CN101040906A - 一种治疗心脑血管疾病的注射剂及其制备方法和质控方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的注射剂及其制备方法，属于中药的技术领域；它主要由丹参或其提取物与川芎或其提取物加入适宜辅料制备而成；具有活血化瘀、通脉养心的功能；优选的剂型是冻干粉针、供静脉滴注用的静脉输液；本发明为患者增加了新的用药选择，所得制剂工艺合理，可用于直接指导生产，另外提供了该制剂的质量控制方法，包括鉴别、含量测定、指纹图谱，为指导生产提供了数据化的依据。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的注射剂及其制备方法和质控方法，属于中药的技术领域。
技术背景
心脑血管疾病已成为影响居民健康水平的最主要的疾病，具有高致残率、高发病率、高复发率、高死亡率的特征，在中国，每年大约有260万人、每天大约有7000人死于心脑血管疾病。其中冠心病心绞痛在国内平均患病率约为6.49％，且患病率随着年龄的增长而增高，严重威胁人类的生命健康。还有更多是血管内部有病变但尚未暴发，给个人及家庭带来很大痛苦，虽然这些互有重叠，也高达1亿人之多，是迄今为止得病率最高的。尽管目前已有大量中西药面世，但由于不断增长的患病人群及目前现有制剂的缺陷，使研制开发新的治疗心脑血管疾病的制剂显得尤为重要。
冠心宁注射液在这场攻坚战中，愈来愈受到医患的关注与青睐。冠心宁注射液具有活血化瘀、通脉氧心的功效；主要用于冠心病、心绞痛等症；多年临床验证，疗效确切。但由于目前上市的冠心宁注射液主要规格是2ml、10ml的小水针，对于急重症患者及需要用葡萄糖注射液等稀释使用的患者来说极为不便，有可能带来二次污染；随着制剂技术的不断发展，新的更有利于疾病治疗的新剂型不断涌现，再结合针对疾病的轻重缓急，仅有小容量注射液是远远不够的。为此，本发明针对现有技术的不足，结合药物本身的性质及中药制剂现代化的要求，经过科学论证，研制开发了新的冠心宁制剂。
发明内容
基于冠心宁注射液良好的临床基础及目前存在的不足，本发明的目的在于提供该药物的新剂型及其制备方法，该制剂针对冠心宁目前上市剂型仅有2ml、10ml规格、对于急重症患者及其他需要稀释使用的患者使用不便等不足，将其制成新的注射制剂，以其弥补现有技术的不足；同时提供了该制剂的制备方法，该制备方法工艺成熟，可直接用于指导生产；同时还提供了该制剂的质量控制方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种治疗心脑血管的注射剂，按重量份数计，它是主要由丹参1-5份或其重量份药材得到的相应提取物、川芎1-5份或其重量份药材得到的相应提取物加入适当辅料制备而成。优选的组方为：按重量份数计，它是主要由丹参1份或其重量份药材得到的相应提取物、川芎1份或其重量份药材得到的相应提取物加入适当辅料制备而成。
所述的丹参提取物是这样制备的：取丹参药材，加入水或乙醇提取，得丹参粗提物，或进一步采用醇沉、水返溶、酸溶碱层法、结晶法、过大孔树脂柱中的一种或几种联合使用精制而成；川芎提取物是这样制备的：取川芎药材，加入水或乙醇提取，得川芎粗提物，或进一步采用醇沉、水返溶、酸溶碱层法、结晶法、过大孔树脂柱中的一种或几种联合使用精制而成。
所述的辅料包括甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、活性炭、右旋糖酐。
本发明注射剂是指注射用浓溶液、注射用无菌块状物、注射用无菌粉末、供静脉滴注用的静脉输液剂、供肌内注射或静脉注射的水针剂。
优选的注射剂是指注射用无菌块状物、供静脉滴注用的静脉输液。
一种治疗心脑血管疾病的注射剂的制备方法是：取丹参、川芎药材，加4-15倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，调节pH值至3.2，冷藏，滤过，调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，得有效成分提取液；将上述提取液加入适量辅料制备成所需注射剂。
本发明注射用无菌块状物的制备方法是：取丹参、川芎药材，加8-12倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，加入甘露醇溶液(50-150mg/ml)再调节pH值至6.8，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加0.2-1.5％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，灭菌，冷冻干燥，即得注射用无菌块状物。
本发明氯化钠注射液或葡萄糖注射液的制备方法是：取丹参、川芎药材，加8-12倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加0.2-1.5％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，再加入渗透压调节剂氯化钠或葡萄糖至等渗，灌封、灭菌，即得供静脉滴注用的静脉输液剂。
本发明注射剂的质量控制方法包括：鉴别、含量测定、指纹图谱中的一种或几种。
鉴别包括下列方法中的一种或两种：
(1)取本品5ml，用稀盐酸调节pH值至2，用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取丹参素钠、原儿茶醛对照品，分别加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2-5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-甲醇-甲酸(8∶2∶1∶1.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁的稀乙醇溶液-2％铁氰化钾的稀乙醇溶液(1∶1)的混合溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品10ml，用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶液，作为供试品溶液；另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB试验，吸取对照品溶液1ul，供试品溶液2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸(18∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁的稀乙醇溶液-2％铁氰化钾的稀乙醇溶液(1∶1)的混合溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定如下：
