CN116159124A - 大豆活性肽在紫杉醇治疗宫颈癌过程中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及宫颈癌的药物治疗领域，具体涉及大豆活性肽在紫杉醇治疗宫颈癌中的联合使用，该大豆活性肽以大豆胚芽膜为水解原料制备，活性肽相对分子量范围在400daL～700daL，具有良好的生物学作用及免疫调节活性，与紫杉醇联合使用可有效增强紫杉醇对宫颈癌细胞的增殖抑制及凋亡诱导作用，提升宫颈癌细胞对紫杉醇的药物敏感性，改善用药过程中所产生的继发性耐药情况，减轻机械性痛觉异常、冷热痛觉过敏等外周神经损伤症状，修复因化疗药物导致的肠粘膜上皮细胞损伤，缓解恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良副反应。与紫杉醇单独用药相比，联合大豆活性肽使用可有效提升宫颈癌的治疗效果，减轻用药过程中的不良反应。

Description

大豆活性肽在紫杉醇治疗宫颈癌过程中的用途
技术领域
本发明涉及治疗宫颈癌的药物技术领域，具体涉及大豆活性肽在紫杉醇治疗宫颈癌过程中的联合使用。
背景技术
宫颈癌作为常见的妇科恶性肿瘤，近年来发病率逐年升高，并且发病年龄呈现明显年轻化趋势，据统计宫颈癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤发病率第2位，我国每年新发病例为13万例，每年死亡病例超过5万例，化疗药物作为一线抗肿瘤手段，被广泛应用于宫颈癌的临床治疗当中，但由于临床治疗过程中的药物耐药性及人体不良反应明显等问题，严重影响了患者的治愈率与生存质量。
紫杉醇作为一种天然的抗癌药物，是治疗宫颈癌的临床常用药物，但随着紫杉醇
在治疗过程中的多次用药与较长的治疗周期，宫颈癌细胞易对其细胞毒性作用产生耐药性，进而在治疗过程中出现继发性耐药情况，严重影响治疗了紫杉醇的治疗效果，同时在紫杉醇疗宫颈癌的过程中，易导致人体产生严重的外周神经病变（CIPN）症状，出现自主神经功能紊乱、感觉性共济失调等，此外还常伴有恶心、呕吐、腹泻等胃肠黏膜炎症副反应。
大豆胚芽膜中不仅蛋白含量占比高、人体必需氨基酸种类平衡，同时含有丰富的多种类生物活性酶、大豆皂苷、植物甾醇、天然维生素E等多种营养元素，同时所含的大豆皂苷为五环三萜类化合物，对多种肿瘤细胞如结肠癌细胞、肝癌细胞、子宫癌细胞等具有显著的增殖抑制及诱导凋亡作用，因此以大豆胚芽膜作为原料来源制备的大豆活性肽具有生物活性高、免疫调节能力强、氨基酸营养丰富、人体安全性高等诸多优点。
大豆活性肽与紫杉醇联合使用，能够有效减轻患者因外周神经受损变现出的机械性痛觉异常、冷热痛觉过敏症状，修复用药导致的肠粘膜上皮细胞损伤，缓解因服用紫杉醇导致的恶心、呕吐、腹泻等胃肠黏膜炎症，强化紫杉醇对宫颈癌细胞的增殖抑制及凋亡诱导作用，提升耐药癌细胞的药物敏感性，逆转在药物治疗期间产生的继发性耐药，进而提高紫杉醇的临床治疗效果；
当前关于大豆活性肽与紫杉醇在治疗宫颈癌中的联合施用还未有文献或专利进行相关报道和研究，大豆活性肽对解决紫杉醇导致的外周神经损伤症状及耐药性问题具有重要的临床应用意义。
发明内容
针对现有的临床问题，本发明提供了大豆活性肽在紫杉醇治疗宫颈癌过程中的用途，与单疗法相比，大豆活性肽与紫杉醇的联合使用，在提升其对宫颈癌治疗效果的同时，有效减轻了使用过中的药物不良反应。
专利中涉及的大豆活性肽成分与紫杉醇联合使用可有效减轻机械性痛觉异常、冷热痛觉过敏等外周损伤症状，同时缓解恶心、呕吐、腹泻等胃肠黏膜炎症药物副反应。
同时增强紫杉醇对宫颈癌细胞的增殖抑制及凋亡诱导作用，提升耐药癌细胞对紫杉醇的药物敏感性，改善用药过程中所产生的继发性耐药。
专利中公开的大豆活性肽由大豆胚芽膜为原料加工制备，活性肽相对分子量范围在400daL～700daL。
进一步的，所涉及的大豆活性肽可由该大豆活性肽单独或以任何含有该大豆活性肽成分的混合物形式提供，该混合物形式包括但不限于固体制剂、凝胶剂及液体制剂。
在所述的固体制剂中，除含有大豆活性肽成分外，可同时包含有淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯丙吡咯烷酮、纤维素衍生物、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或一种以上组合物。
