CN1279942A - 治疗呼吸系统疾病的药用气雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用A－31短链烷烃替代氟里昂作抛射剂的硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗定量吸入气雾剂,用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的。
Description
本发明涉及治疗呼吸系统疾病的药用定量吸入气雾剂，尤其是治支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗定量吸入气雾剂。
目前药用气雾剂的主要抛射剂是CFC，即氟里昂或氯氟烷烃，其密度为1．4～1．5(20℃)，因一般药物粉末粒密度都是1．05～1．2，所以其抛射驱动性能良好，已广泛应用有半个多世纪。但是氟里昂会破坏大气臭氧层，从而使大量紫外线直射地面，对地球上的动植物及人类健康产生威胁。氟里昂对大气臭氧层的破坏已成为人类面临的重大环境问题之一。随着环保意识的增强，各国都在研究氟里昂的替代产品。现在研究的氟里昂替代产品有氟代烷烃，如已进入市场的HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227ea(七氟乙烷)。二甲醚因溶解性能好而曾倍受重视，但美国FDA因其易燃尚未批准用于定量吸入气雾剂。最早的替代产品是3M公司1996年上市的Airomir，2．06英镑／支；Glaxo Wellcome 1999年推出了Ventolin Evohaler，约为2．3英镑／支，中文名舒喘灵，规格为200喷×100μg／喷，均为以134a为抛射剂的沙丁胺醇。定量吸入气雾剂是药用气雾剂领域的主要部分，占其总量的80％以上。可定量释药，作用于病变部位，起到良好的治疗效果。因此它也成为药用气雾剂氟利昂替代的主要对象之一。鉴于其在剂量和药物均匀分散方面的苛刻要求，替代难度很大。综合以上这些替代抛射剂的特点，HFA-227ea成本较高；HFA-134a的密度高于一般药物粉末，药粉往往浮于其上，且常用表面活性剂在HFA-134a中不溶；二甲醚有毒且易燃。
本发明的目的是用选择一种可用于硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗药用定量吸入气雾剂的非氟里昂的抛射剂，其蒸气压应接近于氟利昂；同时对span85，油酸，豆磷脂等常用表面活性剂的溶解性能也与氟利昂相仿。
本发明的目的还在于选择硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗的非氟里昂抛射剂的配方，尤其是选择能与所用非氟里昂抛射剂配伍的表面活性剂、共溶媒。
本发明的目的还在于选择硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗的非氟里昂抛射剂的配方，能与所用非氟里昂抛射剂、表面活性剂和共溶媒配伍的助悬剂。
本发明的技术方案是治呼吸系统疾病的药用气雾剂，其特征在于以下述重量配比药物为原料：硫酸沙丁胺醇或昔萘酸沙美特罗0．2～5份，抛射剂A-31为55～99．5份，共溶媒0～50份，至少一种表面活性剂0．2～5份。
所述药用气雾剂，可以是混悬型气雾剂或是溶液型气雾剂。
混悬型气雾剂，其特征在于药物配比中共溶媒为0～15份。
混悬型气雾剂，其特征在于药物配比中，还可加助悬剂0～5份。
混悬型气雾剂的药物配比中，助悬剂可选三油酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯。
溶液型气雾剂，其特征在于药物配比中共溶媒为5～50份。
所述药用气雾剂，其共溶媒选自乙醇、甘油、丙二醇或PEG100-1000。
所述药用气雾剂，其表面活性剂可用司盘85、司盘80、司盘85与司盘80的复配物、油酸或者豆磷脂。
所述药用气雾剂，抛射剂A-31可以单独使用，也可以与正丁烷或正丙烷混合使用。
所述药用气雾剂，抛射剂A-31可以单独使用，也可以与134a、152a或DME混合使用。
本发明所选用的抛射剂A-31，其化学结构为异丁烷。其蒸气压和分子极性接近于氟利昂；对span85，油酸，豆磷脂等常用表面活性剂的溶解性能也与氟利昂相仿；同时，溶剂参数的接近使A-31与其它类似短链烷烃如正丁烷或正丙烷配伍成为可能，从而拓展其进一步的广泛应用。更为重要的是，A-31与正丁烷，正丙烷等被USP认定为用于定量气雾剂唯一完全可以信赖的抛射剂；A-31是石油和天然气的副产品，其来源广泛，中国本土可以生产出药用规格的高纯度A-31，成本也远较其它氟利昂替代抛射剂低廉，
