CN100344312C - 一种治疗儿童多动症的颗粒剂的制备方法和质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗儿童多动症的中药颗粒剂的制备方法和质量控制方法。该颗粒剂系在原“静灵口服液”合剂的基础上，改变为颗粒剂而制成的，其质量控制方法与原静灵口服液相比，增加了女贞子、石菖蒲、远志的薄层色谱鉴别，并在原基础上对黄柏的薄层色谱鉴别做了改进，在质量标准方面有较大提高，能更有效地保证药品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种颗粒剂的制备方法和质量控制方法，特别是涉及一种治疗儿童多动症的颗粒剂的制备方法和质量控制方法，属医药技术领域。
背景技术
儿童多动症又称儿童期多动综合症。本病之确切发病原因尚未确定，多数学者认为有遗传因素、生物化学因素、神经生理因素、脑损伤、食物元素中毒及精神因素等。西医治疗缺乏有效方法，且副作用较大。20世纪80年代以来，中医治疗实践证明，中医药治疗有优势，疗效确切，未见明显副作用。
1986年全国中医理论整理研究会召开的第一届全国儿童多动症专题学术会议组织了全国专业工作者科研大协作，通过会议集体讨论形成了治疗儿童多动症的有效处方并研制成口服液——即静灵口服液，本药经临床实践反复证明，疗效确切，使用安全。为了给临床增加供患儿选用的新剂型，开发研制了本发明颗粒剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗儿童多动症的颗粒剂的制备方法；本发明的另一个目的在于提供一种治疗儿童多动症的颗粒剂的质量控制方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的。
本发明颗粒剂的制备方法为：
熟地黄100重量份 山药45重量份 茯苓30重量份
牡丹皮30重量份 泽泻30重量份 远志30重量份
龙骨(煅)75重量份 女贞子45重量份 黄柏(盐)30重量份
知母(盐)15重量份 五味子15重量份 石菖蒲45重量份；
以上十二味，龙骨砸成小块，加水8-12倍量，煎煮0.5-1.5小时，再加入山药等十一味，加水6-10倍量，煮沸1-3小时，滤过，滤渣加水4-8倍量，煮沸1-3小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入常规辅料制成颗粒，干燥，分装成袋，即得。
本发明颗粒剂的质量控制方法含有如下鉴别和/或含量测定方法中的一种或几种。
鉴别：
A.取本发明颗粒剂8g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄柏对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为6-9∶1∶1-3的正丁醇—冰醋酸—水为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B.取本发明颗粒剂12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取女贞子对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液加醋酸乙酸30ml，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为4-6∶2-4∶1-3的环己烷—丙酮—醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C.取石菖蒲对照药材0.5g，加水煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至约20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取B项下的供试品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为12-14∶5-7∶1的石油醚(60～90℃)—醋酸乙酯—甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点；
D.取本发明颗粒剂12g，加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取远志对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为12-20∶3-5∶0.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；25-30∶75-70的乙腈-0.05mol/L磷酸二氢铵为流动相；检测波长为345nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备 称取在105℃干燥至恒重的盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中约含8μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取装量差异项下的本发明颗粒剂，研细，称取4g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明颗粒剂的质量控制方法中所确定的含量测定标准可以是每袋含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4·HCl)计，不得少于0.952、0.974或0.998mg/袋；若按原“静灵口服液”每ml含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4·HCl)不得少于8μg折算，本发明颗粒剂每袋含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4·HCl)计，也可定为不得少于0.08mg。
经过对本发明颗粒剂治疗儿童多动症30例临床观察，结果表明，本发明颗粒对改善和消除本病的主症即注意缺陷疗效明显，对其他表现亦有不同程度的改善和消除作用。
本发明颗粒剂系在原“静灵口服液”合剂的基础上，改变为颗粒剂而制成，转剂型后，在原“静灵口服液”质量标准的基础上，制定了本发明“静灵颗粒”质量标准；与原静灵口服液相比，增加了女贞子、石菖蒲、远志的薄层色谱鉴别，并在原基础上改进黄柏的薄层色谱鉴别中展开剂的比例，并增加盐酸小檗碱作为对照品作为对照，操作较简便，在质量标准上有较大提高，能更有效地保证药品的质量。
下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1含量测定提取方法选择：
参照技术方案所述方法，取供试品，以甲醇作为提取溶剂，分别以下述方法进行处理后，按技术方案所述方法测定盐酸小檗碱的含量，结果见表1。
表1
| 方法 | ①超声处理30分钟 | ②超声处理1小时 | ③加热回流1小时 |
| 含量(mg/袋) | 1.082 | 1.102 | 1.064 |
由于本发明颗粒剂为提取制剂，供试品经用对盐酸小檗碱溶解度较好的甲醇提取后，上述处理方法盐酸小檗碱提取完全，含量接近，本发明选择操作较简便的方法①，结合加样回收试验，作为本发明含量测定的提取方法。
实验例2标准曲线：
精密吸取每ml含盐酸小檗碱对照品8.8、17.6、26.4、35.2、44.0μg的溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定吸收峰面积，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程：y＝62369X-34567；r＝0.999，对照品浓度在0.088～0.440μg范围呈线性关系。
实验例3精密度试验：
精密吸取盐酸小檗碱对照品溶液，连续进样5次，测定吸收峰面积，结果见表2。
表2：
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | RSD％ |
| 峰面积 | 1089461 | 1058793 | 1066000 | 1074705 | 1086575 | 1.19 |
