컨대 미국 특허 번호 US 4,331,811에 개시된 바와 같이 PCMP의 형성이 이어지는 반면, DCTF로의 최종 단계는 유럽 특허 공개번호 EP 110690-A1에 개시되어있다.
예를 들어 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘에서 출발하고, 예컨대 미국 특허 번호 US 4,636,565, US 4,331,811, US 4,309,548 및 유럽 특허 출원번호 EP 246349-A1에 기술된 바와 같은 선택적으로 다양한 금속촉매의 존재 하에서 염소 가스를 사용하는 다양한 PCMP의 제조방법이 알려져있다. 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘은 US 특허 출원번호 US 4,324,627 및 유럽 특허출원번호 EP 4414-A1에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
피리딘 고리에서의 직접적인 시아노피리딘의 염소화는 특허 공개번호 WO 9413640-A1 및 US 5,484,929에 개시되어 있다.
다양한 염소화제를 사용하고 니코틴산에서 출발하는 3-트리클로로메틸피리딘의 제조방법은 하기의 공개특허: US 4,634,771 및 EP 281965-A1 및 대응 미국특허 US 4,833,250에 기술되어 있다.
3-트리클로로메틸피리딘의 제조에 사용되는 염소화제로서 PCl5의 사용은 예를 들어 US 특허 공개번호 US 4,958,025에 공지되어 있는데 이 특허는 니코틴산에서 출발하는 3-트리클로로메틸피리딘의 제조를 개시한다. US 특허 공개번호 US 4,419,514에서 PCl5는 5-클로로-6-히드록시니콘틴산에서 출발한 PCMP의 제조에 있어 염소화제로서 페닐포스폰산 2염화물과 결합하여 사용된다.
또한 DCTF의 생산은 중국 특허공개번호 CN 101092392에 개시된 바와 같이 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(CCMP)에서 시작하는 멀티톤 규모의 생산으로 달성될 수 있다. CCMP는 6 단계 합성 경로로 사이클로펜타디엔에서부터 생산될 수 있지만, 이러한 과정은 매우 좋지 않은 원자 경제(atom economy)를 가지며 따라서 미국 특허 번호 US 5,229,519에 개시된 바와 같이 대규모의 폐기물 문제를 야기한다. 그럼에도 불구하고, 사이클로펜타디엔에서 시작한 6 단계 합성 경로는 사이클로펜타디엔의 저렴한 가격 때문에 대안들에 우선하여 선택되어왔다. 따라서 세계적으로 상업적인 벌크 재료로부터 출발하여 적은 합성 단계만으로 DCTF를 생산하는 높은 수율의 제조 절차가 필요하다.
본 발명의 목적은 높은 수율 및/또는 적은 부산물, 즉 PCMP로 쉽게 전환되지 않는 유형의 부산물이 현저히 적은 중간 생성물 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘(PCMP)의 생산방법을 제공하는 것이다. 또한, 상기 방법은 반응 중간 생성물 CCMP를 발생시키지 않는다. 따라서, 본 발명은 쉽게 이용가능한 물질, 예컨대 니코틴산(비타민 B3로도 알려져 있음)으로부터 2,3-디클로로-5-트리클로로메틸피리딘(PCMP)을 단일 단계로 생산하기 위한 방법을 제시한다. 또한 본 발명의 방법은 임의의 문제성 폐기물을 발생시키지 않고 최소한의 장치 작동의 사용으로 수행될 수 있다.
중간 생성물 PCMP는 이후의 단일 단계에 의해서 DCTF로 전환될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상업적으로 이용가능한 벌크 재료인 니코틴산으로부터 DCTF를 생산하기 위한 작동이 쉽고 경제적인 2-단계 방법을 제공한다.
본 발명은 일반식 [Ⅰ]의 화합물과 염소화제(chlorinating agent)로서 PCl5를 증가된 온도 및 압력에서 반응시키는 단계;를 포함하는 과정에 의한 구조식 [Ⅱ]의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 제조방법에 관한 것이다;
Figure 112016003904647-pct00001
여기서 X는 COOH, CONH2, CCl3, 또는 CN;이고
R1 은 H 또는 Cl을 나타낸다.
바람직한 구현예에서 X는 COOH를 나타낸다. 더욱 바람직한 구현예에서 출발 물질은 R1은 H이고 X는 COOH인 구조식 [Ⅰ], 즉 니코틴산이다. R1이 Cl 또는 H이고 X는 CCl3를 나타내는 구조식 [Ⅰ]의 화합물은 종종 상기 기술된 바와 같은 X를 갖는, 그러나 X가 CCl3가 아닌 구조식 [Ⅰ]의 임의의 화합물에서 출발한 반응 경로에서 중간 생성물로서 관찰된다. 유사하게 X가 COCl을 나타내는 구조식 [Ⅰ]의 화합물은 특정 조건 하에서, 특히 X가 COOH를 나타내는 임의의 두 화합물로부터 시작된 경우에 중간 생성물로 형성되는 것으로 보인다.
