CN1229127C - 一种防治高血压的药物组合物及其质量控制方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗高血压的药物组合物，该药物组合物是由如下原料药制成的：桑寄生600-900重量份、淫羊藿500-700重量份、杜仲(炒)350-450重量份、丹参400-600重量份、葛根400-600重量份、黄芪350-450重量份、酸枣仁(炒)400-600重量份、黄连200-400重量份、川芎350-450重量份。该药物组合物治疗高血压有很好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种防治高血压的药物组合物及其制备方法。
背景技术
高血压病是中老年人的常见病、多发病。1991年进行了全国第三次高血压抽样调查，对30个省、自治区、直辖市年龄在15岁以上城乡自然人群调查结果其患病率已达13.58％(男14.38％、女12.85％)较之1964年人口标化患病率9.63％有逐年增高的趋势[1]。而高血压所引起的心、脑、肾等靶器官的损害，是心脑血管疾病的主要危险因素。是造成高血压人群致残、致死的主要原因之一，因此进一步研究探索防治高血压的新途径，具有重要的现实意义。
近几十年来，致力于现代医学的国内外学者对本病进行了广泛的研究，在发病机理和药物治疗及新药开发等方面做了大量工作。目前降压西药多达百种，主要通过减少血容量和扩张血管等作用来降压，西药的优点在于降压迅速、可靠，但有些药物具有明显副作用，如噻嗪类利尿剂：低钾血症、高胆固醇血症及性功能障碍等；钙拮抗剂为头痛、踝部水肿；转换酶抑制剂有刺激性干咳和血管神经性水肿，这些副作用限制了部分病人的长期服用。
随着医学模式的转变，人们逐渐认识到高血压治疗的目的不仅仅是控制血压，更重要的是保护靶器官和提高患者的生活质量，提高长期服药的依从性。只有保证了一定的生活质量，寿命延长才有实际意义。高血压病自然病程较长，需要长期服用药物来减轻症状，限制病情的发展，而不是“治愈”，单用血压的治愈率或疾病的病死率来判断治疗效果既不敏感，也不全面。中医药治疗高血压的特点是：从整体观出发、辩证论治，既强调了高血压的异质性与个体化治疗，又通过调整机体阴阳气血来改善全身症状，达到降压效果，提高了病人的生活质量；而且中药的毒副作用相对较小，病人可长期服用，这是西药所不能比拟的独特的优势。因此，研制开发安全有效、服用方便的中药新制剂是一项非常有意义的工作。
发明内容
本发明目的在于提供一种防治高血压的药物组合物及其制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
原料药按重量比为：
桑寄生 600-900重量份 淫羊藿500-700重量份
杜仲(炒) 350-450重量份 丹参400-600重量份
葛根 400-600重量份 黄芪350-450重量份
酸枣仁(炒) 400-600重量份 黄连200-400重量份
川芎 350-450重量份
优选配比为：
桑寄生825重量份 淫羊藿688重量份 杜仲(炒)413重量份
丹参550重量份 葛根550重量份 黄芪413重量份
酸枣仁(炒)550重量份 黄连248重量份 川芎413重量份
上述原料药可以制成任何临床可接受的剂型，如片剂，胶囊，颗粒剂，口服液体制剂，皮下给药制剂，栓剂等。
本发明药物组合物的制备方法：以上九味，桑寄生、淫羊藿、葛根、川芎、酸枣仁加50-70％乙醇回流提取2-3次，加醇量6-12倍，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，药液放置备用；取杜仲、黄芪、黄连、丹参等其余药味，加水煎煮2-3次，加水量6-10倍，每次1-2小时，合并煎液，滤过，减压浓缩，与上述药液合并，浓缩至相对密1.12～1.15/60℃的清膏，以喷雾干燥法制备干浸膏粉，制成临床可接受的剂型，如片剂，胶囊，颗粒剂，口服液体制剂，皮下给药制剂，栓剂等。
本发明颗粒剂的质量控制方法中包括鉴别和/或含量测定。
鉴别包括如下方法中的一种或几种：
a.取本品3g，研细，加1-2∶1-2甲醇-水60ml，超声处理20分钟，功率50W，工作频率30KHz，滤过，滤液浓缩至约20ml，加水10ml稀释，加5-10％硫酸0.5mL，煮沸回流1-1.5小时，放冷，移至分液漏斗中，用醋酸乙酯提取2-3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加醋酸乙酯5ml使溶解，作为供试品溶液。另取桑寄生药材粉末3g，同法制成对照药材溶液。再取槲皮素对照品，加醋酸乙酯溶解，制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版-部附录VI B)试验，吸取供试品溶液、药材对照品溶液各6μl，对照品溶液2μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以4-6∶3-4∶-2水饱和甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
b.取本品2g，研细，加70％乙醇50ml，超声处理20-40分钟，滤过，水浴蒸至无醇味，加水10ml稀释，加氯化钠至饱和，10-15ml乙醚提取3-5次，合并乙醚液，挥去乙醚，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品加乙醇制成每1ml含1.5m g的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取对照品溶液2μl，供试品溶液6μl，分别点于同一以羧甲基纤维素为黏合剂的硅胶G的薄层板上，以8-6∶1-2∶1-2氯仿一丙酮一甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同污绿色的斑点。
