CN101076354A

CN101076354A - 用于肠道给药的载体

Info

Publication number: CN101076354A
Application number: CNA2005800262677A
Authority: CN
Inventors: S·M·维斯特; E·区格鲁
Original assignee: LIFE HEALTH SCIENCE Pty Ltd
Current assignee: LIFE HEALTH SCIENCE Pty Ltd
Priority date: 2004-08-03
Filing date: 2005-08-03
Publication date: 2007-11-21
Anticipated expiration: 2025-08-03
Also published as: CN101076354B; ZA200700469B

Abstract

本发明提供了一种用于生物活性化合物肠道给药的载体，所述载体包含有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物。

Description

用于肠道给药的载体

技术领域

本发明涉及用于生物活性化合物肠道给药的载体。

背景技术

本说明书中，虽然提到或讨论到某篇科技文献、某种认识或某个知识点，但这种引用或讨论并不视为承认该文献、认识或知识点在优先权日是部分公知常识，或者认为与解决本说明书所涉及的问题相关。

药物输送的主要目的是要在作用位点获得合适的生物作用。如果药物制剂不具有正确的物化特性以使其在作用靶位点释放，药物的生物活性将达不到最佳效果，所以选择何种制剂对药效至关重要。

药物有不同剂型，通常分为经肠道剂型和非经肠道剂型。经肠道剂型是指经胃肠(GI)系统进入体内的给药形式。非经肠道剂型是指除GI系统之外的所有给药形式。这种分类强调了GI系统会产生特定的药物代谢动力学结果，而非肠道途径则不会发生这种情况，尤其是肝脏首过代谢。给药剂型的显著差异通常如下表所示。

肠道给药非肠道给药

丸剂、片剂和胶囊剂鼻内给药

肠溶包衣制剂皮下给药

持续释放制剂肌肉注射

口服液制剂静脉注射

颊部/舌下给药局部制剂

直肠给药透皮给药

肠道给药是指通过GI系统给药，药物在那儿吸收并通过血液分布到作用靶位点。经口输送的药物通过肠道吸收，经颊部输送的药物通过口腔吸收，经肠输送的药物通过直肠吸收。

口服药输送是依靠GI系统的正常消化过程进行。口服药剂一经吞咽后即通过食道到达胃部。胃有三项工作要做：(1)储存，这需要胃上部松弛并接收大量吞咽物；(2)将吞咽物与消化液混合，这需要胃下部通过肌肉活动来混合这些吞咽物；(3)缓慢将内容物排空并送到小肠内。有一些因素会影响胃部排空，包括食物种类(主要是脂肪和蛋白质成分)和胃部肌肉活动程度。因为食物是在小肠内消化并溶解到胰、肝脏和肠的分泌液中，所以肠中内容物被混合并向前推进以继续消化。

最后，所有消化了的营养物质被肠壁吸收。未消化的物质进入结肠并排出体外。正常的控制药物释放至靶位点和从靶位点清除效率的消化过程是在(1)胃将药物排空至小肠时，和(2)吸收前在肠系统内的停留时段。遗憾的是，这些过程无法控制。不过，指导病人饭前、饭后或饭中服药有可能使这些过程的效果最佳。

GI系统的化学环境对口服药的输送也很重要。这种药必须是在GI系统各部分的不同pH下均稳定的剂型。如果该药形成不能吸收的络合物，或者被化学降解或酶解，则药物吸收量会减少。该药还必须能溶解在GI流体中以便吸收。药物沉淀是指药物形成固体颗粒，然后与溶液分离。肠道固体颗粒吸附是指固体吸附药物，使药物与溶液分离。沉淀和吸附都会减少药物吸收。多数情况下，通过化学或制剂途径可避免降解和络合的情况，或至少减少到最低程度，从而消除它们对药物吸收的限制。

