CN1747737A - 糖偶联物防止管制药物的滥用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种“街头安全”型管制药物和使用它的方法，能够在保证该药物疗效的同时降低或消除导致药物滥用的欣快作用，本发明提供的药物组合物包含管制药物和与其共价结合的糖，此结合使所述管制药物失去药理活性或大大降低其活性。

Description

糖偶联物防止管制药物的滥用
交互参考的有关专利申请
本申请要求2003年1月13日提交的美国临时专利申请60/439,468的优先权，该专利申请的内容纳入本文作参考。
                           (i)技术领域
本发明涉及全新药用化合物，更具体说，涉及一种共价结合于某化学基团而致使其药物活性丧失的管制药物，直到口服给药后受酶和/或化学作用以时间依赖方式分解恢复活性。由于该偶联药物的延缓释放阻止了药物浓度的迅速升高从而在较长时间内的逐渐释放。当本全新药用化合物通过鼻腔、呼吸或注射进入人体后，其中管制药物释放所必需的酶和/或化学环境或者存在时其活性非常小；因此，通过这些途径给药能够阻止了药物浓度迅速升高。具有这些新颖性能的管制药物因为经修饰减少了“异常快感”作用而不大可能被滥用。因此，这些药品的治疗价值由于减少欣快症同时延长止痛作用时间而提高。
                         (ii)背景技术
很多药理学上有用的化合物也是通常被滥用的管制药物。具体说，用于处理急性和慢性疼痛的处方药止痛剂，在过去的几十年中滥用情况越来越严重。例如：欧克西克锭在过去几年中处方数量上升，导致在美国某些地区这种药物广泛被滥用。安非他明是另外一种具有重要药理学用途，同时具有高成瘾性和普遍被滥用的管制药物的例子。研究界已做了相当努力来开发新的具有药理学活性、却成瘾性较低或者不大可能被滥用的化合物。
最近，长效止痛剂羟基戊巴比妥，即欧克西克锭的缓释形式的蔓延使用问题，凸显了对“街头安全”型镇静剂的需要。许多媒体报道描述了此强力镇静剂的迅速增长的滥用率，它含有配制在缓释基质中的高水平欧克西克锭。下面是最近摘录自国家药品滥用协会(NIDA)网页上对此问题的概括：
各种来源，包括国家药品滥用协会自己的社区流行病学工作组、来自21个美国主要大都市区的，从事监视并报告社区药品滥用趋势的流行病学家和研究学者网，发现人们通过咀嚼，碾碎，溶解药丸“短路”了此药物缓释形式。咀嚼或碾碎处方药破坏了药品缓释保护机制，使服用者体验到迅速而强烈的欣快感，这是按照设计和处方注明的方式服用不会发生的。一旦碾碎药丸，这些个人即注射、吸入或者口服这种药物，并经常与其它药品、大麻或者酒精一起服用。
虽然注射和鼻吸入途径给药与药品滥用联系最为紧密，然而“药品强制实施管理局研究发现，110人中，绝大多数人承认在过去两年口服过过量的羟基戊巴比妥，而并非鼻吸入或注射碾碎的药片(参看ADAW，2001年11月19日)。这些药品在不能耐受的人体内迅速释放可导致死亡。”
                           发明概述
本发明提供了一种“街头安全”型管制药物，在保证药物疗效的同时降低或者消除导致药品滥用的欣快作用。本发明的一个实施例提供了一种经化学修饰只在选择的条件下释放的管制药物，不产生或者降低其欣快作用。本发明的另一方面是使这些药物以可控速率释放，不产生或者降低其欣快作用。
本发明的另一实施例提供了一种经化学修饰的，无活性、抗吸收的控释药物，直到在所需的目标部位受化学或酶作用，例如在胃酸性环境中和/或在胃肠道酶活性作用下分解。在优选的实施例中，直到该偶联药物进入结肠才发生分解恢复活性。
本发明的一个实施例提供了一种通过共价修饰药物从而抵抗口服滥用的直到其被吸收利用的组合物。
本发明的另一实施例中，所述的化学修饰的控释药物在结肠或血流中以可控的速率释放，从而可减少或者不产生欣快作用。
在一个实施例中，本发明包括一种与某化学基团共价结合而失活或基本失活的管制药物。在优选实施例中，该化学基团是一个糖分子，优选一种糖链。该糖链宜包含2至50个单糖(individual carbohydrate，个体糖)，更优选包含2至10个单糖，最优选2至5个单糖。另一实施例中，该糖分子与多肽联接，管制药物可以与糖或多肽连接在一起。
