KR20010043709A - Ｈｉｖ 및 기타 바이러스성 감염 치료용 조성물 - Google Patents

Ｈｉｖ 및 기타 바이러스성 감염 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이러스성 감염, 특히 HIV 의 치료에 사용될 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 약 250 mg 내지 약 6000 mg 의 하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 부가염을 함유한다:
[화학식 1]
[식중, X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양수이며; Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
바람직한 화합물은 티아벤다졸이다. 본 발명에서 상기 기재된 화합물은 단독으로 또는 기타 항바이러스성 제제와 조합으로 사용하는 경우 HIV 의 억제 및 HIV 감염의 치료에 유용하다. 상기 조성물은 HIV 바이러스의 복제를 예방하고, 벤즈이미다졸 치료에 내성인 바이러스 균주의 생산을 예방하고, HIV 바이러스가 있는 세포의 감염을 예방 또는 지연시키고, 처리된 세포내 바이러스의 재현을 지연시킨다. 상기 조성물은 또한 간염 및 바이러스, 예컨대 포진, 인플루엔자 및 코감기 바이러스에 대해 효과적이다.

Description

ＨＩＶ 및 기타 바이러스성 감염 치료용 조성물 {COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ＨＩＶ AND OTHER VIRAL INFECTIONS}
HIV 및 기타 바이러스성 감염은 한가지 주된 사망 원인이다. HIV 는 신체 면역 체계를 공격하는 바이러스를 신체내에 복제하는 질병이다. HIV 바이러스는 쉽게 파괴되지 않거나 숙주 세포로 하여금 바이러스를 복제하는 것을 통제하는 양호한 메카니즘도 없다.
지도부딘(zidovudine)(AZT, Retrovir(등록상표)), 디다노신(didanosine) (dideoxyinosine, ddI, Videx(등록상표)), 스타부딘(stavudine)(d4T, Zerit(등록상표)), 잘시타빈(zalcitabine)(dideoxycytosine, ddC, Hivid(등록상표)), 네비라핀 (nevirapine)(Viramune(등록상표)), 라미부딘(lamivudine)(Epivir(등록상표), 3TC) , 프로테아제 억제제, 사퀴나비어(saquinavir)(Invirase(등록상표), Fortovase(등록상표)), 리토나비어(ritonavir)(Norvir(등록상표)), 넬피나비어(nelfinavir) (Viracept(등록상표)), 에파비렌즈(efavirenz)(Sustiva(등록상표)), 아바카비어 (abacavir)(Ziagen(등록상표)), 암프레나비어(amprenavir)(Agenerase(등록상표)), 인디나비어(indinavir)(Crixivan(등록상표)), 간사이클로비어(ganciclovir), AzDU, 델라비르딘(delavirdine)(Rescriptor(등록상표)), 에리트로포이에틴(erythropoiet-in), 집락 촉진 인자(G-CSF 및 GM -CSF), 비(非)뉴클레오사이드 억제제 및 뉴클레오사이드 억제제를 포함하는 수개의 약제가 상기 지독한 질병의 치료를 위해 제안되어 왔다(참조. M. I. Johnston ＆ D. F. Hoth, Science, 260(5112), 1286 - 1293 (1993) 및 D. D. Richman, Science, 272(5270), 1886 - 1888(1996): AIDS 백신(솔크 백신)을 시험하고 CD8 로부터 화학운동성인 수개의 단백질이 HIV 억제자로서 작용하는 것을 발견하였다). 상기 합성 뉴클레오사이드 유사체, 단백질 및 항체 이외에, 수개의 식물, 및 식물로부터 유도된 물질이 생체외 항HIV 활성을 갖는다고 발견되었다. 그러나, HIV 바이러스는 쉽게 파괴되지 않거나 숙주 세포로부터 바이러스를 복제하지 못하게 하는 양호한 메카니즘이 없다.
그래서, 의학 전문가들은 HIV 감염을 방지할 수 있고, HIV 담체가 충분히 성장한 치명적인 AIDS 로 발전하는 것을 방지하기 위한 HIV 담체를 치료할 수 있고, AIDS 환자를 치료할 수 있는 약제를 위한 연구를 계속하고 있다. 따라서, HIV 바이러스를 목표로 하고 바이러스 복제를 억제하는 물질이 고도로 요구되고 있다.
단순포진(Herpes simplex)은 치유하기 어려운 또다른 바이러스 감염이다. 단순포진 바이러스(HSV) 1 및 2 형은 통상 인체를 감염시키는 잠복기간이 긴 바이러스이다. HSV 1 형은 구강 "구순허피스" (재발성 구순포진) 를 발생시키고, HSV 2 형은 음부포진을 발생시키며, 이것은 세계 다수 국가에서 주요 성병이 되어 왔다. 음부포진에 대한 완전히 만족스런 치료는 현재 존재하지 않는다. 또한, 비록 드물지만, HSV 는 뇌염, 뇌의 생명을 위협하는 감염 (The Merck Manual, Holvey, Ed., 1972; Whitley, Herpes Simplex Viruses, In: Virology, 2nd Ed., Raven Press(1990)) 을 발생시킬 수 있다. 가장 심각한 HSV 발생 질환은 수지상각막염, 각막의 분지적 장애를 발생시키는 눈감염이고, 이것은 바꾸어 영구적 흉터 및 시력 손실을 일으킬 수 있다. HSV 에 의한 안구 감염은 실명의 주요 원인이다.
간염은 인체 간의 질병이다. 이것은 간의 염증으로 나타나고 통상 바이러스성 감염 및 때때로 독성 제제에 의해 발생된다. 간염은 간경화, 간암 및 결국 죽음으로 발전할 수 있다. 수개의 바이러스, 예컨대 간염 A, B, C, D, E 및 G 는 바이러스성 간염의 각종 형태를 발생시킨다고 공지되어 있다. 이들중, HBV 및 HCV 가 가장 심각하다. HBV 는 비리온 크기 42 nm 의 DNA 바이러스이다. HCV 는 비리온 크기 30 - 60 nm 의 RNA 바이러스이다(참조. D. S. Chen, J. Formos. Med. Assoc., 95(1), 6 - 12(1996)).