在涉及的液体制剂中，除含有大豆活性肽成分外，同时可含有水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、硬质酸钠、硬脂酸钙、油酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、卵磷脂、豆磷脂、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸酯中的一种或一种以上组合物。
在所述的凝胶剂中，除含有大豆活性肽成分外，同时可含有卡波姆、聚乙二醇、壳聚糖、聚乙烯吡络烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺、碳酸氢钠、甘油、丙二醇、乙醇、吐温-80、亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、山梨酸钾中的一种或一种以上组合物。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进行具体的描述，同时以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1大豆活性肽对紫杉醇耐药细胞敏感性影响实验
人宫颈癌HeLa细胞购自上海中科院
细胞培养及实验分组
建立细胞耐药模型
所有细胞均置于含10%小牛血清的RPMI1640培养液中，于37℃、5%CO2、饱和湿度培养箱中培养，2～3天传代1次。
细胞培养完成后，分别在1d、7d、14d、21d向细胞培养液中加入5μL、20μg/mL浓度的紫杉醇建立耐药细胞模型。
将处于对数生长期的紫杉醇耐药细胞分为5组，分别设为空白对照组（紫杉醇耐药细胞组）、紫杉醇单药组、紫杉醇与大豆活性肽（高、中、低剂量）联合用药组。
将处于对数生长期的紫杉醇耐药细胞用细胞培养液制成5×104/mL的细胞悬液，分别接种于96孔培养板中培养。向单药组添加20μL、20μg/mL浓度的紫杉醇，向联合用药组分别添加5μg/mL、20μg/mL、50μg/mL浓度的大豆活性肽各20μL及20μL、20μg/mL浓度的紫杉醇溶液，空白对照组加入等体积 PBS 溶液。
在将5组细胞放入37℃孵箱中培养作用72h后，分别加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，孵育4h后，3600r/min离心10min，并弃上清，沉淀用200μL DMSO溶解，充分溶解后，570nm处测量各组的吸光度值，根据吸光度值按下列公式计算细胞增殖抑制率。
SPSS软件计算各组细胞IC50值，用下式计算耐药倍数:
耐药倍数=紫杉醇单药组细胞IC50/大豆活性肽联合使用组细胞IC50
实验结果显示，不同剂量的大豆活性肽，分别使紫杉醇对耐药细胞的IC50值由45.08±0.32μg/mL降低到26.31±2.18μg/mL、6.04±1.57μg/mL、3.55±1.24μg/mL，使耐药细胞对紫杉醇的敏感性分别提高了1.71倍、7.46倍及12.70倍，实验结果表明大豆活性肽可有效提升紫杉醇耐药细胞对紫杉醇的药物敏感性。
表1大豆活性肽对紫杉醇的耐药细胞耐药性的影响
Figure DEST_PATH_IMAGE001
实施例2大豆活性肽联合紫杉醇对宫颈癌细胞的增殖抑制及凋亡影响
参照实施例1所述方法制备大豆活性肽
人宫颈癌HeLa细胞株由上海中科院提供
所有人宫颈癌HeLa细胞均置于含10%小牛血清、100kU·L-1青霉素，、00kU·L-1链霉素的RPMI1640培养液中，于37℃、5%CO2、饱和湿度培养箱中培养，1～2天传代1次。
取对数生长期的人宫颈癌HeLa细胞，经0.25%的胰蛋白酶消化后，配成5×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔接种200μL，置于37℃、5%CO2培养箱中培养过夜，吸弃培养液。
将处理后的HeLa细胞分为5组，分别设为空白对照组、紫杉醇单药组及紫杉醇与大豆活性肽（高、中、低剂量）联合用药组。
将处于对数生长期的HCT-116细胞用细胞培养液制成5×104个/mL的细胞悬液，分别接种于96孔培养板中培养。向单药组添加20μL、20μg/mL浓度的紫杉醇，向联合用药组分别添加5μg/mL、20μg/mL、50μg/mL浓度的大豆活性肽各20μL及20μL、20μg/mL浓度的紫杉醇，空白对照组加入等体积 PBS 溶液。
1.大豆活性肽联合紫杉醇对人宫颈癌细胞HeLa增殖影响实验
MTT法检测
