CN1515294A - 一种含柘木提取物的固体制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含柘木提取物的固体制剂及制备方法。该制剂是由重量比为柘木活性成分提取浸膏：药用辅料＝4－8∶6－2组成的颗粒剂、片剂、胶囊剂或干糖浆剂等，其中柘木活性成分提取浸膏黄酮含量为3－40％，；7－葡萄糖－山奈酚(populnin)含量为0.3－4％。本发明制剂质量稳定，活性成分含量可控，抗肿瘤效果显著，无论从剂型还是质量均较原糖浆剂有很大的提高。
Description
技术领域
本发明涉及中药制剂及制备方法。具体涉及一种含柘木提取物的固体制剂及制备方法。
背景技术
柘木为桑科柘属植物Cudrania tricuspidata(Carr.)Bun.落叶灌木或小乔木，其功能为清热凉血，近代民间用于消化道肿瘤。主要化学成分为黄酮类、氧杂蒽酮类及多糖生物碱类，70年代至90年代，国内外学者(中日韩)对柘木抗癌作用进行研究，基本确认黄酮类化合物是柘木抗癌、抑癌有效成分，多糖参与了免疫调节，对抗癌具有协同作用。
在国内，有关柘木的药品开发始于60年代，研发成功的制剂为糖浆剂，并收载于部颁药品标准。经临床使用，证实柘木糖浆对消化道肿瘤患者化疗或放疗有辅助治疗作用，并能改善病人的生活质量。然而作为糖浆剂，柘木糖浆无定量标准，存在着诸多质量不稳定因素，如产气、沉淀严重等，并有较多防腐剂加入，产品携带、运输也不便，因此提高该产品内在质量，解决现有糖浆剂存在的问题，以适应现代用药的需求已显得更为迫切。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在现有柘木糖浆剂的基础上，提高柘木提取物的活性成份纯度，提供一种质量指标可控、稳定，疗效确切的新型含柘木提取物的固体制剂。
本发明公开的含柘木提取物的固体制剂是由重量比为柘木活性成份提取浸膏∶药用辅料＝4-8∶6-2组成的颗粒剂、片剂、胶囊剂或干糖浆剂等，其中柘木活性成份提取浸膏黄酮含量为3-40％，采用UV法测定；7-葡萄糖-山奈酚(populnin)含量为0.3-4％，采用HPLC法测定。
本发明所述药用辅料为制备固体制剂常用之辅料，如：淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、蔗糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉、可溶性淀粉、麦芽糊精、微粉硅胶和矫味剂等。
本发明所要解决的另一技术问题是公开上述柘木固体制剂的制备方法。
本发明所述含柘木提取物的固体制剂制备包括下列步骤：
(一)柘木总提取物制备
柘木小块以0％-60％醇水溶液每次5-10倍回流提取2次，每次1-5小时，合并提取液减压浓缩至相对密度1.06-1.07(80℃±10)，黄酮含量3-10％，populnin含量0.3-10％；
(二)柘木提取物纯化浸膏的制备
将步骤(一)得到的浓缩液通过填有吸附介质的柱，然后用0-95％醇水溶液梯度洗脱，收集50-90％醇之间洗脱液，浓缩、干燥、得到富含黄酮有效部位的浸膏粉；黄酮含量10-40％，populnin含量1-4％。
(三)固体制剂的制备
将上述步骤(二)获得的纯化浸膏按配比与药用辅料，以常规方法制成颗粒剂、片剂、胶囊剂或干糖浆剂等。
本发明制备方法中所使用的醇选自低级脂肪醇；所使用的吸附介质选自中低极性的大孔树脂、聚酰氨、硅胶或纤维素等。
本发明柘木活性成份提取物主要含黄酮、多糖类物质、黄酮中又可分甙与甙元二部分。Populnin是柘木中黄酮甙类化合物之一，结构为7-葡萄糖-山奈酚，可从柘木提取物中经硅胶、C18、凝胶等柱分离得到，其结构经UV、EI-MS、ESI-MS、及H-NMR光谱确认。
本发明对柘木提取物重点控制总黄酮和popunin的含量，可采用TLC法定性测定，再采用UV法和HPLC法定量测定，具体方法如下：