간염 C 는 HIV 로 감염된 사람 수의 4 내지 5 배를 감염시킨다. 간염 C 는 치료하기 어렵고, 전세계적으로 500 백만명이 감염된다고 추정한다(HIV 로 감염된 수의 약 15 배). 효과적인 면역이 현재 유용하지 않고, 간염 C 가 기타 예방 조치, 예컨대 위생 상태 향상 및 전염 경로의 차단으로 조절할 수 있을 뿐이다. 현재, 만성 간염 C 에 대해 유일한 허용가능한 치료는 6 개월 이상의 치료를 필요로 하는 인터페론 및/또는 감염된 세포에서 바이러스성 복제를 억제시키고 또한 일부 사람들에게 간 기능을 향상시킬 수 있는 리바바린(ribavarin)이다. 그러나, 리바바린이 있거나 없이 인터페론의 치료는 응답속도 약 25 % 의 제한된 장기간 효율이 있다.
간염 B 바이러스 감염은 광범위한 간 상해를 초래한다. 더욱이, 만성 간염 B 감염은 사망의 주요 원인인 간세포암의 후속 발전에 관련되어 있다. HBV 감염의 현재 예방은 치료학적으로 효과적인 간염 B 예방접종이다. 그러나, 예방접종은 이미 감염된 것(예를 들어, 담체 및 환자)의 치료에 비효과적이다. 다수의 약제가 만성 간염 B 의 치료에 사용되어 왔고 인터페론을 제외하고는 효과적이라고 증명된 것은 없다.
인터페론으로 HCV 및 HBV 의 치료는 제한된 성공이었고 종종 불리한 부작용, 예컨대 피로, 열, 냉기, 두통, 근육통, 가벼운 탈모증, 정신병 효과 및 관련 질환, 자가면역 현상 및 관련 질환, 및 갑상선 기능부전에 관련되고 있다. 인터페론 요법(therapy)이 제한된 효능 및 종종 불리한 효과를 갖기 때문에, 상기 바이러스성 감염의 치료에 대한 효과적인 섭생이 필요하다.
로베트(Lovett)(Diss. Abstr. Int. (Sci.), (1979), 39(11), pg. 5315 - 5316)는 암치료용 티아벤다졸의 용도를 개시한다. 에드린드(Edlind) 등 (Chemical Abstr. (1994), 121.175012x), 브라운(Brown)등 (J. Am. Chem. Soc. (1961), 83, pg 1764 - 1765) 및 아우르(Aur)(J. Pediatr. (1971). 78(1), pg. 129 - 131)은 기생충 감염의 치료용 티아벤다졸의 용도를 개시한다. 와그너(Wagner) 등(U.S. 3,370,957)은 티아벤다졸의 항균 조성물을 개시한다.
지금까지, 바이러스성 감염의 치료용 티아벤다졸의 용도에 대한 개시나 제안이 없어 왔다. 그러나, 바이러스성 감염의 치료용으로 설정된 다수의 단점 때문에, 바이러스성 감염 치료의 새롭고 향상된 방법에 대한 요구가 계속되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 약제학적 담체 및 하기 화학식 1 의 유효량의 항바이러스성 화합물로 이루어진, 동물, 특히 온혈성 동물 및 인간의 치료용 약제학적 조성물이다:
[식중:
X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고;
n 은 4 미만의 양수이며;
Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고;
R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고;
R2는 4-티아졸릴이다].
바람직하게는 벤즈이미다졸을 5 또는 7 (벤젠환의 가교 탄소에 대해 메타) 위치에서 클로로(Cl-) 또는 옥시클로로(ClO-)로 치환시킬 수 있고 벤젠환의 나머지 치환체는 수소이다.
바람직한 화합물은 화학식 3 의 화합물, 또는 유기 및 무기산과 이의 비독성 약제학적으로 허용가능한 산부가염이다:
[식중, R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이다].
가장 바람직한 화합물은 2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸이다.
조성물을 또한 HIV 및 기타 바이러스성 감염을 치료하는데 사용할 수 있다. 약제를 매일 또는 주(週) 1 내지 4 회로 제공할 수 있다.
본 발명에서 상기 기재된 화합물이 HIV 의 억제 및 HIV 감염의 치료에 유용하다고 발견되었다. 본 발명은 또한 HIV 로 감염된 숙주에, 약제학적으로 또는 치료학적으로 유효하거나 허용가능한 양의 상기 기재된 화합물, 특히 R 이 4-티아졸릴인 것을 투여하는 것으로 이루어진 HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 바이러스성 감염의 치료 방법과 함께 여기에서 정의된 바와 같이 약제학적 담체 및 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 항바이러스성 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 바이러스의 복제를 예방하고, 환자에게 바이러스 내성을 만들어내며, 바이러스에 의한 세포의 감염을 예방 또는 지연시키고, 항바이러스성 제제 치료에 대한 바이러스 내성의 형성을 예방하고, 바이러스로 감염된 세포의 수명을 증가시키고/거나 치료된 세포에서 바이러스의 재현을 지연시킬 수 있다.
본 발명은 단독 또는 기타 치료와 함께 항바이러스성 조성물로 바이러스성 감염, 예컨대 HIV, 포진, 간염, 인플루엔자 및/또는 코감기 바이러스를 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
A. 정의:
여기에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한" 성분은 합리적인 이익/위험 비율과 동등한 부적당한 부작용(예컨대 독성, 염증, 및 알러지성 반응)없이 인간 및/또는 동물에 대한 사용에 적합한 것이다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량" 은 본 발명의 방식으로 사용되는 경우 합리적인 이익/위험 비율과 동등한 부적당한 부작용(예컨대 독성, 염증, 또는 알러지성 반응)없이 원하는 치료적 반응을 달성하기에 충분한 성분의 양을 참조한다. 특정한 "치료학적 유효량" 은 통상 치료받는 특정 상태, 환자의 물리적 상태, 치료받는 포유류의 형태, 치료 기간, (있다면) 수반성 요법의 성질, 사용된 특정 배합물 및 사용되는 화합물의 구조와 같은 인자로 다양할 것이다. 치료학적 유효량은 통상 안전 및 유효량으로서 인지된다.
여기에서 사용된 바와 같이, "약제학적 부가염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염" 은 유기 또는 무기산이 있는 항바이러스성 화합물의 염이다. 상기 바람직한 산부가염은 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 술포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 및 당업자에 공지된 기타이다.
여기에서 사용된 바와 같이, "약제학적 담체" 는 항바이러스성 제제를 동물 또는 인간에게 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 서스펜션화제 또는 운반체이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있고 목적하는 투여 경로에 따라 선택된다.
본 발명의 항바이러스성 화합물은 벤즈이미다졸 및/또는 이의 염이다. 벤즈이미다졸을 하기에 자세히 기재한다. 바람직한 항바이러스성 화합물은 머크 (Merck)사에 의해 "티아벤다졸" 명칭으로 시판되는 제품이다.