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.05％磷酸水溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速：0.8ml/min，柱温：30℃；检测波长为288nm。理论板数以丹酚酸B峰计算，应不低于200000。
梯度洗脱表
| 时间(分钟) | A(％) | B(％) |
| 0→65 | 2→33 | 98→67 |
| 65→70 | 33→2 | 67→98 |
对照品溶液的制备 取丹参素钠、原儿茶醛和丹酚酸B对照品适量，精密称定，加10％甲醇(含0.2％冰醋酸)制成每1ml含丹参素钠0.45mg、原儿茶醛0.1mg和丹酚酸B0.25mg的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品2ml，置10ml量瓶中，用10％甲醇(含0.2％冰醋酸)稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1ml含丹参素钠(C9H9O5Na)不得少于0.50mg；含原儿茶醛(C7H6O3)不得少于0.17mg；含丹酚酸B(C36H30016)不得少于0.20mg。
指纹图谱如下：
色谱条件及系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。以乙腈为流动相A，以0.05％磷酸水溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱：流速：0.8ml/min，柱温：30℃；检测波长为288nm。理论板数以丹酚酸B峰计算应不低于200000。
梯度洗脱表
| 时间(分钟) | A(％) | B(％) |
| 0→65 | 2→33 | 98→67 |
| 65→70 | 33→2 | 67→98 |
参照物溶液的制备 取经五氧化二磷真空干燥24小时的丹酚酸B对照品适量，精密称定，加10％甲醇溶液制成每ml含0.25mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品1ml，置于5ml量瓶中，加10％甲醇溶液(内含0.2％冰乙酸)稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取参照物溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
按国家药典会提供的中药色谱指纹图谱相似度评价系统评价，本品指纹图谱与对照指纹图谱比较，相似度不得低于0.80。
色谱条件：Agilent 1100系列高效液相色谱仪(Agilent Chemstation工作站)
色谱柱：Agilent Zorbax Extent C18(250mm×4.6mm，5um，PN：770450-90)
针对现有技术，冠心宁注射液疗效确切，市场销售一直处于可人地位，但由于目前规格只有2ml、10ml，对于急重症患者和需要静脉滴注的患者使用极为不利，同时在配置静脉滴注的大输液时有可能二次污染，为此，本申请人研制开发了可供静脉滴注的大输液和携带、运输、更为稳定的冻干无菌块状物。
本申请人进行了一系列实验，以证明本发明的有益效果。
实验例1：pH值考查
澄明度是中药注射剂稳定性考核项目之一，也是评价其质量的主要指标，应该符合《中国药典》的规定。pH值对其澄明度有较大影响，同时考虑人体的体液pH值，本发明根据药物性质及其注射剂相关要求对其pH值进行了考查，结果如下：
| pH值考查表 | ||||||
| pH值 | 0月 | 3月 | 6月 | |||
| 澄明度 | 丹酚酸B含量(mg/ml) | 澄明度 | 丹酚酸B含量(mg/ml) | 澄明度 | 丹酚酸B含量(mg/ml) | |
| 5.56.06.57.07.58.0 | 差稍差澄明澄明稍差差 | 0.320.320.320.320.320.32 | 差差澄明澄明差差 | 0.250.270.290.300.260.22 | 差差澄明澄明差差 | 0.170.190.280.270.180.16 |
上表表明，pH值在6.5～7.0之间药液澄明度较好，且含量相对稳定，下面对其进行优化考查，如下：
| pH值考查表 | ||||||
| pH值 | 0月 | 3月 | 6月 | |||
| 澄明度 | 丹酚酸B含量(mg/ml) | 澄明度 | 丹酚酸B含量(mg/ml) | 澄明度 | 丹酚酸B含量(mg/ml) | |
| 6.56.66.76.86.97.0 | 澄明澄明澄明澄明澄明澄明 | 0.320.320.320.320.320.32 | 澄明澄明澄明澄明澄明澄明 | 0.260.280.290.310.290.27 | 澄明澄明澄明澄明澄明澄明 | 0.230.260.280.300.280.25 |
上表表明，pH值在6.7～6.9之间药液澄明度较好，且含量相对稳定，尤以pH值6.8为好。
实验例2：冻干粉针研究
2.1支架剂筛选
| 支架剂筛选表 单位：mg/ml | ||||||
| 甘露醇 | 蔗糖 | 乳糖 | 葡萄糖 | 右旋糖酐 | 溶解性 | 成型性 |
| 1206030 | 1206030 | 1206040 | 12090 | 120608090 | 好好一般好一般好稍好稍好一般一般 | 好一般一般一般稍好稍好好一般一般稍好 |
由上表可知，单独使用上述辅料或混合使用基本都可以成型，从尽量减少辅料种类等角度考虑，尤以单用甘露醇为好。
2.2支架剂用量筛选
| 支架剂用量筛选表 | ||
| 甘露醇(mg/ml) | 成型性 | 成品率 |
| 50120150 | 稍好好稍好 | 80％95％87％ |
