CN1116040C - 药物组合物及其用于镇痛的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及镇痛的药物组合物，该药物组合物含有乌头烷衍生物及四氢原小蘖碱衍生物，含或不含抗胆碱类药物以及制药领域中常用的赋形剂。
Description
本发明涉及含有乌头烷衍生物、四氢原小蘖碱衍生物的药物组合物及其用于镇痛的用途。它具体讲，本发明涉及用于镇痛的药物组合物。
镇痛药是作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，而对其它感觉无影响并保持意识清醒的药物。疼痛是许多疾病的症状，其是机体受到不良刺激产生的一种信号或反应，以使机体免受伤害。疼痛又是一种主观感觉，易受心理因素及强烈暗示的影响。巨烈的疼痛可引起病理变化，如肌肉紧张、出汗，血压升高，甚至休克和死亡。疼痛广泛存在于各种疾病或症状中，如癌症、创伤、手术后疼痛等。目前所用的代表性镇痛药有：吗啡、阿片、度冷丁、芬太尼及美沙酮等，但这些镇痛药由于依赖性在临床使用及日常使用上受到了极大限制。因此，寻找无依赖性的镇痛仍是十分必要的。
本发明的目的在于寻找无药物依赖性，疗效高，副作用小的镇痛药物。
本发明者经广泛深入研究，出人意料地发现含有下列式I或式II的乌头烷衍生物或其无机酸盐、式III的四氢原小蘖碱衍生物或其无机酸盐的药物组合物具有良好的镇痛效果且无药物依赖性。
其中，在式I中，
I＝αOCH3，αOH或βOCH3，
R1＝OAcABz，OH，OABz或H，
R2＝H或OH，
R3＝H或OH，
R4=H或OH，
R5＝H或OH，
R6＝OCH3，OBz，OAc或OH， 
Ac＝-COCH3
在式II中，
R1＝H或OH，R2＝OH或OAc，R3＝OH或H，R4不存在或为OBz-OCH3或OH，
在式III中，
R1＝OCH3或OH，
R2＝OCH3，
R3＝OCH3或H，
R4＝OCH3或OH，
R5＝H或OCH3，
R6＝H或CH3。
本发明的主题之一涉及的是用于镇痛的含式I和/或式II乌头烷衍生物或其无机酸盐及式III四氢原小蘖碱衍生物或其无机酸盐的药物组合物，
其中，在式I中，
R＝αOCH3，αOH或βOCH3，
R1＝OAcABz，OH，OABz或H，
R2＝H或OH，
R3＝H或OH，
R4＝H或OH，
R5=H或OH，
R6＝OCH3，OBz，OAc或OH，
Ac＝-COCH3
在式II中，
R1＝H或OH，R2＝OH或OAc，R3＝OH或H，R4不存在或为OBz-OCH3或OH，
在式III中，
R1＝OCH3或OH，
R2＝OCH3，
R3＝OCH3或H，
R4＝OCH3或OH，
R5＝H或OCH3，
R6＝H或CH3。
本发明还涉及含式I和/或式II乌头烷衍生物或其无机酸盐及式III四氢原小蘖碱衍生物或其无机酸盐的药物组合物在制备镇痛药物中的用途。
本发明还涉及镇痛的方法，其包括对需镇痛的患者给予镇痛有效量的本发明药物组合物。
根据本发明，本发明的药物组合物可含或不含抗胆碱类药物，如氢溴酸东茛菪碱及氢溴酸山茛菪碱等。
根据本发明，式I和/或式II乌头烷衍生物选自表1和表2中的乌头烷衍生物，式III的四氢原小蘖碱衍生物选自表3中的四氢原小蘖碱衍生物。
更确切讲，本发明的药物组合物含有式I和/或式II乌头烷衍生物或其无机酸盐及式III四氢原小蘖碱衍生物或其无机酸盐，含或不含抗胆碱类药物，以及药用赋形剂。根据本发明，式I或式II的乌头烷衍生物或其无机酸盐优选自：氢溴酸刺乌头碱，氢溴酸刺乌头原碱，氢溴酸N-脱乙酰刺乌头碱，氢溴酸高乌头总生物碱；式III的四氢原小蘖碱衍生物或其无机酸盐优选为：l-四氢巴马汀、dl-四氢巴马汀硫酸盐及氢溴酸千金藤立定；抗胆碱类药物优选为：氢溴酸东茛菪碱及氢溴酸山茛菪碱。
本发明的药物组合物优选从下面的配方中选择：
1.配方包括氢溴酸刺乌头碱及l-四氢巴马汀或dl-四氢巴马汀硫酸盐或氢溴酸千金藤立定、氢溴酸东茛菪碱及氢溴酸山茛菪碱，以及制药领域中常用的赋形剂；