여기에서 사용된 바와 같이, "바이러스" 는 인간을 포함하는 동물 또는 포유류를 감염시키는 바이러스를 포함한다. 바이러스는 HIV, 인플루엔자, 폴리오 바이러스, 간염, 포진, 코감기 바이러스, 및 당업자에 공지된 기타를 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이, "보조 요법" 은 약제가 필요한 환자를 벤즈이미다졸 유도체와 관련된 질병에 대해 기타 약제로 치료하거나 제공하는 것을 의미한다. 상기 보조 요법은 환자를 제공된 시간내에 한가지 약제 및 그 다음 기타 약제로 치료하는 속발(續發)성 요법 또는 2 개의 약제를 실질적으로 동시에 투여하는 수반(隨伴)성 요법일 수 있다.
B. 항바이러스성 화합물
본 발명의 항바이러스성 벤즈이미다졸 화합물은 화학식 1 또는 2 의 것이다. 바람직한 화합물은 2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸 또는 이의 비독성 약제학적으로 허용가능한 산부가염이다. 적당한 산부가염은 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 술포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말리에이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 및 당업자에 공지된 기타로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 또는 무기 산부가염이다.
벤즈이미다졸 화합물의 프로드러그(prodrug)를 본 발명으로 제공한다. "프로드러그" 는 작용기 또는 담체가 화학식 1, 2 또는 3 의 화합물로부터 제거되어 개별 화합물을 형성하는 화학식에 공유결합된 하나 이상의 작용기 또는 담체를 갖는 화학식 1, 2 또는 3 의 화합물로 여겨진다. 벤즈이미다졸 화합물의 프로드러그는 탈체, 생체내, 생체외 통상 처치 또는 모(母)화합물을 형성에서 차폐기를 분열시키는 방식으로 하나 이상의 차폐기로 화합물내 존재하는 하나 이상의 작용기를 변경시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아민, 또는 술프히드릴기를 개별적으로 유리 히드록실, 아미노, 또는 술프히드릴기를 형성하기 위해 분열하는 임의 기에 연결된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 아세테이트, 포르메이트, 또는 벤즈이미다졸 유도체내 알콜 및 아민 작용기의 벤조에이트 유도체; 포스페이트 에스테르, 디메틸글리신 에스테르, 아미노알킬벤질 에스테르, 아미노알킬 에스테르, 및 벤즈이미다졸 유도체내 알콜 및 페놀 작용기의 카르복시알킬 에스테르; 및 당업자에 공지된 기타를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다.
벤즈이미다졸 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염은 형성된 벤즈이미다졸 화합물의 종래 비독성 염 또는 4차 암모늄염, 예를 들어 비독성 무기 또는 무기산을 포함한다. 예를 들어, 상기 종래 비독성염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르트산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 벤즈이미다졸 유도체로부터 합성된다. 통상, 상기 염은 물 또는 유기 용매, 또는 2 개의 혼합물(통상, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다)에서 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적당한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 적당한 염의 리스트는 Remington's Pharmaceutical Sciences(17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418)에서 발견되고, 이의 기재는 여기에서 참조로서 삽입된다. 여기에서 인용된 모든 참조문의 기재는 여기에서 전체 참조로서 삽입된다.
벤즈이미다졸 유도체는 유기 합성의 당업자에 공지된 다수의 방식으로 제조된다. 벤즈이미다졸 유도체는, 합성 유기 화학에 공지된 합성 방법과 함께, 하기 기재된 방법, 또는 종래 기술에 인식된 바와 같은 이의 변형을 이용하여 합성된다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 상기 화합물은 아담스(Adams) 등에 의해 1973년 6월 12일에 발간된 U.S. 3,738,995 에 기재된 방법에 따라 제조된다. 티아졸릴 유도체는 브라운(Brown) 등에 의해 J. Am. Chem. Soc., 83, 1764 (1961) 및 그랜다(Grenda) 등에 의해 J. Org. Chem., 30, 259 (1965) 에 기재된 방법에 따라 제조된다. 상기 인용된 참조문의 개별 기재는 여기에서 참조로서 삽입된다.
C. 용량 및 용량 전달 형태
항바이러스성 화합물의 정체, 약제학적 담체 및 투여된 화합물의 양은 포유류의 종류 및 체중, 그리고 치료받는 바이러스 또는 바이러스성 감염에 따라 광범위로 다양할 것이다. 투여되는 용량은 공지된 인자, 예컨대 특정 항바이러스성 화합물의 약동학적 특징, 및 투여 방식 및 경로; 연령, 성별, 대사율, 흡수 요능, 수령인의 건강 및 중량; 증상의 성질 및 범위; 투여되는 수반성 치료의 종류; 화학식 1, 2 또는 2 의 화합물로의 치료 빈도; 및 원하는 치료 효과에 따라 다양할 것이다.
벤즈이미다졸은 바람직하게는 미소화 또는 분말화되어 인체에 더욱 용이하게 분산 및 가용화된다. 약제의 분쇄 또는 미분화 방법은 종래 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 햄머 밀(mill) 또는 유사 밀링 장치를 사용한다. 바람직한 입자 크기는 약 100 μ미만 및 바람직하게는 50 μ미만이다.
내부 투여에 적합한 용량 형태(조성물)는 1 단위당 활성 성분 약 1.0 mg 내지 약 5000 mg 을 함유한다. 상기 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 통상 조성물의 총중량에 대해 약 0.5 - 95 중량% 양으로 존재할 것이다. 환자의 체중에 대해, 용량을 1 일당 또는 1 주일당 하나 이상의 복용량을 수회 투여할 수 있다. 다중 용량 단위는 치료학적 유효량을 달성하는데 필요할 수 있다. 예를 들어, 용량 형태가 1000 mg 이고, 환자 체중이 40 kg 이면, 1 개의 알약이 환자에 대해 1 kg 당 25 mg 의 복용량으로 제공한다. 80 kg 환자에 대해 단지 12.5 mg/kg 의 복용량으로 제공한다.