另外，如果药物通过肠或胃壁吸收，则该药物必然经过肝脏。而肝脏的生理功能是将外来化合物从体内排出。所以药物在到达血液之前，其大部分(例如40-50％)可能都被代谢并排出体外。通过口腔内(颊部/舌下)或直肠内(栓剂)吸收药物，有可能减少肝脏对肠道给药的影响，不过这些途径并不是任何时候都合适。

在药物释放至作用靶位点的过程中药物制剂的作用不容忽视。对任何药物来说，改变制剂都有可能使其生物利用度发生重大变化。因为药物必须在溶解状态下才能经由GI系统被吸收，所以可以想到药物的生物利用度按以下顺序递减：溶液＞悬浮液＞胶囊＞片剂＞包衣片。虽然这一顺序并非绝对化，但却有指导作用。

改善肠道给药生物活性化合物的生物利用度的措施包括使用前药形式，例如硫酸吗啡，或者使用赋形剂以改善吸收。仍然需要开发肠道制剂以进一步改善生物活性化合物的生物利用度。

发明内容

已经发现包含电子转移剂磷酸盐的载体组合物能增加肠道给药的生物活性化合物的功效。

根据本发明的第一个方面，提供了一种用于生物活性化合物肠道给药的载体，所述载体包含有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物。

根据本发明的第二个方面，提供了一种用于改善肠道给药的生物活性化合物的功效和输送的方法，所述方法包含将生物活性化合物与包含有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物的载体混合的步骤。

优选的是，该电子转移剂的磷酸盐衍生物选自生育酚磷酸盐衍生物、生育三烯酚磷酸盐衍生物及其混合物。

本发明还提供有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物，如生育酚或生育三烯酚磷酸盐衍生物，与其他赋形剂一起在制造用于生物活性化合物肠道给药的载体上的应用。

本发明还提供一种用于肠道给药的药物组合物，其包含一种或多种生物活性化合物和一种载体，该载体包含有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物，例如生育酚或生育三烯酚磷酸盐衍生物。

根据本发明的第三个方面，提供了一种用于改善肠道给药的生物活性化合物的功效和输送的方法，所述方法包含将生物活性化合物与包含有效量的、电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物络合物的载体混合的步骤。

根据本发明的第四个方面，提供了用于生物活性化合物肠道给药的载体，所述载体包含有效量的、电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物络合物。

本发明的一个优选方案中，载体和生物活性化合物是肠溶衣包覆剂型。该肠溶衣必须在胃中(低pH)不能溶解且不会被唾液酶降解，但在胃之后的pH大于6的吸收部位能溶解或崩解。典型的肠溶衣是水溶性聚合物，例如纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。肠溶衣的优点在于它能增加这种可能性，即载体和生物活性化合物在吸收部位彼此靠近从而使载体对生物活性化合物的功效和输送发挥最大作用。例如，片剂或胶囊可以包一层肠溶衣，或者保健食品中可以含有包肠溶衣的装于微胶囊内的颗粒。

本说明书所用术语“载体”包括肠道给药的所有剂型。它包括但不限于丸剂、片剂、胶囊剂、液体制剂、保健食品、膳食补充剂、锭剂、栓剂。

本说明书所用术语“有效量”是指电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物的量，这个量能辅助生物活性化合物的吸收达到经检测对减少病人的一种或多种病症有效的量。该有效量可以达到载体总重量的99.99％w/w。本领域的技术人员会理解，实际量是依生物活性化合物而变动的。该有效量将足以使保证生物活性化合物的治疗范围内的生物活性化合物量释放。所用有效量还取决于电子转移剂的磷酸盐衍生物是否用于辅助制剂特性，如溶解性或表面活性。如果电子转移剂的磷酸盐衍生物用作增溶剂，则有效量将取决于制剂中的药物浓度，可以为40-90％w/w，优选为45-75％w/w，更优选为50-60％w/w。如果电子转移剂的磷酸盐衍生物不要求用于溶解特性，则有效量可以为0.01-20％w/w，优选为1-15％w/w，更优选为5-10％w/w。