c.取本品1g，研细，加60-80％乙醇浸泡10-20min，60-40ml超声处理2-3次，每次20-40分钟，合并提取液，水浴蒸发至约5ml，与0.5g聚酰胺拌匀，水浴蒸干，置已处理好的聚酰胺柱，中，先用蒸馏水洗至流出液无色，再以60-80％乙醇洗脱至无色，继以80-90％乙醇洗脱至无色，收集乙醇洗脱液，以水浴蒸至无醇味，放冷，用盐酸溶液调pH值至2，移至分液漏斗中以10-15ml醋酸乙酯提取2-3次，合并醋酸乙酯液水浴蒸干，残渣加70％乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版第一部附录VIB)试验，吸取对照品溶液2μl，供试品溶液6μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以6-8∶2-4∶1-2氯仿-甲醇-水下层溶液为展开剂，展开、取出、晾干，置氨气中熏后，于紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的亮蓝色荧光斑点。
d.取本品2g，加甲醇50ml，超声处理20-40分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以15-20ml水饱和正丁醇提取2-4次，合并正丁醇液，以10-15ml氨试液洗涤2-3次，弃去碱水层，正丁醇层水浴蒸干，残渣加水5ml使溶解，通过D101型大孔吸附树脂柱，先以水洗至流出液无色，再以20-40％乙醇洗至流出液无色，继用50-70％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品加甲醇制成每1ml含1.6mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液8ul，对照品溶液4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以11-14∶5-9∶1-2氯仿-甲醇-水的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5-10％硫酸乙醇溶液，在100-105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯(365nm)下显相同的橙黄色荧光斑点。
e.取本品2g，研细，加甲醇20ml，超声处理10-30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄连对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以5-7∶2-4∶2-4∶1-2∶0.5-1苯-醋酸乙酯-异丙醇-甲醇-氨水为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内，预平衡10-20分钟后，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
f.取鉴别d项下的供试品溶液作为供试品溶液。另取酸枣仁皂苷A加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液6μl，对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3-5∶1-2∶5-3正丁醇-冰醋酸-水上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。喷以2％香草醛硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同蓝绿色的斑点。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版第一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂，20-25∶75-80乙腈-水为流动相，检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备精密秤取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含43.04μg的溶液，即得。供试品溶液的制备取本品研细，约0.3g，精密称定，加60-80％乙醇100ml，超声分散1-3分钟，加热回流提取1-1.5小时，滤过，用60-80％乙醇少量洗涤容器和滤渣，洗液与提取液合并，水浴蒸干，残渣加水5ml使溶解，置已处理好的聚酰胺柱中，先以水40ml洗至流出液无色，再以80-95％乙醇150ml洗脱，收集醇洗脱液，水浴蒸干，残渣加60-80％乙醇使溶解，并定容至10ml，以0.5μm的微孔滤膜滤过，作为供试品溶液。测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入高效液相色谱仪，测定，计算，即得。本品每g含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H40O15)计不得低于1.70mg。
所述聚酰胺柱为60～80目，2.5g或3g，柱内径1.5cm，湿法上柱。