본 발명의 항바이러스성 화합물은 생쥐내 바이러스 및 암에 대해 약 500 mg/kg, 2500 mg/kg, 3500 mg/kg, 4000 mg/kg, 5000 mg/kg 및 6000 mg/kg 의 복용량으로 생체내 효능을 나타낸다. 통상, 생쥐내 유효량은 인체내 예상되는 유효량의 약 12 배이다. 지침서로서, 인간에 대해 체중 1 kg 당 약 30 mg 이상 내지 약 10000 mg 이하의 용량이 치료학적으로 효과적인 용량으로서 적합하다. 바람직하게는, 체중의 약 250 mg/kg 내지 약 5000 mg/kg 을 사용한다. 기타 바람직한 용량은 체중의 100 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg 이다. 그러나, 체중 1 kg 당 약 2 mg 내지 약 400 mg 의 용량이 일부 바이러스성 감염의 치료에 또한 적합하다.
정맥내로, 투여의 가장 바람직한 비율은 일정 비율 주입동안 약 1 내지 약 1000 mg/kg/분의 범위일 수 있다. 벤즈이미다졸 유도체는 일일 복용량으로 투여할 수 있거나, 전체 일일 용량은 일일당 2, 3 또는 4 회의 분할 복용량으로 투여할 수 있다. 벤즈이미다졸 유도체는 일일 기준으로 하나 이상의 용량 또는 일주일에 1 내지 3 회로 제공된다.
본 발명의 항바이러스성 화합물(활성 물질)을 투여하여 포유류 또는 동물의 신체내 제제의 작용 위치를 갖는 활성 성분의 접촉을 발생시키는 임의 수단으로 바이러스 성장 또는 바이러스성 감염을 억제시킨다. 이들을, 개별 치료 제제로서 또는 기타 치료 제제와 조합으로, 약제와 함께 사용할 수 있는 임의 종래 수단으로 투여할 수 있다.
용량 단위는 단일 화합물, 또는 이와 기타 화합물, 기타 바이러스성 억제 화합물 또는 기타 항바이러스성 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다. 벤즈이미다졸 유도체를 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 일릭서(elixir), 팅크제, 서스펜션, 시럽 및 에멀션으로서 경구 용량 형태로 투여할 수 있다. 벤즈이미다졸 유도체를 또한 정맥내(환괴(丸塊) 또는 주입), 복강내, 피하내, 또는 근육내 형태로 투여할 수 있고, 모두 약제학 분야에서 당업자에 공지된 용량 형태를 이용한다.
여기에서 자세히 기재된 화합물은 활성 성분을 형성하고, 전형적으로 투여의 의도 형태에 대해 적당히 선택되고 종래 약제학적 실용과 일치로서 적당한 약제학적 희석제, 증량제, 부형제, 또는 담체 (여기에서 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 담체 물질로서 집합적 참조) 와의 혼합물로 투여된다. 단위는 경구, 직장, 국부, 정맥내 주사 또는 비경구 투여에 적합한 액체 형태일 것이다.
벤즈이미다졸 유도체를 단독으로 투여할 수 있지만 통상 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합시킨다. 상기 담체는 고체 또는 액체일 수 있고, 담체의 형태는 통상 사용되는 투여 형태에 따라 선택된다.
정제는 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 흐름유도제, 및 용융제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 복용 단위 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약제 성분을 경구, 비독성, 약제학적으로 허용가능한, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 젤라틴, 아가(agar), 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합시킬 수 있다.
적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검(gum), 예컨대 아카시아, 트라가캔스, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 상기 용량 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한없이 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산 검 등을 포함한다.
벤즈이미다졸 유도체를 또한 리포솜 전달계의 형태, 예컨대 소형 단층판상 소포, 대형 단층판상 소포, 및 다층판상 소포로 투여할 수 있다. 리포솜을 인지질의 변형, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성시킬 수 있다.
벤즈이미다졸 유도체를 또한 목적성 약제 담체로서 가용성 중합체와 결합시킬 수 있다. 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물을 약제의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 일종의 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 결합시킬 수 있다.
활성 성분을 고체 용량 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 및 분말, 또는 액체 용량 형태, 예컨대 일릭서, 시럽 및 서스펜션으로 경구 투여시킬 수 있다. 또한 살균 액체 용량 형태로 비경구 투여시킬 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 모두를 수시간 동안 약물처리의 연속 방출을 제공하기 위해 즉각 방출 제품 또는 지연 방출 제품으로서 제조할 수 있다. 압축 정제는 임의 불쾌한 미각을 차단시키고 정제를 대기로부터 보호하기 위해 당피복 또는 박막피복되거나, 위장관에서 선택적 분해를 위해 장피복될 수 있다.
액체 용량 형태로 경구 투여를 위해, 경구 약제 성분을 임의 경구, 비독성, 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합시킬 수 있다. 적당한 액체 용량 형태의 예는 수용액 또는 수중 서스펜션, 약제학적으로 허용가능한 지방 및 오일, 알콜 또는 기타 유기 용매(에스테르 포함), 에멀션, 시럽 또는 일릭서, 서스펜션, 비(非)비등성 과립으로부터 재구성된 서스펜션, 및 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 제제를 포함한다. 상기 액체 용량 형태는, 예를 들어, 적당한 용매, 보존제, 에멀션화제, 서스펜션화제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 액체 용량 형태는 환자 수용을 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 통상, 물, 적당한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(글루코스), 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액용으로 적당한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수가용성 염, 적당한 안정화제, 및 필요시, 완충 물질을 함유한다. 산화방지제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 또는 아스코르브산은, 단독 또는 조합으로, 적당한 안정화제이다. 또한 시트르산 및 이의 염 그리고 나트륨 EDTA 를 사용한다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필파라벤, 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다. 적당한 약제학적 담체를 본 분야의 참조 문헌으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, (Mack Publishing Company) 에 기재되어 있다.
벤즈이미다졸 유도체는 또한 적당한 비강내 운반체의 사용을 통해, 또는 당업자에게 공지된 경피성 피부 패치의 형태를 이용하여, 경피성 경로를 통해, 비강내 형태로 투여할 수 있다. 경피성 전달계의 형태로 투여되기 위해, 용량 투여는 통상 용량 섭생 내내 간헐적이기보다 연속적일 것이다.
비경구 및 정맥내 형태는 또한 광물 및 기타 물질을 포함하여 주입 또는 전달계의 형태와 호환성이게 한다.
본 발명의 화합물의 투여용으로 적당한 약제학적 용량 형태는 하기와 같이 예증된다:
캡슐
각각 100 내지 500 mg 의 분말화된 활성 성분, 5 - 150 mg 의 락토스, 5 - 50 mg 의 셀룰로스, 및 6 mg 의 스테아르산마그네슘으로 채운 표준 2 조각 경성(硬性) 젤라틴 캡슐을 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조한다.