实验例4稳定性试验：
取供试品(批号：040201)，按本发明所述含量测定方法，制备成供试品溶液，开机1小时后进行测定，每隔1小时进样1次，测定盐酸小檗碱的吸收面积，结果见表3。
表3：
| 进样时间(h) | 即时 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | RSD％ |
| 峰面积 | 1245690 | 1212223 | 1233746 | 1268055 | 1272449 | 1297433 | 2.70 |
结果表明本发明颗粒剂在制备供试品溶液后，在6小时内测定稳定。
实验例5重现性试验：
取供试品(批号：040201)研细，分别取5份，精密称定，按本发明所述含量测定方法，测定盐酸小檗碱的含量，结果见表4。
表4：
| 试样号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | RSD％ |
| 含量(mg/袋) | 0.926 | 0.898 | 0.910 | 0.892 | 0.958 | 2.88 |
实验例6加样回收试验：
取批号为040201的供试品(含盐酸小檗碱0.1188mg/g)，研细，分别取5份，精密称定，各精密加入盐酸小檗碱对照品溶液(0.3880mg/ml)1ml，干燥，按本发明所述含量测定方法进行加样回收试验，结果见表5。
表5：
| 试验号 | 取样量(g) | 盐碱小檗碱含量(mg) | 加入盐酸小檗碱量(mg) | 测得盐酸小檗碱量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 12345 | 4.00404.00964.00144.00254.0002 | 0.47570.47630.47540.47550.4752 | 0.38800.38800.38800.38800.3880 | 0.84350.86350.85810.83340.8238 | 97.4499.9199.3996.5195.44 | 97.74 | 1.95 |
实验例7供试品含量测定：
取供试品3批，按本发明所述的含量测定方法测定盐酸小檗碱的含量，结果见表6。
表6：
| 批号 | 040201 | 040202 | 040203 |
| 含量(mg/袋) | 0.952 | 0.974 | 0.998 |
按原“静灵口服液”每ml含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4·HCl)不得少于8μg折算，本发明颗粒剂每袋含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4·HCl)计，可定为不得少于0.08mg。
实验例8本发明颗粒治疗儿童多动症30例临床观察
一、临床资料
30例分学校普查和随机门诊两部分，其中初诊者18例，曾经西药利他林(Ritalin哌醋甲酯)治疗而症状未改善者12例。其中男性24例，女性6例，男女之比约4∶1。年龄4.5～17岁，平均9.5岁，其中4.5～12岁25例，13～17岁5例。病程1～16年。
二、治疗方法
30例全部采用本发明颗粒，按年龄给以不同剂量。3～5岁日2袋，6～14岁日4袋，分早晚二次服。在治疗过程始终未加用任何其它药物。
三、疗效判定标准
诊断标准及疗效判定标准均以中华全国中医学会中医理论整理研究会1986年11月全国儿童多动症专题学术会议制定的《儿童多动症全国诊断标准》(草案)和《疗效判定标准》为依据。
临床治愈：主要临床症状(指注意力不集中，活动过多等)消失，学习成绩显著提高，停药后随访3～6个月疗效巩固。
显效：主要临床症状大多消失，学习成绩有较大提高。
有效：主要临床症状部分消失或有所好转，学习成绩有提高但不稳定。
无效：主要临床症状无明显改善。
四、治疗结果及疗效分析
治疗结果：30例中临床治愈6例，显效12例，有效10例，无效2例，总有效例数28例，其中疗程最短者20天，最长者90天。见效最快者6天，最慢者60天。临床治愈病例为停药后追访观察5～7个月疗效巩固者，有效和显效病例多为服药不足1个疗程而停药或因总结时尚未能观察至3～6个月者(半年后追访痊愈为87％)。全部治疗过程中未发现毒副作用。
疗效分析：经临床观察分析，本发明颗粒对改善和消除本病的主症即注意缺陷疗效明显，对其他表现亦有不同程度的改善和消除作用，其分症状的疗效如表7所示。
表7分症状疗效
| 症状 | 治愈(％) | 显效(％) | 有效(％) | 无效(％) | 总有效率(％) |
| 注意缺陷 | 6(20) | 12(40) | 10(33.3) | 2(6.7) | 93.3 |
| 活动过多 | 5(6.14) | 12(40) | 10(33.3) | 3(10) | 90 |
| 学习困难 | 3(10) | 12(40) | 9(30) | 6(20) | 80 |
| 冲动行为 | 3(10) | 11(36.7) | 10(33.3) | 6(20) | 80 |
临床观察见效率在第一、二疗程较显著，详见表8。
表8分症状见效时间
| 症状 | 15～30 | 30～60天 | 60～90 |
| 注意缺陷 | 8 | 13 | 7 |
| 活动过多 | 7 | 14 | 6 |
| 学习困难 | 6 | 12 | 6 |
| 冲动行为 | 6 | 11 | 7 |
下述实施例均能达到上述实验例的效果。
实施例1本发明颗粒剂的制备
熟地黄100g 山药45g 茯苓30g
牡丹皮30g 泽泻30g 远志30g
龙骨(煅)75g 女贞子45g 黄柏(盐)30g
知母(盐)15g 五味子15g 石菖蒲45g；
以上十二味，龙骨砸成小块，加水10倍量，煎煮1小时，再加入山药等十一味，加水8倍量，煮沸2小时，滤过，滤渣加水6倍量，煮沸1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的清膏。取上述清膏，加入蔗糖粉制成颗粒，干燥，分装成100袋，即得。
实施例2本发明颗粒剂的制备
熟地黄100g 山药45g 茯苓30g
牡丹皮30g 泽泻30g 远志30g
龙骨(煅)75g 女贞子45g 黄柏(盐)30g
知母(盐)15g 五味子15g 石菖蒲45g
以上十二味，龙骨砸成小块，加水8倍量，煎煮1.5小时，再加入山药等十一味，加水6倍量，煮沸3小时，滤过，滤渣加水4倍量，煮沸3小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成颗粒，干燥，分装成100袋，即得。
实施例3本发明颗粒剂的制备
熟地黄100g 山药45g 茯苓30g
牡丹皮30g 泽泻30g 远志30g
龙骨(煅)75g 女贞子45g 黄柏(盐)30g
知母(盐)15g 五味子15g 石菖蒲45g；
以上十二味，龙骨砸成小块，加水12倍量，煎煮0.5小时，再加入山药等十一味，加水10倍量，煮沸1小时，滤过，滤渣加水8倍量，煮沸1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成颗粒，干燥，分装成100袋，即得。
实施例4本发明颗粒剂的鉴别
A.取本发明颗粒剂8g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇—冰醋酸—水(7∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。
B.取本发明颗粒剂12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取女贞子对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液加醋酸乙酸30ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷—丙酮—醋酸乙酯(5∶3∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