分别在将5组细胞放入37℃孵箱中培养作用24h、48h、72h后，加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，孵育6h后，4500r/min离心10min，并弃上清，沉淀用200μL DMSO溶解，充分溶解后，490nm处测量各组的吸光度值，根据吸光度值按下列公式计算细胞增殖抑制率。
细胞增殖抑制率(%)=(1-实验组值/空白对照组吸光度值)×100%
2.大豆活性肽联合紫杉醇对人宫颈癌细胞HeLa凋亡影响实验
AnnexinV-FITC法检测
将5组细胞放入37℃孵箱中培养24 h后，收集细胞，经0.25%的胰蛋白酶消化后，将细胞转入EP管中，离心(2000r/min，15min)，弃上清，4℃下用PBS清洗3次，调节其密度为5×106/mL，各加入5μL AnnexinV试剂后，室温避光反应30min，流式细胞仪上检测细胞凋亡情况。
实验结果显示，在细胞增殖抑制率影响实验中，与单药组相比，大豆活性肽高、中、低剂量联合用药组在各时间段对人宫颈癌细胞HeLa的增殖抑制作用均有明显提升，抑制率高于单药组，大豆活性肽高剂量联合用药组在24h、48h、72h对HeLa细胞的最高增殖抑制率分别为43.57±4.25%、61.26.±2.68%及84.63±3.23%；在细胞凋亡影响实验中，大豆活性肽联合用药组对宫颈癌细胞的诱导凋亡作用显著高于单药组，大豆活性肽高、中、低剂量联合用药组24h凋亡率分别为35.07±1.33%、41.65±2.94%、48.30±1.27%，且呈剂量依赖性。实验结果表明，大豆活性肽联合紫杉醇使用能够有效提升其对宫颈癌细胞的生长增殖及凋亡诱导作用。
表2大豆活性肽对人宫颈癌细胞HeLa增殖抑制率影响
Figure DEST_PATH_IMAGE003
表3大豆活性肽对人宫颈癌细胞HeLa凋亡影响
Figure DEST_PATH_IMAGE005
实施例3大豆活性肽对紫杉醇引起的腹泻影响实验
分组与给药
选取72只SD大鼠，随机分为6组，分别为空白对照组、模型组、阳性对照培菲康组及大豆活性肽高、中、低剂量组，每组12只。
大鼠腹泻模型的建立
除空白组外，各组均给予紫杉醇腹腔注射20mg/kg，连续注射7d，建立肠黏膜炎动物模型，空白组给予等体积生理盐水。
造模完成后，阳性对照组每天以20mg／kg剂量的培菲康溶液灌胃，大豆活性肽高、中、低剂量组每天分别以180mg/kg、120mg/kg、60mg/kg剂量的大豆活性肽灌胃，空白对照组与模型组给予同体积生理盐水灌胃，每日1次，连续灌胃14d。
大鼠腹泻情况考察：在给药的第7d、14d观察并记录大鼠的稀便数(稀便以滤纸上有无污迹为标准)并计算大鼠对应的稀便等级。
稀便等级根据滤纸上污迹范围的大小分为4级:1级，污迹直径<1cm;2级，污迹直径1～1.9cm;3级，污迹直径2～3cm;4级，污迹直径>3cm。
实验结果显示，与空白组相比，其余各组大鼠均出现不同的腹泻症状。与模型组相比，同期大豆活性肽高、中、低剂量组大鼠的稀便次数及稀便级均出现明显下降，活性肽高剂量组大鼠7d、14d稀便数与稀便级分别为6.95±1.28、2.10±0.49及4.88±1.23、1.92±0.61。大鼠腹泻症状得到改善，结果表明大豆活性肽能够有效缓解紫杉醇导致的腹泻症状。
表4大豆活性肽对大鼠腹泻情况的影响
Figure 700981DEST_PATH_IMAGE006
实施例4大豆活性肽对紫杉醇给药小鼠恶心、呕吐的影响实验
分组与给药
将48只昆明小鼠随机分为6组，分别设为正常对照组，模型组，阳性对照昂丹司琼组，大豆活性肽低、中、高剂量组，每组6只。阳性对照昂丹司琼组小鼠腹腔注射盐酸昂丹司琼注射液5mg/kg，大豆活性肽高、中、低剂量组每天分别灌胃180mg/kg、120mg/kg、60mg/kg剂量的大豆活性肽，空白对照组与模型组给予同体积生理盐水灌胃，每日1次，连续灌胃7d。
末次灌胃2h后，将紫杉醇用生理盐水稀释成0.5mg/mL的注射液，除空白组外，以9mg/kg剂量对其余各组小鼠进行尾静脉进行注射。
紫杉醇注射完成后，观察小鼠在0～24h、24～48h及48～72h内的干呕及呕吐次数。
实验结果显示，与空白对照组相比，模型组小鼠的干呕次数显著增加；相较于模型组，大豆活性肽高、中、低各剂量组小鼠的干呕次数在各时段均有明显下降，以大豆活性肽高剂量组下降效果最为显著，高剂量组24h、48h、72h小鼠干呕次数分别为61.59±13.74次、45.93±13.25次、26.60±15.42次，相较于同期模型组分别平均下降了131.73次、121.07次及117.12次。实验结果表明，大豆活性肽可有效减缓紫杉醇给药导致的小鼠恶心、干呕症症状，有效降低呕吐次数。