本发明药物组合物(桑仙降压颗粒)药效学研究表明：清醒自发性高血压大鼠单次口服桑仙降压颗粒2、4、8g生药/kg，肾性高血压犬单次口服1.25、2.5、5g生药/kg后，血压均明显降低，降压时对心率无明显影响。每天一次，连续14天口服给药，每天给药后血压逐渐下降，不产生明显耐药性，停药后1-2天血压恢复至对照期水平，无反跳现象；麻醉开胸犬十二指肠给予桑仙降压颗粒1.25、2.5、5g生药/kg后，血压有下降趋势，左室做功明显减少，对冠脉循环无明显影响；小鼠口服桑仙降压颗粒3、6、12g生药/kg，对中枢神经系统无明显镇静作用。
下述实验例用于进一步说明本发明。
实验例一、对高血压模型动物的降压实验
(一)对SHR的降压作用
1.单次给药的急性降压作用
SHR体重229±44g，雌雄兼用，测压前将大鼠放入36±1℃电热恒温箱内加热，10min后用CRB-III型大鼠电脑血压心率仪(上海市高血压研究所生产)间接测定大鼠尾动脉收缩压(SBP)和心率(HR)。正式实验前每天测压一次，约2周。待大鼠适应环境，血压稳定后进行实验。SHR按血压、体重随机分为5组，每组8只，雌雄各半。分别灌服蒸馏水、桑仙降压2、4、8g生药/kg和阳性对照药牛黄降压丸0.8g丸重/kg，体积均为1ml/100g，测定给药前及给药后1、2、3、4、6、8h的血压和心率。结果表明，对照组的血压和心率在观测的8h内无明显变化。灌服桑仙降压2、4、8g生药/kg后，收缩压从1h开始明显下降，2h达峰值，最大降压值分别为10±4、17±9、20±10mmHg，降压作用维持至给药后3、3、4h以上，给药后6h均恢复至给药前水平，降压效力、作用时间与剂量成正相关。给予阳性药牛黄降压丸0.8g/kg后血压亦明显下降，降压作用持续3h以上。上述剂量的桑仙降压及牛黄降压丸对SHR心率无明显影响。
2.多次给药的实验治疗实验
在5天对照期血压稳定后，给S HR灌服桑仙降压2、4、8g生药/kg/d，阳性药物牛黄降压丸0.8g丸重kg/d，空白对照组灌服蒸馏水，连续14天，隔日测定当天给药前及给药后2h的SBP和HR。并在停药后继续观察3天。结果可以看出，对照组血压和心率波动不大。灌服桑仙降压2、4、8g生药/kg/d后，治疗期(给药前)内每天给药前的血压与对照期平均值相比无显著性差异，每天给药后2h所测血压明显下降，14天平均下降值分别为7±5、11±6、20±3mmHg，各剂量组血压分别于末次给药后24h恢复至对照期水平，降压时动物心率波动不大。灌服阳性药物牛黄降压丸0.8g丸重/kg/d，每天给药后2h所测血压明显下降，第5天开始给药前血压亦明显下降，14天治疗期内每天给药前SBP平均下降了12±7mmHg，每天给药后平均下降19±9mmHg，心率波动不大。治疗期内各组动物体重变化无显著性差异。
实验例二、对麻醉开胸犬血流动力学的影响
体重13±2(9-16)kg成年健康杂种犬，雌雄兼用。静脉注射3％戊巴比妥钠30mg/kg麻醉。气管插管接SC-3型电动呼吸机行人工正压呼吸。左侧第IV肋间开胸，暴露心脏，分离主动脉根部，卡上直径12或14mm(FC-120/140T)的电磁流量计探头，经MFV-3200型电磁血液流量计测定主动脉血流量，以此代表心输出量(CO)；分离冠状动脉左旋支，卡上直径2或3mm(FC-020/030T)的电磁流量计探头，经MFV-3200型电磁血液流量计测定冠脉流量(CBF)；心尖部插管至左心室，经TP-400T型压力换能器接AP-641G血压放大器测量左室内压(LVSP)；并将LVSP电讯号输入EQ-601G压力处理器，测定左室内压最大上升和下降速率(±LVdp/dtmax)；分离股动脉，插管至腹主动脉，经TP-400T型压力换能器接AP-641G血压放大器测定收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MBP)；四肢皮下插入针状电极，经AC-601G心电放大器测量标准II导联心电图(ECG II)，并将ECG电讯号输入AT-601G心率计，测量心率(HR)。上述观测指标同步记录于RM-6300型八导生理记录仪的RTA-1200型热阵记录仪上。同时将HR、SBP、DBP、MBP、LVSP存入VM-187G型存储器的磁盘内，动态观察及核对实验过程中心率和血压的变化。另行股静脉插管，静脉输注0.9％NaCl 30ml/h；开腹，十二指肠给药，给药容量1ml/kg。
手术完毕待各项指标稳定后记录药前值，然后分别给予桑仙降压2.5、5g生药/kg，空白对照组给予蒸馏水，阳性对照组给予心得安2mg/kg，记录给药后15、30、60、90、120min上述诸项指标。按公式推导计算心脏指数(CI)、左室做功(LVW)和总外周阻力(TPR)，实验结束后放血处死动物，剪下心脏并称重，以1/3心重作为左旋支引流区，计算每百克心肌的血流量(CF)，并按公式推导计算冠脉阻力(CR)。实验数据以均数±标准差(X±SD)表示，以配对t检验比较给药前与给药后均数差异的显著性，结果见表1-5。
1.对血压、心率及心电图的影响
麻醉开胸犬十二指肠给予蒸馏水后SBP、DBP、HR和ECG II在120min内与给药前相比无明显变化。
SBP、DBP：十二指肠给予桑仙降压2.5、5g生药/kg，SBP、DBP有降低的趋势，但与给药前比较，无显著性差异。
HR、ECG II：桑仙降压对心率及ECG II波形均无明显影响。
阳性药物心得安明显降低血压，减慢心率。
2.对左心室功能的影响
麻醉开胸犬给予蒸馏水后120min LVSP、±LVdp/dtmax、LVW、LVdp/dt/P无明显变化。
LVSP：十二指肠给予桑仙降压2.5、5g生药/kg，LVSP均有降低的趋势，但与给药前比较，无明显差异。
LVEDP：桑仙降压对LVEDP无明显影响。
