ES2632454T3 - Un procedimiento de producción de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina - Google Patents

Un procedimiento de producción de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de producción de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina de fórmula [II] mediante un procedimiento que comprende: Hacer reaccionar un compuesto de fórmula general [I] con PCl5 como agente clorante a temperatura y presión elevadas; en las que X es un COOH, CONH2, CCl3 o CN; y R1 representa H o Cl; en el que el compuesto intermedio 2-cloro-5-(triclorometil)piridina puede formarse en el transcurso de la reacción.

Description

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DESCRIPCION
Un procedimiento de produccion de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina Introduccion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para producir el compuesto 2,3-dicloro-5- (triclorometil)piridina
Antecedentes
2,3-Dicloro-5-(trifluorometil)piridina (DCTF) es un intermedio organico importante para la industria agroquimica en particular para su uso en la sintesis de fluazinam y fluopicolida asi como otros compuestos piridina activos plaguicidas, por ejemplo como se desvela en las siguientes solicitudes de patente n.° WO 2007/060662-A2, US 6.921.828 y GB 2002368-A. El precursor para esta molecula es 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina (PCMP).
Se describen varios procedimientos para la produccion de DCTF en la bibliografia, incluyendo el uso de diferentes materiales de partida tales como acido 6-hidroxidinicotinico, 3-picolina o 2-cloro-5-colormetilpiridina, rutas que pasan un intermedio comun, es decir PCMP, hacia el producto final DCTF.
La produccion de DCTF partiendo de 3-picolin-W-oxido puede lograrse por una ruta de sintesis de 4 etapas. La primera etapa de la sintesis se desvela en la patente de Estados Unidos n.° US 4.897.488 en la que se sintetiza 2- cloro-5-metilpiridina, seguido de una etapa de cloracion radical por ejemplo como se describe en el documento US 4.241.213, seguido de la formacion de PCMP como se describe en la patente de Estados Unidos numero US 4.331.811, mientras que la etapa final hasta DCTF se desvela en la publicacion de patente europea numero EP 110690-A1.
Hay varios procedimientos conocidos para la preparacion de PCMP, por ejemplo, partiendo de 2-cloro-5- (triclorometil)piridina usando gas cloro opcionalmente en presencia de diversos catalizadores a base de metal por ejemplo como se describen en las patentes de Estados Unidos n.° US 4.636.565, US 4.331.811, US 4.309.548 y la solicitud de patente europea n.° EP 246349-A1. La 2-cloro-5-(triclorometil)piridina puede prepararse de acuerdo con el procedimiento desvelado en la patente de memoria descriptiva de EE.Uu. n.° 4.324.627 y la solicitud de patente europea n.° EP 4414-A1.
La cloracion de cianopiridinas directamente en el anillo de piridina se desvela en las publicaciones de patente n.° WO 9413640-A1 y US 5.484.929
Los procedimientos para la preparacion de 3-triclorometilpiridinas partiendo de acido nicotinico usando diversos agentes de cloracion se describen en las siguientes publicaciones de patente: US 4.634.771 u EP 281965-A1 y su equivalente en EE.UU. US 4.833.250.
El uso de PCl5 como un agente clorante usado en la preparacion de 3-triclorometilpiridinas se conoce a partir de por ejemplo la publicacion de patente de EE.UU. n.° 4.958.025, que desvela la preparacion de 3-triclorometilpiridinas partiendo de acido nicotninico. En la publicacion de patente de EE.UU. n.° US 4.419.514 se usa PCl5 en combinacion con dicloruro fenilfosfonico como agente para la preparacion de PCMP partiendo de acido 5-cloro-6- hidroxinicotinico.
La produccion de DCTF tambien puede lograrse en una produccion a escala multi-toneladas partiendo de 2-cloro-5- (clorometil)piridina (CCMP) como se desvela el la publicacion de patente china numero CN 101092392. El CCMP puede producirse a partir de ciclopentadieno en una ruta de sintesis de 6 etapas, pero este procedimiento tiene una economia atomica muy pobre y por lo tanto da lugar a un gran problema de deshechos como se desvela en la patente de Estados Unidos numero US 5.229.519. Sin embargo, es esta ruta de sintesis de 6 etapas que parte de ciclopentadieno la que se elige sobre las alternativas, debido al bajo coste del ciclopentadieno. El mundo tiene por lo tanto una necesidad de un procedimiento de fabricacion de alto rendimiento partiendo de un material a granel disponible en el mercado y que produzca DCTF solamente en unas pocas etapas sinteticas.
Es el objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento para producir el producto intermedio 2,3-dicloro- 5-(triclorometil)piridina (PCMP) con altos rendimientos y/o con menos sub-productos, notablemente menos sub- productos del tipo que no pueden convertirse facilmente en PCMP. Adicionalmente, el procedimiento omite el producto de reaccion intermedio CCMP. De esta manera, la presente invencion presenta un procedimiento para producir 2,3-dicloro-5-tricloormetilpiridina (PCMP) en una etapa unica a partir de materiales facilmente accesibles, por ejemplo acido nicotinico (tambien conocido como Vitamina B3). El procedimiento de la invencion tambien puede llevarse a cabo sin generar ningun deshecho problematico y usando minimo funcionamiento unitario.