2.配方包括氢溴酸刺乌头原碱及l-四氢巴马汀或dl-四氢巴马汀硫酸盐或氢溴酸千金藤立定、氢溴酸东茛菪碱及氢溴酸山茛菪碱，以及制药领域中常用的赋形剂；
3.配方包括氢溴酸N-脱乙酰刺乌头碱及l-四氢巴马汀或dl-四氢巴马汀硫酸盐或氢溴酸千金藤立定、氢溴酸东茛营碱及氢溴酸册茛菪碱，以及制药领域中常用的赋形剂；
4.配方包括氢溴酸高乌头总生物碱及l-四氢巴马汀或dl-四氢巴马汀硫酸盐或氢溴酸千金藤立定、氢溴酸东茛菪碱及氢溴酸山茛菪碱，以及制药领域中常用的赋形剂；
5.配方包括滇西嘟拉碱甲或对位-甲氧基苯甲酰滇西嘟拉碱甲原碱或滇西嘟拉碱甲原碱及l-四氢巴马丁或dl-四氢巴马汀硫酸盐或千金藤立定，含或不含氢溴酸东茛菪碱，或氢溴酸山茛菪碱，以及制领域中常用的赋形剂。
根据本发明，本发明的药物组合物可制成片剂，散剂，胶囊剂，或注射剂。优选的制剂剂型为片剂或胶囊剂。
本发明另一主题涉及的是用本发明药物组合物镇痛的方法，其包括将本发明药物组合物给药于需镇痛的患者，给药途径可为口服，皮下注射，肌肉注射，静脉滴注等。优选口服给药。在本发明治疗方法中，给药途径一般为口服，口服剂量范围一般为乌头烷衍生物或其无机酸盐为2.0-2.5mg/kg体重/次，四氢原小蘖碱或其无机酸盐衍生物为2.5-40mg/kg体重/次，氢溴酸东茛菪碱为0.0083-0.0117mg/kg体重/次，氢溴酸山茛菪碱为0.16-0.333mg/kg体重/次。
一般情况下，本发明药物以口服形式给药，给药方法是疼痛时服一片或一粒，根据需要可再服，但需与上一次给药间隔5-6小时。
本发明用下面的试验来进一步说明，但这不意味着以任何方式限制本发明。试验例1.氢溴酸刺乌头原碱与四氢巴马汀组合物的镇痛效果(ED50)实验
实验药品与材料
药品与试剂
氢溴酸刺乌头原碱和四氢巴马汀组合物由兰州雪莲药物资源研究开发有限公司提供，为白色粉末，四氢巴马汀不溶于水，临用时取氢溴酸刺乌头原碱与四氢巴马汀以1∶1.5混合，其中刺乌头原碱100mg，左旋四氢巴马汀150mg，所述组合物重250mg，用0.7％羧甲基纤维素钠配制成一定浓度的混悬液。度冷丁注射液(100mg/2ml)，沈阳第一制药厂生产。
实验动物
小白鼠，昆明种，体重18-22g，雌雄兼有，由桂林医学院实验动物室提供。
方法
镇痛实验按参考文献[1，2]方法进行，实验前动物禁食12-15小时，组合物混悬液采用灌胃给药，度冷丁肌注给药。各组动物均在给药40分钟后进行实验，正式实验前均进行预试，测出动物的0％到100％有效剂量。
热板法镇痛实验，均采用雌性小鼠，给药前各鼠测定2次热痛反应时间，实验分5～6组，每组10只。以给药后动物热痛反应时间延长一倍以上为有效反应。
扭体法镇痛实验：动物腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，观察给醋酸后13分钟内的扭体次数，实验分5组，每次试验前测定对照组动物给醋酸后平均扭体次数。以给药组各鼠扭体数被抑制60％为有效反应。
结果
结果见表4、表5、表6、表7
表4组合物扭体法镇痛实验分组及有效反应率剂量(mg/kg) 动物数 有效动物数 有效率(％)
120.0 10 8 80
96.0 10 8 80
76.8 10 6 60
61.4 10 3 30
49.1 10 0 0
表5 组合物热板法镇痛实验分组及有效反应率剂量(mg/kg) 动物数 有效动物数 有效率(％)
205.0 10 9 90
164.0 10 6 60
131.2 10 4 40
105.0 10 2 20
84.0 10 0 0
表6度冷丁热板法镇痛实验分组及有效反应率剂量(mg/kg) 动物数 有效动物数 有效率(％)
25.0 10 10 100
20.0 10 7 70
16.0 10 5 50
12.8 10 3 30
10.2 10 1 10
8.2 10 0 0
按照文献[3]方法进行计算：
ED50＝log-1[Xm-i(∑p-0.5)]+1/4(1-Pm-Pn)
E95＝±4.513×ED50×SX50
表7 组合物和度冷丁热板法及扭体法镇痛实验的ED50及其95％可信限(mg/kg)
药物 热板法 扭体法