LVW：十二指肠给予桑仙降压2.5g生药/kg，LVW有下降的趋势，但与给药前相比无显著性差异；5g生药/kg药后45min LVW明显下降，作用持续120min以上。表明桑仙降压减少左室做功，对心脏有一定的抑制作用。
±LVdpdtmax：桑仙降压对±LVdp/dtmax无明显影响。
LVdp/dtmax/P(P指LVSP)：十二指肠给予桑仙降压2.5、5g生药//kg对LVdp/dtmax/P无明显影响，说明该药对左心室的收缩功能无明显影响。
阳性药物心得安明显降低LVSP、±LVdpdtmax及LVW，对LVEDP、LVdp/dtmax/P无影响。
3.对心脏泵血功能及总外周阻力的影响
麻醉开胸犬十二指肠给予蒸馏水后120min CO、CI及TPR无明显变化。
CO、CI：十二指肠给予桑仙降压对CO、CI无明显影响。
TPR：十二指肠给予桑仙降压对TPR无明显影响。
阳性药物心得安明显减少CO、CI，对TPR无明显影响。
4.对冠脉流量及冠脉阻力的影响
十二指肠给予桑仙降压2.5、5g生药/kg CF、CR均无明显变化。
心得安有降低CF的趋势，对CR无影响。
实验例三、对肾性高血压大鼠血浆中血管紧张素I、血管紧张素II和醛固酮含量的影响
取实验一，给药20天时的大鼠，于药后2h眼眶取血，将血加入到已准备好的试管内，离心，分离血浆。采用均相竞争法直接测定，依次加入血浆和各种测定试剂，最后用放射免疫r-计数器进行测定，计算出各组动物血浆中血管紧张素I，血管紧张素II和醛固酮的含量，结果见表6。
实验结果表明，桑仙2、4g生药/kg有降低肾性高血压大鼠血管紧张素I、血管紧张素II和醛固酮的趋势，随着剂量加大其作用加强，8g生药/kg组与对照组相比血管紧张素I、血管紧张素II有明显差异。
实施例1：
桑寄生825g 淫羊藿688g 杜仲(炒)413g
丹参550g 葛根550g 黄芪413g
酸枣仁(炒)550g 黄连248g 川芎413g
以上九味，桑寄生、淫羊藿、葛根、川芎、酸枣仁加60％乙醇回流提取两次(加醇量12，7倍)，第一次2小时，第二次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，药液放置备用；取杜仲、黄芪、黄连、丹参等其余药味，加水煎煮两次(加水量10，8)，第一次1.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，减压浓缩，与上述药液合并，浓缩至相对密度1.12～1.15(60℃)的清膏，以喷雾干燥法制备干浸膏粉，取干浸膏粉3份，加糊精1份，阿司帕坦3.5％，混合均匀后，干式制粒，整粒，制成1000g，即得。
实施例2：本发明药物组合物颗粒剂的质量控制方法：
a.取本品3g，研细，加1∶1甲醇-水60ml，超声处理[功率50W，工作频率30KHz]20分钟，滤过，滤液浓缩至约20ml加水10ml稀释，加10％硫酸0.5mL，煮沸回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加醋酸乙酯5ml使溶解，作为供试品溶液。另取桑寄生药材粉末3g，同法制成对照药材溶液。再取槲皮素对照品，加醋酸乙酯溶解，制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液、药材对照品溶液各6μl，对照品溶液2μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以5∶4∶1水饱和甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
b.取本品2g，研细，加70％乙醇50ml，超声处理〔功率50W，工作频率30KHz〕30分钟，滤过，水浴蒸至无醇味，，加水10ml稀释，加氯化钠至饱和，15ml、15ml、10ml、10ml乙醚提取4次，合并乙醚液，挥去乙醚，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品加乙醇制成每1ml含1.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取对照品溶液2μl，供试品溶液6μl，分别点于同一以羧甲基纤维素为黏合剂的硅胶G的薄层板上，以8∶1∶1氯仿一丙酮一甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同污绿色的斑点。
c.取本品1g，研细，加70％乙醇浸泡15min，60ml、40ml超声处理2次，每次30分钟，功率50W，工作频率30KHz合并提取液，水浴蒸发至约5ml，与0.5g聚酰胺拌匀，水浴蒸干，置已处理好的聚酰胺柱，中，先用蒸馏水洗至流出液无色，再以70％乙醇洗脱至无色，继以90％乙醇洗脱至无色，收集乙醇洗脱液，以水浴蒸至无醇味，放冷，用盐酸溶液调pH值至2，移至分液漏斗中以15ml、10ml醋酸乙酯提取2次，合并醋酸乙酯液水浴蒸干，残渣加70％乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版第一部附录VI B)试验，吸取对照品溶液2μl，供试品溶液6μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以8∶3.5∶1氯仿一甲醇一水下层溶液为展开剂，展开、取出、晾干，置氨气中熏后，于紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的亮蓝色荧光斑点。