按照上述药物配比，将药物与表面活性剂混合均匀，如需要可加入助悬剂，使混匀或溶解，与共溶媒混合均匀，预冷，压盖，充入上述比例重量的抛射剂A-31。
由于直接定量释药气雾剂在剂量和药物均匀分散方面的苛刻要求，所以针对不同药物的物理化学性质，选择能达到直接定量释药要求的剂量准确、药物分散均匀的标准的表面活性剂是一关键。发明过程中，曾筛选过许多表面活性剂，如去氧胆酸、OP乳化剂、Brij35、司盘65，以及将它们与司盘85、司盘80进行复配。实验结果证明，用这些表面活性剂制备的混悬型气雾剂，混合不均匀，物理稳定性差；制备的溶液型气雾剂，化学稳定性差，溶解性能不好。
另外，实验证明十八醇、十六醇、十二醇、PVA、PVP、PEG200、PEG300、PEG400作为助悬剂时助悬效果差。有文献报道，十六醇及PVA对呼吸系统有刺激性。
按本发明的药物配方制备的药用气雾剂，按中国药典2000版制剂通则气雾剂项下规定的测定方法进行检测，在药物剂量的准确性和药物分散的均匀度方面，均符合药典规定。按本发明配方制备的混悬型气雾剂，混合均匀，物理稳定性好；制备的溶液型气雾剂，化学稳定性好，溶解性能亦好。同时对呼吸系统无刺激。
本发明所用试剂均系市售产品。具体厂家、批号如下：
硫酸沙丁胺醇(微粉化，＜5μm)上海信谊制药厂，991208
Span80 中国医药公司上海化学试剂公司，980126
Span85 中国医药公司上海化学试剂公司，970502
乙醇 南京化学试剂厂，004100226
A-31 上海西西艾尔气雾推进剂公司，00308
豆磷脂 华东师范大学化工厂，950403
油酸 上海化学试剂站，970726
甘油 上海化学试剂站，990103
昔萘酸沙美特罗(微粉化，＜5μm)哈尔滨第二中药厂，990624
PEG200，300，400，1000，4000，10000，20000中国医药集团上海化学试剂公司，F990406
三油酸甘油酯上海化学试剂二厂， 960524
实施例1：硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
司盘85 1．5份
乙醇 1．5份
A-31 95份
制法：将药物与表面活性剂及共溶媒混合均匀，预冷，压盖，充入处方量的抛射剂。经查，以上指标，所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80～120％之内，每喷剂量间的相对标准偏差小于15％。
含量测定方法或检测方法：药物含量的紫外测定方法见中国药典2000年版气雾剂制剂通则项下；气雾剂粒径分布的测定，采用双肘碰撞试验仪，见中国药典2000年版附录制剂通则气雾剂项下。
实施例2：硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
司盘85 0．9份
司盘80 0．3份
三油酸甘油酯 0．8份
A-31 96份
制法：将药物与表面活性剂及助悬剂混合均匀，预冷，压盖，充入处方量的抛射剂。经查，以上指标，所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80～120％之内，每喷剂量间的相对标准偏差小于15％。
实施例3：硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
司盘85 1．5份
单硬脂酸甘油酯 2．5份
A-31 94份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例4：硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
油酸 1份
乙醇 1份
A-31 96份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例5：硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
豆磷脂 1．5份
乙醇 0．5份
A-31 96份
实施例6：昔萘酸沙美特罗混悬型气雾剂
昔萘酸沙美特罗 4份
司盘85 2份
乙醇 4份
