CN1259934C - 一种用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂，由山楂叶提取物和注射用溶媒配制而成，其溶液中含有有效治疗量的总黄酮。其中的山楂叶提取物采用以下方法制成：a.取山楂叶，加40-60%乙醇浸提，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12-1.14，加水稀释，冷藏12-24小时，吸取上清液，下层滤过，滤液与上清液合并，洗脱，至α-萘酚浓硫酸反应阴性；b.收集乙醇洗脱液，至盐酸一镁粉反应阴性，回收乙醇，浓缩，用醋酸乙酯萃取，萃取液回收醋酸乙酯并浓缩至干，得提取物I；水层用正丁醇萃取，浓缩至干得提取物II；本发明对心脏的射血能力、氧代谢作用具有明显的改善作用，可显著增加心输出量和心搏出量，降低动脉血氧含量，增加静脉血氧含量，降低心肌耗氧量和心肌氧利用率，改善心肌的供血供氧。
Description
技术领域
本发明涉及医药配制品，具体地说是属于以植物提取物为原料配制而成的注射用药。
背景技术
山楂叶是蔷薇科植物山楂的叶子。现代研究表明山楂叶中含有多种生理活性成份。其山楂叶提取物中所含的由牡荆素鼠李糖苷、牡荆素葡萄糖苷等构成的总黄酮可明显增加冠状动脉血流量、扩张冠状动脉血管、降低冠状动脉阻力。当不同病因造成心肌缺血或心肌梗塞时，其可改善心肌缺血和心肌梗塞的病理表现，减轻心肌缺血程度，减小心肌梗塞范围。山楂叶提取物已用于心血管疾病的预防和治疗，如《中华人民共和国药典》2000版一部(P563)所记载的益心酮片就是山楂叶经提取总黄酮制成的片剂。其制备方法是取山楂叶，粉碎成粗粉，以乙醇为溶剂进行渗漉，收集漉液，减压回收乙醇至一定浓度，加等量水稀释后，加入石油醚除去色素，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得总黄酮；取总黄酮32克、淀粉32克、糊精25克、蔗糖5克，混匀，制成颗粒；60℃以下干燥，加入滑石粉5克，硬脂酸镁1克，混匀，压制成1000片。每片含总黄酮不少于25毫克。其用于气结血瘀，胸闷憋气，心悸健忘，眩晕耳鸣，冠心病，心绞痛，高血脂症，脑动脉供血不足等诸症。目前市售的山楂叶提取物制剂主要是片剂和泡茶剂，这些制剂均为口服制剂。其存在药效弱、起效慢、治疗效果不显著的缺点。
发明内容
本发明的目的就是提供一种药理作用强、治疗效果好的用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂。
本发明的目的是这样实现的：用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂，由山楂叶提取物和注射用溶媒配制而成，其溶液中含有有效治疗量的总黄酮；其中的山楂叶提取物采用以下方法制成：
a、取山楂叶，加40-60％乙醇浸提，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12-1.14，加水稀释，冷藏12-24小时，吸取上清液，下层滤过，滤液与上清液合并，通过大孔吸附树脂柱，用蒸馏水、乙醇溶液分别洗脱，至α-萘酚浓硫酸反应阴性；
b、收集乙醇洗脱液，至盐酸—镁粉反应阴性，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.02-1.04时，放冷，用醋酸乙酯萃取，萃取液回收醋酸乙酯并浓缩至干，得提取物I；水层继续用水饱和的正丁醇萃取，回收正丁醇并浓缩至干得提取物II；提取物II加水溶解使相对密度为1.02-1.04，喷雾干燥，得山楂叶提取物。
其注射液每毫升溶液所含总黄酮以牡荆素鼠李糖苷计，优选值为0.2-30mg。
注射剂在制备时可以制成粉针剂，也可以制成水针剂。水针剂在使用时可以直接加入生理盐水或5-10％的葡萄糖溶液中静脉滴注。制成粉针剂在使用时可以先加入少量注射用水或生理盐水溶解后再加入到生理盐水或5-10％的葡萄糖溶液中静脉滴注。
本发明注射剂，所用山楂叶提取物最好选用其总黄酮含量以牡荆素鼠李糖苷计应为80-98％的原料，以更好地保证注射剂的质量。
同理，山楂叶提取物最好选用牡荆素鼠李糖苷占总黄酮的30-50％的山楂叶提取物为原料。
本发明注射剂，所用的注射溶媒可以是生理盐水也可以是5-10％的葡萄糖溶液，但最好选用注射用水。这样可以使其制备更简单，在存储时质量性能更稳定。
为保证山楂叶注射液具有优良的有益效果，本发明注射剂中牡荆素鼠李糖苷与牡、荆素葡萄糖苷HPLC色普图峰面积之比控制在1.8～2.2∶1。
本发明注射液的制备方法是：
取山楂叶，加40-60％乙醇浸提，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12-1.14(50℃)加水稀释，冷藏12-24小时，吸取上清液，下层滤过，滤液与上清液合并，通过大孔吸附树脂柱，用蒸馏水、乙醇溶液分别洗脱，至α-萘酚浓硫酸反应阴性。收集该乙醇洗脱液，至盐酸—镁粉反应阴性，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.02-1.04(50℃)时，放冷，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取，萃取液回收醋酸乙酯并浓缩至干，得提取物I；水层继续用水饱和的正丁醇萃取，回收正丁醇并浓缩至干得提取物II；提取物II加水溶解使相对密度为1.02-1.04，喷雾干燥，得本发明所用山楂叶提取物。