반응은 용매의 존재 또는 부존재하에서 수행될 수 있다. 용매는 임의의 방향족 탄화수소 용매 예컨대 벤젠, 또는 임의의 염소화된 용매 예컨대 염소화된 인 화합물 예컨대 삼 염화인 또는 염화 포스포릴, 또는 지방족 탄화수소, 지방족 고리 탄화수소 및 방향족 탄화수소의 염소화된 화합물 예컨대 클로로벤젠, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 클로로나프탈렌, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 용매가 존재하는 경우 바람직하게 그것은 염소화된 용매이다. 특정 구현예에서 염소화된 용매는 또한 염소화제의 인 - 시츄(in-situ) 생성에 사용되고, 가장 바람직하게 염소화된 용매는 예컨대 염소 가스와 같은 염소 원료와 반응하는 경우 PCl5의 원료로 역할을 할 수 있는 삼 염화인이다. 염화 포스포릴은 상기 반응 경로에서 형성될 수 있지만, 그런 경우 양이 상대적으로 적고, 따라서 본 문맥에 있어 용매로 고려되지 않는다.
상기 과정의 온도는 빠른 반응을 제공하기에 충분히 높은 온도이지만, 안전한 작동 압력을 가지며 불필요한 부산물, 출발 물질의분해, 및 오토클레이브의 부식을 피하기에 충분히 낮은 온도이다. 상기 과정은 증가된 온도, 예컨대 본 발명의 일 구현예의 온도로 수행될 수 있고, 온도는 바람직하게 70 내지 200℃의 범위, 더욱 바람직하게 75 내지 190℃의 범위이며, 가장 바람직하게 80 내지 185℃의 범위이나, 더 높은 온도, 예컨대 200℃ 및 그 이상일 수 있다. 보통 상한은 특히 예컨대 반응 장치 및 사용되는 반응물의 안정성에 의존하는 산업 규모에 있어 실질적인 가능에 의해서 결정되고, 보통 350℃ 이하로 유지된다.
상기 과정은 증가된 압력, 즉 1 bar 보다 높은 압력에서 수행된다. 이처럼 상한이 없지만, 실질적인 관점에서, 압력은 바람직하게 50 bar 이하다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 과정은 1 내지 30 bar, 바람직하게는 2 내지 20 bar의 증가된 압력에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 반응의 압력은 2 bar 이상, 바람직하게는 4 bar 이상, 더욱 바람직하게는 5 이상이거나 가장 바람직하게는 10 bar 이상이고; 압력은 50 bar 이하, 바람직하게는 40 bar 이하, 더욱 바람직하게는 35 bar 이하이고 가장 바람직하게는 30 bar 이하이다. 따라서, 바람직한 구현예에서 반응의 압력은 2-50 bar, 더욱 바람직하게는 2-40 bar, 더더욱 바람직하게는 2-35 bar이고 가장 바람직하게는 2-30 bar이고; 더욱 바람직한 구현예에서 반응의 압력은 4-50 bar, 더욱 바람직하게는 4-40 bar, 더더욱 바람직하게는 4-35 bar이고 가장 바람직하게는 4-30 bar이고; 더욱 바람직한 구현예에서 반응의 압력은 5-50 bar, 더욱 바람직하게는 5-40 bar, 더더욱 바람직하게는 5-35 bar이며 가장 바람직하게는 5-30 bar이며; 더더욱 바람직한 구현예에서 반응의 압력은 10-50 bar, 더욱 바람직하게는 10-40 bar, 더더욱 바람직하게는 10-35 bar이고 가장 바람직하게는 10-30 bar이다. 이러한 바람직한 압력 조건 하에서 반응은 바람직하게 160℃ 이상, 더욱 바람직하게는 180℃이상, 더더욱 바람직하게는 185℃ 이상, 가장 바람직하게는 190℃ 이상이며 최고로 바람직하게는 200℃ 이상의 증가된 온도에서 수행된다. 상한은 보통 특히 산업 규모에 있어서 실질적으로 가능한지에 의해서 결정되지만, 보통 350℃ 이하, 바람직하게는 300℃ 이하이고 가장 바람직하게는 250℃ 이하이다. 따라서, 바람직한 구현예에서 온도는 160-350℃, 바람직하게는 180-350℃, 더욱 바람직하게는 185-350℃, 가장 바람직하게는 190-350℃이고 최고로 바람직하게는 200-350℃로 유지되고; 더욱 바람직한 구현예에서 온도는 160-300℃, 바람직하게는 180-300℃, 더욱 바람직하게는 185-300℃, 가장 바람직하게는 190-300℃이고 최고로 바람직하게는 200-300℃로 유지되며; 더더욱 바람직한 구현예에서 온도는 160-250℃, 바람직하게는 180-250℃, 더욱 바람직하게는 185-250℃, 가장 바람직하게는 190-250℃이고 최고로 바람직하게는 200-250℃로 유지된다.