A-31 90份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例7：昔萘酸沙美特罗混悬型气雾剂
昔萘酸沙美特罗 4份
油酸 1．5份
乙醇 4．5份
A-31 90份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例8：昔萘酸沙美特罗混悬型气雾剂
昔萘酸沙美特罗 4份
豆磷脂 1份
乙醇 2份
A-31 93份
制备方法：将药物与表面活性剂及共溶媒混合均匀，预冷，压盖，充入处方量的抛射剂。经查，以上指标，所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80～120％之内，每喷剂量间的相对标准偏差小于15％。
含量测定方法或检测方法：药物含量的紫外测定方法见中国药典2000年版气雾剂制剂通则项下；气雾剂粒径分布的测定，采用双肘碰撞试验仪，见中国药典2000年版附录制剂通则气雾剂项下。
实施例9：硫酸沙丁胺醇溶液型气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
乙醇 15份
A-31 88份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例10：硫酸沙丁胺醇溶液型气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
1，2-丙二醇 5份
A-31 93份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例11：硫酸沙丁胺醇溶液型气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
司盘85 5份
司盘80 2．5份
A-31 90．5份
制备方法：将药物与司盘85与司盘80复配物混合均匀，预冷，压盖，充入处方量的抛射剂。其中司盘80与司盘85复配物即可作共溶媒又起表面活性剂作用。经查，以上指标，所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80～120％之内，每喷剂量间的相对标准偏差小于15％。
含量测定方法或检测方法：药物含量的紫外测定方法见中国药典2000年版气雾剂制剂通则项下；气雾剂粒径分布的测定，采用双肘碰撞试验仪，见中国药典2000年版附录制剂通则气雾剂项下。
实施例12：沙美特罗溶液型气雾剂
昔萘酸沙美特罗 4份
乙醇 16份
司盘85 0．2份
A-31 80份
制备方法：将药物与共溶媒混合均匀，预冷，压盖，充入处方量的抛射剂。经查，以上指标，所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80～120％之内，每喷剂量间的相对标准偏差小于15％。
含量测定方法或检测方法：药物含量的紫外测定方法见中国药典2000年版气雾剂制剂通则项下；气雾剂粒径分布的测定，采用双肘碰撞试验仪，见中国药典2000年版附录制剂通则气雾剂项下。
Claims (10)
1、治呼吸系统疾病的药用气雾剂，其特征在于以下述重量配比药物为原料：硫酸沙丁胺醇或昔萘酸沙美特罗0．2～5份，抛射剂A-31为55～99．5份，共溶媒0～50份和／或一种表面活性剂0．2～5份。
2、依据权利要求1所述药用气雾剂，可以是混悬型气雾剂或是溶液型气雾剂。
3、依据权利要求2所述的混悬型气雾剂，其特征在于药物配比中共溶媒为0～15份。
4、依据权利要求3所述混悬型气雾剂，其特征在于药物配比中，还可加助悬剂0～5份。
5、依据权利要求4所述混悬型气雾剂，药物配比中的助悬剂可选三油酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯。
6、依据权利要求2所述的溶液型气雾剂，其特征在于药物配比中共溶媒为5～50份。
7、依据权利要求1所述药用气雾剂，其共溶媒选自乙醇、甘油、丙二醇、PEG100-1000或者司盘85与司盘80的复配物。
8、依据权利要求1所述药用气雾剂，其表面活性剂可用司盘85、司盘80、司盘85与司盘80的复配物、油酸或者豆磷脂。
9、依据权利要求1所述药用气雾剂，抛射剂A-31可以单独使用，也可以与正丁烷或正丙烷混合使用。
10、依据权利要求1所述药用气雾剂，抛射剂A-31可以单独使用，也可以与134a、152a或DME混合使用。
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