d.取本品2g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，功率50W，工作频率30KHz，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以20ml、20ml、15ml、15ml水饱和正丁醇提取4次，合并正丁醇液，以15ml、15ml氨试液洗涤2次，弃去碱水层，正丁醇层水浴蒸干，残渣加水5ml使溶解，通过内径1.5cm长15cm D101型大孔吸附树脂柱，先以水洗至流出液无色，再以30％乙醇洗至流出液无色，继用70％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品加甲醇制成每1ml含1.6mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液8ul，对照品溶液4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13∶7∶2氯仿-甲醇-水的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯(365nm)下显相同的橙黄色荧光斑点。
e.取本品2g，研细，加甲醇20ml，超声处理20分钟，功率50W，工作频率30KHz，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄连对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6∶3∶3∶1.5∶0.8苯-醋酸乙酯-异丙醇-甲醇-氨水为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内，预平衡15分钟后，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
f.取鉴别d项下的供试品溶液作为供试品溶液。另取酸枣仁皂苷A加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液6μl，对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4∶1∶5正丁醇-冰醋酸-水上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。喷以2％香草醛硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同蓝绿色的斑点。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版第一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂，24∶76乙腈-水为流动相，检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备精密秤取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含43.04μg的溶液，即得。供试品溶液的制备取本品研细，约0.3g，精密称定，加70％乙醇100ml，超声分散2分钟，功率50W，工作频率30KHz，加热回流提取1小时，滤过，用70％乙醇少量洗涤容器和滤渣，洗液与提取液合并，水浴蒸干，残渣加水5ml使溶解，置已处理好的聚酰胺柱中，先以水40ml洗至流出液无色，再以90％乙醇150ml洗脱，收集醇洗脱液，水浴蒸干，残渣加70％乙醇使溶解，并定容至10ml，以0.5μm的微孔滤膜滤过，作为供试品溶液。测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入高效液相色谱仪，测定，计算，即得。本品每g含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H40O15)计不得低于1.70mg，每袋6g，1日三次，1次6g。
Claims (10)
1、一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下原料药制成的：
桑寄生 600-900重量份 淫羊藿 500-700重量份
杜 仲 350-450重量份 丹 参 400-600重量份
葛 根 400-600重量份 黄 芪 350-450重量份
酸枣仁 400-600重量份 黄 连 200-400重量份
川 芎 350-450重量份。
2、如权利要求1所述的一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下原料药制成的：
桑寄生 825重量份 淫羊藿 688重量份 杜 仲 413重量份
丹 参 550重量份 葛 根 550重量份 黄 芪 413重量份
酸枣仁 550重量份 黄 连 248重量份 川 芎 413重量份。
3、如权利要求1或2所述的一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药中酸枣仁、杜仲经炒制。
4、如权利要求1或2或3所述的一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于该药物组合物制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液体制剂、皮下给药制剂或栓剂。
5、如权利要求4所述的一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制备方法为：