El PCMP intermedio puede convertirse en DCTF mediante una etapa posterior unica. En una cierta realizacion, la invencion proporciona un procedimiento de dos etapas que es facil de funcionar y economico para producir DCTF a partir del material a granel disponible en el mercado acido nicotinico.
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Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina de formula [II] mediante un procedimiento que comprende: Hacer reaccionar un compuesto de formula general [I] con PCl5 como agente clorante a temperatura y presion elevadas;
imagen1
en el que
X es un COOH, CONH2, CCl3 o CN; y Ri representa H o Cl.
En una realizacion preferida X representa COOH. En una realizacion mas preferida el material de partida es de formula [I] en el que Ri es H y X es COOH, es decir acido nicotinico. El compuesto de formula [I] en el que Ri es Cl o H y X representa CCl3 normalmente se observa como productos intermedios en el transcurso de la reaccion partiendo de cualquier compuesto de formula [I] siendo X como se define anteriormente, pero diferente de CCl3. Similar, el compuesto de formula [I] en el que X representa COCl se cree que se forma como un compuesto intermedio bajo ciertas condiciones, especialmente cuando se parte de cualquiera de los dos compuestos en los que X representa COOH.
La reaccion puede llevarse a cabo con o sin la presencia de un disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente de hidrocarburo tal como benceno o cualquier disolvente clorado tal como compuestos de fosforo clorados tales como tricloruro de fosforo o cloruro de fosforilo, o compuestos clorados de hidrocarburos alifaticos, aliciclicos y aromaticos, tales como clorobenceno, monoclorobenceno, diclorobenceno, clorotolueno, cloronaftaleno, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano y tricloroetano o mezclas de los mismos. Cuando un disolvente esta presente es adecuadamente un disolvente clorado. En una cierta realizacion el disolvente clorado tambien se usa para la generacion in situ del agente clorante, mas preferentemente el disolvente clorado es tricloruro de fosforo, por ejemplo que podria servir como una fuente para PCl5 si se hace reaccionar con una fuente de cloro tal como gas cloro. El cloruro de fosforilo puede formarse en el transcurso de la reaccion, pero si es asi la cantidad es relativamente pequena y en consecuencia no se considera como un disolvente en este contexto.
La temperatura del procedimiento es un compromiso entre tener una temperatura lo suficientemente alta para proporcionar una reaccion rapida, pero lo suficientemente baja para tener una presion funcional segura y evitar productos secundarios indeseados, la descomposicion de materiales de partida y la corrosion del autoclave. El procedimiento puede realizarse a una temperatura elevada, por ejemplo, en una realizacion de la invencion, la temperatura esta preferentemente en el intervalo de 70 a 200 °C, mas preferentemente en el intervalo de 75 a 190 °C y mas preferentemente en el intervalo de 80 a 185 °C, pero mayores temperaturas, por ejemplo tan altas como 200 °C y por encima. El limite superior se determina habitualmente por lo que es practicamente posible especialmente a una escala industrial, por ejemplo, dependiendo del equipo de reaccion y la estabilidad de los reactivos usados y se mantiene habitualmente por debajo de 350 °C.
El procedimiento se realiza a presion elevada, es decir a una presion mayor de 100 kPa. Como tal no hay limite superior, pero desde un punto de vista practico, la presion es preferentemente menor de 5000 kPa.
El procedimiento se realiza en una realizacion de la invencion a una presion elevada entre 100 y 3000 kPa, preferentemente de 200 a 2000 kPa.