연성(軟性) 젤라틴 캡슐
소화성 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브유내 활성 성분의 혼합물을 제조하고 양성 전치 펌프를 이용하여 젤라틴에 주입하여 100 - 500 mg 의 활성 성분을 함유하는 연성 젤라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
정제
용량 단위가 100 - 500 mg 의 활성 성분, 0.2 mg 의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg 의 스테아르산마그네슘, 50 - 275 mg 의 미소결정성 셀룰로스, 11 mg 의 전분 및 98.8 mg 의 락토스이도록 다수의 정제를 종래 공정으로 제조한다. 적합한 도포물을 사용하여 식욕을 증가시키거나 흡착을 지연시킨다.
주사 용액
10 부피% 프로필렌 글리콜내 1.5 중량% 의 활성 성분 및 물을 교반시킴으로써 주사에 의한 투여로 적당한 비경구 조성물을 제조한다. 용액을 염화나트륨과 등장성이게 하고 살균시킨다.
서스펜션
각 5 ㎖ 가 100 mg 의 미세하게 분할된 활성 성분, 200 mg 의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 5 mg 의 벤조산나트륨, 1.0 g 의 소르비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 ㎖ 의 바닐린을 함유하도록 수성 서스펜션을 경구 투여용으로 제조한다.
본 발명은 또한 예를 들어 HIV 감염의 치료에 유용한 약제학적 키트(kit)를 포함하고, 이는 치료학적 유효량의 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 상기 키트는 추가로 원한다면 당업자에 이미 명백해진 바와 같이 하나 이상의 각종 종래 약제학적 키트 성분, 예컨대 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 부가 용기 등을 포함할 수 있다. 투여되는 성분의 양, 투여용 안내서, 및/또는 성분 혼합용 안내서를 나타내는 삽입물 또는 라벨로서 인쇄된 지침서를 또한 키트에 포함시킬 수 있다. 비록 물질 및 조건이 본 발명을 실행시키는데 중요해도, 본 발명의 이익을 실현시키는데 방해하지 않는 한 비특정 물질 및 조건이 배제되지 않는다.
D. 보조 요법
하나 이상의 벤즈이미다졸을 단일 치료에 사용할 수 있다. 하나 이상의 벤즈이미다졸 유도체를 기타 항바이러스성 제제 또는 상승인자와 조합시킬 수 있다. 상승인자는 항바이러스성 제제에 신체 반응을 작용시키는 물질이다. HIV 의 경우, AZT, TC-3 또는 프로테아제 억제제로의 보조 요법은 통상 효과적이다. 간염, 아사이클로비어(acyclovir), 팜사이클로비어(famcyclovir) 또는 발라사이클로비어(valacyclovir), 리바비린, 인터페론, 또는 리바비린과 인터페론 또는 베타 글로불린의 조합물을 보조 요법으로서 투여할 수 있다. 포진에 대해, 재조합성 알파 인터페론을 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 티아벤다졸을 하나 이상의 기타 항염증성, 항바이러스성, 항균성, 살(殺)아메바성, 살트리콤성, 진통성, 항종양성, 항고혈압성, 항미생물성 및/또는 항바이러스성 감염을 치료하기 위한 스테로이드 약제와 조합으로 사용한다. 바람직한 구현예에서, 바이러스성 감염을 티아벤다졸과 하나 이상의 베타락탐 항생물질, 테트라사이클린(tetcycline), 클로람페니콜(chloramphen-icol), 네오마이신(neomycine), 그라미시딘(gramicidin), 바시트라신(bacitracin), 술폰아미드, 니트로푸라존, 날리딕산(nalidixic acid), 코르티손(cortisone), 히드로코르티손, 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손, 플루오코르톨론(fluocortol-one), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 인도메타신 (indomethacin), 술린닥(sulindac), 아사이클로비어, 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 재조합 가용성 CD4 (rsCD4), 항수용성 항체(코감기 바이러스용), 네비라핀(nevirapine), 시도포비어(cidofovir)(Vistide(등록상표)), 삼나트륨 포스포노포르메이트(Foscarnet(등록상표)), 팜사이클로비어, 펜사이클로비어, 발라사이클로비어, 핵산/복제 억제제, 인터페론, 지도부딘(zidovudine)(AZT, Retrovir(등록상표)), 디다노신(didanosine)(dideoxyinosine, ddI, Videx(등록상표)), 스타부딘(stavudine)(d4T, Zerit(등록상표)), 잘시타빈(zalcitabine)(dideoxycytosine, ddC, Hivid(등록상표)), 네비라핀(nevirapine)(Viramune(등록상표)), 라미부딘 (lamivudine)(Epivir(등록상표), 3TC), 프로테아제 억제제, 사퀴나비어(saquinavir )(Invirase(등록상표), Fortovase(등록상표)), 리토나비어(ritonavir)(Norvir(등록상표)), 넬피나비어(nelfinavir)(Viracept(등록상표)), 에파비렌즈(efavirenz)(Su-stiva(등록상표)), 아바카비어(abacavir)(Ziagen(등록상표)), 암프레나비어(ampre-navir)(Agenerase(등록상표)), 인디나비어(indinavir)(Crixivan(등록상표)), 간사이클로비어(ganciclovir), AzDU, 델라비르딘(delavirdine)(Rescriptor(등록상표)), 리팜핀(rifampin), 클라티로마이신(clathiromycin), 에리트로포이에틴(erythropo-ietin), 집락 촉진 인자(G-CSF 및 GM -CSF), 비뉴클레오사이드 역전 트란스크립타제 억제제, 뉴클레오사이드 억제제, 아드리아마이신(adriamycin), 플루오로우라실 (fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate), 아스파라기나제(asparaginase) 및 이들의 조합물들의 조합물로 치료한다.
티아벤다졸을 기타 치료제와 조합으로 사용하는 경우, 기타 치료제에 대한 티아벤다졸의 비율은 원하는 치료 효과, 조합물의 관찰되는 부작용, 또는 의학 분야의 당업자에 공지된 기타 고려사항에 따라 필요시에 따라 다양할 것이다. 통상, 기타 치료제에 대한 티아벤다졸의 비율은 약 0.5 중량% : 99.5 중량% 내지 약 99.5 중량% : 0.5 중량% 범위일 것이다.