상기 과정에서 사용되는 화합물 [Ⅰ]에 대한 염소화제, 즉 PCl5의 양은 특정 과정 조건에 의존해서 다양할 수 있으나, 바람직하게 염소화제의 양은 일반식 [Ⅰ]의 화합물의 몰 당 2 내지 15 몰, 더욱 바람직하게 2 내지 10 몰이다. 바람직한 구현예에서 염소화제의 양은 일반식 [Ⅰ]의 화합물의 몰 당 3 내지 10 몰, 더욱 바람직하게 3 내지 8 몰, 더더욱 바람직하게 3 내지 6 몰이고 가장 바람직하게 3 내지 5 몰이다.
PCl5는 반응 용기에 한번 또는 연속적으로 직접 첨가될 수 있으나, 또한 염소화제의 총량 전체로 또는 일부로, 반응 과정 전 또는 반응 과정 도중에, 예를 들어 염소 원료와 반응하는 적절한 양의 PCl3로부터, 예를 들어 등몰용량으로 반응하는 PCl3와 Cl2의 반응으로부터 제조될 수 있다. PCl3는 반응 도중 형성되고, 따라서 반응 도중 또는 반응의 완결 후, 예컨대 본 발명에 따른 반응 후에 재사용에서 PCl5의 생성에 사용될 수 있다. 따라서 사용된 PCl5의 양은 필수적으로 초기에 존재할 필요는 없지만, 반응 도중 (재-)생성될 수 있다. PCl5는 Cl2와 함께 첨가될 수 있다. 임의의 또는 모든 PCl5가 PCl3와 Cl2 사이의 반응으로부터 생성된다면, 그리고 Cl2가 과량의 PCl3와 사용된다면, 반응은 원하는 화합물 [Ⅱ]의 높은 수율을 제공하지만, 원하는 최종 화합물로부터 쉽게 분리되지 않고 불필요한 폐기물을 발생하는 일부 원하지 않는 과-염소화된 화합물(예컨대 2,3,4-트리클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘 및 2,3,4,6-테트라클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘) 또한 제공함이 밝혀졌다. 한편, Cl2가 PCl3에 대해서 등몰용량으로 또는 더 적게 사용되는 경우, 화합물 [Ⅱ]는 화합물 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘과 함께 좋은 수율로 형성되지만, 원하지 않는 과-염소화된 화합물은 단지 적은 양으로만 형성된다. 비율은 선택된 반응 조건에 따라 다양하지만, 2,3-디클로로- 및 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘 사이에 보통 약 2:1 비율이다. 그러나, 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘은 공지된 반응 조건, 예컨대 특허출원번호 US4,636,565, US4,331,811, US4,309,548 및 EP246349-A1에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 촉매의 존재 또는 부존재 하에서 염소 가스를 사용해서 쉽게 화합물 [Ⅱ]로 전환된다. 이러한 전환은 본 발명에 따른 이전의 반응에서 유래한 화합물 [Ⅱ]를 분리하는 것 없이, 즉 전체적으로 원-포트(one-pot) 제조 과정을 사용해서 수행될 수 있다. 그러나 그것은 염소 가스의 추가 전에 PCl3의 임의의 잔여물을 제거하는데 유익하다. 따라서, 반응 조건은 사용된 염소 가스 양의 관점에서, 직접적으로 높은 수율의 화합물 [Ⅱ]를 얻는 것 또는 화합물 [Ⅱ]의 보다 높은 수율을 제공하기 위한 추가적 처리를 필요로 하는 높은 선택성을 얻는 것 사이의 교환이다. 반응 조건은 바람직하게 60% 이상(출발 화합물 [Ⅱ]의 양에 기초함), 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상 또는 가장 바람직하게는 90% 이상으로 화합물 [Ⅱ]의 총 수율을 제공하기 위해서 선택된다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 반응 경로에서 형성된 중간체 화합물 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 임의의 양은 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘이 염소화 단계를 거침으로써, 즉 촉매의 존재 하에 선택적으로 Cl2와 같은 염소화제를 사용하는 이차 염소화를 통해서 구조식 [Ⅱ]의 화합물로 전환된다. 본원에 기술된 첫 번째 반응 후의 이러한 이차 염소화는 완결 또는 중단을 야기할 것으로 평가된다, 즉 출발 화합물 [Ⅰ]의 추가적 전환이 발생하지 않는다. 