En una realizacion preferida de la presente invencion la presion de la reaccion es mayor de 200 kPa, preferentemente mas de 400 kPa, mas preferentemente mayor de 500 o mas preferentemente mayor de 1000 kPa; y la presion menor de 5000 kPa, preferentemente menor de 4000 kPa, mas preferentemente menor de 3500 kPa y mas preferentemente menor de 3000 kPa. En consecuencia, en una realizacion preferida la presion de la reaccion esta entre 200-5000 kPa, mas preferentemente 200-4000 kPa, incluso mas preferentemente entre 200-3500 kPa y lo mas preferentemente entre 200-3000 kPa; en una realizacion mas preferida la presion de la reaccion esta entre 4005000 kPa, mas preferentemente 400-4000 kPa, incluso mas preferentemente entre 400-3500 kPa y lo mas preferentemente entre 400-3000 kPa; en una realizacion mas preferida la presion de la reaccion esta entre 500-5000 kPa, mas preferentemente 500-4000 kPa, incluso mas preferentemente entre 500-3500 kPa y lo mas preferentemente entre 500-3000 kPa; e incluso en una realizacion mas preferida la presion de la reaccion esta entre 1000-5000 kPa, mas preferentemente 1000-4000 kPa, incluso mas preferentemente entre 1000-3500 kPa y lo mas preferentemente entre 1000-3000 kPa. En estas condiciones de presion preferidas la reaccion se lleva a cabo preferentemente a temperaturas elevadas mayores de 160 °C, mas preferentemente mayores de 180 °C, incluso
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mas preferentemente mayores de 185 °C, mas preferentemente mayores de 190 °C y lo mas preferentemente mayor de 200 °C. El lfmite superior se determina habitualmente por que es practico posible especialmente en una escala industrial, per habitualmente se mantiene por debajo de 350 °C, preferentemente menor de 300 °C y lo mas preferentemente menor de 250 °C. En consecuencia, en una realizacion preferida la temperatura se mantiene entre 160-350 °C, preferentemente entre 180-350 °C, mas preferentemente entre 185-350 °C, lo mas preferentemente entre 190-350 °C y lo mas preferentemente entre 200-350 °C; e incluso una realizacion mas preferida la temperatura se mantiene entre 160-250 °C, preferentemente entre 180-250 °C, mas preferentemente entre 185-250 °C, lo mas preferentemente entre 190-250 °C y lo mas preferentemente entre 200-250 °C.
La cantidad de agente clorante con respecto al compuesto [I], es decir PCl5, usada en el proceso puede variar dependiendo de las condiciones del procedimiento especfficas, pero preferentemente la cantidad de agente clorante esta entre 2 y 15 moles, mas preferentemente de 2 a 10 moles por mol del compuesto de formula general [I]. En una realizacion preferida, la cantidad de agente clorante esta entre 3 y 10 moles, mas preferentemente entre 3 y 8 moles, incluso mas preferentemente entre 3 y 6 moles y lo mas preferentemente entre 3 y 5 moles por mol del compuesto de formula general [I].
El PCl5 puede anadirse directamente al recipiente de reaccion bien de una vez o continuamente, pero tambien puede prepararse, en total o en parte de la cantidad total del agente clorante, antes de o durante el transcurso de la reaccion, por ejemplo a partir de una cantidad apropiada de PCl3 reaccionada con una fuente de cloro, por ejemplo la reaccion entre PCl3 y Cl2 haciendose reaccionar por ejemplo en cantidades equimolares. El PCl3 se forma durante la reaccion y en consecuencia puede usarse para la generacion de PCl5 bien durante o bien despues de completarse la reaccion, por ejemplo para reusarlo en reacciones posteriores de acuerdo con la invencion. En consecuencia, la cantidad de PCl5 usada no necesariamente necesita estar presente inicialmente, sino que puede (re-)generarse durante la reaccion. El PCl5 puede anadirse junto con Cl2. Se ha descubierto que si algo o todo el PCl5 se genera a partir de la reaccion entre el PCl3 y el Cl2 y si el Cl2 se ha usado en exceso de PCl3, la reaccion proporciona un alto rendimiento del compuesto [II] deseado, pero tambien varios compuestos sobre-clorados indeseados (tales como 2,3,4-tricloro-5-(triclorometil)piridina y 2,3,4,6-tetracloro-5-(triclorometil)piridina), que no se separan facilmente del producto final deseado y generan corrientes de desecho indeseadas. Por otro lado, si se ha usado Cl2 en cantidades equimolares o menos con respecto al PCl3, el compuesto [II] se forma con buen rendimiento junto con el compuesto 2-cloro-5-(triclorometil)piridina, pero solamente con pequenas cantidades de los compuestos sobre-clorados indeseados. La relacion varfa de acuerdo con las condiciones de reaccion elegidas, pero habitualmente en una relacion aproximadamente 2:1 entre la 2,3-dicloro y la 2-cloro-5-(triclorometil)piridina. La 2-cloro-5- (triclorometil)piridina sin embargo, se convierte facilmente en el compuesto [II] usando condiciones de reaccion conocidas, por ejemplo, usando gas cloro con o sin presencia de uno o mas catalizadores, por ejemplo como se describe en las solicitudes de patente n.° US4.636.565, US4.331.811, US4.309.548 y EP246349-A1. Esta conversion puede realizarse sin tener que separar el compuesto [II] de la reaccion previa de acuerdo con la invencion, es decir, usando un procedimiento global en una unica etapa. Sin embargo es ventajoso retirar cualquier cantidad que quede de PCl3 antes de la adicion de gas cloro. De esta manera, las condiciones de reaccion en terminos de cantidad de gas cloro usado, es una compensacion entre obtener un alto rendimiento directamente del compuesto [II] o una alta selectividad que requiera tratamiento adicional para proporcionar un rendimiento global del compuesto [II]. Las condiciones de reaccion se seleccionan preferentemente de tal manera que proporcionen un rendimiento global del compuesto [II] en mas de un 60 % (basado en una cantidad del compuesto [I] de partida), preferentemente mas del 70 %, mas preferentemente el 80 % o mayor y lo mas preferentemente el 90 % o mayor.