C.取石菖蒲对照药材0.5g，加水煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至约20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取B项下的供试品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)—醋酸乙酯—甲醇(13∶6∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点。
D.取本发明颗粒剂12g，加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取远志对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯—醋酸乙酯—甲酸(16∶4∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点。
实施例5本发明颗粒剂的含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/L磷酸二氢铵(27∶73)为流动相；检测波长为345nm。理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取在105℃干燥至恒重的盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml中约含8μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取装量差异项下的本发明颗粒剂，研细，取约4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本发明颗粒剂每袋含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4·HCl)计，不得少于0.08mg。
实施例6本发明颗粒剂的质量控制方法
鉴别：
A.取本发明颗粒剂8g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇—冰醋酸—水(7∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。
B.取本发明颗粒剂12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取女贞子对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液加醋酸乙酸30ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷—丙酮—醋酸乙酯(5∶3∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
C.取石菖蒲对照药材0.5g，加水煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至约20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5m1使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取B项下的供试品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)—醋酸乙酯—甲醇(13∶6∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点。
D.取本发明颗粒剂12g，加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取远志对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯—醋酸乙酯—甲酸(16∶4∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点。
含量测定 照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/L磷酸二氢铵(27∶73)为流动相；检测波长为345nm。理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取在105℃干燥至恒重的盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml中约含8μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取装量差异项下的本发明颗粒剂，研细，取约4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本发明颗粒剂每袋含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4·HCl)计，不得少于0.08mg。
Claims (9)
1、一种治疗儿童多动症的颗粒剂的制备方法，其特征在于该颗粒剂的制备方法为：熟地黄100重量份、山药45重量份、茯苓30重量份、牡丹皮30重量份、泽泻30重量份、远志30重量份、煅龙骨75重量份、女贞子45重量份、盐黄柏30重量份、盐知母15重量份、五味子15重量份、石菖蒲45重量份；
取上述十二味原料药，龙骨砸成小块，加水8-12倍量，煎煮0.5-1.5小时，再加入山药、熟地黄、茯苓、牡丹皮、泽泻、远志、女贞子、盐黄柏、盐知母、五味子和石菖蒲加水6-10倍量，煮沸1-3小时，滤过，滤渣加水4-8倍量，煮沸1-3小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入常规辅料制成颗粒，干燥，分装成袋，即得。
2、如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于该颗粒剂的制备方法为：
取上述十二味原料药，龙骨砸成小块，加水10倍量，煎煮1小时，再加入山药、熟地黄、茯苓、牡丹皮、泽泻、远志、女贞子、盐黄柏、盐知母、五味子和石菖蒲加水8倍量，煮沸2小时，滤过，滤渣加水6倍量，煮沸1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成颗粒，干燥，分装成袋，即得。
3、如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于该颗粒剂的制备方法为：
取上述十二味原料药，龙骨砸成小块，加水8倍量，煎煮1.5小时，再加入山药、熟地黄、茯苓、牡丹皮、泽泻、远志、女贞子、盐黄柏、盐知母、五味子和石菖蒲加水6倍量，煮沸3小时，滤过，滤渣加水4倍量，煮沸3小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成颗粒，干燥，分装成袋，即得。
4、如权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于该颗粒剂的制备方法为：
取上述十二味原料药，龙骨砸成小块，加水12倍量，煎煮0.5小时，再加入山药、熟地黄、茯苓、牡丹皮、泽泻、远志、女贞子、盐黄柏、盐知母、五味子和石菖蒲加水10倍量，煮沸1小时，滤过，滤渣加水8倍量，煮沸1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成颗粒，干燥，分装成袋，即得。
5、一种治疗儿童多动症的颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法含有如下鉴别方法中的一种或几种：