由上表可知，甘露醇用量在50-150mg/ml时基本能满足制剂要求，实验表明，尤以120mg/ml为好。
具体的实施方式
实施例1：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加10倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，加入甘露醇溶液(120mg/ml)，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加1.0％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，灭菌，冷冻干燥，即得注射用无菌块状物。
实施例2：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加8倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加0.2％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，再加入渗透压调节剂氯化钠至等渗，灌封、灭菌，即得供静脉滴注用的氯化钠输液剂。
实施例3：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加12倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加0.5％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，再加入渗透压调节剂葡萄糖至等渗，灌封、灭菌，即得供静脉滴注用的葡萄糖输液剂。
实施例4：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加11倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加1.5％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，再加入葡萄糖或氯化钠适量，灌封、灭菌，即得供静脉滴注用的葡萄糖或氯化钠输液剂。
实施例5：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加9倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加1.2％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，灭菌，喷雾干燥，即得注射用无菌粉末。
实施例6：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加8倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，加入右旋糖酐适量，调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加1.2％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，灭菌，冷冻干燥，即得冻干粉针。
实施例7：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加10倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，加入蔗糖或乳糖或葡萄糖或三者的其中两种或全部适量，调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加1.2％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，灭菌，冷冻干燥，即得冻干粉针。
实施例8：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加14倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，加入甘露醇溶液(50mg/ml)，调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加0.2％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，灭菌，冷冻干燥，即得冻干粉针。
实施例9：丹参2000g 川芎2000g
取丹参、川芎药材，加水煎煮三次，第一次加12倍量水煎煮2小时，第二、三次分别加8倍量、6倍量水煎煮1.5小时、1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，加入甘露醇溶液(150mg/ml)，调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加1.0％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，灭菌，冷冻干燥，即得冻干粉针。
实施例10：丹参2000g 川芎2000g
本发明制成的注射液(100ml)的质量控制方法中的鉴别如下：
(1)取本品5ml，用稀盐酸调节pH值至2，用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取丹参素钠、原儿茶醛对照品，分别加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2-5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-甲醇-甲酸(8∶2∶1∶1.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁的稀乙醇溶液-2％铁氰化钾的稀乙醇溶液(1∶1)的混合溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品10ml，用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶液，作为供试品溶液；另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB试验，吸取对照品溶液1ul，供试品溶液2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸(18∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁的稀乙醇溶液-2％铁氰化钾的稀乙醇溶液(1∶1)的混合溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例11：含量测定：