组合物 143.54±18.14 76.78±9.70
度冷丁 15.65±1.98
4、结论：
氢溴酸刺乌头原碱与四氢巴马汀组合物热板法和扭体法镇痛ED50分别为143.54±18.14mg/kg和76.78±9.70mg/kg。
据测算250mg的氢溴酸刺乌头原碱与四氢巴马汀组合物的镇痛效果相当于肌注度冷丁27.26mg。
参考文献1：谢路；尹萍等。丙氧匹林的镇痛效应和急性毒性研究。中国新药杂志，1997；6(3)：216-218
参考文献2：张吟秋，郑高利等。非甾体抗炎新药舒林酸的抗炎、镇痛和解热作用。新药与临床，1994；13(4)：196-200
参考文献3：袁盛榕，库宝善主编：药理学实习教程，第二版，北京，世界图书出版公司，1994年，70-77页。
试验例2：氢溴酸刺乌头原碱与四氢巴马汀组合物的身体依赖性试验
实验药品与材料
药品
氢溴酸刺乌头原碱与四氢巴马汀由兰州雪莲药物资源研究开发有限公司提供，均为白色粉末。临用时按照雪莲药物资源研究开发有限公司提供的比例分别称取氢溴酸刺乌头原碱与四氢巴马汀混合成组合物，用0.7％羧甲基纤维素钠配制成一定浓度混悬液。吗啡，沈阳第一制药厂生产。纳洛酮，北京四环制药厂出品。
实验动物
小白鼠，昆明种，体重18～21g，雌雄各半，由桂林医学院实验动物室提供。
方法
取小鼠40只，随机分4组，即对照组(NS)，吗啡组和组合物2个剂量组，吗啡组的剂量依次为2.5，5，10，20，40，80和160mg/kg。组合物一组为143，243，343，443，543，643和743mg/kg；另一组为286，486，686，886，1086，1286和1486mg/kg，累计总量分别为317.5，3101和6202mg/kg，组合物组分别为ED50的21倍和43倍。除吗啡皮下注射外，其余各组均采用灌胃给药，每天给药三次(7：00，15：00，23：00)，共给药7次，末次给药后4小时腹腔注射纳洛酮20mg/kg，观察10分钟内各组小鼠的跳跃次数及1小时的体重变化。
结果
结果见下表
连续7次给药后腹腔注射纳洛酮后10分钟内小鼠的平均跳跃次数及1小时后的体重变化。
| 组别 | 总剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 跳跃动物数(只) | 平均跳跃次数 | 平均体重下降(g) |
| NS | 0 | 10 | 1 | 0.1 | 0.10±0.10 |
| 吗啡 | 317.5 | 10 | 10 | 51.3±29.9 | 0.50±0.09* |
| 组合物 | 3101.0 | 10 | 0 | 0 | 0.24±0.03 |
| 组合物 | 6202.0 | 10 | 0 | 0 | 0.22±0.03 |
*，P＜0.01，吗啡与生理盐水组比较
结果表明，连续递增给药7次，吗啡组10只动物全部出现跳跃反应，10分钟内平均跳跃51.3次，体重与生理盐水组比较差异显著(P＜0.01)，动物出现兴奋不安，有1/3动物出现稀便，少数有反复洗便，个别有明显扭体反应。而组合物大剂量和小剂量组的动物跳跃数为0，全部动物安静少动。
4、结论
连续递增法给予氢溴酸刺乌头原碱与四氢巴马汀组合物7次，总剂量为镇痛ED50的21和43倍，用纳洛酮催促，未见小鼠有跳跃反应和体重明显改变。说明小鼠对该组合物未产生依赖性。表1-1式I乌头烷化合物
表1-1(续)
表2式II乌头烷化合物
| 编号 | 名称 | 分子式 | 分子量 | Mp(℃) | 比旋度 | R1 | R2 | |
| 1 | 刺乌头碱 | C32H44N2O8 | 584 | 224-225 | [α]D 25 27.0°(C＝0.22，CHCl3) | OAcABz | H | |
| 2 | 刺乌头原碱 | C23H37NO6 | 423 | 78-80 | OH | H | ||
| 3 | N-脱乙酰刺乌头碱 | C30H42N2O7 | 542 | 117-119 | [α]D 33 39.9°(C＝1.5，CHCl3) | OABz | H | |