在另一实施例中，本发明包括一种管制药物，其共价结合于糖而失活或基本失活，但在结肠环境中会分解，因此在其通过胃时保护此活性制剂(药物)不受破坏。
本发明的口服组合物中，管制药物以缓释方式吸收进入血流，其峰浓度与类似给药剂量和给药途径的非偶联药物相比降低。
本发明的另一方面涉及给予病人管制药物获得疗效但基本上不产生欣快作用的方法，包括口服给予病人本发明的组合物。
本发明提供了一种给予病人管制药物获得疗效但基本上不产生欣快作用的方法，包括胃肠道外给予病人上述组合物。
(4)附图简要说明
图1.说明血清中平均氢可酮水平，与核糖-氢可酮偶联物口服给药相比较。
图2.说明血清中平均氢可酮水平，与核糖-氢可酮偶联物鼻内给药相比较。
图3.说明血清中平均氢可酮水平，与核糖-氢可酮偶联物静脉内给药相比较。
图4.说明血清中平均氢可酮水平，与半乳糖-氢可酮偶联物口服给药相比较。
图5.说明血清中平均氢可酮水平，与半乳糖-氢可酮偶联物鼻内给药相比较。
                     优选实施方式的详细说明
本发明提供改变管制药物以减少其滥用可能性的方法。所述全新组合物可以与合适的赋形剂混合制成药片、或制成口服液。口服给药时，该管制药物经酸水解和/或酶切割作用以时间依赖方式释放(持续释放)。注射给药时，该管制药物受血清酶作用以时间依赖方式释放(持续释放)。
术语定义：
管制药物：因为可能或事实上被滥用；而可能具有精神或生理依赖性；构成公众健康风险；药理活性的科学证据；或可作为其它管制药物的前体，而由联邦管制其生产、销售或分配的药物；
化学基团：由化学元素组成，以某种确定的分子组成为特征的物质。它可以是所述药物偶联物的一部分，也可以从该偶联物中分离。例如糖或者糖链，氨基酸，寡肽或多肽，但也可是任何许多其它物质。
虽然下面的讨论集中在该管制药物的口服给药，但本发明的组合物和方法同样可采用其它给药方式，例如：该管制药物的注射给药。
化学基团与管制药物共价结合使得该药物失去药理学活性并抵抗吸收。然而通过酶或化字作用去除该化学基团即可恢复其活性和能够被吸收。因此，结肠、胃的环境和/或胃肠道目标部位存在的酶活性条件可影响该活性管制药物的释放。
当管制药物被滥用时，其输送途径通常不是口腔途径，而是①胃肠道外注射，②鼻内输送，③或吸入。这些给药途径导致药物迅速吸收入血流，随之发生使用者或者瘾者所寻求的“异常快感”效应。相反，当通过这些途径给药，本发明的共价修饰的化合物(适合在胃或肠道中分解)：①不会接触释放其活性药物必需的化学和/或酶环境，或②在足量给药时，不具备迅速释放/吸收所需要的活性。因此，该共价修饰的管制药物并不会产生使用者或瘾者所追求的欣快作用，但保持了治疗效果。
本发明包括共价结合于任何化学基团的任何管制药物，如镇静剂。该管制药物宜为止痛剂或激动剂。而且，该管制药物宜选自以下止痛剂：可待因、芬太奴、氢可酮、氢化吗啡酮、羟甲左吗喃、美撒痛、吗啡、氧可酮、丙氧芬和噻哌苯胺。该管制药物也可是安非他明或利他林。
本发明的化学基团可以是任何化学物质，只要它能连接于所述管制药物使其失去药理学活性。止痛剂和激动剂通过结合于特定的受体或摄入蛋白产生它们的药理学作用。因此，与特定化学基团的结合可以阻止该活性物质与受体或摄入蛋白上的识别位点结合。另外，不希望受理论的束缚，据信这种共价修饰可阻止药物穿过血脑屏障而抑制其药理作用。优选化学基团与管制药物的结合也会阻止、或大大延缓该化合物的吸收，尤其当该化合物通过口腔外途径输送时。
该结合化学基团宜为糖，糖链宜由少于100个单糖组成，更优选少于50个，更优选少于10个单糖。在另一实施例中，所述糖由少于5个单糖组成。在另一实施例中，所述糖由4个单糖组成。在另一实施例中，所述糖由3个单糖组成。在另一实施例中，所述糖由2个单糖组成。在另一实施例中，所述糖由1个单糖组成。
所述糖也优选可溶糖，在一优选实施例中，所述可溶糖选自呋喃核糖，核糖、半乳糖、吡喃半乳糖、木糖、呋喃甘露糖、或其组合。
连接的化学基团可含有其它天然产生的或者合成的物质。例如，管制药物也可连接于脂质、氨基酸、多肽、核酸或者维生素。预计这些化学基团与糖具有相同的功能，即影响活性制剂在胃肠道的延缓释放和防止其迅速吸收。