优选的是(不要求溶解性时)，电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物的有效量为载体总重量的0.1-10％w/w，更优选为5-10％w/w，最优选为7.5％w/w。

本说明书所用术语“电子转移剂”是指可被磷酸化、(非磷酸化形式)能接收一个电子产生较稳定的分子基团或接收两个电子以使该化合物参与可逆氧化还原系统的一类化学物质。可被磷酸化的电子转移剂化合物类例如包括羟基苯并二氢吡喃，其包括对映体和外消旋形式的α、β、γ、δ-母育酚；电子转移剂K1和辅酶Q的还原形式对苯二酚；包含维生素A的羟基类胡萝卜素；维生素D₂和维生素C。优选的是，电子转移剂选自生育酚和其他母育酚、维生素A、电子转移剂K1及其混合物。

更优选的是，电子转移剂选自母育酚及其混合物。母育酚包括6-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃衍生物的所有异构体(见以下结构)，其中R₁、R₂和R₃可以是H或甲基，即α-5，7，8-三甲基、β-5，8-二甲基、γ-7，8-二甲基和δ-8-甲基衍生物。在生育酚中，R₄被4，8，12-三甲基十三烷取代并且第2、4和8位(见*)可以是有R或S活性的立体异构体和外消旋体。在生育三烯酚中，R₄被4，8，12-三甲基十三烷-3，7，11三烯取代并且第2位可以具有如R或S立体异构体的立体活性或外消旋性。最优选的是，电子转移剂是α-生育酚或生育三烯酚。

本说明书所用术语“磷酸盐衍生物”是指磷酸化的电子转移剂的酸形式，磷酸盐包括金属盐类，例如钠、镁、钾和钙以及其他任何磷酸盐质子被其他例如乙基或甲基或磷脂酰基团的取代基所取代的衍生物。该术语包括磷酸盐衍生物的混合物，尤其是那些由磷酸化反应得到的磷酸盐衍生物，以及包括每个单独的磷酸盐衍生物。例如，该术语包括磷酸一生育酚(TP)和磷酸二生育酚(T2P)的混合物以及单个的TP和T2P。合适的混合物在国际专利申请PCT/AU01/01475中有所记载。

优选的是，一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物选自磷酸一生育酚、磷酸二生育酚、磷酸一生育三烯酚、磷酸二生育三烯酚及其混合物。最优选的是，一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物是一种或多种磷酸一生育酚、磷酸二生育酚、磷酸一生育三烯酚和磷酸二生育三烯酚的混合物。

某些情况下，如果对例如增加水溶性的其他特性有需求时，就可能有必要使用例如为磷脂的磷酸盐衍生物。磷脂衍生物是有机磷酸盐的氨基烷基衍生物。这些衍生物可由具有R₁R₂N(CH₂)_nOH结构的胺制得，其中n是整数1-6，R₁和R₂可以是H或3个或少于3个碳原子的短链烷基。R₁和R₂可以相同或不同。磷脂衍生物的制备过程为：用磷酸盐本体取代电子转移剂的羟基质子，然后与例如为乙醇胺或N，N’-二甲基乙醇胺的胺反应产生电子转移剂的磷脂衍生物。磷脂衍生物的一种制备方法是使用例如为吡啶或三乙胺的碱性溶剂与三氯氧磷制成中间物，然后与胺的羟基反应，得到相应的磷脂衍生物，例如磷酸胆碱(P cholyl P)、磷酸二氢生育酚(ocopheryldihydrogen phosphate)。

某些情况下，如果要用到例如较高稳定性或释放性能的其他特性时，还可以使用电子转移剂的磷酸盐衍生物络合物。该术语“磷酸盐衍生物络合物”是指电子转移剂的一种或多种磷酸盐与一种或多种选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质(国际专利申请PCT/AU01/01476中有记载，其通过引用合并于此)的络合剂的反应产物。