선택적 촉매는 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 산염화물(oxychloride), 산브롬화물(oxybromide), 포스핀(phosphine), 및 아세테이트, 특히 금속 염화물 및 브롬화물(산염화물 및 산브롬화물을 포함) 예컨대 FeCl3, AlCl3, RuCl3, SnCl4, WCl6, MoCl5, MoCl4O, 또는 WCl4O 및 금속 카보닐(metal carbonyl) 예컨대 Mo(CO)6 또는 W(CO)6; 또는 포스핀, 예컨대 (Ph)3P, (Ph)3P=O; 붕소 예컨대 BCl3; 뿐만 아니라 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 금속촉매 중에서 선택될 수 있다. 촉매(들)의 양은 바람직하게 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘에 대해서 0.01 내지 20 몰%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 10 몰% 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 5 몰%이다. 바람직한 구현예에서 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 구조식 [Ⅱ]의 화합물로의 염소화는 이전의 반응에서 유래한 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 분리 없이 수행되고 바람직하는 염소화제의 첨가 전에 임의의 잔여 PCl3의 제거와 함께 수행된다. 염소화제는 바람직하게 과량의 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘에 사용된다. 염소화는 증가된 온도 및 선택적으로 증가된 압력에서 수행될 필요가 없다. 그러나 증가된 압력 및 온도는 반응의 속도에 영향을 준다. 따라서 반응은 바람직하게 70℃ 이상의 온도에서 그리고 바람직하게는 100 내지 250℃의 범위에서 수행되는 한편, 압력은 1 내지 30 Bar의 범위, 바람직하게는 2 내지 20 Bar이다.
본 발명에 따른 반응 도중 형성된 HCl 가스는 필요한 반응 압력을 위해서 반응 용기 내에 반응 과정 동안, 또는 바람직한 기간 동안 유지된다. 반응 용기는 본원에 기술되고 선호되는 반응 조건 특히 온도 및 압력 조건에 견디기 위해 유익하도록 선택되지만 바람직하게는 출발 물질 및 사용된 다른 반응물 뿐만 아니라 형성된 최종-생성물 및 임의의 부산물에 대해 비활성이다.
본 발명의 일 구현예에서 구조식 [Ⅰ]의 화합물은 이의 염, 예컨대 구조식 [Ⅰ]의 화합물과 pKa값이 3.5 이하인 산과의 반응에 의해서 생산되는 염의 형성에 사용된다, 바람직하게, 산은 무기산 예컨대 염산염을 생산하는 염산이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 구조식 [Ⅱ]의 화합물은 구조식 [Ⅱ]의 화합물의 플루오르화 단계에 의해서 구조식 [Ⅲ]의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112016003904647-pct00002
.
이러한 과정에 사용되는 플루오르화제는 플루오르화 수소(HF), 플루오르화 포타슘(KF), 3플루오르화 안티몬(SbF3), 또는 5플루오르화 안티몬(SbF5)에서 선택될 수 있다. 플루오르화제는 바람직하게 과량의 화합물 [Ⅱ]와 사용된다. 플루오르화 반응은 바람직하게 100℃ 이상의 온도에서 수행되고 바람직하게는 100 내지 250℃의 범위에서 수행되는 한편, 압력은 바람직하게 5 bar 이상이고 바람직하게는 5 내지 40 Bar, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 Bar이다.
구조식 [Ⅲ]의 화합물은 살충 활성 화합물, 예컨대 제초제, 살충제 또는 살균 활성 화합물 예컨대 플루아지남(fluazinam), 플루오피콜라이드(fluopicolide), 할록시포프(haloxyfop), 클로르플루아주론(chlorfluazuron) 및 플루아주론(fluazuron)으로 추가적으로 전환될 수 있다. 플루아지남 및 플루오피콜라이드의 제조의 예는 하기에 도시되어 있다:
Figure 112016003904647-pct00003
.
본 발명의 과정은 일반식 [Ⅰ]의 화합물과 염소화제로서 PCl5의 반응에 의해 오토클레이브에서 수행된다. 반응 혼합물은 특정 기간 동안 증가된 온도 및 압력을 위해 가열된다. 반응이 완결된 것으로 판단된 후, 염기가 결과물인 현탁액(suspension)에 첨가될 수 있다. 이후, 반응 혼합물을 반응시키고 당업자에게 공지된 관습적인 기술을 사용하여 생성물을 분리한다.