티아벤다졸을 기타 치료제 전후에 바이러스성 감염을 치료하기 위해 투여하는 경우, 개별 복용량, 및 티아벤다졸과 기타 치료제의 복용 섭생은 다양할 수 있다. 보조 요법은 속발성(한 제제를 먼저 그리고 다음에 제 2 제제로 치료)일 수 있거나, 2 개 이상의 제제를 실질적으로 동시에 투여하는 수반성 치료일 수 있다. 속발성 요법은 제 1 요법의 완결후 제 2 요법의 시작전에 합리적인 시간내에 있을 수 있다. 동시에 두가지 약제의 치료는 동일한 일일 복용량 또는 분리 복용량일 수 있다. 예를 들어 1 일에 한가지 제제 및 2 일에 다른 약제로의 치료. 정확한 섭생은 치료받는 질병, 감염의 심각성 및 치료에 대한 반응에 달려 있다.
예를 들어, 티아벤다졸의 완전한 복용 섭생은 기타 치료제의 완전환 복용 섭생 전후에 투여할 수 있거나, 대신 티아벤다졸 및 기타 치료제의 대체 복용량을 투여할 수 있다. 추가 예로서, 티아벤다졸을 기타 치료제와 수반적 투여할 수 있다.
E. 치료 방법
치료 방법은 치료받는 특정 바이러스 형태의 치료에서 효과적인 임의 적당한 방법일 수 있다. 치료는 경구, 직장내, 국부, 비경구 또는 정맥내 경로의 투여 등일 수 있다. 유효량의 적용 방법은 또한 치료받는 바이러스 또는 바이러스성 감염에 따라 다양하다. 적용을 촉진시키기 위해 적당한 담체, 부가적 바이러스 억제성 화합물 또는 희석제로 배합된 벤즈이미다졸 화합물의 정맥내, 피하내, 또는 근육내 적용에 의한 비경구 치료는 바람직하게는 화합물을 온혈 동물에게 투여하는 방법일 것이다.
바이러스성 감염의 치료 방법은 또한 경구, 직장내, 국부성, 비경구 또는 정맥내 투여일 수 있다. 실제 시간 및 복용량은 치료받는 바이러스 및 원하는 혈액 수준에 달려 있다.
하기 실시예는 예증이지만 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다. 하기 실시예는 HIV 에 대한 티아벤다졸, 2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸, 및 다수의 바이러스에 대한 벤즈이미다졸 유도체의 효과를 증명한다.
티아벤다졸은 만성적 감염 세포에서 완전히 압도적인 HIV 바이러스 생산에 효과적이다. 티아벤다졸은 치료적으로 효과적인 농도에서 감염 세포의 번식 비율을 감소시켜도 만성적 감염 세포를 죽이지 못한다. 티아벤다졸은 비(非)감염 세포에서 CD4발현을 작용하지 못한다. 유효 농도에서, 티아벤다졸은 느리지만 일반 세포성 RNA, 또는 감염 또는 비감염 세포의 단백질 합성을 변경시키지 못한다. 티아벤다졸은 만성적 감염된 다양한 세포 형태에 효과적이다(상기 효과는 특정 세포 형태에 나타나지 않는다).
티아벤다졸은 다양한 HIV 바이러스 균주에 대해 효과적이다(비록 균주에 의한 일부 변형을 관찰한다해도 특정 바이러스 균주는 아님; SK-1 ＞ IIIB ＞ RF). 티아벤다졸은 사용된 시험 조건하에서 생체외 또는 생체내 SIV 상에서 효과적으로 나타나지 않는다.
제제 투여 20 개월후, 티아벤다졸에 대해 내성인 바이러스 균주가 개발을 촉진시키기 위해 고안된 시험에서 개발되지 않았다. 내성은 존재하는 HIV 약제로 사용되는 시험에서 6 개월 이하동안 개발되었고, 프로테아제 억제제에 대한 내성 균주는 약 3 - 4 개월 동안 개발되었다.
티아벤다졸은 급성 감염 세포내에 존재하는 HIV 약제, AZT, 3TC, ddC, ddl 또는 프로테아제 억제제(사퀴나비어 및 인디나비어)의 활성에 부작용을 일으키지 않고, 만성 감염 세포내에 티아벤다졸의 효능을 상기 존재하는 약제에 방해시키지 않는다.
티아벤다졸은 또한 프로테아제 억제제 내성 바이러스에 대해 효과적이다.
티아벤다졸은 치료 중단후 4 내지 80 일 동안 HIV 바이러스 생산의 일시적 억제를 제공한다.
상기 연구의 결과를 하기에 자세히 요약한다:
실시예 1
HIV 시험
HIV 바이러스 복제 연구
티아벤다졸을 만성적 감염 HIV 바이러스에서 시험한다. 상기 세포 집단은 HIV 지놈의 통합 복사체를 함유하고, 상대적 고수준으로 HIV (메릴랜드 Frederick Research Center 로부터 CEM-SK1, U937-SK1 및 H9-SK1)를 구조적으로 생산하거나 잠복성 감염되고 포르볼(phorbol) 에스테르, 종양 탈저 인자 또는 IL6 (U1 및 ACH2)로 자극후 바이러스를 생산만 한다. 화학식 2 의 화합물로 치료받는 경우, 바이러스 생성물을 모든 세포 라인에서 축소시키고 화합물은 잠복성 감염 세포로부터 바이러스 생산을 자극시키지 않는다. 상청성 역전 트란스크립타제활성, 상청성 p24 뿐만 아니라 세포내 p24 를 정량화시키는 경우 바이러스 생산의 축소를 발견하고, 이것은 화합물이 바이러스 생산을 세포내 단백질의 생산에 앞서 복제 단계에서 억제시키는 것을 나타낸다.
감염 세포로부터 생산된 비리온의 감염성의 정량화는 상청성 RT 또는 p24 에서의 감소와 동시에 감염성 비리온의 수의 감소를 증명하고, 이것은 화합물이 생산된 바이러스의 양을 감소시킬뿐, 비리온의 질을 감소시키지 않는다는 것을 나타낸다. 만성적 감염 세포로부터 바이러스 생산의 억제를 목적 세포에 대해 비독성인 농도에서 발견한다. 티아벤다졸은 1 - 10 ㎍/㎖ 초과 농도에서 바이러스 생산을 억제시킨다.
만성적 감염 세포에 대한 독성은 비감염 세포로 발견된 것과 유사하다. 만성적 감염 세포상에서 티아벤다졸의 평가를 세포성 거대분자내에 티미딘(DNA), 우리딘(RNA) 및 류신(단백질) 혼입의 평가로 수행한다. 세포성 거대분자 합성의 억제는 2 개 화합물의 독성을 예상한 바와 같이 비교하고 만성적 감염 세포로부터 바이러스 생산을 억제시키는 것으로 발견된 저급 비독성 농도에서 발생하지 않는다.