本发明制成的注射液(500ml)的质量控制方法中的含量测定如下：
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.05％磷酸水溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速：0.8ml/min，柱温：30℃；检测波长为288nm。理论板数以丹酚酸B峰计算，应不低于200000。
梯度洗脱表
| 时间(分钟) | A(％) | B(％) |
| 0→65 | 2→33 | 98→67 |
| 65→70 | 33→2 | 67→98 |
对照品溶液的制备 取丹参素钠、原儿茶醛和丹酚酸B对照品适量，精密称定，加10％甲醇(含0.2％冰醋酸)制成每1ml含丹参素钠0.45mg、原儿茶醛0.1mg和丹酚酸B0.25mg的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品2ml，置10ml量瓶中，用10％甲醇(含0.2％冰醋酸)稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1ml含丹参素钠(C9H9O5Na)不得少于0.50mg；含原儿茶醛(C7H6O3)不得少于0.17mg；含丹酚酸B(C36H30016)不得少于0.20mg。
实施例12：指纹图谱
本发明制成的注射液(250ml)的质量控制方法中的指纹图谱如下：
色谱条件及系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。以乙腈为流动相A，以0.05％磷酸水溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱：流速：0.8ml/min，柱温：30℃；检测波长为288nm。理论板数以丹酚酸B峰计算应不低于200000。
梯度洗脱表
| 时间(分钟) | A(％) | B(％) |
| 0→65 | 2→33 | 98→67 |
| 65→70 | 33→2 | 67→98 |
参照物溶液的制备 取经五氧化二磷真空干燥24小时的丹酚酸B对照品适量，精密称定，加10％甲醇溶液制成每ml含0.25mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品1ml，置于5ml量瓶中，加10％甲醇溶液(内含0.2％冰乙酸)稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取参照物溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
按国家药典会提供的中药色谱指纹图谱相似度评价系统评价，本品指纹图谱与对照指纹图谱比较，相似度不得低于0.80。
色谱条件：Agilent 1100系列高效液相色谱仪(Agilent Chemstation工作站)
色谱柱：Agilent Zorbax Extent C18(250mm×4.6mm，5um，PN：770450-90)
Claims (13)
1、一种治疗心脑血管的注射剂，其特征在于：按重量份数计，它是主要由丹参1-5份或其重量份药材得到的相应提取物、川芎1-5份或其重量份药材得到的相应提取物加入适当辅料制备而成。
2、根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂，其特征在于：按重量份数计，它是主要由丹参1份或其重量份药材得到的相应提取物、川芎1份或其重量份药材加入适当辅料制备而成。
3、根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管的中药复方制剂，其特征在于，所述的丹参提取物是这样制备的：取丹参药材，加入水或乙醇提取，得丹参粗提物，或进一步采用醇沉、水返溶、酸溶碱层法、结晶法、过大孔树脂柱中的一种或几种联合使用精制而成；所述的川芎提取物是这样制备的：取川芎药材，加入水或乙醇提取，得川芎粗提物，或进一步采用醇沉、水返溶、酸溶碱层法、结晶法、过大孔树脂柱中的一种或几种联合使用精制而成。
4、根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂，其特征在于：所述的辅料包括甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、活性炭、右旋糖酐。
5、根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂，其特征在于：所述的注射剂是指注射用浓溶液、注射用无菌块状物、注射用无菌粉末、供静脉滴注用的静脉输液剂、供肌内注射或静脉注射的水针剂。
6、根据权利要求4所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂，其特征在于：所述的注射剂是指注射用无菌块状物、供静脉滴注用的静脉输液。
7、根据权利要求1-6任意一项所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂的制备方法，其特征在于：取丹参、川芎药材，加4-15倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，调节pH值至2.5-3.5，冷藏，滤过，调节pH值至6.5-7.0，浓缩，冷藏，滤过，再调节pH值至6.5-7.0，煮沸，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.5-7.0，得有效成分提取液；将上述提取液加入适量辅料制备成所需注射剂。