En consecuencia, en una realizacion de la presente invencion, cualquier cantidad del compuesto intermedio 2-cloro- 5-(triclorometil)piridina formado en el transcurso de la reaccion se convierte a traves de una cloracion secundaria en el compuesto de formula [II] sometiendo la 2-cloro-5-(triclorometil)piridina a una etapa de cloracion, es decir, usando un agente clorante, por ejemplo, Cl2, opcionalmente en presencia de un catalizador. Esta cloracion secundaria que sigue despues de la primera reaccion como se describe en el presente documento se juzga si esta completa o si se ha provocado que pare, por ejemplo no esta teniendo lugar conversion adicional del compuesto [I] de partida. El catalizador opcional puede seleccionarse entre el catalizador a base de metal incluyendo cloruros, bromuros, oxicloruros, oxibromuros, fosfinas y acetatos, particularmente cloruros metalicos y bromuros (incluyendo oxicloruros y oxibromuros) tales como FeCl3, AlCl3, RuCh, SnCL, WCl6, MoCls, MoCLO o WCLO y carbonilos metalicos tales como Mo(Co)6 o W(CO)6; o fosfinas, tales como (Ph)3P, (Ph)3P=O; boranos tales como BC^; asf como cualquier mezcla de los mismos. La cantidad de catalizador o catalizadores esta preferentemente entre el 0,01 y el 20 % en moles con respecto a la 2-cloro-5-(triclorometil)piridina, mas preferentemente del 0,05 al 10 % en moles y lo mas preferentemente del 0,5 al 5 % en moles. En una realizacion preferida la cloracion de la 2-cloro-5- (triclorometil)piridina en el compuesto de formula [II] se lleva a cabo sin aislar la 2-cloro-5-(triclorometil)piridina de la reaccion previa y preferentemente con la retirada de cualquier PCl3 antes de la adicion del agente clorante. El agente clorante se usa preferentemente en exceso de la 2-cloro-5-(triclorometil)piridina. La cloracion no necesita necesariamente llevarse a cabo a temperatura elevada y opcionalmente a presion elevada. Sin embargo, la presion elevada y la temperatura influyen en la velocidad de la reaccion. En consecuencia la reaccion se lleva a cabo preferentemente a una temperatura por encima de 70 °C y preferentemente en el intervalo entre 100 y 250 °C, mientras que la presion esta en el intervalo entre 100 y 3000 kPa, preferentemente de 200 a 2000 kPa.
El gas HCl formado durante la reaccion de acuerdo con la invencion se mantiene en el recipiente de reaccion en el grado en que se mantiene la presion de reaccion deseada a lo largo de toda la reaccion, o dentro de un intervalo
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preferido. El recipiente de reaccion se selecciona ventajosamente de manera que resista las condiciones de reaccion descritas y preferidas en el presente documento, especialmente las condiciones de temperatura y presion pero preferentemente de un material que sea inerte a los materiales de partida y otros reactivos usados asi como el producto final formado y cualquier sub-producto.
En una realizacion de la invencion el compuesto de formula [I] se usa en forma de su sal, por ejemplo producida haciendo reaccionar el compuesto de formula [I] con un acido que tiene valores de pKa de menos de 3,5. Preferentemente, el acido es un acido mineral tal como acido clorhidrico produciendo la sal de clorhidrato.
En otra realizacion de la invencion, el compuesto de formula [II] puede convertirse en el compuesto de formula [III] sometido el compuesto de formula [II] a una etapa de fluoracion:
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El agente fluorante usado en tal procedimiento puede seleccionarse entre fluoruro de hidrogeno (HF), fluoruro potasico (KF), trifluoruro de antimonio (SbF3) o pentafluoruro de antimonio (SbF5). El agente fluorante se usa preferentemente en exceso del compuesto [II]. La reaccion de fluoracion se lleva a cabo preferentemente a una temperatura por encima de 100 °C y preferentemente en el intervalo de 100 a 250 °C, mientras que la presion es preferentemente mayor de 500 kPa y preferentemente en el intervalo entre 500 y 4000 kPa, mas preferentemente de 1000 a 3000 kPa.
El compuesto de formula [III] puede convertirse ademas en un compuesto activo plaguicida, por ejemplo, un compuesto activo herbicida, insecticida o fungicida tal como fluazinam, fluopicolida, haloxifop, clorfluazurona y fluazurona. Unos ejemplos de la preparacion de fluazinam y flupicolida son como se ilustra a continuacion:
imagen3
El procedimiento de la invencion se lleva a cabo en un autoclave haciendo reaccionar un compuesto de formula general [I] con PCl5 como el agente clorante. La mezcla de reaccion se calienta a temperatura elevada y presion durante un cierto periodo de tiempo. Despues de que se juzgue que la reaccion se ha completado, puede anadirse una base a la suspension resultante. En lo sucesivo, la mezcla de reaccion se trata y el producto se aisla usando tecnicas convencionales bien conocidas por un quimico experto.