桑寄生、淫羊藿、葛根、川芎、酸枣仁加50-70％乙醇回流提取2-3次，加醇量6-12倍，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，药液放置备用；取杜仲、黄芪、黄连、丹参加水煎煮2-3次，加水量6-10倍，每次1-2小时，合并煎液，滤过，减压浓缩，与上述药液合并，浓缩至相对密度1.12～1.15/60℃的清膏，以喷雾干燥法制备干浸膏粉，制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液体制剂、皮下给药制剂或栓剂。
6、如权利要求5所述的一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制备方法为：
桑寄生、淫羊藿、葛根、川芎、酸枣仁加60％乙醇回流提取两次，加醇12，7倍，第一次2小时，第二次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，药液放置备用；取杜仲、黄芪、黄连、丹参加水煎煮两次，加水量10，8倍，第一次1.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，减压浓缩，与上述药液合并，浓缩至相对密度1.12～1.15/60℃的清膏，以喷雾干燥法制备干浸膏粉，取干浸膏粉3份，加糊精1份，阿司帕坦3.5％，混合均匀后，干式制粒，整粒，制成颗粒。
7.如权利要求6所述颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法是指如下鉴别和/或含量测定，其中鉴别为如下方法中的一种或几种：
a.取本品3g，研细，加1-2∶1-2甲醇-水60ml，超声处理20分钟，功率50W，工作频率30KHz，滤过，滤液浓缩至约20ml，加水10ml稀释，加5-10％硫酸0.5mL，煮沸回流1-1.5小时，放冷，移至分液漏斗中，用醋酸乙酯提取2-3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加醋酸乙酯5ml使溶解，作为供试品溶液；另取桑寄生药材粉末3g，同法制成对照药材溶液；再取槲皮素对照品，加醋酸乙酯溶解，制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液、药材对照品溶液各6μl，对照品溶液2μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以4-6∶3-4∶1-2水饱和甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；
b.取本品2g，研细，加70％乙醇50ml，超声处理20-40分钟，滤过，水浴蒸至无醇味，加水10ml稀释，加氯化钠至饱和，10-15ml乙醚提取3-5次，合并乙醚液，挥去乙醚，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品加乙醇制成每1ml含1.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液2μl，供试品溶液6μl，分别点于同一以羧甲基纤维素为黏合剂的硅胶G的薄层板上，以8-6∶1-2∶1-2氯仿一丙酮一甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同污绿色的斑点；
c.取本品1g，研细，加60-80％乙醇浸泡10-20min，60-40ml超声处理2-3次，每次20-40分钟，合并提取液，水浴蒸发至约5ml，与0.5g聚酰胺拌匀，水浴蒸干，置已处理好的聚酰胺柱，中，先用蒸馏水洗至流出液无色，再以60-80％乙醇洗脱至无色，继以80-90％乙醇洗脱至无色，收集乙醇洗脱液，以水浴蒸至无醇味，放冷，用盐酸溶液调pH值至2，移至分液漏斗中以10-15ml醋酸乙酯提取2-3次，合并醋酸乙酯液水浴蒸干，残渣加70％乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取葛根素对照品加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液2μl，供试品溶液6μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以6-8∶2-4∶1-2氯仿一甲醇一水下层溶液为展开剂，展开、取出、晾干，置氨气中熏后，于紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的亮蓝色荧光斑点；
d.取本品2g，加甲醇50ml，超声处理20-40分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以15-20ml水饱和正丁醇提取2-4次，合并正丁醇液，以10-15ml氨试液洗涤2-3次，弃去碱水层，正丁醇层水浴蒸干，残渣加水5ml使溶解，通过D101型大孔吸附树脂柱，先以水洗至流出液无色，再以20-40％乙醇洗至流出液无色，继用50-70％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芪甲苷对照品加甲醇制成每1ml含1.6mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液8μl，对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以11-14∶5-9∶1-2氯仿-甲醇-水的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5-10％硫酸乙醇溶液，在100-105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯365nm下显相同的橙黄色荧光斑点；