在一个实施例中，该共价结合的化学基团遭遇到胃和/或肠内化合物的酶活性而被去除。胃肠道浸润有降解酶。例如，胰腺释放大量水解酶进入小肠，如糖苷酶、蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和核酸酶。此外，排列在GI道表面的肠上皮细胞产生各种表面结合的胞内降解酶(如刷状缘肽酶、酯酶)。这些酶降解已消化食物中的蛋白、脂质、糖类和核酸。因此，可预计管制药物在胃肠道中遭遇合适的酶时会从结合的化学基团中释放。
在另一实施例中，该化学基团与管制药物的连接方式使其不易在口腔内(唾液)、鼻腔内、肺表面或者血清中释放。人体中极端酸环境只有在胃中才能碰到，因此，任何依赖酸的释放机制只能在口服给药后发生。虽然降解酶存在于上述环境中，但它们在肠道内通常不会达到高浓度。因此，当该全新化合物经口腔外途径给药时，管制药物的酶切割释放不会迅速发生。
在一特定的实施例中，止痛剂(如氧可酮或氢可酮)连接于呋喃核糖(或其他可溶糖的组合，比如核糖或呋喃糖)。产生的连接酯键可以被胃肠道中的糖苷酶水解。糖苷酶在唾液中或者鼻腔粘膜、肺粘膜、口腔粘膜表面不会达到高水平。因此，管制药物通过这种方法连接于呋喃核糖后，不会被唾液迅速释放，或当通过鼻内或吸入输送，不会被迅速释放。
对于每个所述的实施例，上述组合物和使用本发明的方法可以依据工业标准进一步调整或改变剂量。进一步的信息可在下列杂志中找到，例如：Remington’s pharmaceutical sciences(18th ed.)(Gennaro，A.R.(Ed.).Easton，PA：Mack Pub.Co.(1990))；Physicians’desk reference(PDR).Montvale，NJ：Medical Economics Co.，Annual；and USP DI(United StatesPharmacopeia Dispensing Information).Rockville，Md.：United StatesPharmacopeial Convention，Annual with supplements.Vol.IA & B：″Information for the health care provider″，Vol.II：″Advice for thepatient″，Vol.III：″Approved drug products and legal requirements″.另外，该组合物的溶解度、配制特征只因活性制剂而不同，该领域技术人员可利用已知的方法来正确配制和确定该组合物的合适剂量。
给出以下实施例为了说明，而非限制本发明的整体范围，本发明的其他实施方式和特征可以从这些图表中明显看出。
实施例：
氢可酮，一种鸦片类激动剂，选择作为测试类偶联药物的模型化合物，以说明鸦片类药物的偶联物可以提供缓释作用、同时也能降低滥用可能性的假说。
实施例1：制备2，3-氧-异亚丙基-1-甲氧基-D-呋喃核糖的氯甲酸酯
Figure A20048000401000101
  试剂   分子量   重量   毫摩尔数   摩尔当量
  2，3-氧-异亚丙基-1-甲氧基-D-呋喃核糖   204   1.00克   3.85   1
  20％碳酰氯的甲苯溶液   -   25毫升   -   -
2，3-氧-异亚丙基-1-甲氧基-D-呋喃核糖的氯甲酸酯
在惰性气体下，向搅拌的20％碳酰氯甲苯溶液，通过注射器加入2，3-氧-异亚丙基-1-甲氧基-D-呋喃核糖。室温搅拌产生的澄清无色溶液30分钟。搅拌完成后，溶液吹泡通入氩气20分钟左右去除多余的碳酰氯。去除溶剂，真空干燥产物18小时。产物无需进一步纯化或鉴定即可使用。
实施例2：制备核糖-氢可酮
  试剂   分子量   重量   毫摩尔数   摩尔当量
  1.氢可酮   299   0.733克   2.45   1.0
  1.LiN(TMS)2溶于THF中   1M   3.68毫升   3.68   1.5
  1.DMF   -   8毫升   -   -
  2.核糖氯甲酸酯   -   -   4.90   2.0
  2.DMF   -   3毫升   -   -