만성적 감염 세포상에 상기 화합물로 치료 28 일후, 목적 세포에 대한 화합물의 독성은 미감염 및 만성적 감염 세포 모두에서 유사하게 나타난다. 화합물은 바람직하게는 HIV 감염 세포를 죽이지 않는다. 바이러스 생산 수준의 감소는 안정하고 티아벤다졸 10 ㎍/㎖ 초과 농도에서 발견된다.
상기 결과는 티아벤다졸이 HIV-1 로 만성적 감염 세포 집단으로부터 바이러스 생산 수준을 신속하게 감소시킬 수 있고 항바이러스성 효과를 지연된 화합물 노출로 유지된다는 것을 제시한다. 바이러스 생산의 상기 감소는 숙주 세포에 실질적으로 비독성이고 세포성 DNA, RNA 및 단백질의 합성에 실질적으로 영향이 없는 농도에서 발생한다.
바이러스 내성 연구
만성적 감염 HIV 세포를 티아벤다졸의 존재하에 첫번째 한 달 동안 1 ㎍/㎖, 두번째 한 달 동안 5 ㎍/㎖, 세번째 한 달 동안 10 ㎍/㎖, 네번째 한 달 동안 20 및 40 ㎍/㎖ 그리고 다섯번째 및 여섯번째 한 달 동안 80 ㎍/㎖ 에서 배양시킨다. 각 달의 마지막에, 세포를 화합물로 치료받지 않은 만성적 감염 세포에 대해 비교되는 바이러스 생산에 대해 평가한다. 치료 체험의 여섯 달의 각각에 대해, 항바이러스성 효과의 변화는 주지되지 않았고 독성은 동일하며, 티아벤다졸은 HIV 에 대해 활성이며, 티아벤다졸에 대한 내성은 화합물 유발 독성을 방지시키기 위해 내성 바이러스의 선택 또는 세포의 적응을 통해 신속하게 달성되지 않는다. 바이러스 생산은 티아벤다졸로 40 내지 80 ㎍/㎖ 로 처리된 배양액으로부터 완전히 억제된다.
미리 처리된 만성적 감염 세포로부터 바이러스 생산의 재현
지연된 기간동안 화학식 2 의 화합물로 처리된 만성적 감염 세포를 화합물없이 세척하고 배양시켜, 바이러스 생산이 재개되면, 측정한다. 치료가 바이러스 생산의 완전한 제거를 초래하는 배양액 상기 평가에서 사용한다. 상기 배양액은 20, 40 및 80 ㎍/㎖ 의 티아벤다졸의 존재하에 배양된 만성적 감염 세포를 포함한다. 4 일 이내에 바이러스 생산을 저급 농도(20 ㎍/㎖ 및 4 ㎍/㎖)의 각 화합물의 존재하에 배양된 세포로부터 재개한다. 바이러스 생산을 40 ㎍/㎖ 농도의 티아벤다졸에서 배양된 세포에서 12 일부터 재개한다. 티아벤다졸의 최고 농도에서 배양된 세포를 위해, 바이러스 생산을 먼저 약 70 일째에 발견한다.
티아벤다졸로 처리된 세포의 감염성
지연된 기간동안 티아벤다졸로 예비처리된 세포를 화합물없이 세척하고 목적 세포 집단으로 사용한다. 세포를 3 개 집단으로 분리시키고 1, 2 또는 3 군으로 라벨을 붙인다. 1 군을 화합물로 24 시간 동안 (지연된 처리상에서 사용된 동일한 농도에서) 처리시키고, 화합물없이 세척하고, 감염성 바이러스 및 새로운 화합물의 존재하에 배양시킨다. 2 군을 24 시간 동안 예비처리시키고, 화합물없이 세척하고 감염성 바이러스 단독의 존재하에 배양시킨다. 3 군을 신선한 매질 단독(바이러스 또는 화합물 없음)에서 예비처리 및 감염상 모두에 대해 배양시킨다. 세포 집단으로부터 바이러스 생산은 배양 조건에 상관없이 동일하다. 상기 결과는 지연된 시간 동안 처리된 만성적 감염 세포를 HIV 로 초과감염시키지 않았다는 것을 나타낸다.
부가적 만성 HIV 연구
만성 HIV-1 감염 세포 U1 을 전단구성 세포 라인, U937 의 급성 HIV-1 감염으로부터 유도시킨다. 만성적 HIV-1 감염 세포, ACH-2 를 T 세포 라인, A3.01 의 급성 HIV-1 감염으로부터 유도시킨다.
상기 세포를 포르볼 에스테르, PMA 의 존재하에 매질에서 배양시킨다. PMA 는 세포(U1 및 ACH-2 모두)를 활성화시키고 분할하지 않는다. 또한 U-1 세포를 분화시킨다. 이것은 매질 단독 배양액보다 PMA 처리 배양액에서 세포가 거의 없다. 상기 세포 라인을 시험 화합물로 처리시키는 경우 세포 생존력을 측정한다.
세포 라인 모두 소량의 HIV-1 을 구조적으로 생산한다. ACH-2 세포 라인은 p-24 ELISA 에 의해 나타낸 바와 같이 U1 세포보다 더 많은 HIV-1 을 생산하는 경향이 있다. 세포 라인을 PMA 의 존재하에 배양시키는 경우, p-24 항원 ELISA 로 측정시 생산되는 HIV-1 의 양의 증가가 있다. 또한, 현미경 시야당 세포를 나타내는 원칙적 양성 HIV mRNA 의 수를 측정한다. 동일한 수의 세포를 각 약제 농도(약 10 ×106세포/㎖)에 대해 유리 슬라이드에 부착시키기 때문에 상기 수를 비교할 수 있다.
상기 세포를 시험 샘플로 처리한다. 60 ㎍/㎖ 에서의 티아벤다졸은 HIV 단핵세포 복제에서 74 % 억제되고 T 세포 HIV 복제는 26 % 증가한다. 양성 대조군은 HIV 단핵세포를 80 % 억제시키는 인터페론이다. AZT 는 상기 모델에서 활성을 나타내지 않는다.
2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸은 HIV 단핵세포에서의 복제가 9 % 억제되고 T-세포 HIV 복제는 44 % 증가한다. 양성 대조군은 HIV 단핵세포 복제를 80 % 억제시키고 T-세포 HIV 복제를 60 % 억제시키는 인터페론이다.