1.TLC法定性：取柘木提取物或制剂，经常规处理后与populnin对照品溶液一起，分别点样于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶3∶1)为展开剂，展开取出，喷洒AlCl3乙醇液，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱的位置上，显相同黄绿荧光斑点。
2.UV法定量：取一定量的提取物或制剂，经常规处理后，制成样品溶液，另配制一定浓度的populnin对照品溶液。各加一定量AlCl3及醋酸钾溶液后，照分光光度法(中国药典2000版，附录VB)，在420nm的波长处测定吸收度，计算总黄酮含量。本定量法对照品亦可用芦丁替代。
3.HPLC法定量：取一定量的供试品溶液与对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2000版，附录VID)注入液相色谱仪，测定populnin含量。检测波长：265nm，流动相：水-甲醇(60∶40)。
对本发明含柘木提取物固体制剂进行稳定性对照试验：
对包装的柘木颗粒进行了加速稳定性试验，试验条件为温度37℃，相对湿度75％，放置三个月，在0月、1月、2月、3月分别检查颗粒水分、颗粒粒度、溶化性、卫生学指标，实施了TLC鉴别，测定了颗粒的黄酮的含量。在试验期间，检查项目均符合现行版中国药典的要求，鉴别试验和含量测定值无显著性变化。
对本发明柘木提取物进行有关毒理和药效试验：
一、毒理学研究
柘木提取物最大给药量测定：柘木提取物灌胃给小鼠7、14、28g/kg，其最高剂量相当生药510g/kg，为临床使用剂量的101倍，结果动物无一死亡，亦未发现明显的毒副反应。结论：柘木提取物灌胃对小鼠的最大给药量为28g/kg。
二、药效试验
1.柘木提取物体外抗肿瘤活性试验
(1)对人HCT-116肠癌细胞生长活性的影响
柘木水提取物和柘木醇提物对人HCT-116肠癌细胞的生长活性具有明显的抑制作用。其中，柘木提取物最小抑瘤浓度为2.5×10-4g/ml；柘木醇提物最小抑瘤浓度为6.3×10-5g/ml。见表1。
表1 对人HCT-116肿瘤细胞生长的抑制率(％)
| 样品 | 受试样品浓度(g/ml) | 评价 | ||||
| 1×10-3 | 2.5×10-4 | 6.3×10-5 | 1.6×10-5 | 4×10-6 | ||
| 柘木水提物 | 96.4 | 65.5 | 15.7 | 19.3 | 4.1 | 有活性 |
| 柘木醇提物 | 82.4 | 87.0 | 44.6 | 5.6 | 2.5 | 有活性 |
(2)对人SGC-7901胃癌细胞生长活性的影响
柘木水提取物和柘木醇提物对人SGC-7901胃癌细胞的生长活性具有明显的抑制作用，其最小抑瘤浓度均为2.5×10-4g/ml。见表2。
表2 对人HCT-116肿瘤细胞生长的抑制率(％)
| 样品 | 受试样品浓度(g/ml) | 评价 | ||||
| 1×10-3 | 2.5×10-4 | 6.3×10-5 | 1.6×10-5 | 4×10-6 | ||
| 柘木水提取物 | 85.4 | 79.6 | 0 | 0 | 0 | 有活性 |
| 柘木醇提取物 | 86.7 | 87.8 | 0 | 0 | 0 | 有活性 |
柘木水提取物和柘木醇提物体外给药，对人HCT-116肠癌细胞或人SGC-7901胃癌细胞均有不同程度的直接抑制作用。
2.柘木提取物抗胃癌作用试验
灌胃给柘木提取物2.6、5.2g/kg，皮下注射氟尿嘧啶注射液100mg/kg，对裸小鼠所荷SGC-7901癌细胞的生长活性均有显著的抑制作用(P＜0.01或P＜0.05)，其抑瘤率分别为47.9％、32.2％、75.6％。见表3。
表3 柘木提取物对SGC-7901癌细胞株的抑制作用(X±SD)
剂量 动物数 腺瘤重量 抑瘤率
组别
g/kg×d 只 g ％
柘木提取物 20×28 6 0.590±0.236** -47.9
柘木提取物 10×28 6 0.768±0.296* -32.2
柘木提取物 5×28 6 0.936±0.155 -17.4
氟尿嘧啶 0.1×4 6 0.276±0.139** -75.6
模型对照 6 1.133±0.198
*P＜0.05，**P＜0.05，与模型对照比