대안적인 과정에서, 본 발명은 용매의 존재 하에서 일반식 [Ⅰ]의 화합물과 염소화제로서 PCl5의 반응에 의해 오토클레이브에서 수행된다. 반응 혼합물은 특정 기간 동안 증가된 온도 및 압력을 위해 가열된다. 반응이 완결된 것으로 판단된 후, 염기가 결과물인 현탁액에 첨가될 수 있다. 이후, 반응 혼합물을 반응시키고 당업자에게 공지된 관습적인 기술을 사용하여 생성물을 분리한다.
대량의 실험실 규모에서, 본 발명은 일반식 [Ⅰ]의 화합물과 염소화제로서 PCl5의 반응에 의해 오토클레이브에서 수행된다. 반응 혼합물은 특정 기간 동안 증가된 온도 및 압력을 위해 가열된다. 반응이 완결된 것으로 판단된 후, 삼 염화인 및 염화 포스포릴을 회수하기 위해서 결과물인 현탁액을 환류가열한다. 생성물은 증류에 의해서 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 반응을 수행하기 위한 상기의 임의의 방법에서, PCl5는 반응 용기에 한번 또는 연속적으로 직접 첨가될 수 있으나, 또한 염소화제의 총량 전체로 또는 일부로, 반응 과정 전 또는 반응 과정 도중에, 예를 들어 염소 원료와 반응하는 적절한 양의 PCl3로부터, 예를 들어 PCl3와 Cl2의 반응으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 구현예에서 PCl5는 in-situ 생성된다.
일반식 [Ⅰ]의 출발 화합물은 공지되어 있고 상업적 규모로 입수가능하거나 공지된 방법에 따라서 용이하게 제조된다. X가 COCl을 나타내는 구조식 [Ⅰ]의 화합물은 표준 방법을 사용해서, 예를 들어 다양한 염소화제 예컨대 SOCl2, COCl2, (COCl)2, PCl5 또는 POCl3를 사용해서 상응하는 산 화합물(X는 COOH를 나타낸다)로부터 제조될 수 있다. 산 염화물은 초기 출발 물질이 산인 경우 중간체 화합물로 형성된다, 즉 반응 용기 내에서 in-situ 생성된다. 따라서, 출발 물질이 X가 COOH인 화합물 [Ⅰ]이라면, PCl5 총량의 1 당량(equivalent)까지를 산 염화물을 제조할 수 있는 임의의 염소화제, 예컨대 상기 언급된 것들로 치환할 수 있다. 따라서, 일반식 [Ⅰ]의 화합물의 몰 당 2 내지 25몰 사이의 양으로 사용되는 바람직한 용량의 염소화제, PCl5에 있어서, 일반식 [Ⅰ]의 화합물의 몰 당 1 몰까지의 PCl5을 예를 들어 상기 언급된 염소화제로 치환될 수 있다.
실시예
실시예1
니코틴산의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘으로의 전환.
니코틴산(nicotinic acid)(2g, 16.25 mmole) 및 오염화인(phosphorous pentachloride)(27g, 130 mmole)을 50ml의 테플론 오토클레이브 내에서 혼합하였다. 오토클레이브를 닫고 180℃의 따뜻한 메탈 블록(metal block) 내에서 가열하였다. 48시간 후 오토클레이브를 25℃로 냉각하고 열었다. 결과물인 현탁액을 교반 하에, 온도를 30℃ 이하로 유지하여 NaOH(10%)와 디클로로메탄의 혼합물 내에서 식혔다. 상이 분리되고 조생성물을 얻기 위해서 건조되도록 유기 상을 증발시켰다. 이후 생성물을 증류하였고 2,8g의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘(2,3-dichloro-5-(trichloromethyl)pyridie)을 얻었다(65%의 수율).
실시예2
니코틴산의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘으로의 대량의 실험실 규모 전환.
니코틴산(14g, 0.114 mole) 및 오염화인(126g, 0.91 mole)을 오토클레이브에 넣었다. 교반을 300 rpm으로 조절하고 온도를 80℃로 조절하였다. 80℃에서 염소 가스를 헤드 스페이스(head space)에 첨가하였다(16g, 0.228 mole). 온도가 120℃까지 증가하도록 두었다. 120℃에서 염소 가스의 또다른 부분을 첨가하였고(48.5g, 0.68 mole) 114시간 동안 165℃까지 가열하여 압력이 15 Bar가 되게 하였다. 오토클레이브를 25℃까지 냉각하고 Caustic Lye 스크러버로 환기하였다. 증류에 의해서 삼염화인(phosphorous trichloride) 및 염화 포스포릴(phosphoryl chloride)을 회수하기 위해 결과물인 용액을 환류가열하였다. 생성물을 이후 증류시키고 21.7g의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘을 얻었으며 순도에 상관 없이 72%의 수율을 냈다.
