CN1498613A - 5－ht3受体拮抗剂鼻粘膜喷雾给药组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及5－HT₃受体拮抗剂鼻粘膜喷雾给药组合物，包括以抛射剂为动力的气雾剂和以手动泵为动力的喷雾剂，用于预防和治疗肿瘤患者放化疗后和手术患者术后的恶心和呕吐。

Description

5-HT3受体拮抗剂鼻粘膜喷雾给药组合物及其用途

本发明涉及药物制剂，具体是5-HT₃受体拮抗剂鼻粘膜喷雾给药制剂。

恶性肿瘤大多需要化学治疗和/或放射治疗。由于化学治疗药物可促使肠嗜铬细胞的5-HT释放，通过5-HT₃引起迷走传入神经兴奋，导致呕吐反射，同时迷走传入神经的兴奋可引起位于第IV脑室底后支区释放5-HT，通过中枢机制触发呕吐。恶心与呕吐可导致体液失衡、电解质紊乱、营养不良、代谢性碱中毒症，随后的症状是抑郁、焦虑和无助的感觉，这些不良反应往往限制了化疗药物的使用和剂量的提高，并直接影响患者的生活质量，许多病人由于严重的恶心与呕吐不能够完成肿瘤的治疗方案，耽误对肿瘤的治疗，据报道，如果没有适当的止吐方法，大约20％的病人拒绝化学治疗。(Gary R，Progressin reducing nausea and emesis.Cancer，76：343～357，1995)。

5-HT₃受体拮抗剂如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)及多拉司琼(dolasetron)，ramosetron、bemesetron、renzapride、zacopride、zatosetron，对于抗肿瘤药物化疗引起的严重呕吐十分有效，同时，这类药物对放射治疗和手术麻醉引起的呕吐也有预防和治疗作用(临床药理学，第二版，1160页，李家泰，北京，人民卫生出版社)。

目前5-HT₃受体拮抗剂已经上市的剂型有注射剂、片剂、胶囊、口服液及分散片等剂型。注射给药有众所周知的诸多不便，而口服给药对于某些消化道的肿瘤患者不宜采用，其他肿瘤的患者由于恶心或呕吐导致口服药物难以服用。因此，有必要发明一种5-HT₃受体拮抗剂的鼻腔给药制剂，它应能解决注射的给药不便和呕吐患者口服困难的问题，另外应还有起效迅速、剂量容易调整、使用方便等优点。

Mette的专利US6193985涉及利用维生素E作溶剂或表面活性剂增加水中不溶或几乎不溶的药物的溶解度，Mette在权利要求书中对约60个活性成分进行要求，其中包括昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼，同时在权利要求书也要求应用这种增溶技术所制成的制剂的几种给药方式中包括鼻腔给药的方式。但Mette的发明目的是增加难溶性药物的溶解度，而且很显然Mette对昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼没有进行研究，因为三者在水中的溶解度很好，完全能够达到给药所需的浓度，没有必要增溶。

Hussain等对昂丹司琼的大鼠鼻粘膜吸收进行了研究(Nasalabsorption of ondansetron in rats：an alternative route of drug delivetyCancer Chemother Pharmacol 45：432，2000)，证实了昂丹司琼经大鼠鼻粘膜有很好的吸收。但Hussain等采用的方式是注射液滴鼻的方式。滴鼻的方式由于液滴大，与鼻粘膜的接触面积小，使药物的吸收减慢，与喷雾给药的方式相比起效慢，更重要的是，滴鼻给药由于液滴大，给药后药液容易流入咽喉部或流入气管，这对呕吐患者来说只能引起更为严重的呕吐，同时降低了给药剂量的准确性，而且人体鼻腔容纳液体的量有一定的限度，采用注射液浓度给药达到药物有效剂量非常困难。本发明将5-HT₃受体拮抗剂的鼻腔喷雾给药制剂，很好的解决了上述问题。

根据本发明，术语“鼻腔喷雾给药制剂”包括鼻用喷雾剂和鼻用气雾剂。

根据本发明，术语“喷雾剂”是指不含抛射剂，借助于手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂。

根据本发明，术语“气雾剂”药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制的制剂，使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出。