  3.1M HCl   1M   10毫升   -   -
核糖-氢可酮：
向氢可酮的DMF溶液中用注射器加入LiN(TMS)2的THF溶液。室温搅拌该溶液5分钟后，用注射器加入核糖氯甲酸酯的DMF溶液，室温搅拌该溶液2小时。取TLC为(9∶1 CHCl3∶MeOH；UV和5％H2SO4溶于MeOH；Rf(product)＝～0.5)。用1M盐酸中和反应物至pH＝7，去除溶剂。粗产物浸入三氯甲烷(50毫升)中。用水洗涤(50毫升3次)，用MgSO4干燥，过滤去除溶剂。最终产物制备型HPLC(10mM CH3COONH4/MeCN；0-20分钟：80/20→0/100)纯化。收集清澈、无色的玻璃状固体(0.095克，产率7％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，3H)，1.39(s，3H)，1.50(m，2H)，1.89(s，4H)，2.08(m，2H)，2.29(s，4H)，2.40(m，2H)，2.88(d，1H)，3.08(m，1H)，3.25(s，3H)，3.73(s，3H)，4.12(m，2H)，4.28(t，1H)，4.58(d，1H)，4.72(d，1H)，4.97(s，1H)，4.98(s，1H)，5.70(s，1H)，6.66(d，1H)，6.75(d，1H).质谱计算质量＝529.2测定值＝530.4(M+H).
向被保护的核糖中间体加入10毫升1M盐酸。室温搅拌该生成溶液2小时。去除溶剂后最终产物真空干燥。收集蜡状、淡黄色的固体(0.092克，量)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(t，1H)，1.83(d，1H)，2.41(dt，1H)，2.27(t，1H)，2.63(dd，1H)，2.80(s，3H)，2.96(m，2H)，3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.82-4.34(br m，12H)，5.15(s，1H)，5.72(s，1H)，6.75(d，1H)，6.88(d，1H)，11.37(brs，1H)。
实施例3：制备半乳糖苷-氢可酮
                       制备半乳糖苷-氢可酮
Figure A20048000401000121
  试剂   分子量   重量   毫摩尔数   摩尔当量
  1.氢可酮   299   0.223克   0.75   1.0
  1.LiN(TMS)2的THF溶液   1M   1.13毫升   1.13   1.5
  1.DMF   -   5毫升   -   -
  2.半乳糖氯甲酸酯   -   -   1.49   2.0
  2.DMF   -   3毫升   -   -
  3.1M HCl   1M   30毫升   -   -
  3.丙酮   -   20毫升   -   -
半乳糖苷-氢可酮
向氢可酮的DMF溶液中用注射器加入LiN(TMS)2的THF溶液。室温搅拌该溶液5分钟后，用注射器加入半乳糖氯甲酸酯的DMF溶液，室温搅拌该溶液2小时。取TLC为(9∶1 CHCl3∶MeOH；UV和5％H2SO4溶于MeOH；Rf(product)＝～0.5)。用6M盐酸中和反应物至pH＝7，去除溶剂。最终产物制备型TLC(0-10％MeOH溶于CHCl3)纯化。收集白色粉末固体(0.180克，产率41％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(2s，6H)，1.37(s，3H)，1.44(3，3H)，1.49(m，2H)，1.88(dt，1H)，2.08(m，2H)，2.29(s，4H)，2.40(m，2H)，2.90(d，1H)，3.09(s，1H)，3.73(s，3H)，3.99(dd，1H)，4.14(t，1H)，4.26(dt，2H)，4.39(d，1H)，4.63(d，1H)，4.95(s，1H)，5.48(d，1H)，5.68(d，1H)，6.65(d，1H)，6.74(d，1H)；质谱计算质量＝585.6测定值＝586.4(M+H).