优选的络合剂选自精氨酸、赖氨酸和例如为以下分子式的三取代胺：

NR¹R²R³

其中，R¹选自混合有C6-C22烷基的直链或支链及其羰基衍生物，R²和R³各选自H、CH₂COOX、CH₂CHOHCH₂SO₃X、CH₂CHOHCH₂OPO₃X、CH₂CH₂COOX、CH₂COOX、CH₂CH₂CHOHCH₂SO₃X或CH₂CH₂CHOHCH₂OPO₃X，假定R²和R³都不是H时，X是H、Na、K或链烷醇胺；以及R¹是RCO时，则R²可以是CH₃，R³可以是(CH₂CH₂)N(C₂H₄OH)-H₂CHOPO₃，或者R²和R³都可以是N(CH₂)₂N(C₂H₄OH)CH₂COO-。

优选的络合剂包括精氨酸、赖氨酸或亚氨基二丙酸月桂酯，其中碱性氮中心和磷酸酯之间发生络合，形成稳定的络合物。

本说明书所用术语“生物活性化合物”是指对人或动物的治疗有生物作用的化合物。生物活性化合物包括药品、营养添加剂、药物、维生素、植物化学成分、药用化妆品、营养保健品、营养物质和其他对人或其他动物的预防或治疗有益的保健添加剂。生物活性物质例如包括但不限于例如为吗啡和左啡诺的麻醉镇痛剂，例如为可待因和醋氨酚的非麻醉镇痛剂、例如为可的松的类皮质激素、例如为二异丙酚的麻醉剂、例如为车莨菪碱的止吐剂、例如为肾上腺素和多巴胺的类交感神经药物、例如为苯妥英前药的抗癫痫剂、例如为布洛芬的消炎药、包括甲状腺素的甲状腺荷尔蒙和抗甲状腺药物、包括α-红没药醇、丁子香酚、水飞蓟宾、大豆异黄酮的植物化学成分，包括桃叶珊瑚苷和梓醇的环烯醚萜苷，包括从山金车属Arnica chamissonis中提取的假愈创木内酯(pseudoguaianolide)的倍半萜烯内酯，包括迷迭香酸和迷迭香酚的萜烯，包括水杨酸酯、水杨醇、水杨苷和水杨酸、三萜烯taxasterol或α-山莴苣醇和异山莴苣醇、p-羟苯乙酸衍生的蒲公英甙的酚苷，包括熊果苷的对苯二酚衍生物，包括姜辣醇和姜醇(shagaol)、金丝桃素、斯达汀(statin)的苯基链烷酮，以及包括黄腐酚、蛇麻酮、含律草酮、2-甲基-3-丁烯-2-醇(2-methylbut-3-en-2-ol)的酰基间苯三酚(acylphloroglucide)。营养保健品和营养物质例如包括维生素、产生荷尔蒙的重要前体分子、矿物质、蛋白质、氨基酸、例如为葡萄种子提取物、麻黄素、DHEA、异黄酮、植物甾醇或类似生物剂的植物提取物。该生物活性化合物还可以是肽、多肽或蛋白质。它可以是任何包含磷酸盐衍生物的合适剂型。

本领域的技术人员应知道，载体内还可能包括其他赋形剂。其他赋形剂的选择将依生物活性化合物的特征而定。其他赋形剂例如包括溶剂、表面活性剂、软化剂、防腐剂等。其他赋形剂的选择还取决于所采用的给药形式。

