CN1586612A - 一种治疗血瘀证的颗粒剂的制备方法及质量控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有活血化瘀，行气止痛功效，用于治疗瘀血内阻，头痛或胸痛，内热瞀闷，失眠多梦，心悸怔仲，急躁易怒的中药血府逐瘀颗粒剂。由桃仁、红花等11味中药为原料药制成，药剂还含有挥发油的包合剂β－环糊精20～40重量份；含有脂溶性成分的助溶剂β－环糊精100～300重量份；含成型剂糊精390～610重量份。制备工艺中采用了水蒸汽蒸馏液萃取法提取挥发油、β－环糊精包结挥发油、喷雾干燥及干式制粒等较为先进的方法，提高了有效成分的含量及其稳定性。质量控制方法有当归、川芎、桔梗、甘草的薄层鉴别；高效液相法测定芍药苷、阿魏酸及藁本内酯的含量。本药不含炼蜜和防腐剂，具有服用安全、质量可控、疗效确切的优点。

Description

一种治疗血瘀证的颗粒剂的制备方法及质量控制方法
〔技术领域〕
本发明的血府逐瘀颗粒是涉及一种具有活血化瘀，行气止痛功效，用于治疗瘀血内阻，头痛或胸痛，内热瞀闷，失眠多梦，心悸怔忡，急躁易怒的药物及其制备方法和质量标准，属中药领域。
〔背景技术〕
血瘀症为常见病，其中相当一些病人表现为急慢性的头痛、失眠、烦燥易怒等病症。但现代化学药物主要是对“症”治疗，难以治“本”，且化学药物的副作用也较明显，例如服用安定这类安眠药容易产生药物依赖性，同时也会增加肝肾功能的负担。因而发扬中医药传统优势，研究出用药安全、质量可控、疗效可靠的中药制剂具有重要意义。
血府逐瘀颗粒(就是本发明的一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂)是一种用于治疗瘀血内阻，头痛或胸痛，内热瞀闷，失眠多梦，心悸怔仲，急躁易怒的中药成药制剂，由主原料药桃仁、红花、当归、川芎、生地、赤芍、牛膝、柴胡、枳壳、桔梗、甘草制成，具有活血化瘀，行气止痛的作用。其中桃仁、红花、川芎、赤芍、牛膝活血祛瘀，通络开窍；柴胡、桔梗、枳壳行气解郁，使气行血则行；当归、生地黄、甘草补血益气凉血。诸药相配，瘀血祛，脉络通。
现代研究表明，当归、川芎挥发油中的主要有效成分皆为蒿本内酯，药理研究指出，当归中阿魏酸、当归挥发油以及川芎挥发油都具有抑制血小板聚集，改善微循环的作用〔石力夫，郑晓梅等.藁本内酯分解前后川芎挥发油对兔球结膜微循环影响的比较.中国药理学与毒理学杂志，1995，9(2)：157～158；刘琳娜，梅其炳，程建峰.当归挥发油研究的进展.中成药，2002，24(8)：621～623)。阿魏酸和蒿本内酯的性质都不稳定，易分解，在水溶液中经久放置其含量会逐渐下降。目前的口服液制剂中，其挥发油有效成分的稳定性较差，并且一些水溶性较低的成分如枳壳中的橙皮苷等等，在口服液中含量低且放置一段时间后会出现沉淀物，也影响制剂的稳定性。其次，口服液中一些有效成分如阿魏酸、蒿本内酯等会因为分解而导致含量降低，影响制剂的质量。另外，口服液含防腐剂及大
〔发明内容〕
本发明目的在于提供“一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂”，以克服液体制剂稳定性差、含防腐剂及过多糖分对人体的不良影响等弊端，通过水蒸汽蒸馏液萃取挥发油、β-环糊精包结以及喷雾干燥等工艺，提高了处方中水难溶如挥发油、橙皮苷等有效成分含量，还增加了易破坏的如藁本内酯、阿魏酸等成分含量，从而进一步提高了疗效，服用更加有效、安全。本发明的目的还在于提供该“血府逐瘀颗粒”制剂的制备方法。本发明的另一个目的是提供该“血府逐瘀颗粒”制剂的质量标准。
本发明提出的中药“血府逐瘀颗粒”由480重量份桃仁、360重量份红花、360重量份当归、180重量份川芎、360重量份生地、240重量份赤芍、360重量份牛膝、120重量份柴胡、240重量份枳壳、180重量份桔梗和120重量份甘草为原料药制成。
药剂还含挥发油的包合剂β-环糊精20～40重量份；含有脂溶性成分的助溶剂β-环糊精100～300重量份；含成型剂糊精390～610重量份。
本发明的“血府逐瘀颗粒”，采用了水蒸汽蒸馏液萃取挥发油的工艺，克服了直接水蒸汽蒸馏提取挥发油的得率较低的缺点，所得的挥发油用20～40重量份包合剂β-环糊精包合，从而大大提高了当归、川芎等药材挥发油的得率及其中有效成分藁本内酯的含量与稳定性。
本发明的“血府逐瘀颗粒”，在清膏中加入了100～300重量份的助溶剂β-环糊精，从而提高了水溶性较差的成分如橙皮苷等的含量。
本发明的“血府逐瘀颗粒”应用了喷雾干燥的新技术。喷雾干燥技术是通过雾化器将药液喷成雾滴，分散在热气流中，使水分瞬间蒸发干燥，而形成疏松粉状颗粒，使阿魏酸、蒿本内酯等遇热不稳定的有效成分不被破坏而充分保留，克服了此类成分长时间在水溶液状态中或湿法制粒时，有效成分易降解而不稳定的弊端，同时，由于喷雾干燥时用的是混悬颗粒，使得一些水溶性较差的成分如橙皮苷等也能得到很好的保留，制成的制剂比原制剂有效成分含量高，并克服了口服液长期贮藏会有沉淀物析出的缺点。
本发明的“血府逐瘀颗粒”还使用了干法制粒的方法，它是将药物干粉加适量的成型剂，在较低温度(10～60℃)和干燥状态下直接机械压制、整粒而成，避免了一些热不稳定性成分如阿魏酸和蒿本内酯的破坏。
本发明“血府逐瘀颗粒”的制备方法按如下步骤：
取360重量份当归、180重量份川芎、240重量份赤芍、120重量份柴胡、240重量份枳壳，药材碎断，并采用水蒸汽蒸馏液萃取方法提取挥发油，用20～40重量份β-环糊精包合，备用；较好的效果是用30重量份β-环糊精包合；