En un procedimiento alternativo, la invencion se lleva a cabo en un autoclave haciendo reaccionar un compuesto e formula general [I] con PCl5 como el agente clorante en presencia de un disolvente. La mezcla de reaccion se calienta a temperatura elevada y presion durante un cierto periodo de tiempo. Despues de que se juzgue que la reaccion se ha completado, puede anadirse una base a la suspension resultante. En lo sucesivo, la mezcla de reaccion se trata y el producto se aisla usando tecnicas convencionales bien conocidas por un quimico experto.
En un laboratorio a gran escala, la invencion se lleva a cabo en un autoclave haciendo reaccionar un compuesto de formula general [I] con PCl5 como el agente clorante. La mezcla de reaccion se calienta a temperatura elevada y presion durante un cierto periodo de tiempo. Despues de que se juzgue que la reaccion se haya completado, la suspension resultante se calento a reflujo para recuperar el tricloruro de fosforo y el cloruro de fosforilo. El producto 5 puede obtenerse por destilacion.
En cualquiera de los procedimientos anteriores para llevar a cabo la reaccion de acuerdo con la invencion, el PCl5 puede anadirse directamente al recipiente de reaccion bien de una vez o bien continuamente, pero tambien puede prepararse, en total o en parte de la cantidad total de agente clorante, antes de o durante el transcurso de la reaccion por ejemplo a partir de una cantidad apropiada de PCl3 que se hace reaccionar con una fuente de cloro, por 10 ejemplo la reaccion entre PCl3 y Cl2. En una realizacion preferida el PCl5 se genera in situ.
Los compuestos de partida de formula general [I] se conocen y bien estan disponibles a escala comercial o bien se preparan facilmente de acuerdo con procedimientos conocidos. Los compuestos de formula [I] en los que X representa COCl pueden prepararse a partir de los compuestos acidos correspondientes (X representa COOH) usando procedimientos convencionales, por ejemplo usando diversos agentes clorantes tales como SOCl2, COCl2, 15 (COCl)2, PCl5 o POCl3. El cloruro acido se forma como un compuesto intermedio si el material de partida inicial es el
acido, es decir, se forma in situ en el recipiente de reaccion. En consecuencia, si el material de partida es un compuesto [I] donde X representa COOH, puede sustituirse hasta un equivalente de la cantidad total de PCl5 por cualquier agente clorante factible para preparar cloruros acidos, por ejemplo aquellos mencionados previamente. De esta manera, de acuerdo con la cantidad preferida del agente clorante, PCl5, que se usa en cantidades entre 2 y 25 20 moles por mol del compuesto de formula general [I], hasta un mol de PCl5 por mol del compuesto de formula general [I] puede sustituirse por ejemplo por los agentes clorantes anteriormente mencionados.
Ejemplos
Ejemplo 1
Conversion de Acido nicotinico en 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina.
25 Se mezclaron acido nicotinico (2 g, 16,25 mmol) y pentacloruro de fosforo (27 g, 130 mmol) en un autoclave de teflon de 50 ml. El autoclave se cerro y se calento en un bloque metalico caliente a 180 °C. Despues de 48 horas el autoclave se enfrio a 25 °C y se abrio. La suspension resultante se inactivo en una mezcla de NaOH (10 %) y diclorometano en agitacion, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. Las fases se separaron y la fase organica se evaporo a sequedad para obtener el producto bruto. El producto se destilo en lo sucesivo y se 30 obtuvieron 2,8 g de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina (rendimiento del 65 %).
Ejemplo 2
Conversion a escala de laboratorio grande de Acido nicotinico en 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina.
Se anadieron acido nicotinico (14 g, 0,14 mol) y tricloruro de fosforo (126 g, 0,91 mol) a un autoclave. La agitacion se ajusto a 300 rpm y la temperatura se ajusto a 80 °C. A 80 °C se anadio cloro gas al espacio de cabeza (16 g, 35 0,228 mol). La temperatura se permitio subir hasta 120 °C. A 120 °C se anade otra porcion de cloro gas (48,5 g, 0,68
mol) seguido de calentamiento a 165 °C durante 114 horas, que resulto en una presion de 1500 kPa. El autoclave se enfrio a 25 °C y se ventilo a un depurador de lejia caustica. La solucion resultante se calento a reflujo para recuperar tricloruro de fosforo y cloruro de fosforilo por destilacion. El producto se destilo en lo sucesivo y se obtuvieron 21,7 g de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina dando un rendimiento del 72 % no se correlaciono para la pureza.
40 Ejemplo 3
Conversion de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina a 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina.