급성 HIV 시험
생체외에서 60 ㎍/㎖ AZT 에서 바이러스성 복제를 98 % 억제시킨 2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸에 대한 급성 모델은 1 ㎍/㎖ 에서 바이러스성 복제를 98 % 억제시킨다.
2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸에 대해 약제의 독성 복용량 대 약제의 효능성 복용량의 비율은 AZT 에 대해 2.8 대 12,500 이다.
실시예 2
포진
200 mg/kg 복용량에서 2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸의 생체내 포진 차단 시험에서, 10 % 의 생쥐가 평균 사망율 10.4 일로 생존하고; 100 mg/kg 복용량에서 50 % 의 생쥐가 9.2 일의 평균 사망율로 생존한다. 양성 대조군은 생쥐의 60 % 가 평균 사망율 17.2 일로 생존하는 75 mg/kg 복용량에서 아사이클로비어이다.
2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸을 생체외 포진 모델에서 시험하고 활성이 없음을 나타낸다.
실시예 3
인플루엔자
2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸을 생체외 인플루엔자 모델에서 시험하고 활성을 나타내지 않는다.
인플루엔자에 대한 생체내 모델에서, 2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸을 200 mg/kg 에서 시험하고, 생쥐의 67 % 가 평균 사망율 8 일로 생존하고; 100 mg/kg 에서 62 % 가 평균 사망율 8.7 일로 생존한다. 양성 대조군은 생쥐 100 % 가 21 일 동안 생존하는 아만타딘(75 mg/kg)이다.
실시예 4
코감기 바이러스
2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸 벤즈이미다졸을 생체외 코감기 바이러스 모델에서 시험하고 A-36683 과 비교한다. 2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸에 대해, 치료 지수(TI), 약제의 독성 복용량 대 약제의 효능성 복용량의 비율은 A-36683 에 대해 1 - 2 대 1000 - 3200 이다.
본 발명은 바이러스성 감염, 특히 HIV 의 치료 방법이다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 벤즈이미다졸 유도체, 특히 티아벤다졸 화합물을 함유한다.

Claims (19)

  1. 약제학적 담체 그리고 치료학적 유효량의 하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진, 바이러스성 감염의 치료에 효과적인 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    [식중, X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양수이며; Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 그리고 약 25 mg 내지 약 6000 mg 의 하기 화학식 2 의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산부가염으로 이루어진 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    [식중, R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
  3. 제 2 항에 있어서, 벤즈이미다졸이 약 250 mg 내지 약 5000 mg 의 양으로 존재하는 2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸인 약제학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 악제학적으로 허용가능한 염이 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 술포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 또는 무기 산부가염인 약제학적 조성물.
  5. 약제학적으로 허용가능한 담체 그리고 치료학적 유효량의 하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진, 바이러스성 감염에서 바이러스성 증식의 억제에 효과적인 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    [식중, X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양수이며; Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
  6. 제 5 항에 있어서, 약 25 mg 내지 약 5000 mg 의 하기 화학식 2 의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 조성물:
    [화학식 2]
    [식중, R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
  7. 제 6 항에 있어서, 벤즈이미다졸이 2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 벤즈이미다졸 약 100 mg 내지 약 6000 mg 을 함유하는 조성물.
  8. 약제학적 담체 그리고 치료학적 유효량의 하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진, 바이러스성 감염 치료에 대해 내성인 바이러스 균주의 성장 예방에 효과적인 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    [식중, X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양수이며; Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
  9. 제 8 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 약 25 mg 내지 약 5000 mg 의 벤즈이미다졸을 함유하는 조성물.
  10. 약제학적 담체 그리고 치료학적 유효량의 하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진, 프로테아제 억제제로의 치료에 대해 내성인 바이러스성 감염의 치료에 효과적인 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    [식중, X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양수이며; Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
  11. 약제학적 담체 그리고 치료학적 유효량의 하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진, 바이러스성 감염 세포에서 RNA 또는 단백질 합성의 비율 감소에 효과적인 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    [식중, X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양수이며; Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
  12. 약제학적 담체 그리고 치료학적 유효량의 하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진, 바이러스성 감염된 포유류의 수명 증가에 효과적인 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    [식중, X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양수이며; Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 보조 요법(therapy)을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 보조 요법이 항바이러스성 제제인 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 보조 요법이 아사이클로비어(acyclovir), 아만타딘 (amantadine), 리만타딘(rimantadine), 재조합 가용성 CD4 (rsCD4), 항수용성 항체, 네비라핀(nevirapine), 시도포비어(cidofovir), 삼나트륨 포스포노포르메이트, 팜사이클로비어(famcyclovir), 펜사이클로비어(pencyclovir), 발라사이클로비어 (valacyclovir), 핵산/복제 억제제, 인터페론, 지도부딘(zidovudine)(AZT), 디다노신(didanosine)(ddI), 스타부딘(stavudine)(d4T), 잘시타빈(zalcitabine) (ddC), 네비라핀(nevirapine), 라미부딘(lamivudine)(3TC), 프로테아제 억제제, 사퀴나비어(saquinavir), 리토나비어(ritonavir), 넬피나비어(nelfinavir), 에파비렌즈 (efavirenz), 아바카비어(abacavir), 암프레나비어(amprenavir), 인디나비어 (indinavir), 간사이클로비어(ganciclovir), AzDU, 델라비르딘(delavirdine), 리팜핀(rifampin), 클라티로마이신(clathiromycin), 에리트로포이에틴(erythropoietin) , 집락 촉진 인자, 비(非)뉴클레오사이드 역전 트란스크립타제 억제제, 및 뉴클레오사이드 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 포함하는 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제15 항중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염이 하나 이상의 HIV, 인플루엔자, 간염 및 코감기 바이러스로 발생되는 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, 용액, 에멀션, 서스펜션 용액, 및 비(非)비등성 또는 비등성 제제로부터 재구성된 서스펜션으로 이루어진 군으로부터 선택된 수성 액체 용량 형태인 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 아가(agar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체를 포함하는 고체 용량 형태인 조성물.
  19. 유효량의 하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸로 세포를 치료하는 것으로 이루어진, 바이러스성 감염 세포에서 RNA 또는 단백질 합성 비율의 감소 방법:
    [화학식 1]
    [식중, X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양수이며; Y 는 수소, 염소, 니트로, 옥시클로로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고; R2는 4-티아졸릴이다].
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