根据本发明，术语“5-HT₃受体拮抗剂”包括昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)和托烷司琼(tropisetron)的游离碱及其药学上可接受的盐。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂的鼻用喷雾剂由喷雾瓶和装于其内部的含5-HT₃受体拮抗剂的药物溶液共同组成。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂的鼻用喷雾剂使用的喷雾瓶是由手动泵(或称阀门系统)和瓶体构成，阀门系统优选定量阀门系统，如德国菲弗公司(Pfeiffer)的定量喷雾泵。阀门系统的基本组成是基本泵、螺纹盖、浸入管、垫圈、推动钮、鼻腔喷雾头、集成雾化器和保护罩组成。喷雾瓶的每喷剂量为0.02-0.2ml，优选0.04-0.15ml。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的药物溶液由5-HT₃受体拮抗剂、防腐剂、等渗调节剂和pH调节剂和水组成。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的托烷司琼喷雾剂的药物溶液中托烷司琼的浓度为12.5mg/ml-125mg/ml，优选25mg/ml-100mg/ml。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的昂丹司琼喷雾剂的药物溶液中昂丹司琼的浓度为20mg/ml-200mg/ml，优选40mg/ml-150mg/ml。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的格拉司琼喷雾剂的药物溶液中格拉司琼的浓度为2.5mg/ml-25mg/ml，优选5mg/ml-20mg/ml。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的防腐剂选自羟苯烷基酯类(或称尼泊金类)、有机汞类、季铵盐类、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯酚、山梨酸、三氯叔丁醇等。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的pH调节剂选自醋酸及醋酸盐、磷酸及磷酸盐、枸橼酸及枸橼酸盐、酒石酸及酒石酸盐、硼酸及硼酸盐、碳酸氢盐及碳酸盐、盐酸、乳酸、氢氧化钠等。本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的药物溶液的pH为3.5-7.5，优选4.0-6.5，可根据实际pH值必要时进行调节。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的等渗调节剂选自氯化钠等。本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂的药物溶液的渗透压为等渗或略高渗。可根据实际渗透压必要时进行调节，进一步说就是药物溶液配制后，如果是低渗，则需要调节，如果是略高渗则不必调节。其中等渗的概念不必是完全精确的。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用喷雾剂应在避菌的环境下配制，所用的容器、用具应清洁消毒，在整个操作过程中应注意防止微生物的污染。具体的配制方法采用药物和附加剂加入部分溶媒(蒸馏水)溶解后再填加水至全量，对于尼泊金类的防腐剂也可加入热蒸馏水中，溶解后放冷，加入主药和其他附加剂溶解，再加蒸馏水至全量。配制好的药物溶液灌装于喷雾瓶中旋紧即得。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂的鼻用气雾剂由抛射剂、药物和附加剂、耐压容器和阀门系统组成。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂的鼻用气雾剂的抛射剂选自四氟乙烷(HFA134a)、七氟丙烷(HFA227)、二甲醚(DME)、正丁烷和正丙烷的一种或混合物，其中抛射剂的用量占气雾剂总量的25％-99％。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂的鼻用气雾剂的耐压容器可以是玻璃容器、金属容器或塑料容器，其中玻璃容器可以在瓶外裹一层高分子树脂的搪塑防护层，以克服其耐压性和耐撞击性差的缺点。

阀门系统采用定量阀门系统，其基本组成是封帽、阀杆、橡胶封圈、弹簧、定量室、浸入管、推动钮组成。其中，浸入管也可以不采用，但使用时需将容器倒置。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂的鼻用气雾剂的附加剂指的是潜溶剂和表面活性剂，其中潜溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。表面活性剂选自吐温类、司盘类、苄泽类、磷脂、PVP等。潜溶剂的用量占气雾剂总量的0％-50％。表面活性剂的用量为气雾剂总量的0％-5％。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂的鼻用气雾剂的制备方法是将药物溶解于潜溶剂中(如需要加入表面活性剂)，灌装，装阀门轧紧，压入抛射剂，摇匀，即得。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用气雾剂的托烷司琼气雾剂的内容物中托烷司琼的浓度为2.5mg/ml-125mg/ml，优选12.5mg/ml-100mg/ml。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂鼻用气雾剂的昂丹司琼气雾剂的内容物中昂丹司琼的浓度为5mg/ml-200mg/ml，优选20mg/ml-150mg/ml。

本发明的5-HT₃受体拮抗剂气用喷雾剂的格拉司琼气雾剂的内容物中格拉司琼的浓度为0.5mg/ml-25mg/ml，优选1mg/ml-20mg/ml。

以下实施例为了进一步说明本发明，而不是对本发明起限制作用。

实例1托烷司琼鼻用喷雾剂

处方：

    托烷司琼        50g

    尼泊金乙酯      0.2g

    尼泊金丙酯      0.2g

    蒸馏水          加至1000ml

制法：取处方量的尼泊金乙酯和尼泊金丙酯加入蒸馏水800ml加热使溶解，放冷后加入托烷司琼搅拌至溶解，加蒸馏水至全量，含量测定合格后，灌装于每喷剂量为0.05ml的喷雾瓶中，旋紧螺纹盖即得。