A.取颗粒剂8g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄柏对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为6-9∶1∶1-3的正丁醇—冰醋酸—水为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B.取颗粒剂12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取女贞子对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液加醋酸乙酸30ml，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为4-6∶2-4∶1-3的环己烷—丙酮—醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C.取石菖蒲对照药材0.5g，加水煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取B项下的供试品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为12-14∶5-7∶1的石油醚—醋酸乙酯—甲醇为展开剂，其中石油醚温度为60～90℃；展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点；
D.取颗粒剂12g，加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取远志对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为12-20∶3-5∶0.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点。
6、如权利要求5所述的一种治疗儿童多动症的颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法含有如下鉴别方法中的一种或几种：
A.取颗粒剂8g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄柏对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为7∶1∶2的正丁醇—冰醋酸—水为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B.取颗粒剂12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取女贞子对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液加醋酸乙酸30ml，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为5∶3∶2的环己烷—丙酮—醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C.取石菖蒲对照药材0.5g，加水煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取B项下的供试品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为13∶6∶1的石油醚—醋酸乙酯—甲醇为展开剂，其中石油醚温度为60～90℃；展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点；
D.取颗粒剂12g，加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取远志对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为16∶4∶0.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点。
7、一种治疗儿童多动症的颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法含有如下含量测定方法：
照高效液相色谱法测定；
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；25-30∶75-70的乙腈-0.05mol/L磷酸二氢铵为流动相；检测波长为345nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备 称取在105℃干燥至恒重的盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中含8μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取装量差异项下的本颗粒剂，研细，称取4g，置具塞锥形瓶中，加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本颗粒剂每袋含黄柏以盐酸小檗碱计，不得少于0.08mg。
8、如权利要求7所述的一种治疗儿童多动症的颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法含有如下含量测定方法：
照高效液相色谱法测定；
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；27∶73的乙腈-0.05mol/L磷酸二氢铵为流动相；检测波长为345nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备 称取在105℃干燥至恒重的盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中含8μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取装量差异项下的本颗粒剂，研细，称取4g，置具塞锥形瓶中，加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本颗粒剂每袋含黄柏以盐酸小檗碱计，不得少于0.08mg。
9、如权利要求5、6、7或8所述的一种治疗儿童多动症的颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法为：
鉴别：
A.取颗粒剂8g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄柏对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为7∶1∶2的正丁醇—冰醋酸—水为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B.取颗粒剂12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取女贞子对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液加醋酸乙酸30ml，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为5∶3∶2的环己烷—丙酮—醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C.取石菖蒲对照药材0.5g，加水煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取B项下的供试品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为13∶6∶1的石油醚—醋酸乙酯—甲醇为展开剂，其中石油醚温度为60～90℃；展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点；
D.取颗粒剂12g，加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取远志对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为16∶4∶0.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点；
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