2,3-Dicloro-5-(triclorometil)piridina (5 g, 18,84 mmol), cloruro de hierro (III) (0,153 g, 0,942 mmol) y fluoruro de hidrogeno (2,423 g, 85 mmol) en solucion de piridina (70 %) se anadio a un autoclave y se calento a 175 °C durante la noche. El autoclave se enfrio a 130 °C y se dejo para agitacion adicional 5 horas, seguido de enfriamiento a 25 °C 45 y se abrio lentamente dejando una fase gaseosa a traves de un depurador de lejia caustica. El producto bruto se disolvio en diclorometano, se lavo con NaOH 1 M (ac) y agua. La fase organica se retiro por destilacion y el producto se obtuvo por destilacion (3,0 g, 73 % de rendimiento).
Ejemplo 4
Conversion de acido nicotinico a 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina.
50 Usando una configuracion similar como se describe en el ejemplo 1, se llevo a cabo una serie de experimentos usando diversas cantidades de agente clorante y a una temperatura de 175 °C, una presion ajustada entre 2000 y 5000 kPa y con resultados de acuerdo con la tabla 1 a continuacion.
Tabla 1
imagen4
imagen5
/VCCb
imagen6
Otros
2,5 eq. PCI5 + 4,5 eq.Cl2
0 %
3 %
2 %
74 %
21 %
2,5 eq. PCl5 + 6 eq. Cl2
0 %
0 %
1 %
66 %
33 %
4 eq. PCl5 + 4 eq. Cl2
0 %
4 %
8 %
79 %
9 %
(Otros incluyen piridinas sobre-cloradas, piridinas cloradas en otras posiciones y analogos bajo-clorados de los compuestos anteriores, por ejemplo, CHCl2 y Ch^Cl piridinas sustituidas).
Ejemplo 5
Conversion de acido nicotinico a 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina.
5 Usando una configuracion similar como se describe en el ejemplo 1, se llevo a cabo una serie de experimentos con 4 eq. molares de PCl5 a diversas temperaturas y una presion que alcanza entre 2500 y 4000 kPa despues de completarse. Los resultados se proporcionan en la tabla 2.
Tabla 2
Experimento
[PTCC'3 clV^r'CCl3 ''"N /VCa3 XT CIy^y'CCI3 CI'^'n'" Otros
175 2C (96h)
18 % 5 % 19 % 50 % 8 %
185 °C (72h)
19 % 3 % 22 % 51 % 2 %
195 °C (72h)
4 % 1 % 32 % 60 % 3 %
210 °C (16h)
1 % 0 % 32 % 62 % 5 %
220 °C (16h)
0 % 0 % 35 % 61 % 4 %
225 °C (16h)
0 % 0 % 33 % 63 % 4 %
10 EJEMPLO 6
Conversion de acido nicotinico a 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina.
Usando una configuracion similar como se describe en el ejemplo 1, se llevo a cabo una serie de experimentos usando diversas cantidades de PCl5 a diversas temperaturas y una presion que alcanza entre 2500 y 4000 kPa despues de completarse. Los resultados de acuerdo con la tabla 3 de continuacion.
15 Tabla 3
cr N ci'Y^Y'CCL V ci-^^cci3 CI^nT Otros
3,75 eq PCl5
5 % 1 % 35 % 53 % 7 %
4,5 eq PCl5
0 % 2 % 29 % 63 % 6 %
6 eq PCl5 (185 °C, 64 h)
0 % 3 % 24 % 66 % 9 %
8 eq PCl5 (185 °C, 64 h)
3 % 7 % 17 % 69 % 4 %
Ejemplo 7
Conversion de acido nicotinico a una mezcla de 2-cloro-5-(triclorometil)piridina y 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina.
A un autoclave Berhof de 250 ml con un revestimiento de PTFE se anadio acido nicotinico (20 g, 162 mmol) y pentacloruro de fosforo (139 g, 668 mmol). El autoclave se cerro y se calento a 210 °C durante 14 horas. Durante el calentamiento se observo una exoterma alrededor de una temperatura de 130 °C llevando la temperatura a 190 °C y un aumento de presion de 200 kPa a 800 kPa den 2 minutos. El calentamiento se continuo a 210 °C. Despues de 14 5 horas la presion habia aumentado a 3700 kPa. El autoclave se enfrio a temperatura ambiente, se ventilo a un depurador, se abrio y se cuantifico por CG indicando un rendimiento de 2-cloro-5-(triclorometil)piridina del 33 % en comparacion con el material de partida acido nicotinico y un rendimiento de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina del 60 %.
Ejemplo 8
10 Preparacion de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina a partir del medio de reaccion mixto del ejemplo 7.