药渣与480重量份桃仁、360重量份红花、360重量份生地、360重量份牛膝、180重量份桔梗和120重量份甘草混合，加水煎煮三次，分次滤过，合并滤液，浓缩后放冷，加入乙醇脱蛋白，使溶液中含醇量达70％，静置48小时，滤过，回收浓缩至相对密度达1.06～1.13〔50℃〕，加入包合剂β-环糊精100～300重量份(较好的效果是加入包合剂β-环糊精200重量份)，充分搅拌，滤过，在喷雾状态下通入热空气，热空气进风温度170～180℃，出风温度70～90℃，进行喷雾干燥，喷干粉加入成型剂糊精390～610重量份，再将上述挥发油包合物加入，混匀，物料在10～60℃温度下干式制粒，整粒得颗粒，分装，即得。
所说的水蒸汽蒸馏液萃取方法为：药材加8倍量水，改良油水分离器中加1.0～2.0％的醋酸乙酯，蒸馏提取12小时，醋酸乙酯及时萃取出蒸馏液中的挥发油，减压回收醋酸乙酯，即得。
所说的挥发油β-环糊精包合的方法为饱和水溶液法：β-环糊精用量为20～40重量份，包合温度为40℃，超声时间30min。
所说的喷雾干燥的进风温度为170～180℃、出风温度为70～90℃，制得粉粒含水分3％～6％；
喷干粉加入挥发油包合物，成型剂糊精390～610重量份，混匀，直接干式制粒，制粒时物料温度10～60℃，整粒即得。
本发明“血府逐瘀颗粒”的鉴别方法，具体步骤是：
a.当归、川芎鉴别  取本品粉末5g，加40ml乙酸乙酯超声提取20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；另取当归对照药材粉末0.5g，加乙酸乙酯40ml，超声提取20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为当归对照药材溶液。川芎对照药材同上法处理，得川芎对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，分别在与两种对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
b.桔梗鉴别  取本品粉末20g，加乙醚超声提取两次，每次50ml，超声时间为20分钟，分次滤过，合并滤液，蒸干，残渣以1ml乙酸乙酯溶解，作为供试品溶液。另取桔梗对照药材粉末0.5g，加乙醚20ml，超声提取20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为桔梗对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯-水(20∶1∶5)的上层液为展开剂，展开，取出，吹干，然后喷以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的颜色斑点。
c.甘草鉴别  取本品粉末10g，加水饱和正丁醇超声提取两次，每次30ml，超声时间为20分钟，分次滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水溶解，加于AB-8型大孔树脂柱(玻璃柱，内径约1.5cm，柱长约20cm，湿法上柱)上，先用5％乙醇洗脱至无色，继以60％乙醇洗脱，收集洗脱液50ml，置水浴上蒸干，残渣以1ml甲醇溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材粉末0.5g，加30ml水饱和正丁醇超声提取20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加1ml甲醇使溶解，作为甘草对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以二氯甲烷-甲醇-水(40∶10∶1)为展开剂，展开，取出，吹干，然后喷以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明“血府逐瘀颗粒”的含量测定方法之一，测定其中芍药苷的含量，其特征是：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.1％酸水溶液(28∶72)(v/v)为流动相，该酸为三氟乙酸、冰乙酸和磷酸中的任意一种；检测波长为230nm；流速为1.0ml/min。理论板数按芍药苷峰计算应不低于3000。本品每袋含芍药苷不得少于14.0mg。
本发明“血府逐瘀颗粒”的含量测定方法之二，测定其中阿魏酸的含量，其特征是：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.1％酸水溶液(35∶65)(v/v)为流动相，该酸为三氟乙酸和磷酸中的任意一种；检测波长为313nm；流速为1.0ml/min。理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000。本品每袋含阿魏酸不得少于5.0mg。
本发明“血府逐瘀颗粒”的含量测定方法之三，测定其中藁本内酯的含量，其特征是：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液(70∶30)为流动相；检测波长为273nm；流速为1.0ml/min。理论板数按藁本内酯峰计算应不低于3000。本品每袋含藁本内酯不得少于15.0mg。
〔具体实施方式〕
实施例一  一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂的制备