柘木提取物口服给药，对人SGC-7901胃癌有抑制作用。
3.柘木提取物对5-TH3受体结合的抑制试验
表4柘木提取物对5-HT3受体[3H]GR65630结合的抑制率(％)
柘木提取物(mg/ml)
药物
0.01 0.1 1.0
柘木提取物 5.15±3.9 11.5±1.7 34.0±4.0
柘木提取物在浓度为1mg/ml时特异性结合的抑制率为34.0±4.0(％)，因此对5-HT3受体[3H]GR65630结合有一定的抑制作用。显示其有一定的对抗肿瘤化疗时呕吐的作用。
4.柘木提取物免疫活性试验
(1)对碳粒廓清能力的影响
灌胃给柘木提取物0.83g/kg、人参提取物0.16g/kg，每日1次，连续7日，小鼠吞噬指数K值和校正吞噬活性α值均有升高，与空白对照比差异显著(P＜0.05))。见表5。
表5 柘木提取物对小鼠碳粒廓清能力的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 吞噬指数K值 | 吞噬活性α值 |
| 空白对照 | 12 | 0.0263±0.0065 | 4.32±0.44 | |
| 柘木提取物 | 0.28 | 12 | 0.0285±0.0051 | 4.52±0.25 |
| 柘木提取物 | 0.83 | 12 | 0.0312±0.0038* | 4.75±0.42* |
| 人参提取物 | 0.16 | 12 | 0.0315±0.0053* | 4.70±0.37* |
*P＜0.05，与空白对照比
(2)对巨噬细胞吞噬能力的影响
灌胃给柘木提取物0.28、0.83g/kg、人参提取物0.16g/kg，每日1次，连续7日，小鼠对鸡红细胞的吞噬百分率或吞噬指数均有明显的提高，与空白对照比，差异显著或非常显著(P＜0.05或P＜0.01)。见表6。
表6 柘木提取物对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 吞噬百分率(％) | 吞噬指数 |
| 空白对照 | 12 | 51.5±5.4 | 0.638±0.081 | |
| 柘木提取物 | 0.28 | 12 | 59.2±9.5* | 0.883±0.215** |
| 柘木提取物 | 0.83 | 12 | 61.6±12.5* | 0.976±0.350* |
| 人参提取物 | 0.16 | 12 | 57.7±8.0* | 0.838±0.185** |
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照比
灌胃给柘木提取物0.83/kg，每日1次，连续7日，能显著提高小鼠对碳痢廓清的能力；灌胃给柘木提取物0.28、0.83g/kg，每日1次，连续7日，能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。
上述试验表明本发明含柘木提取物的固体制剂质量稳定，活性成分含量可控，抗肿瘤效果显著，无论从剂型还是质量均较原糖浆剂有很大的提高，具有广阔的市场应用前景。
具体实施方式
实施例1
100kg柘木小块，加水7倍，提取4小时，放出药液，进行第二次提取，加水5倍，提取时间3小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.07(80℃)，喷雾干燥，得干浸膏粉5kg，黄酮含量3％，populnin含量0.3％。
实施例2
100kg柘木小块，加60％乙醇500kg，提取3小时，放出药液，进行第二次提取，加醇400kg，提取时间2小时，合并提取液，减压浓缩至药液无醇味，过一填有中性大孔树脂柱，然后用纯净水、20％、40％、60％、80乙醇，收集60-80％乙醇洗脱液并浓缩干燥，得部位提取干浸膏粉1.5kg，黄酮含量40％，populnin含量4％。
实施例3
取实施例1制得的浸膏粉与乳糖按2∶1比例混合，制粒，得到黄棕色颗粒，总黄酮含量2％，populnin含量0.2％。
实施例4