Se llevo a cabo una serie de experimentos usando el ajuste del ejemplo 7 y las mezclas de reaccion resultantes individuales, sin ningun aislamiento de la 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina, se colocaron en un matraz de fondo redondo y cualquier PCl3 que quedara se retiro por destilacion a presion normal. En cada experimento, la solucion resultante se devolvio al autoclave, se enfrio con un bano de hielo seo/acetona y 3-6 eq de Cl2 por eq. de 2-cloro-5- 15 (triclorometil)piridina y opcionalmente tambien estaba presente un catalizador. El autoclave se calento a 140 - 175 °C durante 3 - 17 horas. Los resultados de acuerdo con la siguiente tabla 4.
Tabla 4
Condicion de reaccion
cr N CI-y^wCCIs V ^WCCI3 J? ci-Y^ccu Otros
140 2C, FeCls
1 % 1 % 13 % 78 % 7 %
140 °C, FeCl3 exceso de Cl2
0 % 0 % 10 % 83 % 7 %
140 °C, FeCl3 exceso Cl2
0 % 0 % 3 % 89 % 8 %
140 °C, no cat. Alto exceso Cl2
0 % 0 % 6 % 86 % 8 %
175 °C, FeCl3 exceso Cl2
0 % 4 % 8 % 79 % 9 %
170 °C, WCla exceso Cl2
0 % 0 % 0 % 92 % 8 %
Ejemplo 9
20 Preparacion de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina a partir de diversos compuestos de formula [I]
El material de partida de formula [I] (50 mmol) y PCl5 (1 o 2 eq.) se mezclaron en un autoclave de teflon de 50 ml. El autoclave se cerro y se calento en un bloque de metal caliente de 210 °C. Despues de 16 horas el autoclave se enfrio a 25 °C y se abrio. La solucion resultante se analizo por CG con los resultados de acuerdo con la tabla 5.
Tabla 5
Material de partida
iPTcc'3 ci-'Y'^y'CCL y CI\^/CCI3 Otros
3-(triclorometil)piridina
2 % 7 % 39 % 46 % 6 %
3-cloro-5-(triclorometil)piridina
0 % 6 % 0 % 87 % 7 %
Comparativa
2-cloro-5-(triclorometil)piridina
0 % 0 % 99 % 0,5 % 0,5 %
En comparacion, al partir con el compuesto 2-cloro-5-(triclorometil)piridina solamente se observa conversion muy
baja.
25
Ejemplo 10
Conversion de acido nicotinico a 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina
Se anadieron acido nicotinico (50 g, 0,4 moles) y tricloruro de fosforo (223 g, 1,6 moles) a un autoclave de 0,5 l con
camisa, conectado a un circulador de enfriamiento-calentamiento. La temperatura de la mezcla de reaccion se ajusto a 120 °C y el gas cloro (115 g, 1,6 moles) se anadio al espacio de cabeza desde una botella de presion. Durante la adicion de cloro la temperatura se mantuvo entre 120 °C y 140 °C con circulacion de enfriamiento en la camisa. Despues de la adicion de gas cloro la presion del autoclave fue alrededor de 300 kPa. La temperatura se aumenta a 5 180 °C (se preferira aumentarla a 210 °C, pero no fue posible durante el ajuste actual) y se mantuvo asi durante 144
horas (210 °C terminara la reaccion en 16 horas). Durante la reaccion se retiro el HCl (g) a traves de un depurador periodicamente para mantener la presion entre 1200 y 1600 kPa. El autoclave despues se enfrio a 25 °C y se ventilo a un depurador de lejia caustica. La solucion resultante se calento a reflujo recuperar tricloruro fosforoso por destilacion. El autoclave se cerro de nuevo y el gas cloro (50 g, 0,5 mol) se anadio a temperatura ambiente. La 10 mezcla resultante se calento a 130 °C y la presion se mantuvo por debajo de 1500 kPa retirando HCl (g) por encima de un condensador a un depurador de lejia caustica. Cuando la presion se vuelva estable (tipicamente despues de 2 - 4 horas), la reaccion se considera completa y el autoclave se enfria. Si el analisis lo muestra de otra manera, el procedimiento de cloracion final puede repetirse. La mezcla de reaccion se transfirio despues a un matraz de fondo redondo y se retiro el cloruro de fosforilo por destilacion. En el caso de que haya cualquier PCl5 solido en el reactor, 15 puede convertirse en cloruro de fosforilo con unas pocas gotas de agua y transferirse junto con la mezcla de reaccion principal. Tras la destilacion del cloruro de fosforilo - el producto bruto se obtuvo por adicion de agua fria en hielo, se agito durante 10 minutos y se permitio asentarse para la separacion durante 1 hora a 25 °C. La fase organica inferior se separa de la fase de agua acida y el producto se destilo en lo sucesivo para dar 80 g de 2,3- dicloro-5-(triclorometil)piridina con una pureza del 96 % (rendimiento del 75 %).
20 Ejemplo 11
Conversion de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina a Fluazinam.