称取原料桃仁480g、红花360g、当归360g、川芎180g、生地360g、赤芍240g、牛膝360g、柴胡120g、枳壳240g、桔梗180g、甘草120g；
将药材当归、川芎、柴胡、赤芍、枳壳碎断，加8倍量水，在油水分离器中加入药材量2.0％的醋酸乙酯，水蒸汽蒸馏液萃取法提取12小时，醋酸乙酯层回收溶剂，得挥发油，并用30gβ-环糊精包合，包合温度为40℃，超声时间30min，备用；另将桃仁、红花、生地、牛膝、桔梗、甘草和提取挥发油后的药渣混合，加水煎煮三次(加水量分别为7、7、6倍量)依次为3、2、1小时，分次滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.12(60℃)的清膏，取出放冷，加入乙醇脱蛋白，使溶液中含醇量达70％，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10(50℃)，加200gβ-环糊精，搅匀，喷雾干燥，热空气进风温度170℃，出风温度80℃，进行喷雾干燥，喷干粉再加β-环糊精包合的挥发油和糊精500g，混匀，物料在40℃温度下干式制粒，整粒，得棕色颗粒1000g，按每次服用量5g分装成袋。
实施例二  挥发油提取工艺优选
a.水蒸汽蒸馏液萃取法提取挥发油的正交工艺
当归、川芎、柴胡、赤芍、枳壳水蒸汽蒸馏提取挥发油时，蒸馏液为油水混合物，不易分层，在提取器中加入适量萃取剂醋酸乙酯，可及时将蒸馏出的挥发油萃出，使油水混合物得到较好的分离。
为了选择最佳水蒸汽蒸馏液萃取法的条件，设计了正交试验。选用L9(34)正交表，以当归、川芎挥发油中主要成分藁本内酯的相对提取率(与药材中含量为参照)为考察指标，进行了9次试验，结果如下：
               表1  水蒸汽蒸馏液萃取法正交试验表
Figure A20041007809700091
7     3(1.0％)    1(8倍量)     2(10小时)    51.01
8     3(1.0％)    2(10倍量)    3(12小时)    54.49
9     3(1.0％)    3(12倍量)    1(8小时)     46.60
K1    158.96      158.58       144.16
K2    157.68      155.81       155.37
K3    152.10      154.34       169.20
R     6.86        4.24         25.04
注：提取率为正交试验样品中藁本内酯含量与药材中藁本内酯含量的百分比。
           表2  水蒸汽蒸馏液萃取法正交试验方差分析表
方差来源    平方和    自由度    均方     F        显著性
萃取剂量    8.88      2         4.44     6.01     不显著
加水量      3.10      2         1.55     2.10     不显著
提取时间    104.91    2         52.45    71.01    显著
误差        1.48      2         0.74
由表2的方差分析可以看出，加醋酸乙酯量与加水量对检测结果无显著性影响，提取时间对检测结果有显著性影响。
由表1可以看出，K1a＞K2a＞K3a，但三者相差很小，故萃取剂醋酸乙酯加入量为生药量的1.0～2.0％(较佳的量为2.0％)；K1b＞K2b＞K3b，故因素B选择水平1，即药材加8倍量水；K3c＞K2c＞K1c，故因素C选择水平2，即蒸馏提取12小时。药材提取条件为：药材加8倍量水，改良油水分离器中加1.0～2.0％的醋酸乙酯，蒸馏提取12小时，醋酸乙酯及时萃取出蒸馏液中的挥发油，减压回收醋酸乙酯，即得。
b.水蒸汽蒸馏法与水蒸汽蒸馏液萃取法提取挥发油的比较
为了验证应用水蒸汽蒸馏液萃取法提取挥发油的合理性，以挥发油提取量和藁本内酯含量为指标，与水蒸汽蒸馏法(不加萃取剂醋酸乙酯)进行了平行试验，各取药材量为：当归360g、川芎180g、柴胡120g、赤芍240g、枳壳240g共1140g，结果如下表：
    表3  水蒸汽蒸馏法与水蒸汽蒸馏液萃取法提取挥发油的比较
提取方法                挥发油量(g)          藁本内酯含量(g)
水蒸汽蒸馏法            1.26                 0.173
水蒸汽蒸馏液萃取法      3.54                 0.656
改良后提高率(％)        181.0                279.2
由上表可知，用水蒸汽蒸馏液萃取法不仅提取的挥发油量要高于水蒸汽蒸馏法，且其中的指标性成分藁本内酯含量也有大大提高。推测应是挥发油中有些成分如藁本内酯等能混悬在水溶液中而被损失掉，应用萃取剂醋酸乙酯能最大限度地萃取出挥发油，减少了挥发油的损失，并提高了其中有效成分的含量。
实施例三  β-CD包合挥发油条件的优选
方中药材当归、川芎、柴胡、赤芍、枳壳都含有挥发油类成分，为了增加挥发油的稳定性，保证制剂的疗效，我们采用饱和水溶液法，将方中当归、川芎、柴胡、赤芍、枳壳的挥发油进行包合，并用正交试验法筛选最佳包合工艺条件。
饱和水溶液法包合：精密称取β-CD适量，置于150ml具塞三角瓶中，加入蒸馏水100ml，水浴加热使溶解，降至规定温度，加入挥发油与无水乙醇的等量混合物，超声包合一定时间，置冰箱冷藏24小时，抽滤，用石油醚(30～60℃)洗涤(10、5、5ml)，抽干，30℃干燥4小时即得包合物。