附图说明

图1：3小时以上测得的5mg/kg硫酸吗啡、5mg/kg有磷酸生育酚载体的吗啡和对照对大鼠缩爪潜伏期的影响(合并数据)。

图2：CoQ₁₀和CoQ₉的标准曲线。

具体实施方法

通过以下非限制性的例子对本发明作进一步解释和说明。

例1

在本实验中，对本发明的吗啡组合物和硫酸吗啡(目前用的吗啡肠道制剂)之间的功效进行比较。比较经吗啡处理和未经吗啡处理的大鼠受热后缩爪所用时间，以此测定药物的作用。

材料

动物：九只有知觉的Sprague-Dawley大鼠，每只体重350-450克。

处理组：

1.对照：水，

2.硫酸吗啡，

3.有TPm的吗啡：置于含水(59％)和磷酸生育酚混合物(27％)的载体内的盐酸吗啡(14％)(TPm)。该TPm含磷酸一生育酚和磷酸二生育酚。

制剂2和3用水稀释，使吗啡终浓度达到5mg/ml。例如，0.357克制剂3与0.643克水混合，得到吗啡终浓度5％。然后将该液体制剂经口给动物灌胃(管子插到胃内)。

方法

将9只实验用大鼠分成三组。第一次处理后，让大鼠休息，每组进行不同处理。重复上述过程直到每只大鼠都经过其中一种处理。

给动物经口灌胃5mg/(kg·bw)剂量的水、硫酸吗啡和有TPm的吗啡。在1、2、4和6小时时进行镇痛检测，每个时间点检测每只大鼠的缩爪潜伏期三次(如果使用同一只爪，应至少间歇5分钟)。

使用一台用于快速有效显示对小型实验动物镇痛水平的足底镇痛仪。该仪器向动物后爪施加热源(~45℃，红外光照射)，然后测定后爪从热源缩回所用时间(缩爪潜伏期)。该热源(平板)提供恒定的表面温度。它有一个内置的精确度为0.1℃的数字温度计和精确度为0.1秒的计时器。将动物放在热平板上，置于罩在平板上的透明丙烯酸树脂笼内，然后监测其缩爪反应。产生缩爪反应之前时间增加说明痛觉丧失。每个时间点每只动物检测3次(即：每个时间点时给每只大鼠后爪加热三次)。

结果如图1所示。硫酸吗啡和磷酸生育酚载体内的吗啡都引起潜伏期增加，痛觉丧失。磷酸生育酚载体内的吗啡引起的潜伏期较大，即维持的时间长于硫酸吗啡。也就是说，口腔给药后，本发明的载体内的吗啡可产生持续镇痛作用达2小时之久，而硫酸吗啡只在第一小时有镇痛作用。有关曲线图点的标准误差条图除1小时时间点之外都没有重叠，在1小时时间点处水性硫酸吗啡和吗啡TPm制剂有相同的活性。在后面的时间点，吗啡TPm制剂产生持续的痛觉丧失。

统计分析：硫酸吗啡和吗啡TPm制剂之间的比较

1.60分钟 t＝2.598(p＜0.02)

2.120分钟 t＝4.815(p＜0.0005)

3.240分钟 t＝4.351(p＜0.001)

4.360分钟 t＝3.094(p＝0.005)

结论

相同量的吗啡和硫酸吗啡制剂，使用TPm载体会在较大时间内产生持续的痛觉丧失。虽然在1小时时间点时结果不明显，但在随后的所有时间点TPm制剂的统计结果很明显。

例2

本例研究在给予豚鼠下列制剂后辅酶Q10(CoQ10)在其体内的生物利用度：

A.CoQsol

B.MCT内CoQsol和TPM

C.MCT油(对照)

材料和方法

制剂

含2∶1w/w的磷酸一生育酚(TP)和磷酸二生育酚(T2P)的磷酸生育酚混合物(TPM)由Phosphagenics公司制造。

CoQsol购自美国Doctor’s Trust Vitamins公司。

中链甘油三酯(MCT)由美国Abitec公司制造。

这些制剂包括：

A.CoQsol：每个软胶囊内含60mg CoQ和0.44ml药丸油性内容物。所以胶囊内容物中CoQ的浓度是60mg/0.44ml＝136mgCoQ/ml。每毫升CoQsol制剂中还含136IU d-α-生育酚和3705IU维生素A。赋形剂是米糠油、明胶、甘油、水、蜂蜡、胭脂树橙提取物和二氧化钛。