向被保护的半乳糖中间体中加入30毫升1M盐酸和20毫升丙酮。室温搅拌该混合液3小时。去除溶剂后最终产物真空干燥。收集白色固体：质谱计算质量＝505.5，测定值＝506.4(M+H)。
实施例4.制备1，2∶3，4-二-氧-异亚丙基-D-吡喃半乳糖的氯甲酸酯。
Figure A20048000401000131
  试剂   分子量   重量   毫摩尔数   摩尔当量
  1，2∶3，4-二-氧-异亚丙基-D-吡喃半乳糖   260   1.00g   3.85   1
  20％碳酰氯的甲苯溶液   -   20ml   -   -
1，2∶3，4-二-氧-异亚丙基-D-吡喃半乳糖的氯甲酸酯
在惰性气体环境下，向搅拌的20％碳酰氯甲苯溶液中，通过注射器加入1，2∶3，4-二-氧-异亚丙基-D-吡喃半乳糖。室温搅拌产生的澄清无色溶液30分钟。搅拌完成后，溶液吹泡通入氩气20分钟左右去除多余的碳酰氯。去除溶剂，真空干燥产物18小时。产物无需进一步纯化或鉴定即可使用。
实施例5：制备二糖-氢可酮。
Figure A20048000401000141
制备氢可酮-二糖复合物的通用方案：
如下所述，将被保护的呋喃甘露糖(1)转变成为三氯乙酰亚氨酸酯(2)。根据先前的文献，可将该糖进而偶联于一个正交保护的木糖(3)，从而提供了相应的二糖(4)。加入催化量的酸以促进二糖的形成。利用正交保护方案可以在异亚丙基存在下通过四丁基氟铵选择性去除甲硅烷基保护基团，产生游离的伯醇(5)。采用制备半乳糖和核糖偶联物中已描述的方法，可将该醇转变为氯甲酸酯(6)，并进而与烯醇化氢可酮偶联(7)，产生碳酸盐(8)。用标准方法脱去保护即可生成氢可酮-二糖偶联物。
制备呋喃甘露糖的三氯乙酰亚氨酸酯(2)
将1，2∶3，4-二-氧-异亚丙基-D-吡喃半乳糖(1，0.50克，1.9毫摩尔)溶解在5毫升无水二氯甲烷中。之后，在该溶液中加入三氯乙腈(0.67毫升，6.7毫摩尔)，再加入干燥的K2CO3(0.54克，3.8毫摩尔)。然后在氩气下，室温搅拌反应物过夜。定性薄层色谱(2∶1己烷/丙酮)分析该反应混合物表明需要的三氯乙酰亚氨酸酯已经形成，因为起始材料呋喃甘露糖的相应的点已消失，同时出现了一种新的移动更快的点。这与先前的文献报道相一致。通过烧结玻璃过滤反应物，收集滤出液，高真空旋转蒸发除去溶剂。产出一种粘性油状物，将其在高真空下贮存过夜得到固体。
实施例6：在“厨房测试(Kitchen Test)”中镇静剂的稳定性
为了确定该合成偶联物中活性镇静剂的可利用性，进行了从偶联物释放该镇静剂的尝试。在一次厨房测试中，我们测试了该偶联物进入任一瘾者体内环境后的稳定性。因此，该“厨房测试”是一种测试此镇静剂偶联物“街头安全”模式。在(80-90℃)水浴中加热该偶联物1小时以上，pH范围1-12。此pH范围几乎包括了任何可以从商店或药店买到的商品溶液。从偶联物释放的镇静剂用HPLC监测，并用母剂镇静剂的剂量反应校正曲线对其定量。
仅采用瘾者可获得的溶液，将偶联物溶于水。不溶于水的偶联物或者(a)用最少量(≤5％ v/v)的有机溶剂溶解[如：DMSO，甲醇或者乙醇]，(b)作为悬液加入该溶液，或者(c)完全溶于氯仿中并等份分装在实验管中蒸发掉氯仿，仅留下已知量的偶联物。关于该偶联物的制备，将该偶联物加入不同pH值的溶液中，加热0、5、15或60分钟。在上述时间点，从水浴中取出各测试管，用预冷的磷酸缓冲液(100mM，pH＝7.4，4℃)中和。
该厨房测试程序如下：
1.用HPLC级水制备pH溶液[1，4，7，9，12]，用NaOH或HCl滴定。
2.准备热水浴，保持温度在80-90℃。
3.如上述所述，制备浓度为1mg/ml的偶联物。
4.将250μl偶联物加入750μl pH溶液(最终实验体积为1ml，如果偶联物蒸发掉CHCl3，在实验管中加入1ml pH溶液)。
5.将偶联物加入pH溶液后，立即将实验管置于热水浴中(80-90℃)。
6.于所示时间点将实验管从热水浴中取出，用1ml预冷的磷酸盐缓冲液中和[0时间点的实验管并未加热，但用磷酸盐缓冲液中和后立即将偶联物加入pH溶液中]。
7.在等份分装的样品作HPLC分析前，调整每管的体积到2毫升，以计量蒸发造成的浓度变化。
HPLC分析之后，释放的镇静剂量通过母药物的校正曲线推断，并将镇静剂释放百分率(w/w，根据偶联物种类的理论进样量)对时间作图。
用厨房测试分析了核糖-氢可酮偶联物TM34。下表中列出了游离氢可酮百分率(与0时间点相比)相对时间增长的结果。