设立β-CD与油的配比，包合温度，超声时间为三个主要因素，各取三个水平，进行正交试验，以挥发油的包合率为衡量包合效果的考核指标(包合率＝{包合物中挥发油的量(g)/挥发油加入量(g)}×100％)。
结果如下表：
                 表4  β-CD包合挥发油正交试验
          表5  β-CD包合挥发油正交试验方差分析表
方差来源         平方和    自由度    均方      F        显著性
β-CD∶油        65.00     2         32.50     10.48    不显著
包合温度(℃)     578.44    2         289.22    93.26    显著
超声时间(min)    18.94     2         9.47      3.05     不显著
误差             6.20      2         3.10
由直观分析可见，影响挥发油包合的顺序为：包合温度＞β-CD与油的配比＞包合时间，以包合温度影响最大。
由表5的方差分析可以看出，包合温度对挥发油包合有显著性影响，β-CD与油的配比与包合时间对挥发油包合无显著性影响；其中β-CD与油的配比可为4∶1～8∶1，包结温度为40℃，搅柈时间为30min。最佳包合工艺条件为：A2B2C2即β-CD与油的配比为6∶1，包合温度为40℃，超声时间为30min。
实施例四  β-环糊精分散助溶条件的选择
由于本方所含一些活性成分如橙皮苷等水溶解性较差，制剂溶化性不好，故采用β-环糊精使其更好的分散，增加颗粒剂的溶化性。为了选择β-环糊精分散的最佳条件，进行了四次比较试验。
称取原料桃仁1920g、红花1440g、当归1440g、川芎720g、生地1440g、赤芍960g、牛膝1440g、柴胡480g、枳壳960g、桔梗720g、甘草480g；将桃仁、红花、生地、牛膝、桔梗、甘草和当归、川芎、柴胡、赤芍、枳壳提取挥发油后的药渣混合，加水煎煮三次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.12(60℃)的清膏，将清膏分成等量的三份，分别加不同量的β-环糊精，搅匀后进行试验。以橙皮苷作为考察指标，考察其对橙皮苷的保留率的影响，结果见表6。
               表6  β-环糊精用量对橙皮苷保留率的影响
结果表明，β-环糊精用量为50g时助溶效果不理想，当增加至100g时，指标成分橙皮苷的保留率较高，如β-环糊精用量再增加为200g及300g时，与100g时指标成分的保留率差异很小，故选择β-环糊精的用量为100～300g，考虑到生产成本及助溶效果，选择200g较为合理。
实施例五  进、出风温度对喷雾干燥粉的影响
喷雾干燥条件对成分的保留及颗粒成型极为重要。为利于有效成分的保留和颗粒成型，对进风温度、出风温度进行比较如表7。
            表7  进、出风温度对喷雾干燥粉的影响
进风温度(℃)  出风温度(℃)  阿魏酸保留率(％)  含水量(％)  对制粒的影响
    190            90            92.31            2.6         稍差
    180            80            96.78            4.1         非常好
    170            70            97.85            5.7         较好
制粒试验结果表明，本制剂半成品细粉粒的含水量在3.0～6.0％时，可以直接干式制得粒度、硬度适宜的颗粒；含水量高于6.0％时，颗粒流动性较差，制粒后水分难以控制在5％以内；含水量小于4.0％时，颗粒的细粉稍多，产率会下降。因此应控制喷雾干燥的进风温度为170～180℃，出风温度70～90℃。
实施例六  “血府逐瘀口服液”与“血府逐瘀颗粒”中有效成分含量比较
对“血府逐瘀口服液”及“血府逐瘀颗粒”进行了含量测定比较试验，以芍药苷、藁本内酯、阿魏酸、橙皮苷的含量为指标，实验结果如表8。
   表8  “血府逐瘀口服液”与“血府逐瘀颗粒”的含量测定比较试验
                                         指标成分
       项目
                        芍药苷    藁本内酯    阿魏酸    橙皮苷
血府逐瘀口服液(mg/支)    14.5       0.96       6.17      16.6
血府逐瘀颗粒(mg/袋)      15.3       3.24       6.45      24.3
颗粒比原口服液的提高率
                          5.5       237.5      4.5       46.39
(％)
对血府逐瘀制剂中有效成分的含量测定表明，“血府逐瘀颗粒”中藁本内酯、橙皮苷两种有效成分的含量与“血府逐瘀口服液”(每支血府逐瘀口服液中所含生药量与每袋血府逐瘀颗粒所含生药量相当)相比有很大的提高。推测应是“血府逐瘀颗粒”中对挥发油提取工艺进行了改进，并采用了β-环糊精包合工艺，提高了不稳定性成分藁本内酯的含量；而清膏采用了β-环糊精的助溶以及网筛过滤后的喷雾干燥、干式制粒工艺制成混悬型颗粒，使提取药液的成分充分保留，一些水溶性较差的成分如橙皮苷等含量明显增高。