실시예3
2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine)으로의 전환.
피리딘 용액(70%) 내의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘(5g, 18.84 mmole), 염화철(Ⅲ)(0.153g, 0.942 mmole) 및 플루오르화 수소(hydrogen fluoried)(2.423g, 85 mmole)를 오토클레이브에 넣고 175℃로 밤새 가열하였다. 오토클레이브를 130℃로 냉각시키고 나머지를 추가적으로 5시간 동안 교반한 후, 25℃까지 냉각하였고 조심스럽게 열어 Caustic Lye 스크러버를 통해서 기체상을 방출시켰다. 조생성물을 디클로로메탄에 녹이고, 1M NaOH(aq) 및 물로 세척하였다. 증류에 의해 유기상을 제거하고 생성물을 증류에 의해 얻었다(3.1g, 73%의 수율).
실시예4
니코틴산의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘으로의 전환.
실시예 1에 기술된 바와 같은 유사한 설정을 사용해서, 175℃ 의 온도에서, 압력 설정을 20 내지 50 bar로 하여 다양한 양의 염소화제를 사용하여 일련의 실험을 수행했으며, 하기의 표 1에 이에 따른 결과를 나타내었다.
Figure 112016003904647-pct00004
(나머지는 과-염소화된 피리딘, 다른 위치에 염소화된 피리딘 및 상기 화합물의 저-염소화된(under-chlorination) 유사체, 예컨대 CHCl2 및 CH2Cl 치환된 피리딘이다).
실시예5
니코틴산의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘으로의 전환.
실시예 1에 기술된 바와 같은 유사한 설정을 사용해서, 다양한 온도 및 완결 후 25 내지 40 bar에 도달하는 압력으로 PCl5의 4 몰당량(molar eq.)을 사용하여 일련의 실험을 수행하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112016003904647-pct00005
실시예6
니코틴산의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘으로의 전환.
실시예 1에 기술된 바와 같은 유사한 설정을 사용해서, 210℃의 온도 설정, 및 완결 후 25 내지 40 bar에 도달하는 압력으로 다양한 양의 PCl5를 사용하여 일련의 실험을 수행하였다. 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.
Figure 112016003904647-pct00006
실시예7
니코틴산의 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘 및 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 혼합물로의 전환.
250ml의 PTFE가 도포된 Berghof 오토클레이브에 니코틴산(20g, 162 mmole) 및 오염화인(139g, 668 mmole)을 첨가했다. 오토클레이브를 닫고 210℃까지 14시간 동안 가열하였다. 가열하는 동안 130℃ 근처에서 발열이 관찰되었고 온도를 190℃까지 증가시키며 압력은 2분 이내에 2 bar에서 8 bar로 증가했다. 210℃까지 계속 가열하였다. 14시간 후 압력은 37 Bar까지 증가하였다. 오토클레이브를 상온으로 냉각하고, 스크러버로 환기하고, 열어서 니코틴산 출발 물질에 대해 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 33% 수율 및 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 60%의 수율을 나타내는 GC에 의해서 정량화했다.
실시예8
실시예 7의 혼합된 반응 중간물(media)로부터 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 제조.
실시예 7의 설정을 사용해서 일련의 실험을 수행했고, 각각의 결과물인 반응 혼합물을, 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 분리 없이, 둥근 바닥 플라스크에 놓고 임의의 잔여 PCl3를 정상 압력에서 증류에 의해 제거했다. 각 실험에서 결과물인 용액을 오토클레이브로 가져갔고, 드라이-아이스/아세톤 수조로 냉각하고 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘 당량 당 3-6 당량의 Cl2를 첨가하였으며 선택적으로 촉매가 존재할 수 있다. 오토클레이브를 3-16시간 동안 140-175℃로 가열하였다. 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure 112016003904647-pct00007
실시예9
구조식 [Ⅰ]의 다양한 화합물로부터 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 제조.
구조식[Ⅰ]의 출발 물질(50 mmole) 및 PCl5(1 또는 2 당량)를 50ml의 테플론 오토클레이브 내에서 혼합하였다. 오토클레이브를 닫고 210℃의 따뜻한 메탈 블록 내에서 가열하였다. 16시간 후 오토클레이브를 25℃로 냉각하고 열었다. 결과물인 용액을 표 5에 따른 결과를 나타내는 GC에 의해 분석했다.
Figure 112016003904647-pct00008
비교예에서, 화합물 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘을 출발 물질로 한 것의 화합물 [Ⅱ]로의 전환이 매우 낮게 관찰되었다.