取上述山楂叶提取物，加注射用水，搅拌溶解，调PH值至6.0-6.5，冷藏，冷藏液滤过，滤液加入活性炭脱色过滤。滤液加注射用水至规定标示量，搅匀，灌封，100℃水浴灭菌，即得。
本发明注射液的含量测定方法为：
总黄酮对照品溶液制备精密称取牡荆素鼠李糖苷对照品适量加稀乙醇适量，超声使溶解，制成每1ml含0.20mg的溶液。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml，分别置25ml量瓶中，依次精密加入0.1mol/L三氯化铝乙醇溶液1ml，加稀乙醇稀释至刻度，摇匀；以相应的溶液为空白，照分光光度法(《中华人民共和国药典》2000年版一部附录VA)，在277±1nm波长处测定吸收度，以吸收为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法取本发明1ml，置10ml的量瓶中，加水稀释到刻度，摇匀。精密吸取1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线项下的方法，自“加0.1mol/L三氯化铝溶液1ml起，依法(《中华人民共和国药典》2000年版一部附录VA)测定吸收度”。从标准曲线上读出供试品溶液中牡荆素鼠李糖苷的重量，计算，即得。
本发明注射液每1ml含总黄酮以牡荆素鼠李糖苷(C27H30O14)计，为0.2-30mg。
牡荆素葡萄糖苷照高效液相色谱法(《中华人民共和国药典》2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合相硅胶为填充剂；Waters，Symmetry柱(3.9mm×150mm，3.5μ)；异丙醇—四氢呋喃-1％醋酸溶液(4∶16∶92.5)为流动相；检测波长为340nm。理论塔板数按牡荆素鼠李糖苷计算应不低于2000。
对照品溶液的制备取牡荆素鼠李糖苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含牡荆素鼠李糖苷0.08mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备精密吸取本发明1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。精密吸取2ml，置5ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得。
本发明注射液每1ml含牡荆素鼠李糖苷(C27H30O14)为总黄酮的30-50％。
本发明中牡荆素鼠李糖苷与牡荆素葡萄糖苷HPLC色普图峰面积之比为1.8～2.2∶1。
本发明注射液的用法用量为：
静脉滴注，每日用量为注射剂中的总黄酮以牡荆素鼠李糖苷(C27H30O14)50-250mg，加入250ml的生理盐水或5-10％的葡萄糖溶液中。
本发明注射剂经急性毒性以及长期毒性实验，无毒副作用。在临床使用中医师可根据病情加大或减少每日使用量。
本发明注射液可用于活血化瘀，宣痹通脉。主治心血瘀阻型胸痹，心痛(缺血性心脏病及心胶痛)，症见胸闷憋气，或有短气，心胸疼痛，如刺如绞，痛有定处，舌质紫暗，或有瘀斑，或舌下血脉青紫，脉眩涩。
本发明注射液的重要创新之处在于该注射液显著提高了山楂叶制剂的药效及治疗效果。特别是当其用于治疗心血管疾病时，不仅可明显增加冠状动脉血流量、扩张冠状动脉血管、降低冠状动脉阻力，而且还可增加心输出量和心博出量，同时可降低动脉血氧含量、增加静脉血氧含量，降低心肌耗氧量和心肌氧利用率，改善心肌的供血供氧，并能降低总外周阻力。故其用于治疗心肌缺血、心肌梗塞等疾病时，具有更好的有益效果。
本发明的有益效果通过以下实验得到了证实。
实验动物：健康成年犬30只，雌雄兼用，体重16.08±2.12kg，由北京市通利实验动物养殖厂提供[京动字(2000)第010号]。
实验药物：本发明注射液：5ml/支，10mg/ml，由中国中医研究院西苑医院实验研究中心药学室提供；益心酮由中国中医研究院西苑医院实验研究中心药学按《中华人民共和国药典》(2000版1部)益心酮片制备方法制备。
实验共分3组：(1)空白对照组，生理盐水1ml/kg；(2)本发明注射液10mg/kg剂量组。以上两组60min以前n＝12，90至120min时n＝6。(3)益心酮100mg/kg剂量组，n＝6。上述实验药物用生理盐水配制成同体积(50ml)，电脑微量注射泵(AJ-5803型，上海)以5ml/min的速度经股静脉给入所试药物。
实验方法：