厨房测试核糖-氢可酮的稳定性
  溶液   分钟
  5   15   60
  释放的氢可酮百分比*
  pH1   8   18   27.8
  pH4   11   12.6   19.6
  pH7   12   16   23.4
  pH9   9   11   21
  pH12   44   33   41.1
*与0时间点游离氢可酮水平相比
该核糖偶联物在pH不为12时都相当稳定，90℃水浴1小时后氢可酮的释放量在27.8％或者更少。在pH为12时，该偶联物释放了不到一半的氢可酮，并且在5分钟之后不再释放。
实施例7：氢可酮与核糖-氢可酮的口服生物利用度比较
将氢可酮酒石酸氢盐和含有等量氢可酮(0.2143毫克)的核糖-氢可酮(TM34)包装于明胶胶囊中喂给雄性Sprague-Dawley大鼠(大约300克)。核磁共振测定核糖-氢可酮中氢可酮的含量为66％。
表1.口服给药-核糖-氢可酮或氢可酮-酒石酸氢盐的血清浓度(ng/ml)
小时   核糖-氢可酮   核糖-氢可酮   核糖-氢可酮   核糖-氢可酮   氢可酮   氢可酮   氢可酮   氢可酮
  #1   #2   #3   #4   #1   #2   #3   #4
  0   0   0   0   0   0   0   0   0
  0.5   12   7.3   12.9   12.3   10.2   14.8   6.3   8.6
  1.5   8.4   11   8.7   10.6   6.8   7.9   10.1   4.7
  3   2.4   7.6   2   1.6   0.6   8.3   3.5   0.2
  5   1.3   2.6   0.2   0.5   4.6   0.7   2.7   0.1
  8   1.1   2.9   0.8   1.2   2.1   2.1   0.9   5.5
  12   1.2   2.2   0.7   0.9   0.5   1   0.9   2.6
AUC   33   54   29   33   37   47   35   37
  平均AUC+/-标准差   37   11   平均AUC+/-标准差   39   5
表2.口服给药-平均血清浓度(ng/ml+/-标准差)
  Ribose-HC   Hydrocodone
  小时   平均值   标准差   平均值   标准差
  0   0   0   0   0
  0.5   11.1   2.6   10.0   3.6
  1.5   9.7   1.3   7.4   2.3
  3   3.4   2.8   3.2   3.7
  5   1.2   1.1   2.0   2.0
  8   1.5   0.9   2.7   2.0
  12   1.3   0.7   1.3   0.9
表3.口服给药时核糖-氢可酮与氢可酮的血清浓度峰值-Cmax(ng/ml)
  样本   1号大鼠   2号大鼠   3号大鼠   4号大鼠   平均值   标准差
  核糖-氢可酮   12   11   12.9   12.3   12.1   0.8
  氢可酮   10.2   14.8   10.1   8.6   10.9   2.7
口服给药时，核糖-氢可酮TM34和氢可酮酒石酸氢盐的生物利用度几乎相等(表1-3)。核糖-氢可酮的曲线下面积(AUC)是氢可酮酒石酸氢盐的的95％(分别为37和39)。核糖-氢可酮的平均血清浓度峰值(Cmax)是氢可酮酒石酸氢盐的111％(分别为12.1和10.9)。口服核糖-氢可酮(TM34)或氢可酮酒石酸氢盐的血清浓度曲线如图1所示。
实施例8：氢可酮与核糖-氢可酮的鼻内给药生物利用度比较
将氢可酮酒石酸氢盐和含有等量氢可酮(0.2143毫克)的核糖-氢可酮(TM34)鼻内给药于雄性Sprague-Dawley大鼠(大约300克)。将磷酸盐缓冲液配制的药物直接给药于大鼠鼻孔。
鼻内给药时，核糖-氢可酮TM34的生物利用度低于氢可酮酒石酸氢盐。核糖-氢可酮曲线下面积(AUC)是氢可酮酒石酸氢盐的20％(分别为1490和7303)。而且，核糖-氢可酮的平均血清浓度峰值(Cmax)是氢可酮酒石酸氢盐的36％(分别为51和143)。鼻内给药时，核糖-氢可酮(TM34)或氢可酮酒石酸氢盐的血清浓度曲线如图2所示。