B.CoQsol+TPM：用一定浓度的CoQ制备该制剂，根据处理组的体重按30mg/(kg·bw)剂量给药，即大约0.21ml/(kg·bw)。每毫升制剂含CoQ和TPM各140mg/ml，以及用作稀释剂的MCT。

C.MCT(赋形剂)：对照组按0.21ml/(kg·bw)剂量给予MCT。

动物

成年雌性豚鼠购自Monash大学的Animal Services，在开始处理前，先在Departmental Animal House适应性饲养最少5天。随机选取处理组动物(n＝10)，并在它们背部作上独特的鉴别记号(夹上毛发和颜色代码)，整个组圈养在一个大约1×4m大小、环境舒适的笼子内。CoQsol处理组的平均体重在第0天为0.795kg。CoQsol+TPM组的平均体重在第0天为0.746kg。对照组的平均体重在第0天为0.796kg。

食物和水：兔和豚鼠标准实验室颗粒饲料(Barastoc，Australia)。供水不限。

给药途径和方法：使用一个和注射器相连的塑料管按约0.21ml/(kg·bw)剂量给动物经口灌胃给药。

方法

CoQsol剂量：30mg/(kg·bw)/天

TPM剂量：30mg/(kg·bw)/天

给药频率：1天1次

给药期：26天

每周测一次体重。

处理期结束后，用CO₂气体将豚鼠窒息而死。用肝素化收集管进行心脏穿刺采血，然后离心分离血浆，-80℃储藏供提取CoQ用。

CoQ的提取和HPLC分析主要根据Aberg等(1992)“Distributionand redox state of ubiquinones in rat and human tissues”Arch.Biochem.Biophys.295：230-34中所述方法操作。

CoQ10和CoQ9水平增加说明其生物利用度和吸收增加。之所以CoQ9和CoQ10都检测，是因为豚鼠能合成CoQ的两种形式(9和10)。给予CoQ10能增加体内CoQ9和CoQ10水平，所以给药后评价该两种形式很重要。

结果：

血浆中CoQ₁₀和CoQ₉的浓度

血浆	CoQ₉峰面积	CoQ₁₀峰面积	CoQ₉浓度(ng/ml)	CoQ₁₀浓度(ng/ml)	CoQ₉浓度(ng/小瓶)	CoQ₁₀浓度(ng/小瓶)
血浆	CoQ₉峰面积	CoQ₁₀峰面积	CoQ₉浓度(ng/ml)	CoQ₁₀浓度(ng/ml)	CoQ₉浓度(ng/小瓶)	CoQ₁₀浓度(ng/小瓶)	对照
血浆C1血浆C2血浆C3血浆C4血浆C5血浆C6	0.1911461.265530.693270.8745540.5581850.90064	3.890952.622471.156162.295672.450035.16449	221769412074123	29219787172184388	118847603762	14698438692194	对照