100kg柘木小块，加30％乙醇6倍，提取3小时，放出药液，进行第二次提取，加同浓度的乙醇5倍，提取时间3小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.07(80℃)，喷雾干燥，得干浸膏粉4.5kg，黄酮含量3％，populnin含量0.3％。取上述稀醇总提取的浸膏粉与辅料按1∶1比例充分混合，制成干糖浆剂。辅料由糖粉、乳糖、可溶性淀粉和CMC(4∶3∶2∶1)组成，总黄酮含量2.0％，populnin含量0.2％。
实施例5
取实施例2制得的干浸膏粉(黄酮含量40％)45％，加微晶纤维素35％，低取代羟丙纤维素8％，淀粉8％，混合制粒，内加微粉硅胶、硬脂酸镁各0.5％，压片，薄膜包衣3％，片重0.5g，每片含黄酮80mg，其中populnin 8mg。
实施例6
取实施例2制得的浸膏粉60％，糊精20％、淀粉10％，混合，另取10％量淀粉制浆，用于湿法制粒，干燥后装填胶囊，粒重0.4，每粒含黄酮70mg，其中populnin 7mg。
Claims (5)
1、一种含柘木提取物的固体制剂，其特征在于该制剂是由重量比为柘木活性成份提取浸膏∶药用辅料＝4-8∶6-2组成的颗粒剂、片剂、胶囊剂或干糖浆剂，其中柘木活性成份提取浸膏黄酮含量为3-40％，7-葡萄糖-山奈酚含量为0.3-4％。
2、根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于其中所述的黄酮含量采用UV法测定；7-葡萄糖-山奈酚含量采用HPLC法测定。
3、根据权利要求1所述的固体制剂的制备方法，其特征在于该固体制剂制备包括下列步骤：
(一)柘木总提取物制备
柘木小块以0％-60％醇水溶液每次5-10倍回流提取2次，每次1-5小时，合并提取液减压浓缩至相对密度1.06-1.07(80℃±10)，黄酮含量3-10％，populnin含量0.3-10％；
(二)柘木提取物纯化浸膏的制备
将步骤(一)得到的浓缩液通过填有吸附介质的柱，然后用0-95％醇水溶液梯度洗脱，收集50-90％醇之间洗脱液，浓缩、干燥、得到富含黄酮有效部位的浸膏粉；黄酮含量10-40％，populnin含量1-4％。
(三)固体制剂的制备
将上述步骤(二)获得的纯化浸膏按配比与药用辅料，以常规方法制成颗粒剂、片剂、胶囊剂或干糖浆剂等。
4、根据权利要求3所述的固体制剂的制备方法，其特征在于其中所述的醇选自低级脂肪醇。
5、根据权利要求3所述的固体制剂的制备方法，其特征在于其中所述的吸附介质选自中低极性的大孔树脂、聚酰氨、硅胶或纤维素。
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| CNA031147666A CN1515294A (zh) | 2003-01-07 | 2003-01-07 | 一种含柘木提取物的固体制剂及制备方法 |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100571698C (zh) * | 2006-07-25 | 2009-12-23 | 复旦大学 | 柘树总黄酮有效部位提取物及其制备方法 |
| CN101176755B (zh) * | 2006-11-09 | 2012-02-08 | 上海市中药研究所 | 槲皮素-7-o-葡萄糖甙在柘木或其制剂检测方法中的应用 |
| CN101375937B (zh) * | 2007-08-30 | 2012-03-21 | 上海雷允上科技发展有限公司 | 一种柘木提取物、其制备及应用 |
| CN101375938B (zh) * | 2007-08-30 | 2012-05-02 | 上海雷允上科技发展有限公司 | 一种柘木提取物、其制备及应用 |
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2003
- 2003-01-07 CN CNA031147666A patent/CN1515294A/zh active Pending
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