实施例9：氢可酮与核糖-氢可酮的静脉给药生物利用度比较
将氢可酮酒石酸氢盐和含有等量氢可酮(0.2143毫克)的核糖-氢可酮(TM34)静脉给药于雄性Sprague-Dawley大鼠(大约300克)。将磷酸盐缓冲液配制的药物通过尾静脉注射给药。
静脉给药时，核糖-氢可酮TM34的生物利用度低于氢可酮酒石酸氢盐。核糖-氢可酮曲线下面积(AUC)是氢可酮酒石酸氢盐的的41％(分别为4145和10233)。核糖-氢可酮的平均血清浓度峰值(Cmax)是氢可酮酒石酸氢盐的86％(分别为123和143)，因此，生物利用度降低实质上是由于核糖-氢可酮的清除速率上升所致。静脉给药的核糖-氢可酮(TM34)或氢可酮酒石酸氢盐的血清浓度曲线如图3所示。
综上所述，实施例7到实施例9说明呋喃核糖基团与氢可酮的C6位结合产生了一种药物滥用可能性降低的化合物。该化合物的口服生物利用度维持不变，而鼻内给药或静脉给药的生物利用度都大大降低，因此可以减少这些途径给药时该化合物所产生的欣快作用。而且，实施例8说明核糖-氢可酮偶联物通过鼻粘膜的吸收基本上被阻断了，表明这种偶联物穿过细胞膜(很可能包括血脑屏障)的能力降低了。这一性能可进一步降低镇静剂偶联物通过鼻内或静脉给药时的滥用可能性，因为镇静剂必须穿过血脑屏障才能产生欣快作用。实施例9阐明静脉注射核糖-氢可酮偶联物的清除速率增加，提出了另外一种降低镇静剂偶联物滥用可能性的机制。
实施例10：氢可酮与半乳糖-氢可酮的口服生物利用度比较
将氢可酮酒石酸氢盐和含有等量氢可酮(0.2143毫克)的半乳糖-氢可酮(TMb20)包装于胶囊中喂给雄性Sprague-Dawley大鼠(大约300克)。
口服给药时，半乳糖-氢可酮TMb20接近于氢可酮酒石酸氢盐的生物利用度。半乳糖-氢可酮曲线下面积(AUC)是氢可酮酒石酸氢盐的70％(分别为422和601)。半乳糖-氢可酮的平均血清浓度峰值(Cmax)是氢可酮酒石酸氢盐的72％(分别为61和85)。口服半乳糖-氢可酮(TMb20)或氢可酮酒石酸氢盐的血清浓度曲线如图4所示。
实施例11：氢可酮与半乳糖-氢可酮的鼻内给药生物利用度比较
将氢可酮酒石酸氢盐和含有等量氢可酮(0.2143毫克)的半乳糖-氢可酮(TMb20)鼻内给药于雄性Sprague-Dawley大鼠(大约300克)。将磷酸盐缓冲液配制的药物直接给药于大鼠鼻孔。
鼻内给药时，半乳糖-氢可酮TMb20略低于氢可酮酒石酸氢盐的生物利用度。半乳糖-氢可酮曲线下面积(AUC)是氢可酮酒石酸氢盐的83％(分别为3203和3845)。而且，半乳糖-氢可酮的平均血清浓度峰值(Cmax)是氢可酮酒石酸氢盐的36％(分别为130和112)。鼻内给药时，半乳糖-氢可酮(TMb20)或氢可酮酒石酸氢盐的血清浓度曲线如图5所示。

Claims (37)

1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含：
管制药物；和与所述管制药物共价结合的糖，该结合能够使所述管制药物失去药理活性或大大降低其活性。
2.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于，所述糖为一种水溶性糖。
3.如权利要求2中所述的组合物，其特征在于，所述水溶性糖选自呋喃核糖、核糖、半乳糖、吡喃半乳糖、木糖、呋喃甘露糖，或者它们的组合。
4.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述糖包含少于50个单糖。
5.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述糖包含少于10个单糖。
6.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述糖包含少于5个单糖。
7.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述糖包含4个单糖。
8.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述糖包含3个单糖组成。
9.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述糖包含2个单糖。
10.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述糖包含1个单糖。