实验动物用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，气管插管，连接电动人工呼吸(SC-3型，上海)。施左侧第四肋间开胸术，暴露心脏，剪开心包，做心包床，分离冠状动脉左旋支及主动脉根部，放置电磁流量计(MF-1100型，日本光电)探头，分别测量冠脉血流量及心输出量。左心室尖部插管，连接压力换能器(MPU-0.5A)，经载波放大器(AP-601G)测定左室内压，再经微分器(ED-601G)计算左室内压上升最大速率(dp/dtmax)。颈外静脉插管至冠状静脉窦，颈动脉插管，以血氧仪(AVL912型，瑞士)分别测定冠状静脉窦血氧含量，计算心肌耗氧量。股动脉插管测定动脉血压，以肢体导联观测标准II导心电图计算心率及相关心电图参数。计算其它血流动力学指标：心搏出量、耗氧指数、冠脉阻力、总外周阻力及氧利用率等。将上述各项指标同步记录于多道生理记录仪(RM-6000型，日本光电)。
手术完毕，待所观察指标稳定后，记录药前值，给入试药物。并于药中5min、药后即刻、药后1、3、5、10、15、30、60、90、120min进行记录。药前、药后即刻药后5、15、45、60、90、120min测定动脉、冠状静脉窦血氧含量，计算心肌耗氧量。将各项观测指标及推导参数进行统计学处理，以不同观察时间的实测值进行给药前后自身比较，其变化百分率进行组间比较，以t检验判断其显著性。
实验结果
对犬心输出量、心博出量的影响
结果见表1、续表1、表2、续表2、图1、图2。
表1.各给药组对犬心输出量(L/min)的影响(药前～药后10min)
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药前值变化率 | 药中5min | 药后即刻 | 药后(min) | |||
| 1 | 3 | 5 | 10 | |||||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 1.108±0.3521.421±0.5031.145±0.223 | 1.113±0.361100.31±3.741.507±0.529##106.26±4.61**1.143±0.631100.10±46.75 | 1.095±0.37598.04±7.381.550±0.499##110.38±11.50*1.187±0.189#104.37±5.70* | 1.094±0.38997.63±6.451.548±0.499#110.32±12.61*1.183±0.215103.80±6.90* | 1.066±0.41094.37±13.751.580±0.498##112.82±15.40*1.193±0.251##104.00±4.55*** | 1.078±0.40095.86±14.401.603±0.525##114.12±13.64*1.188±0.213104.33±8.08* | 1.084±0.34697.77±4.021.618±0.505##115.97±14.52***1.217±0.175#107.71±13.49 |
续表1.各给药组对犬心输出量(L/min)的影响(药后15min～120min)
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药后(min) | |||||
| 15 | 30 | 45 | 60 | 90(n＝6) | 120(n＝6) | ||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 1.098±0.35199.00±4.861.613±0.529##115.08±15.19**1.230±0.263#107.61±9.07* | 1.083±0.35897.20±6.391.557±0.510#111.35±15.16*1.167±0.272102.11±16.75 | 1.062±0.340#95.61±7.761.483±0.524105.60±15.261.112±0.29097.15±19.89 | 1.084±0.34097.88±6.671.428±0.528101.42±13.721.058±0.24392.88±16.32 | 1.062±0.335#89.84±10.941.645±0.556100.91±17.330.902±0.168##79.61±12.19 | 1.068±0.348#90.15±12.191.598±0.61097.23±19.010.873±0.17476.78±11.90* |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***：P＜0.001；自身药前比较：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
表2.各给药组对犬心搏出量(ml/beat)的影响(药前～药后10min)
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药前值变化率 | 药中5min | 药后即刻 | 药后(min) | |||