e.取本品2g，研细，加甲醇20ml，超声处理10-30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄连对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以5-7∶2-4∶2-4∶1-2∶0.5-1苯-醋酸乙酯-异丙醇-甲醇-氨水为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内，预平衡10-20分钟后，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；
f.取鉴别d项下的供试品溶液作为供试品溶液；另取酸枣仁皂苷A加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液6μl，对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3-5∶1-2∶5-3正丁醇-冰醋酸-水上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干；喷以2％香草醛硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同蓝绿色的斑点；
含量测定：照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂，20-25∶75-80乙腈-水为流动相，检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500；对照品溶液的制备精密秤取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含43.04μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本品研细，约0.3g，精密称定，加60-80％乙醇100ml，超声分散1-3分钟，加热回流提取1-1.5小时，滤过，用60-80％乙醇少量洗涤容器和滤渣，洗液与提取液合并，水浴蒸干，残渣加水5ml使溶解，置已处理好的聚酰胺柱中，先以水40ml洗至流出液无色，再以80-95％乙醇150ml洗脱，收集醇洗脱液，水浴蒸干，残渣加60-80％乙醇使溶解，并定容至10ml，以0.5μm的微孔滤膜滤过，作为供试品溶液；测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入高效液相色谱仪，测定，计算，即得；本品每g含淫羊藿以淫羊藿苷计不得低于1.70mg。
8、如权利要求7所述颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法为：
a.取本品3g，研细，加1∶1甲醇-水60ml，超声处理[功率50W，工作频率30KHz]20分钟，滤过，滤液浓缩至约20ml加水10ml稀释，加10％硫酸0.5mL，煮沸回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加醋酸乙酯5ml使溶解，作为供试品溶液；另取桑寄生药材粉末3g，同法制成对照药材溶液；再取槲皮素对照品，加醋酸乙酯溶解，制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液、药材对照品溶液各6μl，对照品溶液2μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以5∶4∶1水饱和甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；
b.取本品2g，研细，加70％乙醇50ml，超声处理30分钟，功率50W，工作频率30KHz滤过，水浴蒸至无醇味，加水10ml稀释，加氯化钠至饱和，15ml、15ml、10ml、10ml乙醚提取4次，合并乙醚液，挥去乙醚，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品加乙醇制成每1ml含1.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液2μl，供试品溶液6μl，分别点于同一以羧甲基纤维素为黏合剂的硅胶G的薄层板上，以8∶1∶1氯仿一丙酮一甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同污绿色的斑点；
c.取本品1g，研细，加70％乙醇浸泡15min，60ml、40ml超声处理2次，每次30分钟，功率50W，工作频率30KHz合并提取液，水浴蒸发至约5ml，与0.5g聚酰胺拌匀，水浴蒸干，置已处理好的聚酰胺柱，中，先用蒸馏水洗至流出液无色，再以70％乙醇洗脱至无色，继以90％乙醇洗脱至无色，收集乙醇洗脱液，以水浴蒸至无醇味，放冷，用盐酸溶液调pH值至2，移至分液漏斗中以15ml、10ml醋酸乙酯提取2次，合并醋酸乙酯液水浴蒸干，残渣加70％乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取葛根素对照品加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液2μl，供试品溶液6μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以8∶3.5∶1氯仿-甲醇-水下层溶液为展开剂，展开、取出、晾干，置氨气中熏后，于紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的亮蓝色荧光斑点；