실시예10
니코틴산의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘으로의 전환.
니코틴산(50g, 0.4 mole) 및 삼염화인(223g, 1.6 mole)을 0.5L 재킷형(jacketed) 오토클레이브에 넣고, 냉각-가열 순환 장치에 연결하였다. 반응 혼합물의 온도를 120℃로 조절하고 염소 가스(115g, 1.6 mole)을 압력병의 헤드 스페이스에 첨가했다. 염소의 첨가 도중 온도를 재킷상의 냉각 순환기로 120℃ 내지 140℃로 유지하였다. 염소가스 첨가 후에 오토클레이브 내 압력은 3 bar 정도이다. 온도를 180℃까지 증가시키고(바람직하게는 210℃까지 증가시키는 것이나, 이는 현재 단계에서는 불가능하다) 144시간 동안 유지하였다(210℃에서는 16시간으로 반응이 완결될 수 있다). 반응 도중 12 내지 16 bar로 압력을 유지하기 위해서 주기적으로 스크러버를 통해 HCl(g)를 제거하였다. 이후 오토클레이브를 25℃로 냉각시키고 Caustic Lye 스크러버로 순환하였다. 결과물인 용액을 증류에 의해서 삼염화인을 회수하기 위해 환류가열하였다. 오토클레이브를 다시 닫고 염소가스(50g, 0.5 mole)를 상온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 130℃까지 가열하고 caustic lye 스크러버로 냉각기 위의 HCl(g)을 제거함으로써 압력을 15 bar 이하로 유지하였다. 압력이 안정될 때(전형적으로 2-4시간 후), 반응이 완결된 것으로 고려하고 오토클레이브를 냉각시켰다. 그렇지 않다고 분석되면, 최종 염소화 과정을 반복할 수 있다. 이후 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 염화 포스포릴을 증류에 의해 제거했다. 반응 장치에 임의의 고체 PCl5가 있는 경우, 물을 점적하여 이것을 염화 포스포릴로 전환시킬 수 있고 함께 주요 반응 혼합물로 이동시킬 수 있다. 염화 포스포릴의 증류에서- 얼음물을 첨가함으로써 조생성물을 얻을 수 있고, 10분동안 교반하고 25℃에서 1시간 동안 분리되도록 할 수 있다. 하부의 유기상을 산성 수상으로부터 분리하고 이후 96% 순도로 80g의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘을 얻기 위해서 생성물을 증류했다(75%의 수율).
실시예11
2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 플루아지남으로의 전환.
2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(26,75g, 0.125 mole) 및 물(25 ml)을 오토클레이브에 넣었다. 오토클레이브를 닫고 액체 암모니아(45g, 2,85 mole)을 압력병에서 첨가했다. 오토클레이브를 22 내지 18 bar의 압력에서 9시간 동안 80℃로 가열했다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 중간 생성물, 2-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(2-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine)을 여과에 의해 얻었고, 물로 세척하고 건조했다(22g, 90%). 중간 생성물을 아세토니트릴(230ml)에 용해시켰다. 용액을 5℃로 냉각하고 KOH(고체, 12g, 0.22 mole)을 첨가하였다. 2,4-디클로로-3,5-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(2,4-dichloro-3,5-dinitro-5-(trifluoromethyl)benzene)의 용액(25g, 0.08 mole)을 아세토니트릴(230ml)에 첨가하고 15분 이상 계속 냉각하였다. 온도를 25℃로 4시간 동안 증가시키고 온도가 증가된 후 2시간 동안 40℃로 유지하였다. 혼합물을 1500ml의 물에 첨가하고, 4N HCl(aq)로 pH 4 부근까지 중화시키고 이소프로필 아세테이트(2 x 750 ml)로 추출하였다. 조 플루아지남(fluazinam)(43g, 70% 수율, 60% 순도)을 얻기 위해서 유기상을 증발시켜 건조시켰다. 플루아지남은 재결정에 의해서 더 정제될 수 있다.
실시예12 ( 비교예 )
개방 반응 장치를 사용한 니코틴산의 전환.
기계 교반기로 둥근 바닥 플라스크에서 염화 티오닐(thionyl chloride)(250ml, 3.4 mole)을 니코틴산(123g, 1 mole)과 혼합하였다. 현탁액을 55℃로 15분 동안 가열한 후 과량의 염화 티오닐을 증류하였다. 결과물인 반응 혼합물에 삼염화인(275g, 2 mole)을 첨가하고 염소 가스(140g, 2 mole)을 첨가했다. 혼합물을 유조(oil bath)에서 천천히 150℃로 가열했다. 가열은 약 5시간 소요되고 동시에 염화 포스포릴을 증류하였다. 1시간 후 150℃에서 반응 혼합물을 GC로 분석하였다. 결과를 하기의 표 6에 나타내었다.