血浆	CoQ₉峰面积	CoQ₁₀峰面积	CoQ₉浓度(ng/ml)	CoQ₁₀浓度(ng/ml )	CoQ₉浓度(ng/小瓶)	CoQ₁₀浓度(ng/小瓶)
血浆	CoQ₉峰面积	CoQ₁₀峰面积	CoQ₉浓度(ng/ml)	CoQ₁₀浓度(ng/ml )	CoQ₉浓度(ng/小瓶)	CoQ₁₀浓度(ng/小瓶)	血浆C7血浆C8血浆C9血浆C10均值	1.06740.190272	3.347573.207943.187971.14622	14722	25124123986	741149	12612012043107
CoQSol							血浆C7血浆C8血浆C9血浆C10均值	1.06740.190272	3.347573.207943.187971.14622	14722	25124123986	741149	12612012043107
CoQSol							血浆S1血浆S2血浆S3血浆S4血浆S5血浆S6血浆S7血浆S8血浆S9血浆S10均值	0.9023890.198460.329060.453070.533150.932970.545711.410970.6900340.28032	5.183532.457552.603983.00142.38622.047952.15182.165596.35543.61253	12423425971128731969335	389184195225179154161162477271	6212213035643698471742	195929811390778181239136120
CoQsol+TPM							血浆S1血浆S2血浆S3血浆S4血浆S5血浆S6血浆S7血浆S8血浆S9血浆S10均值			12423425971128731969335	389184195225179154161162477271	6212213035643698471742	195929811390778181239136120
CoQsol+TPM							血浆T1血浆T2血浆T3血浆T4血浆T5血浆T6血浆T7血浆T8血浆T9血浆T10均值	0.840190.170220.5030960.3723460.2673890.262820.3369230.105107	2.755454.478254.34934.924753.012396.293735.535985.519734.13633.49962	11519674833324310	207336327370226473416415311263	57103324161621523	103168163185113236208207155131167

上述结果未包括任何统计信息，正如微观营养研究领域所知，由于每个动物个体对CoQ10的需求不同而且只在需要时才吸收，因此动物间差异总是很大。这种较大的动物间差异导致出现大的标准差图，从而不能精确反映结果的意义。

图2为通过HPLC分析样品前血浆内CoQ10和CoQ9分析得到的标准曲线图(接近1的r²是较精确的结果)。

讨论

图2结果和上表显示经CoQsol+TPM处理的动物血浆中的CoQ水平比单独用CoQsol或对照处理的动物高。这说明磷酸生育酚混合物增加了CoQ10的生物利用度。

本说明书和权利要求书所用的“包括”一词和其形式并不限制本发明以排除任何变更或补充。

对本领域的技术人员来说，对本发明作出修改和改进是很显而易见的。所以这些修改和改进仍在本发明的范围内。

Claims

1.一种用于改善肠道给药的生物活性化合物的功效和输送的方法，所述方法包含将生物活性化合物与包含有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物的载体混合的步骤。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，电子转移剂选自包括对映体和外消旋形式的α、β、γ、δ-母育酚羟基的苯并二氢吡喃，电子转移剂K1和辅酶Q的还原形式对苯二酚；包含维生素A的羟基类胡萝卜素；维生素D₂和维生素C。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，电子转移剂选自生育酚和其他母育酚、维生素A、电子转移剂K1及其混合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，电子转移剂选自母育酚及其混合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，电子转移剂的磷酸盐衍生物选自生育酚磷酸盐衍生物、生育三烯酚磷酸盐衍生物及其混合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，电子转移剂的磷酸盐衍生物选自磷酸一生育酚、磷酸二生育酚、磷酸一生育三烯酚、磷酸二生育三烯酚及其混合物。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，磷酸盐衍生物选自磷酸盐、磷脂、磷酸盐络合物及其混合物。

8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括用肠溶衣将混合的载体与生物活性化合物包覆的步骤。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，生物活性化合物是吗啡。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，生物活性化合物是辅酶Q10。

11.一种用于生物活性化合物肠道给药的载体，所述载体包含有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物。

12.有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物与其他赋形剂一起在制造用于生物活性化合物肠道给药的载体上的应用。

13.一种用于肠道给药的药物组合物，其包含一种或多种生物活性化合物和一种载体，该载体包含有效量的、一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物。

14.一种用于改善肠道给药的生物活性化合物的功效和输送的方法，所述方法包含将生物活性化合物与包含有效量的、电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物络合物的载体混合的步骤。

15.一种用于生物活性化合物肠道给药的载体，所述载体包含有效量的、电子转移剂的一种或多种磷酸盐衍生物络合物。