d.取本品2g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，功率50W，工作频率30KHz，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以20ml、20ml、15ml、15ml水饱和正丁醇提取4次，合并正丁醇液，以15ml、15ml氨试液洗涤2次，弃去碱水层，正丁醇层水浴蒸干，残渣加水5ml使溶解，通过内径1.5cm长15cm D101型大孔吸附树脂柱，先以水洗至流出液无色，再以30％乙醇洗至流出液无色，继用70％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芪甲苷对照品加甲醇制成每1ml含1.6mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液8μl，对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13∶7∶2氯仿-甲醇-水的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯365nm下显相同的橙黄色荧光斑点；
e.取本品2g，研细，加甲醇20ml，超声处理20分钟，功率50W，工作频率30KHz，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄连对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6∶3∶3∶1.5∶0.8苯-醋酸乙酯-异丙醇-甲醇-氨水为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内，预平衡15分钟后，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；
f.取鉴别d项下的供试品溶液作为供试品溶液；另取酸枣仁皂苷A加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液6μl，对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4∶1∶5正丁醇-冰醋酸-水上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干；喷以2％香草醛硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同蓝绿色的斑点；
含量测定：照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂，24∶76乙腈-水为流动相，检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500；对照品溶液的制备精密秤取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含43.04μg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本品研细，约0.3g，精密称定，加70％乙醇100ml，超声分散2分钟，功率50W，工作频率30KHz，加热回流提取1小时，滤过，用70％乙醇少量洗涤容器和滤渣，洗液与提取液合并，水浴蒸干，残渣加水5ml使溶解，置已处理好的聚酰胺柱中，先以水40ml洗至流出液无色，再以90％乙醇150ml洗脱，收集醇洗脱液，水浴蒸干，残渣加70％乙醇使溶解，并定容至10ml，以0.5μm的微孔滤膜滤过，作为供试品溶液；测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入高效液相色谱仪，测定，计算，即得；本品每g含淫羊藿以淫羊藿苷计不得低于1.70mg。
9、如权利要求7或8所述的质量控制方法，其特征在于该方法中所述聚酰胺柱为60～80目，2.5g或3g，柱内径1.5cm，湿法上柱。
10、如权利要求1或2或3所述的一种治疗高血压的药物组合物在制备治疗高血压的药物中的应用。
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Assignee: National venture capital (Beijing) Medical Technology Development Co., Ltd. Assignor: Chinese Medicine Science and Technology Development Exchange Center, China Contract fulfillment period: 2009.9.16 to 2019.9.15 contract change Contract record no.: 2009110000289 Denomination of invention: Medicinal composition for preventing and curing hypertension and its preparing method Granted publication date: 20051130 License type: Exclusive license Record date: 20091111 |
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