表5各组小鼠干呕次数
组别 剂量/mg·kg-1 0～24 24～48 48～72h
空白对照组 0 0 0
模型组 193.32±12.71 167.04±18.62 143.72±14.53
昂丹司琼组 5 89.49±19.35 68.32±14.57 53.04±12.41
大豆活性肽低剂量组 60 82.06±15.61 64.37±17.34 46.25±11.97
大豆活性肽中剂量组 120 74.43±17.28 57.05±11.68 38.47±17.18
大豆活性肽高剂量组 180 61.59±13.74 45.93±13.25 26.60±15.42
实施例5大豆活性肽对紫杉醇用药大鼠外周神经损伤的影响
实验分组及给药
选取60只SD大鼠，随机分为6组，分别为空白对照组、模型组、阳性对照还原性谷胱甘肽组及大豆活性肽高、中、低剂量组，每组10只。
除空白组外，各组大鼠隔日腹腔注射20mg/kg紫杉醇，持续7d建立紫杉醇致大鼠外周神经损伤模型，空白对照组大鼠腹腔注射同体积生理盐水。
造模完成后，阳性对照组每天以15mg／kg剂量的还原性谷胱甘肽溶液灌胃，大豆活性肽高、中、低剂量组每天分别以180mg/kg、120mg/kg、60mg/kg剂量的大豆活性肽灌胃，空白对照组与模型组给予同体积生理盐水灌胃，每日1次，连续灌胃21d。
外周神经损伤大鼠行为学检测
分别在给药的第1d、7d、14d、21d对大鼠进行机械性痛觉过敏、超敏测试及冷刺激敏感度测试，以出现痛觉过敏及痛觉超敏情况、冷刺激诱发的缩足次数对大鼠的外周神经损伤情况进行评价。
（1）机械性痛觉过敏、超敏测试
将一个（30×15×15cm）透明玻璃盒子放到铁丝网上，大鼠自行适应5min后，分别取折力4g、15g的VonFrey纤维细丝垂直刺激大鼠后肢足底中部5s，每侧足部测定5次，每次刺激间隔时间大于6s，大鼠在刺激时间内或在移开纤维时立即出现快速的抬足反应记为阳性反应，每只大鼠两只后足对4g、15g测痛丝刺激的反应次数和总刺激次数的百分比分别作为该只大鼠的机械性异常性疼痛的程度。
VonFrey纤维4g刺激大鼠足底出现抬足反应为机械刺激痛觉超敏反应，即轻微刺激即可引起动物反应;VonFrey纤维15g刺激大鼠足底出现抬足反应即机械刺激痛觉过敏反应。
（2）冷刺激敏感度测试
通过丙酮诱发大鼠的冷痛觉并记录缩足次数。
将大鼠置于的金属网上，盖以透明塑料罩，大鼠自行适应5min后，每次以50μL的丙酮喷于大鼠后肢足底的中心，记录大鼠60s内缩足及舔足次数。
实验结果显示，在VonFrey纤维4g、15g刺激条件下，与空白组相比，模型组及各给药组大鼠的缩足百分比增加，机械性痛觉过敏、超敏症状表现明显；
给药第1d，各给药组大鼠缩足百分比无显著差异，自给药7d，大豆活性肽中、高剂量组大鼠的缩足比例与模型组相比，同期均有显著下降，大豆活性肽高剂量组在7d、14d、21d的VonFrey4g缩足百分比分别为17.03±1.52%、27.22±2.09%、33.13±1.05%；VonFrey15g缩足百分比分别为26.53±2.37%、30.14±2.50%、35.48±3.67%，大鼠机械性痛觉过敏、超敏症状得到显著改善。大鼠冷刺激缩足实验结果显示，与模型组相比，大豆活性肽各给药组大鼠的缩足次数同期均有明显下降，以大豆活性肽高剂量组作用最为明显，7d、14d、21d冷刺激缩足次数分别为3.72±2.44次、5.97±1.21次、7.88±2.51次，大鼠冷痛刺激症状减轻。实验结果表明，大豆活性肽能够有效缓解紫杉醇用药所引起的外周神经损伤症状，缓解异常疼痛不良反应。
表6 VonFrey4g缩足百分比%
组别 剂量/mg·kg-1 0d 7d 14d 21d
空白对照组 —— 2.57±1.41 2.81±2.04 3.39±1.48 3.64±1.27
模型组 —— 15.34±2.83 42.57±3.61 73.98±3.75 86.05±4.79
阳性对照组 20mg／kg 11.27±1.42 23.34±1.17 39.02±1.86 46.34±2.03
大豆活性肽低剂量组 60mg/kg 12.63±1.56 27.06±2.39 41.53±2.47 51.02±1.88