| 1 | 3 | 5 | 10 | |||||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 6.303±1.7828.243±2.9138.759±0.982 | 6.397±1.930101.01±5.998.930±3.107###109.05±4.97**8.988±1.139102.97±11.24 | 6.313±2.03199.29±11.349.178±2.967###112.91±10.17*9.140±1.575104.58±14.79 | 6.293±2.06798.68±8.889.173±3.154##112.26±12.02*9.102±1.158104.40±12.53 | 6.159±2.23195.90±17.109.281±3.138##113.65±15.56*9.105±1.242104.27±11.38 | 6.287±2.13698.59±18.799.444±3.279##115.41±14.51*9.175±1.565104.80±12.94 | 6.295±1.784100.01±10.099.553±3.261##117.55±15.28**9.353±1.748106.85±15.88** |
续表2.各给药组对犬心搏出量(ml/beat)的影响(药后15min～120min)
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药后(min) | |||||
| 15 | 30 | 45 | 60 | 90(n＝6) | 120(n＝6) | ||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 6.349±1.884100.51±10.049.477±3.138##116.59±15.71*9.505±1.762108.89±17.63 | 6.189±1.92097.43±8.909.286±3.266#114.19±16.20*9.178±1.732105.47±19.99 | 6.117±1.81296.65±9.558.778±3.453107.12±15.598.834±1.742101.33±18.73 | 6.215±1.76098.67±9.018.445±3.452102.59±13.038.274±1.59094.91±16.87 | 5.793±893##88.18±12.039.729±4.004102.69±17.597.918±1.94590.72±20.07 | 5.857±836##89.41±10.549.456±4.37399.07±21.277.487±1.799#85.92±19.28 |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***：P＜0.001：自身药前比较：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
结果表明：本发明注射液静脉给药可使心输出量明显增加，自给药过程中5min持续到药后30min，心输出量的增加幅度约为15％。益心酮也可部分增加心输出量，但作用强度低于本发明注射液。同时本发明注射液可使心搏出量明显增加，持续时间大约为10min，增加幅度在10％左右。
对犬总外周阻力的影响
结果见表3、续表3、图3。
表3.各给药组对犬总外周阻力(mmHg/L·min1)的影响(药前～药后10min)
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药前值变化率 | 药中5min | 药后即刻 | 药后(min) | |||
| 1 | 3 | 5 | 10 | |||||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 10572.4±2747.49508.7±2975.89170.8±1353.5 | 10472.4±2776.999.26±6.658786.6±3014.0###91.78±5.10*9058.7±1416.799.14±9.93 | 10840.5±3153.4102.12±8.118645.5±2872.5#91.17±8.47*9263.7±1869.9101.27±15.51 | 10861.0±3153.6102.17±6.858603.6±2756.4##90.96±7.98**9346.9±1721.2102.31±14.43 | 11788.8±5555.6108.88±24.298450.9±2978.1#88.93±9.56*9533.5±1754.1104.22±14.06 | 11653.3±5982.7107.23±27.958296.0±2751.7###87.32±7.22*9627.0±1653.8105.15±11.46 | 10799.5±2799.7102.38±4.498242.9±2785.5###86.50±6.91***9691.4±1425.5#105.97±8.16 |
续表3.各给药组对犬总外周阻力(mmHg/L·min1)的影响(药后15min～120min)
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药后(min) | |||||