实施例七  血府逐瘀口服液、血府逐瘀颗粒的稳定性研究
由于制剂中一些有效成分并不稳定，如阿魏酸、藁本内酯等，放置一段时间后含量会降低，我们将“血府逐瘀口服液”与“血府逐瘀颗粒”进行了稳定性对比试验，采用室温留样试验，以阿魏酸和藁本内酯含量为指标，实验结果如表9。
            表9  血府逐瘀口服液、血府逐瘀颗粒的稳定性对比试验
Figure A20041007809700141
注：“血府逐瘀颗粒/袋(重量单位)”与“血府逐瘀口服液/支(体积单位)”中的生药原料用量是相等。
由上表可以看出，“血府逐瘀颗粒”中藁本内酯在经β-环糊精包合后，其稳定性显著提高，保存一年的损失率从口服液的44.9％下降到颗粒剂的5.9％；阿魏酸在水溶液中稳定性较差，口服液保存一年的损失率达到52.1％，远远高于颗粒剂的7.8％。说明“血府逐瘀颗粒”剂能提高制剂中有效成分的稳定性，从而进一步保证了药物的疗效。
实施例八  “血府逐瘀口服液”与“血府逐瘀颗粒”活血化瘀实验研究(一)
为了观察制剂中当归、川芎，赤芍，柴胡和枳壳总挥发油的相应药理作用，并比较“血府逐瘀口服液”与“血府逐瘀颗粒”活血化瘀药理作用的强弱，其挥发油(当归、川芎，赤芍，柴胡和枳壳总挥发油)的制备方法是药材加8倍量水，改良油水分离器中加2.0％的醋酸乙酯，蒸馏提取12小时，醋酸乙酯及时萃取出蒸馏液中的挥发油，减压回收醋酸乙酯。采用灌胃(ig)给药方式，观察挥发油及两种血府逐瘀制剂对肉芽组织增生大鼠体内血小板最大聚集率的影响，按文献方法(翁维良等主编.血液流变学研究方法及其应用  第一版  北京：科学出版社，1989：224)进行实验，结果如表。
   表10  血府逐瘀制剂对大鼠血小板聚集性的影响( X±S)n＝10
                   剂量           血小板聚集率(％)                     聚集抑制
   组别
                  (g/kg)      1min           5min           Max          (％)
正常组              -      25.1±5.6**  22.0±14.6***  33.2±9.4***
模型组              -      33.9±7.0     46.2±9.9       50.3±8.1
阿斯匹林组          0.2    26.6±7.8*   22.0±11.3***  34.3±8.4***    31.8
血府逐瘀颗粒组      2.5    27.7±4.5*   30.7±13.4**   37.6±7.2**Δ       25.2
血府逐瘀口服液组    2.5    28.5±5.7     33.3±12.7*    41.2±8.8*     19.5
挥发油组            0.012  26.8±5.1*   24.0±13.7***  35.8±7.5**     28.8
〔注：血府逐瘀颗粒组和血府逐瘀口服液组剂量以生药量计；聚集抑制率(％)＝(模型组最大聚集率-给药组最大聚集率)/模型组最大聚集率×100％〕
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；***P＜0.001。
与口服液组比较，ΔP＜0.05。
结果显示：ig血府逐瘀制剂及挥发油组动物的血小板最大聚集率均明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01；***P＜0.001)；且一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂组对血小板的聚集抑制率要明显高于口服液组，而血小板最大聚集率一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂组要明显低于口服液组，经统计学处理，呈显著性差异(ΔP＜0.05)。
实施例九  “血府逐瘀口服液”与“血府逐瘀颗粒”活血化瘀实验研究(二)
为了进一步观察制剂中当归、川芎，赤芍，柴胡和枳壳总挥发油的相应药理作用，比较“血府逐瘀口服液”与“血府逐瘀颗粒”活血化瘀作用的强弱，采用灌胃(ig)给药方式，观察挥发油及两种血府逐瘀制剂对肉芽组织增生大鼠全血粘度及血浆粘度的影响，确定药物对大鼠血液流变学是否有改变作用。
实验方法：取肉芽组织增生模型大鼠，末次给药24小时后，各鼠戊巴比妥钠30mg/kg，ip麻醉后，仰位固定，颈动脉插管放血，用3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝，用LG-R-80电脑血液粘度测试仪测定全血粘度和血浆粘度，结果如下表。
    表11  血府逐瘀制剂对大鼠血液流变学的影响( X±S)n＝10
               剂量               全血粘度(mPa·s)                      血浆粘度
   组别
              (g/kg)      60s-1         5s-1             1s-1         (mPa·s)
正常组          -      3.62±0.43      7.56±0.79*   17.71±2.08**    1.43±0.15