大豆活性肽中剂量组 120mg/kg 10.54±2.72 21.52±1.64 34.17±1.53 40.83±2.61
大豆活性肽高剂量组 180mg/kg 10.02±1.13 17.03±1.52 27.22±2.09 33.13±1.05
表7 VonFrey15g缩足百分比%
组别 剂量/mg·kg-1 0d 7d 14d 21d
空白对照组 —— 26.04±3.48 27.92±2.17 27.43±3.09 28.55±1.60
模型组 —— 42.47±2.56 68.08±4.96 83.90±2.75 93.64±4.28
阳性对照组 20mg／kg 26.94±1.60 37.54±3.81 44.77±1.26 49.46±3.72
大豆活性肽低剂量组 60mg/kg 31.77±3.08 41.40±2.66 46.51±2.04 52.05±6.13
大豆活性肽中剂量组 120mg/kg 24.43±2.57 32.79±4.85 38.26±3.92 42.27±2.10
大豆活性肽高剂量组 180mg/kg 21.62±1.43 26.53±2.37 30.14±2.50 35.48±3.67
表8大鼠冷刺激缩足次数/次
组别 剂量/mg·kg-1 0d 7d 14d 21d
空白对照组 —— 1.71±0.46 1.84±0.77 2.02±1.03 2.42±0.97
模型组 —— 2.44±0.72 6.29±1.51 10.57±2.36 14.82±3.11
阳性对照组 20mg／kg 2.39±1.15 5.16±1.27 8.66±1.51 10.67±1.57
大豆活性肽低剂量组 60mg/kg 2.35±0.28 4.90±2.10 8.02±2.27 10.11±2.32
大豆活性肽中剂量组 120mg/kg 2.22±1.04 4.34±1.65 7.42±1.39 9.40±1.76
大豆活性肽高剂量组 180mg/kg 2.07±0.56 3.72±2.44 5.97±1.21 7.88±2.51

Claims (6)

1.大豆活性肽在紫杉醇治疗宫颈癌过程中的用途，其特征在于，大豆活性肽可增强紫杉醇对宫颈癌细胞的增殖抑制及诱导凋亡效果，改善紫杉醇用药过程中出现的继发性耐药情况，减轻外周神经损伤症状，缓解恶心、呕吐、腹泻等胃肠黏膜炎症药物不良反应。
2.根据权利要求1所述的大豆活性肽在紫杉醇治疗宫颈癌过程中的用途，其特征在于，所述的大豆活性肽以大豆胚芽膜为原料加工制备，活性肽相对分子量范围在400daL～700daL。
3.根据权利要求1所述的大豆活性肽在紫杉醇治疗宫颈癌过程中的用途，其特征在于，所述的大豆活性肽可由该大豆活性肽单独或以任何含有该大豆活性肽成分的混合物形式提供，该混合物形式包括但不限于固体制剂、凝胶剂及液体制剂。
4.根据权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，除含有大豆活性肽成分外，可同时包含有淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯丙吡咯烷酮、纤维素衍生物、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或一种以上组合物。
5.根据权利要求3所述的液体制剂，其特征在于：除含有大豆活性肽成分外，同时可含有水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、硬质酸钠、硬脂酸钙、油酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、卵磷脂、豆磷脂、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸酯中的一种或一种以上组合物。
6.根据权利要求3所述的凝胶剂，其特征在于：除含有大豆活性肽成分外，同时可含有卡波姆、聚乙二醇、壳聚糖、聚乙烯吡络烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺、碳酸氢钠、甘油、丙二醇、乙醇、吐温-80、亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、山梨酸钾中的一种或一种以上组合物。
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