8、根据权利要求7所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂的制备方法，其特征在于：注射用无菌块状物是这样制备的：取丹参、川芎药材，加8-12倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，加入甘露醇溶液(50-150mg/ml)再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加0.2-1.5％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，灭菌，冷冻干燥，即得注射用无菌块状物。
9、根据权利要求7所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂的制备方法，其特征在于：静脉输液制剂是这样制备的：取丹参、川芎药材，加8-12倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加0.2-1.5％针用活性炭，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水适量，再加入渗透压调节剂氯化钠或葡萄糖至等渗，灌封、灭菌，即得供静脉滴注用的静脉输液剂。
10、一种治疗心脑血管疾病的注射剂的质量控制方法，其特征在于：该质量控制方法包括鉴别、含量测定、指纹图谱中的一种或几种。
11、根据权利要求10所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂的质量控制方法，其特征在于：该质量控制方法中鉴别方法包括下列方法中的一种或两种：
(1)取本品5ml，用稀盐酸调节pH值至2，用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取丹参素钠、原儿茶醛对照品，分别加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2-5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-甲醇-甲酸(8∶2∶1∶1.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁的稀乙醇溶液-2％铁氰化钾的稀乙醇溶液(1∶1)的混合溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品10ml，用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶液，作为供试品溶液；另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB试验，吸取对照品溶液1ul，供试品溶液2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸(18∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁的稀乙醇溶液-2％铁氰化钾的稀乙醇溶液(1∶1)的混合溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
12、根据权利要求10所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂的质量控制方法，其特征在于：该质量控制方法中含量测定方法为：
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.05％磷酸水溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速：0.8ml/min，柱温：30℃；检测波长为288nm。理论板数以丹酚酸B峰计算，应不低于200000。
梯度洗脱表
时间(分钟) A(％) B(％)
0→65 2→33 98→67
65→70 33→2 67→98
对照品溶液的制备 取丹参素钠、原儿茶醛和丹酚酸B对照品适量，精密称定，加10％甲醇(含0.2％冰醋酸)制成每1ml含丹参素钠0.45mg、原儿茶醛0.1mg和丹酚酸B0.25mg的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品2ml，置10ml量瓶中，用10％甲醇(含0.2％冰醋酸)稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1ml含丹参素钠(C9H9O5Na)不得少于0.50mg；含原儿茶醛(C7H6O3)不得少于0.17mg；含丹酚酸B(C36H30O16)不得少于0.20mg。
13、根据权利要求10所述的一种治疗心脑血管疾病的注射剂的质量控制方法，其特征在于：该质量控制方法中指纹图谱为：
色谱条件及系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。以乙腈为流动相A，以0.05％磷酸水溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱：流速：0.8ml/min，柱温：30℃；检测波长为288nm。理论板数以丹酚酸B峰计算应不低于200000。
梯度洗脱表
时间(分钟) A(％) B(％)
0→65 2→33 98→67
65→70 33→2 67→98
参照物溶液的制备 取经五氧化二磷真空干燥24小时的丹酚酸B对照品适量，精密称定，加10％甲醇溶液制成每ml含0.25mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品1ml，置于5ml量瓶中，加10％甲醇溶液(内含0.2％冰乙酸)稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取参照物溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
按国家药典会提供的中药色谱指纹图谱相似度评价系统评价，本品指纹图谱与对照指纹图谱比较，相似度不得低于0.80。
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