| 15 | 30 | 45 | 60 | 90(n＝6) | 120(n＝6) | ||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 10505.5±2803.099.47±5.948309.4±2904.9###86.89±8.07***9192.6±1000.6101.07±9.04 | 11106.6±3580.8104.03±9.028439.9±2939.0###88.20±8.26***9197.2±972.6102.05±17.66 | 11319.7±3489.0#106.27±8.938995.7±3239.793.60±9.82*9345.6±1258.0103.65±19.41 | 10851.6±3414.6101.52±6.699389.3±3504.297.52±13.829769.0±1176.1108.09±17.18 | 10744.0±2928.8102.87±6.077499.2±2335.296.99±17.1510601.5±1539.7117.44±21.58 | 10612.4±3112.5101.17±6.297795.0±2569.6101.02±21.2311370.4±1830.0126.49±28.07* |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***：P＜0.001；自身药前比较：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
结果表明：本发明注射液可使总外周阻力降低，改善外周血液供应，自给药过程中5min持续到药后30min，总外周阻力较药前和对照组比较均有显著性差异(P＜0.05-0.001)。益心酮对外周阻力无明显影响。
对犬动脉血含氧量、静脉血氧含量的影响
结果见表4、表5、图4、图5。
表4.各给药组对犬动脉血氧含量(g/100ml)的影响
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药前值变化率 | 药后即刻 | 药后(min) | |||||
| 5 | 15 | 30 | 60 | 90(n＝6) | 120(n＝6) | ||||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 11.41±2.9711.88±1.827.67±2.72 | 11.33±2.9799.41±5.4110.94±1.72#92.44±8.01*7.80±2.38104.03±10.34 | 11.31±2.8699.55±4.6311.48±1.9196.71±7.227.90±2.31105.99±12.58 | 11.50±3.01101.10±5.8011.65±1.9798.17±8.477.85±2.15105.38±11.14 | 11.42±2.89100.39±4.7911.66±1.9998.30±9.177.88±2.41104.64±7.44 | 11.20±3.0498.29±7.4311.82±2.2599.44±11.037.60±2.42100.41±7.86 | 9.52±2.69100.80±8.5712.12±2.46102.16±14.857.60±2.15101.54±10.34 | 9.62±3.13100.99±12.3611.98±2.36101.37±16.937.55±2.3199.89±6.02 |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***：P＜0.001；自身药前比较：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
表5.各给药组对犬静脉血氧含量(g/100ml)的影响
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药前值变化率 | 药后即刻 | 药后(min) | |||||
| 5 | 15 | 30 | 60 | 90(n＝6) | 120(n＝6) | ||||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 5.59±3.122.78±1.352.35±1.21 | 5.37±2.91100.34±14.963.67±2.12##127.62±24.13*2.82±1.10138.21±63.99 | 5.26±2.7897.84±12.883.98±1.89###147.93±34.06***2.92±1.81131.86±74.26 | 5.19±2.96#94.66±11.674.08±1.7###153.36±26.62***3.18±2.34144.09±102.97 | 5.10±3.04#91.97±21.054.37±1.77###168.91±45.85***3.28±2.41147.15±103.89 | 5.08±2.93##91.80±16.614.13±1.77##157.51±48.32***3.27±2.55146.68±109.91 | 2.22±1.12#85.29±30.373.77±1.80##167.07±61.5O*3.10±2.10135.77±83.92 | 240±1.4988.02±30.583.88±1.72##180.93±68.89*2.95±2.090130.74±88.58 |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***：P＜0.001；自身药前比较：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