Figure 112016003904647-pct00009
표에서 나타난 바와 같이 반응이 증가된 압력에서 수행되지 않은 경우 화합물 [Ⅱ]의 수율이 더 낮았다.

Claims (30)

  1. 70 내지 350℃의 온도 및 1 bar 이상의 압력에서 일반식 [Ⅰ]의 화합물과 염소화제로서 PCl5를 반응시키는 단계;를 포함하는 과정에 의한 구조식 [Ⅱ]의 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 제조방법:
    Figure 112020109513229-pct00010
    ;
    여기서
    X는 COOH, CONH2, CCl3, 또는 CN 이고;
    R1은 H 또는 Cl이며;
    여기서 중간체 화합물 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘은 반응 경로에서 형성될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Cl2, PCl3, SOCl2, COCl2, (COCl)2, POCl3, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 추가적인 염소화제가 존재하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 추가적인 염소화제는 Cl2인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, X가 COOH를 나타내고, X로 COCl을 갖는 중간체 화합물이 구조식 [Ⅰ]의 반응 도중에 생산되는 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응 온도가 70℃ 이상인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응 온도가 70℃ 내지 200℃의 범위인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응 온도가 160℃ 이상인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 반응 온도가 350℃ 이하인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 반응 압력이 2 bar 이상인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 반응 압력이 50 bar 이하인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 반응 압력이 2 내지 30 bar의 범위인, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 반응 압력이 30 bar 이상인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 반응 온도가 160℃ 내지 250℃의 범위이고, 반응 압력이 10 bar 내지 30 bar의 범위인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 반응이 용매의 부존재 하에 수행되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 반응이 용매의 존재 하에 수행되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용매는 염소화된 용매인, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 용매는 삼염화인(phosphorous trichloride), 염화 포스포릴(phosphoryl chloride), 모노클로로벤젠(monochlorobenzene), 디클로로벤젠(dichlorobenzene), 클로로톨루엔(chlorotoluene), 클로로나프탈렌(chloronaphthalene), 메틸렌 디클로라이드(methylene dichloride), 에틸렌 디클로라이드(ethylene dichloride,), 클로로포름(chloroform), 카본 테트라클로라이드(carbon tetrachloride), 디클로로에탄(dichloroethane), 트리클로로에탄(trichloroethane), 또는 이들의 혼합물인, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 염소화제로서 사용되는 PCl5가 일부 또는 전체로, 인- 시츄(in-situ) 생성되는 것인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, PCl5가 PCl3와 Cl2의 반응으로부터 생성되는 것인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, Cl2가 PCl3에 대해 등몰용량 또는 더 적은 양으로 사용되는 것인, 방법.
  21. 제1항에 있어서, 염소화제의 총량이 일반식 [Ⅰ]의 화합물의 몰 당 2 내지 15 몰인, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 구조식 [Ⅱ]의 화합물을 생산하기 위해서, 이후, 반응 경로에서 형성된 임의의 양의 중간체 화합물 2-클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘의 이차 염소화를 수행하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 이차 염소화를 돕기 위해 Cl2를 첨가하는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, PCl3가 존재하는 경우, 이를 이차 염소화 전에 반응 혼합물로부터 제거하는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 이차 염소화를 촉진하기 위해 촉매를 제공하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 촉매가 금속 염화물(metal chlorides), 산염화물(oxychlorides), 및 카보닐(carbonyls) 예컨대 FeCl3, AlCl3, RuCl3, SnCl4, WCl6, MoCl5, MoCl4O, WCl4O, Mo(CO)6, 또는 W(CO)6; 포스핀(phosphines) 예컨대 (Ph)3P 또는 (Ph)3P=O; 붕소(boranes) 예컨대 BCl3; 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것인, 방법.
  27. 제1항에 있어서, 구조식 [Ⅱ]의 화합물이 구조식 [Ⅲ]의 화합물을 얻기 위해서 플루오르화 단계를 추가적으로 거치는 것인, 방법
    Figure 112020109513229-pct00011
    .
  28. 제27항에 있어서, 구조식 [Ⅲ]의 화합물을 살충 활성 화합물로 추가적으로 전환하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 살충 활성 화합물은 제초제, 살충제 또는 살균제인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 살충 활성 화합물은 플루아지남(fluazinam), 플루오피콜라이드(fluopicolide), 할록시포프(haloxyfop), 클로르플루아주론(chlorfluazuron) 또는 플루아주론(fluazuron)인 방법.
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