模型组          -      3.90±0.64      8.40±0.70      20.75±1.74      1.48±0.10
阿斯匹林组      0.2    3.38±0.40*   7.26±0.63**   17.5±1.63***    1.40±0.12
血府逐瘀颗
                2.5    3.66±0.24     7.40±0.56**Δ    18.22±1.64*    1.48±0.10
粒组
血府逐瘀口
                2.5    3.64±0.33     7.80±0.94      18.44±2.18*    1.49±0.08
服液组
挥发油组        0.012  3.55±0.34     7.31±0.68**   17.96±1.85**   1.45±0.14
〔注：血府逐瘀颗粒组和血府逐瘀口服液组剂量以生药量计〕
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
与口服液组比较ΔP＜0.05
结果显示：ig血府逐瘀颗粒及挥发油组动物在低切速1s-1、5s-1下，血府逐瘀口服液组在最低切速1s-1下的全血粘度均明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01)，表明血府逐瘀制剂均可明显降低大鼠全血粘度，且血府逐瘀颗粒组作用强于血府逐瘀口服液组，在低切速5s-1下相比，有显著性差异(ΔP＜0.05)；挥发油对肉芽组织增生大鼠全血粘度也有明显的降低作用；而血府逐瘀制剂及挥发油对各组动物的血浆粘度则无明显影响，经统计学处理，与模型组相比，无显著性意义。
小结：由以上药理实验可以看出，挥发油的活血化瘀作用明显，为制剂中的重要组成之一。由于在“血府逐瘀颗粒”生产过程中采用了一些较为先进的工艺(如水蒸汽蒸馏液萃取法提取挥发油，β-环糊精包合、喷雾干燥等)，这有助于提高挥发油的得率，增加挥发油中有效成分藁本内酯以及水溶性较低成分如橙皮苷的含量。在以上相应的活血化瘀试验研究中我们也得到了较好的验证，本发明的“血府逐瘀(活血化瘀，行气止痛)颗粒剂”与“血府逐瘀口服液”相比，提高了药物的疗效。
实施例十  “血府逐瘀颗粒”的薄层鉴别：
在“血府逐瘀口服液”原有的薄层鉴别基础上，增加了对当归、川芎，桔梗，甘草的薄层鉴别。
a.当归、川芎鉴别  取本品粉末5g，加40ml乙酸乙酯超声提取20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取当归对照药材粉末0.5g，加乙酸乙酯40ml，超声提取20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为当归对照药材溶液。川芎对照药材同上法处理，得川芎对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，分别在与两种对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
b.桔梗鉴别  取本品粉末20g，加乙醚超声提取两次，每次50ml，超声时间为20分钟，分次滤过，合并滤液，蒸干，残渣以1ml乙酸乙酯溶解，作为供试品溶液。另取桔梗对照药材粉末0.5g，加乙醚20ml，超声提取20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为桔梗对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯-水(20∶1∶5)的上层液为展开剂，展开，取出，吹干，然后喷以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的颜色斑点。
c.甘草鉴别  取本品粉末10g，加水饱和正丁醇超声提取两次，每次30ml，超声时间为20分钟，分次滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水溶解，加于AB-8型大孔树脂柱(玻璃柱，内径约1.5cm，柱长约20cm，湿法上柱)上，先用5％乙醇洗脱至无色，继以60％乙醇洗脱，收集洗脱液50ml，置水浴上蒸干，残渣以1ml甲醇溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材粉末0.5g，加30ml水饱和正丁醇超声提取20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加1ml甲醇使溶解，作为甘草对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以二氯甲烷-甲醇-水(40∶10∶1)为展开剂，展开，取出，吹干，然后喷以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例十一  “血府逐瘀颗粒”中芍药苷的含量测定：
原“血府逐瘀口服液”芍药苷含量测定中所用的流动相组成为甲醇-水35∶65，在此条件下芍药苷拖尾严重；而将流动相组成改良为甲醇-0.1％三氟乙酸水、甲醇-0.1％冰乙酸水或甲醇-0.1％磷酸水时，样品HPLC图谱中芍药苷峰形对称，亦无其它杂峰干扰，见附图。
本制剂根据高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI D)测定。