11.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述共价结合的化学基团是呋喃核糖。
12.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述化学基团通过酯键或碳酸盐键与所述管制药物相结合。
13.如以上任何一项权利要求中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是可待因。
14.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是芬太奴。
15.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是氢可酮。
16.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是氢化吗啡酮。
17.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是羟甲左吗喃。
18.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是美撒痛。
19.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是吗啡。
20.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是氧可酮。
21.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是丙氧芬。
22.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是噻哌苯胺。
23.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是安非他明。
24.如权利要求1-12中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物是利他林。
25.如以上任何一项权利要求中所述的一个组合物，其特征在于，经非胃肠道注射给药可拮抗所述管制药物以其药理学活性形式释放，从而减少或防止欣快作用。
26.如权利要求1-24中所述的组合物，其特征在于，当口腔途径给药于病人时，所述管制药物以其药理学活性形式释放。
27.如权利要求1-24中所述的组合物，其特征在于，经鼻内途径给药可拮抗所述管制药物以其药理学活性形式释放和/或吸收，从而减少或防止欣快作用。
28.如权利要求1-24中所述的组合物，其特征在于，经吸入途径给药可拮抗所述管制药物以其药理学活性形式释放和/或吸收，从而减少或防止欣快作用。
29.如权利要求1-24中所述的组合物，其特征在于，所述管制药物在胃中酸存在下、或在肠道或血清中的酶存在下，以其药理学活性形式释放。
30.如权利要求1-24中所述组合物的口服制剂，其特征在于，所述管制药物在胃中酸存在下、或者在肠道中的酶存在下，以其药理学活性形式释放。
31.如权利要求1-24中所述的组合物，其特征在于，经非胃肠道注射给药可拮抗管制药物通过血脑屏障以其药理学活性形式吸收，从而减少或防止欣快作用。
32.一种将管制药物输送到病人体内以获得治疗作用、而基本上无欣快作用的方法，其特征在于，该方法包括让病人口服权利要求1-24中所述的组合物。
33.一种将管制药物输送到病人体内以获得治疗作用、而基本上无欣快作用的方法，其特征在于，该方法包括给病人非胃肠道注射权利要求1-24中所述的组合物。
34.一种防止管制药物欣快作用的方法，其特征在于，该方法包括提供一种与糖共价结合的管制药物。
35.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含：
管制药物；和与所述管制药物共价结合的糖，该组合物能够产生具有治疗作用的平均血清浓度峰值(Cmax)和曲线下面积(AUC)。
36.如权利要求35中所述的组合物，其特征在于，该组合物降低峰值所伴随的欣快作用。
37.如权利要求35中所述的组合物，其特征在于，该组合物削平、降低或延缓Cmax峰。
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