| 4 | 赣乌新碱 | C30H42N2O6 | 526 | OABz | H | |||
| 5 | 冉乌头碱 | C32H44O9 | 600 | 130-131 | [α]D 2240.2°(C＝0.19，MeOH) | OAcABz | OH | |
| 6 | 冉乌头原碱 | C22H37NO7 | 439 | 105-107 | OH | OH | ||
| 7 | N-脱乙酰冉乌头碱 | C30H42N2O8 | 558 | 125-127 | [α]D 2643.7°(C＝2.0，CHCl3) | OABz | OH | |
| 8 | 赣乌头碱 | C22H44N2O10 | 616 | 220-221 | [α]D 2244.7°(C＝0.1，MeOH) | OAcABz | OH | |
| 9 | N-脱乙酰赣乌头碱 | C30H42N2O9 | 574 | 121-123 | [α]D 1034.9°(C＝0.46，CHCl3) | OABz | OH | |
| 10 | Puberanine | C32H44N2O9 | 600 | [α]D 2016.6°(C＝0.6、CHCL3) | OAcABz | OH | ||
| 11 | 阿克诺辛碱 | C22H35NO4 | 377 | 142-143 | [α]D 22-25.4°(C＝4.0，MeOH) | H | H | |
| 编号 | R3 | R4 | R5 | R6 | R | 原植物 |
| 1 | OH | H | H | OCH3 | αOCH3 | 高乌头(Aconitum sinomontanum Nakai) |
| 2 | OH | H | H | OCH3 | αOCH3 | 赣皖乌头(A.finetianum Hand.-Mazz.) |
| 3 | OH | H | H | OCH3 | αOCH3 | 赣皖乌头(学名同前) |
| 4 | H | H | H | OCH3 | αOCH3 | 赣皖乌头(学名同前) |
| 5 | OH | H | H | OCH3 | αOCH3 | 高乌头；赣皖乌头(学名同前) |
| 6 | OH | H | H | OCH3 | αOCH3 | |
| 7 | OH | H | H | OCH3 | αOCH3 | 赣皖乌头(学名同前) |
| 8 | OH | OH | H | OCH3 | αOCH3 | 赣皖乌头(学名同前) |
| 9 | OH | OH | H | OCH3 | αOCH3 | 赣皖乌头(学名同前) |
| 10 | OH | H | H | OCH3 | βOCH3 | 牛篇乌头(A.barbatum var.Puberulum) |
| 11 | H | H | H | OH | αOCH3 | 丽江乌头(A.foresüDiels) |
| 名称 | 分子式 | 分子量 | Mp(℃) | 比旋度 | R1 | R2 | R3 | R4 | 原植物 |
| 乌头原碱 | C25H41NO9 | 499 | 132 | [α]+23° | OH | OH | OH | ||
| 滇西嘟拉碱甲 | H | OAc | H | OBz-OCH3 | 滇西嘟拉(Aconitambulleyanum Diels) | ||||
| 对一甲氧基苯甲酰滇西嘟拉碱甲原碱 | H | OH | H | OBz-OCH3 | |||||
| 滇西嘟拉碱甲原碱 | H | OH | H | OH |
表3-1式III四氢原小蘖碱化合物
| 编号 | 名称 | 分子式 | 分子量 | Mp(℃) | 比旋度 | R1 |
| 1 | I-四氢巴马丁 | C21H25NO4 | 355 | 144 | [α]D 25-295°(C＝0.8，EtOH) | OCH3 |
| 2 | DI-四氢巴马丁 | C21H25NO4 | 355 | 148-149 | [α]D0° | OCH3 |
| 3 | 千金藤立定 | H19H21NO4 | 327 | 129-133 | [α]D 21-263°(C＝0.337，MeOH) | OH |