色谱条件：甲醇-0.05％三氟乙酸水(28∶72)(v/v)为流动相；检测波长为230nm；流速为1.0ml/min。理论板数按芍药苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取于60℃干燥至恒重的芍药苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本品粉末0.5g至50ml锥形瓶中，加60％甲醇20ml，称重，超声提取30分钟，冷却后称重，补足失重，取5ml样品液高速离心(10000r/min)，上清液0.45μm膜滤，即得。
测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得，本品每袋含芍药苷计不少于14.0mg。
实施例十二  “血府逐瘀颗粒”中阿魏酸的含量测定：
阿魏酸是本制剂中的有效成分之一，含量较高，故将此含量测定列入本品质量标准正文含量测定项下。流动相选择时如不加酸水，则阿魏酸峰拖尾严重，而流动相改用甲醇-0.1％三氟乙酸水或甲醇-0.1％磷酸水时，阿魏酸峰能得到较好的分离，HPLC图谱见附图
本制剂根据高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI D)测定。
色谱条件：甲醇-0.1％三氟乙酸水为流动相；检测波长为313nm；流速为1.0ml/min。理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取于60℃干燥至恒重的阿魏酸对照品适量，用流动相制成每1ml含0.01mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本品粉末0.5g至25ml容量瓶中，加50％甲醇20ml，超声提取15分钟，冷却后甲醇定容至刻度，摇匀，取5ml样品液高速离心(10000r/min)，上清液0.45μm膜滤，即得。
测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得，本品每袋含阿魏酸不少于5.0mg。
实施例十二  “血府逐瘀颗粒”中藁本内酯的含量测定：
藁本内酯是本制剂挥发油中的主要有效成分之一，含量较高，故将此含量测定列入本品质量标准正文含量测定项下。HPLC图谱见附图
本制剂根据高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI D)测定。
色谱条件：甲醇-0.1％三氟乙酸水(70∶30)(v/v)为流动相；检测波长为273nm；流速为1.0ml/min。理论板数按芍药苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取于冷冻干燥至恒重的藁本内酯对照品适量，用流动相制成每1ml含0.05mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本品粉末0.5g至25ml容量瓶中，加甲醇20ml，超声提取20分钟，冷却后甲醇定容至刻度，摇匀，取5ml样品液高速离心(10000r/min)，上清液0.45μm膜滤，即得。
测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得，本品每袋含藁本内酯不少于15.0mg。
附图说明：
图1缺赤芍阴性样品HPLC图
图2芍药苷对照品
图3血府逐瘀颗粒样品芍药苷HPLC图
图4缺当归阴性样品HPLC图
图5阿魏酸对照品
图6血府逐瘀颗粒样品阿魏酸HPLC图
图7缺当归、川芎阴性样品HPLC图
图8藁本内酯对照品
图9血府逐瘀颗粒样品藁本内酯HPLC图

Claims (6)

1、一种活血化瘀，行气止痛，用于治疗血瘀证的颗粒剂，由480重量份桃仁、360重量份红花、360重量份当归、180重量份川芎、360重量份生地、240重量份赤芍、360重量份牛膝、120重量份柴胡、240重量份枳壳、180重量份桔梗和120重量份甘草为原料药制成，其特征是：含有挥发油的包合剂β-环糊精20～40重量份，含有脂溶性成分的助溶剂β-环糊精100～300重量份；含成型剂糊精390～610重量份。
2、根据权利要求1的一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂的制备方法，按具体步骤如下：
a.称取桃仁、红花、当归、川芎、生地、赤芍、牛膝、柴胡、枳壳、桔梗、甘草备用；
b.将当归、川芎、柴胡、赤芍、枳壳碎断，用水蒸汽蒸馏液萃取方法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，备用；药渣与桃仁、红花、生地、牛膝、桔梗、甘草混合，加水煎煮三次，分次滤过，合并滤液，浓缩后取出放冷，加入乙醇脱蛋白，使溶液中含醇量达70％，静置48小时，滤过，回收乙醇，浓缩，得清膏；加入助溶剂β-环糊精100～300重量份，搅拌，滤过，喷雾干燥；喷干粉加入挥发油包结物及适量成型剂，混匀，制粒，整粒，即得；
其特征是：
c.水蒸汽蒸馏液萃取方法为：药材加8倍量水，改良油水分离器中加1.0～2.0％的醋酸乙酯，蒸馏提取12小时，醋酸乙酯及时萃取出蒸馏液中的挥发油，减压回收醋酸乙酯，即得；
d.挥发油β-环糊精包合的方法为饱和水溶液法：β-环糊精用量为20～40重量份，包合温度为40℃，超声时间30min；
e.喷雾干燥的进风温度为170～180℃、出风温度为70～90℃，制得粉粒含水分3％～6％；