结果表明：生理盐水对照组药后对动物动脉血氧含量无明显影响；本发明注射液对动物动脉血氧含量均有一定降低作用益心酮对动脉血氧含量无明显影响。
生理盐水对照组药后15至60分钟时动物静脉血氧含量有所降低；本发明注射液对动物静脉血氧含量具有明显升高作用，药效作用可持续至药后120分钟。益心酮对静脉血氧含量也有升高趋势，但与对照组无明显差异。
对犬心肌耗氧量及氧利用率的影响
结果见表6、表7、图6、图7。
表6.各给药组对犬心肌耗氧量(ml/100g·min1)影响
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药前值变化率 | 药后即刻 | 药后(min) | |||||
| 5 | 15 | 30 | 60 | 90(n＝6) | 120(n＝6) | ||||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml10mg10mg | 5.19±2.368.44±2.325.50±2.62 | 5.29±2.51101.36±7.546.86±2.22#82.21±19.86*5.12±1.16100.70±23.56 | 5.37±2.31104.31±7.477.23±1.89#86.86±16.92*5.32±1.31107.07±35.72 | 5.56±2.79105.29±8.407.22±2.03#86.39±18.37*5.27±1.79111.18±46.08 | 5.44±2.62104.13±12.436.80±1.59##81.97±12.50***5.06±1.37105.31±40.27 | 5.19±2.39100.15±7.727.05±1.76##84.85±14.95*4.59±1.3997.08±37.93 | 5.69±2.48101.00±11.497.94±1.4689.92±21.474.70±1.2599.27±42.55 | 5.61±2.5798.83±14.047.26±1.0582.44±18.614.98±1.13106.52±43.93 |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***：P＜0.001；自身药前比较：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
表7.各给药组对犬氧利用率(％)的的影响
X±SD
| 组别 | 剂量/kg | 药前值变化率 | 药后即刻 | 药后(min) | |||||
| 5 | 15 | 30 | 60 | 90(n＝6) | 120(n＝6) | ||||
| 生理盐水(n＝12)本发明注射液(n＝12)益心酮(n＝6) | 1ml1mg10mg | 38.10±6.8674.74±9.2869.95±11.84 | 54.88±18.06103.34±11.5967.37±17.16##86.21±15.00*64.72±6.9694.29±14.94 | 55.99±17.67105.83±11.3265.89±13.63###84.78±9.48***65.63±13.7694.80±17.26 | 57.23±19.25#107.24±11.8265.31±13.19###84.16±10.08***63.05±18.5892.02±26.58 | 57.81±20.07108.31±12.6962.82±13.00###81.10±11.47***62.40±17.5890.87±24.88 | 57.57±19.06#107.99±8.3965.15±13.67##84.22±12.52***61.41±19.9189.55±28.52 | 77.33±6.80108.69±11.8869.65±12.86#86.87±11.18*62.75±17.6390.86±23.44 | 76.58±7.68107.33±9.7468.04±11.87##84.96±11.08**64.59±16.6994.32±25.16 |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***：P＜0.001：自身药前比较：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
结果表明：生理盐水对照组药后心肌耗氧量无明显变化；本发明注射液对动物心肌耗氧量具有明显降低作用药效可持续至药后90分钟；益心酮对动物心肌耗氧量无明显影响。
生理盐水对照组对动物氧利用率无明显影响；本发明注射液对动物氧利用率具有明显降低作用；益心酮对氧利用率无明显影响。