实例2托烷司琼鼻用气雾剂

处方：

    托烷司琼            25g

    司盘85              20g

    乙醇                250g

    HFA134a             加至1000g

制法：将托烷司琼与司盘85和乙醇混合均匀，压盖，充入处方量的HFA134a。

实例3昂丹司琼鼻用喷雾剂

处方：

    昂丹司琼           40g

    尼泊金乙酯         0.5g

    蒸馏水             加至1000ml

制法：取处方量的尼泊金乙酯加入蒸馏水800ml加热使溶解，放冷后加入昂丹司琼搅拌至溶解，加蒸馏水至全量，含量测定合格后，灌装于每喷剂量为0.05ml的喷雾瓶中，旋紧螺纹盖即得。

实例4昂丹司琼鼻用气雾剂

处方：

    昂丹司琼           40g

    司盘85              20g

    乙醇                300g

    HFA134a             加至1000g

制法：将昂丹司琼与司盘85和乙醇混合均匀，压盖，充入处方量的HFA134a。

实例5格拉司琼鼻用喷雾剂

处方：

    格拉司琼           10g

    尼泊金乙酯         0.2g

    尼泊金丙酯         0.2g

    蒸馏水             加至1000ml

制法：取处方量的尼泊金乙酯和尼泊金丙酯加入蒸馏水800ml加热使溶解，放冷后加入格拉司琼搅拌至溶解，加蒸馏水至全量，含量测定合格后，灌装于每喷剂量为0.05ml的喷雾瓶中，旋紧螺纹盖即得。

实例6格拉司琼鼻用气雾剂

处方：

    格拉司琼           10g

    乙醇               250g

    HFA134a            加至1000g

制法：将格拉司琼和乙醇混合均匀，压盖，充入处方量的HFA134a。

实施例7生物利用度研究

以八个志愿者进行生物利用度研究。每个受试者分别给予托烷司琼胶囊5mg(商品名navoban，诺华公司)、托烷司琼注射液(商品名navoban，诺华公司)5mg和托烷司琼鼻用喷雾剂5mg(2喷，每个鼻孔各一喷，每喷相当于托烷司琼2.5mg，见实施例1)。给药后定期取血浆样品，并分析其血药浓度。结果和片剂相比，鼻用喷雾剂的相对生物利用度为1.52，鼻用喷雾剂的绝对生物利用度为0.97。

本专利中所述的药物的量或浓度均为游离碱的量或浓度。

Claims (13)

1、一种5-HT₃受体拮抗剂鼻粘膜喷雾给药组合物，其中包括治疗有效量的5-HT₃受体拮抗剂及其可药用盐为活性成分，和可鼻粘膜喷雾给药的可药用赋形剂。

2、如权利要求1的药物组合物，其中5-HT₃受体拮抗剂选自托烷司琼、昂丹司琼、格拉司琼。

3、如权利要求1的药物组合物，其中5-HT₃受体拮抗剂是托烷司琼。

4、如权利要求1的药物组合物，其中鼻粘膜喷雾给药剂型为以手动泵为动力的喷雾剂形式。

5、如权利要求1的药物组合物，其中鼻粘膜喷雾给药剂型为以抛射剂为动力的气雾剂形式。

6、如权利要求4的药物组合物，其中药物溶液从喷雾装置中喷出的每喷剂量为0.02-0.2ml。

7、如权利要求3的药物组合物，其中托烷司琼的浓度为12.5mg/ml-125mg/ml。

8、如权利要求2的药物组合物，其中昂丹司琼的浓度为20mg/ml-200mg/ml。

9、如权利要求4的药物组合物，其中药物溶液的pH为3.5-7.5，优选4.0-6.5。

10、如权利要求5的药物组合物，其中抛射剂选自四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚、正丁烷和正丙烷的一种或混合物。

11、如权利要求5的药物组合物，其中托烷司琼的浓度为2.5mg/ml-125mg/ml。

12、如权利要求5的药物组合物，其中潜溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等，优选乙醇。

13、5-HT₃受体拮抗剂鼻粘膜喷雾给药组合物在制备用于预防及治疗放化疗或手术引起恶心呕吐的药物中的用途。