f.喷干粉加入β-环糊精包合的挥发油，成型剂糊精390～610重量份，混匀，直接干式制粒，制粒时物料温度10～60℃，整粒即得。
3.根据权利要求1所述的一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂的鉴别方法，其特征是：
a.当归、川芎鉴别  取本品粉末5g，加40ml乙酸乙酯超声提取20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；另取当归对照药材粉末0.5g，加乙酸乙酯40ml，超声提取20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为当归对照药材溶液；川芎对照药材同上法处理，得川芎对照药材溶液；吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以体积比为10∶1的石油醚-乙酸乙酯为展开剂，石油醚的沸点范围为60～90℃，展开，取出，晾干，置紫外光灯下，在365nm波长检视；供试品色谱中，分别在与两种对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
b.桔梗鉴别取本品粉末20g，加乙醚超声提取两次，每次50ml，超声时间为20分钟，分次滤过，合并滤液，蒸干，残渣以1ml乙酸乙酯溶解，作为供试品溶液；另取桔梗对照药材粉末0.5g，加乙醚20ml，超声提取20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为桔梗对照药材溶液；吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以体积比为20∶1∶5的正己烷-乙酸乙酯-水的上层液为展开剂，展开，取出，吹干，然后喷以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的颜色斑点；
c.甘草鉴别取本品粉末10g，加水饱和正丁醇超声提取两次，每次30ml，超声时间为20分钟，分次滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水溶解，加于AB-8型大孔树脂柱上，玻璃柱，内径1.5cm，柱长20cm，湿法上柱，先用5％乙醇洗脱至无色，继以60％乙醇洗脱，收集洗脱液50ml，置水浴上蒸干，残渣以1ml甲醇溶解，作为供试品溶液，另取甘草对照药材粉末0.5g，加30ml水饱和正丁醇超声提取20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加1ml甲醇使溶解，作为甘草对照药材溶液；吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为40∶10∶1的二氯甲烷-甲醇-水为展开剂，展开，取出，吹干，然后喷以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
4.根据权利要求1所述的一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂中芍药苷含量的测定方法，其特征是：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为28∶72的甲醇-0.1％酸水溶液为流动相，该酸为三氟乙酸、冰乙酸和磷酸中的任意一种；检测波长为230nm；流速为1.0ml/min。
5.根据权利要求1所述的一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂中阿魏酸含量的测定方法，其特征是：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为35∶65的甲醇-0.1％酸水溶液为流动相，该酸为三氟乙酸和磷酸中的任意一种；检测波长为313nm；流速为1.0ml/min。
6.根据权利要求1所述的一种活血化瘀，行气止痛的颗粒剂中藁本内酯含量的测定方法，其特征是：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为70∶30的甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液为流动相；检测波长为273nm；流速为1.0ml/min。
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Application publication date: 20050302

Assignee: Zhejiang Conba Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Inner Mongolia Kang'enbei Pharmaceutical Co., Ltd.

Contract record no.: 2017150000009

Denomination of invention: Process for preparing granular powder for treating blood stasis disease and quality control method

Granted publication date: 20070425

License type: Common License

Record date: 20171127