以上实验结果显示，本发明注射液可明显增加冠动脉血流量，扩张冠状动脉血管，降低冠状动脉阻力，增加心输出量和心搏出量，降低动脉血氧含量，增加静脉血氧含量，并能降低总外周阻力；而益心酮对心输出量、心搏出量及心脏代谢无明显影响。
两者的主要区别在于本发明注射液对心脏的射血能力、氧代谢作用具有明显的改善作用，可显著增加心输出量和心搏出量，降低动脉血氧含量，增加静脉血氧含量，降低心肌耗氧量和心肌氧利用率，改善心肌的供血供氧。
由此可见，在改善心脏血流动力学和心肌耗氧量方面，本发明注射液显著优于益心酮。
附图说明
图1为各给药组犬心输出量变化比较。
图2为各给药组犬心博出量变化比较。
图3为各给药组犬总外周阻力变化比较
图4为各给药组犬动脉氧含量变化比较。
图5为各给药组犬静脉氧含量变化比较。
图6为各给药组犬心肌耗氧量变化比较。
图7为各给药组犬氧利用率变化比较。
所有图中符号表示：
-○-为对照组-●-为本发明注射液-□-为益心酮10mg/kg
具体实施方式
实施例1：制备用于治疗心血管疾病的山楂叶注射液
取山楂叶40kg，，加8倍量50％乙醇(60℃)温浸提取三次，每次4小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.12-1.14(50℃)，加水160kg，加热至沸，放冷，冷藏24小时，吸取上清液，下层滤过，滤液与上清液合并，上大孔吸附树脂柱，用蒸馏水、20％乙醇溶液分别洗脱，至α-萘酚浓硫酸反应阴性。弃去水洗液、20％乙醇洗脱液；改用40％乙醇洗脱，收集40％乙醇洗脱液，至盐酸—镁粉反应阴性，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.02-1.04(50℃)时，放冷，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取三次，每次400ml，合并，萃取液回收醋酸乙酯并浓缩至干，得提取物I；水层继续用水饱和的正丁醇萃取三次，每次800ml，合并，回收正丁醇并浓缩至干，得提取物II；提取物II加水溶解使相对密度为1.02-1.04喷雾干燥，得到制备注射用山楂叶提取物1000g。
取该山楂叶提取物10g，加800ml注射用水，搅拌溶解，以10％氢氧化钠溶解液调PH值，至6.0-6.5，冷藏12小时，冷藏液滤过，滤液加入2g活性炭，搅拌均匀，以0.2μm微孔滤膜滤过，加注射用水至1000mg，搅匀，灌封，100℃水浴灭菌30分钟。
含量测定，每1ml含总黄酮以牡荆素鼠李糖苷计为8.0mg。
每1ml含牡荆素鼠李糖苷(C27H30O14)和牡荆素葡萄糖苷为总黄酮的45％。
实施例2
制备用于治疗心血管疾病的山楂叶粉针剂
按实施例1中制备注射用山楂叶提取物的方法制备山楂叶提取物1000g。
取该山楂叶提取物1000g，精制成注射用粉针剂。
每支0.25g。
含量测定，每支加蒸馏水250ml，每1ml含总黄酮以牡荆素鼠李糖苷计为10.0mg。
每1ml含牡荆素鼠李糖苷(C27H30O14)和牡荆素葡萄糖苷为总黄酮的50％。
Claims (6)
1、一种用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂，其特征在于它由山楂叶提取物和注射用溶媒配制而成，其溶液中含有有效治疗量的总黄酮；其中的山楂叶提取物采用以下方法制成：
a、取山楂叶，加40-60％乙醇浸提，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12-1.14，加水稀释，冷藏12-24小时，吸取上清液，下层滤过，滤液与上清液合并，通过大孔吸附树脂柱，用蒸馏水、乙醇溶液分别洗脱，至α-萘酚浓硫酸反应阴性；
b、收集乙醇洗脱液，至盐酸-镁粉反应阴性，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.02-1.04时，放冷，用醋酸乙酯萃取，萃取液回收醋酸乙酯并浓缩至干，得提取物I；水层继续用水饱和的正丁醇萃取，回收正丁醇并浓缩至干得提取物II；提取物II加水溶解使相对密度为1.02-1.04，喷雾干燥，得山楂叶提取物。
2、根据权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂，其特征在于所说的注射剂每毫升所含总黄酮以牡荆素鼠李糖苷计为0.2-30mg。
3、根据权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂，其特征在于所说的山楂叶提取物其总黄酮含量以牡荆素鼠李糖苷计应为80-98％。
4、根据权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂，其特征在于所说的山楂叶提取物中的牡荆素鼠李糖苷占总黄酮的30-50％。
5、根据权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂，其特征在于所说的注射溶媒为注射用水。
6、根据权利要求4所述的用于治疗心血管疾病的山楂叶注射剂，其特征在于所说注射剂中牡荆素鼠李糖苷与牡荆素葡萄糖苷HPLC色普图峰面积之比为1.8～2.2∶1。
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