| 4 | 紫堇碱 | C22H27NO4 | 369 | 135 | [α]D 20+311°(C＝0.8，EtOH) | OCH3 |
| 5 | L番荔枝宁 | C21H25NO4 | 355 | 181-182 | [α]D 15-177.2°(C＝4.07，CHCl3) | OCH3 |
表3-1(续)
| 编号 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | 原植物 |
| 1 | OCH3 | OCH3 | OCH3 | H | H | 黄叶地不容(Stephania viridiflavens H.S.Lo et M.Yang.)广西地不容(S.kwangsiensis H.S.Lo)圆叶千金藤(S.rotunda Lour.)华千金藤(S.sinica Diels)紫堇(Corydalis pallida(Thumb)Pers.) |
| 2 | OCH3 | OCH3 | OCH3 | H | H | 延胡索(C.yanhusuo W.T.Wang)伏生紫堇(C.decumbens(Thunb.)Pers.)小黄花堇(C.racemosa(Thumb.)Pers.) |
| 3 | OCH3 | OCH3 | OH | H | H | 蝙蝠葛(Menispermum dauricum DC.)紫堇(学名同上)延胡索(学名同上) |
| 4 | OCH3 | OCH3 | OCH3 | H | CH3 | 东北延胡索(C.ambigua Chem.Et Schlecht var.Amurensis Maxim.)小泉紫堇(C.koidzumiana Ohwi)马尔查紫堇(C.marschalliana Pers.) |
| 5 | OCH3 | H | OCH3 | OCH3 | H | 分离木瓣树(Xylonia discreta(Lifil.)Sprague et Hutchins.)黄叶地不容(学名同上) |
Claims (15)
1.含通式I或II的乌头烷衍生物或它们的无机酸盐或二者的混合物及通式III的四氢原小蘖碱衍生物的组合物在制备用于镇痛的药物中用途；
其中，在式I中，
R＝αOCH3，αOH或βOCH3，
R1＝OAcABz，OH，OABz或H，
R2＝H或OH，
R3＝H或OH，
R4＝H或OH，
R5＝H或OH，
R6＝OCH3，OBz，OAc或OH，
Ac＝-COCH3
在通式II中，
R1＝R2＝R3＝OH。
在式III中，
R1＝OCH3或OH，
R2＝OCH3，
R3＝OCH3或H，
R4＝OCH3或OH，
R5＝H或OCH3，
R6＝H或CH3。
2.权利要求1的用途，其中所述的乌头烷衍生物是刺乌头碱或其无机酸盐。
3.权利要求1的用途，其中所述的乌头烷衍生物是N-脱乙酰刺乌头碱或其无机酸盐。
4.权利要求1的用途，其中所述的乌头烷衍生物是刺乌头原碱或其无机酸盐。
5.权利要求1的用途，其中所述乌头烷衍生物是乌头原碱或其无机酸盐。
6.权利要求1的用途，其中所述的乌头烷衍生物是高乌头总生物碱或其无机酸盐。
7.权利要求1的用途，其中所述的乌头烷衍生物是滇西嘟拉碱甲或其无机酸盐。
8.权利要求1的用途，其中所述的乌头烷衍生物是对一甲氧基苯甲酰滇西嘟拉碱甲原碱或其无机酸盐。
9.权利要求1的用途，其中所述的乌头烷衍生物是滇西嘟拉碱甲原碱或其它无机酸盐。
10.权利要求1的用途，其中所述四氢原小蘖碱衍生物是1-四氢巴马汀。
11.权利要求1的用途，其中所述四氢原小蘖碱衍生物是dl-四氢巴马汀。
12.权利要求1的用途，其中所述四氢原小蘖碱衍生物是千金藤立定。
13.权利要求1的用途，其中所述四氢原小蘖碱衍生物是紫堇碱。
14.权利要求1的用途，其中所述四氢原小蘖碱衍生物是番荔枝宁。
15.权利要求1的用途，其中所述组合物还含有选自氢溴酸山茛菪碱及氢溴酸东茛菪碱的抗胆碱药。
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