2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (26,75 g, 0,125 mol) y agua (25 ml) se anadieron a un autoclave. El autoclave se cerro y se anadio amoniaco liquido (45 g, 2,85 mol) desde una botella de presion. El autoclave se calento a 80 °C durante 9 horas a una presion entre 2200 y 1800 kPa. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el intermedio, 25 2-amino-3-cloro-5-(trifluoroetil)piridina se obtuvo por filtracion, se lavo con agua y se seco (22 g, 90 %). El intermedio se disolvio en acetonitrilo (230 ml). La solucion se enfrio a 5 °C y se anadio KOH (s, 12 g, 0,22 mol). Se anadio una solucion de 2,4-dicloro-3,5-dinitro-5-(trifluorometil)benceno (25 g, 0,08 mol) en acetonitrilo (230 ml) durante 15 minutos con enfriamiento continuo. La temperatura se elevo a 25 °C durante cuatro horas seguido de un aumento de temperatura y se mantuvo a 40 °C durante dos horas. La mezcla se anadio a 1500 ml de agua, se neutralizo a un pH 30 alrededor de 4 con HCl 4 N (ac) y se extrajo con acetato de isopropilo (2 x 750 ml). La fase organica se evaporo a sequedad para obtener Fluazinam bruto (43 g, rendimiento del 70 %, pureza del 60 %). El Fluazinam puede purificarse ademas por recristalizacion.
Ejemplo 12 (comparativo)
Conversion de acido nicotinico usando un reactor abierto.
35 El cloruro de tionilo (250 ml, 3,4 mol) se mezclo con acido nicotinico (123 g, 1 mol) en un matraz de fondo redondo con un agitador mecanico. La suspension se calento a 55 °C durante 15 minutos seguido de destilacion del exceso de cloruro de tionilo. A la mezcla de reaccion resultante se anadio tricloruro de fosforo (275 g, 2 mol) seguido de gas cloro (140 g, 2 mol). La mezcla se calento lentamente - en un bano de aceite - a 150 °C. El calentamiento llevo aproximadamente 5 horas y se destilo simultaneamente cloruro de fosforilo. Despues de 1 hora a 150 °C la mezcla 40 de reaccion se analizo con CG. Los resultados se muestran en la tabla 6 a continuacion.
Tabla 6
0 qAc,
cr N c|-^Y^>r"CCl3 ,^^CCI3 jy CI\^^-CCI3 cv'k Otros
5 %
92 % 2 % 0,2 % 0,1 % 0,7 %
Como se ve a partir de la tabla el rendimiento del compuesto [II] es bajo si la reaccion no se lleva a cabo a presion elevada.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de produccion de 2,3-dicloro-5-(triclorometil)piridina de formula [II] mediante un procedimiento que comprende:
    Hacer reaccionar un compuesto de formula general [I] con PCl5 como agente clorante a temperatura y presion elevadas;
    imagen1
    en las que
    X es un COOH, CONH2, CCl3 o CN; y Ri representa H o Cl;
    en el que el compuesto intermedio 2-cloro-5-(triclorometil)piridina puede formarse en el transcurso de la reaccion.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que esta presente un agente clorante, que se selecciona entre Cl2, PCl3, SOCl2, COCl2, (COCl)2, POCl3 o mezclas de los mismos.
  3. 3. El procedimiento de acurdo con cualquiera de las reivindicaciones previas en el que X representa COOH y en el que se produce un compuesto intermedio durante la reaccion de la formula [I] teniendo X como COCl.
  4. 4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la temperatura de la reaccion esta por encima de 70 °C.
  5. 5. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que la presion de la reaccion esta por encima de 200 kPa.
  6. 6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la presion de la reaccion esta por encima de 3000 kPa.
  7. 7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reaccion se lleva a cabo en presencia de un disolvente, seleccionado de tricloruro de fosforo, cloruro de fosforilo, monoclorobenceno, diclorobenceno, clorotolueno, cloronaftaleno, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetano o mezclas de los mismos.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el PCl5 usado como agente clorante, se genera in situ, en parte o en total.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que Cl2 se usa en cantidades equimolares o menores con respecto al PCl3.
  10. 10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, seguido de una cloracion secundaria de cualquier cantidad del compuesto intermedio 2-cloro-5-(triclorometil)piridina formada en el trascurso de la reaccion, para producir el compuesto de formula [II].
  11. 11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que Cl2 se anade para asistir a la cloracion secundaria.
  12. 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10 u 11, en el que PCl3, si esta presente, se retira de la mezcla de reaccion antes de la cloracion secundaria.
  13. 13. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que se proporciona un catalizador para promover la cloracion secundaria.
  14. 14. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el compuesto de formula [II] se somete adicionalmente a una etapa de fluoracion para obtener el compuesto de formula [III]
    imagen2
    [in]
  15. 15. El procedimiento de acuerdo la reivindicacion 14, en el que el compuesto de formula [III] se convierte ademas en un compuesto activo plaguicida, tal como fluazinam, flupicolida, haloxifop, clorfluazurona o fluazurona.
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