JP2004500326A - αvインテグリン受容体拮抗薬 - Google Patents
αvインテグリン受容体拮抗薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004500326A JP2004500326A JP2000620913A JP2000620913A JP2004500326A JP 2004500326 A JP2004500326 A JP 2004500326A JP 2000620913 A JP2000620913 A JP 2000620913A JP 2000620913 A JP2000620913 A JP 2000620913A JP 2004500326 A JP2004500326 A JP 2004500326A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydro
- oxo
- naphthyridin
- nonanoic acid
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title claims abstract description 39
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims abstract description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 hydroxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 176
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 101
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 39
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 25
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 23
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 21
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 21
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 19
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 9
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- AYDDTLCITNWPKO-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=C2CCOC2=CC([C@H](CCC(=O)CCCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)C(=O)O)=C1 AYDDTLCITNWPKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 7
- YRKLRKQGAWLYDP-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 YRKLRKQGAWLYDP-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 7
- LLSWOFDIDNHBKI-UHFFFAOYSA-N 9-(6-amino-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=NC(N)=C(C)C=C1C LLSWOFDIDNHBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WFGOHYOLAUUXQA-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C)=NC2=C1CCCN2 WFGOHYOLAUUXQA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- ACNBIPIEGANMHS-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(N(C)C)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 ACNBIPIEGANMHS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- FGXZHWSARJMWBB-NRFANRHFSA-N (2s)-9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 FGXZHWSARJMWBB-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- AXWCRKTXRMIKPF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-7-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CC(O)=O)CCCC(=O)CCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 AXWCRKTXRMIKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLHVJOCHLMWJPW-UHFFFAOYSA-N 9-(2,6-diaminopyrimidin-4-yl)-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC(N)=NC(N)=N1 KLHVJOCHLMWJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 6
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 6
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 claims description 6
- QVQCBDGBIZVTMM-NRFANRHFSA-N (2S)-5-oxo-2-(2-propan-2-ylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound CC(C)c1ncc(cn1)[C@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O QVQCBDGBIZVTMM-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 5
- VNNKGLKYUJUPHO-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 VNNKGLKYUJUPHO-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- KYIUESBVXDONBH-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 KYIUESBVXDONBH-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- RGRLZRNIQDXERL-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(2-tert-butylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C(C)(C)C)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 RGRLZRNIQDXERL-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 5
- PXKRBNCCUNMPMJ-FQEVSTJZSA-N (2s)-5-oxo-2-quinoxalin-2-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC([C@H](CCC(=O)CCCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)C(=O)O)=CN=C21 PXKRBNCCUNMPMJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- WBNWAXSZYLDMNX-FQEVSTJZSA-N (2s)-9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 WBNWAXSZYLDMNX-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- OVPGZOBAJSOERO-AWEZNQCLSA-N (3s)-9-[6-(methylamino)pyridin-2-yl]-5-oxo-3-pyrimidin-5-ylnonanoic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(CCCCC(=O)C[C@@H](CC(O)=O)C=2C=NC=NC=2)=N1 OVPGZOBAJSOERO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 5
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 claims description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 claims description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- AYDDTLCITNWPKO-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)c1ccc2CCOc2c1 AYDDTLCITNWPKO-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 4
- HGMOQTQPWKYBJF-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)c1cnc2OCCOc2c1 HGMOQTQPWKYBJF-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- DGUILINMWZCQNV-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)c1cnc(nc1)C1CC1 DGUILINMWZCQNV-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- WFGOHYOLAUUXQA-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound Cc1ncc(cn1)[C@@H](CCC(=O)CCCCc1nc2NCCCc2cc1C)C(O)=O WFGOHYOLAUUXQA-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- GORJZZGBALVRQI-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-(6-ethoxypyridin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound CCOc1ccc(cn1)[C@@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O GORJZZGBALVRQI-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- CAVMYLVDMTYJKW-GFOWMXPYSA-N (2R)-5-hydroxy-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)[C@H](C(=O)O)CCC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1)O CAVMYLVDMTYJKW-GFOWMXPYSA-N 0.000 claims description 4
- CITGFEDLBWRGEJ-OZAIVSQSSA-N (2R)-5-hydroxy-2-quinolin-3-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)[C@H](C(=O)O)CCC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1)O CITGFEDLBWRGEJ-OZAIVSQSSA-N 0.000 claims description 4
- QVQCBDGBIZVTMM-OAQYLSRUSA-N (2R)-5-oxo-2-(2-propan-2-ylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound CC(C)c1ncc(cn1)[C@@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O QVQCBDGBIZVTMM-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- LZQMLZXBYVIKNA-LJQANCHMSA-N (2R)-5-oxo-2-pyrimidin-5-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)c1cncnc1 LZQMLZXBYVIKNA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- HNGVWTANWOACNX-OAQYLSRUSA-N (2R)-7,7-dimethyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound Cc1ncc(cn1)[C@@H](CCC(=O)CC(C)(C)CCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O HNGVWTANWOACNX-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- OEJMPXAXGWKGQE-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-(1-benzofuran-6-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)c1ccc2ccoc2c1 OEJMPXAXGWKGQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- HGMOQTQPWKYBJF-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)c1cnc2OCCOc2c1 HGMOQTQPWKYBJF-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- DGUILINMWZCQNV-NRFANRHFSA-N (2S)-2-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)c1cnc(nc1)C1CC1 DGUILINMWZCQNV-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- CBEYPRXKRIRFIJ-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-7-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound Cc1ncc(cn1)[C@H](CCCCC(=O)CCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O CBEYPRXKRIRFIJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- FDHJJPVHTYVRIJ-NRFANRHFSA-N (2S)-2-(5-methoxypyridin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound COc1cncc(c1)[C@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O FDHJJPVHTYVRIJ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- LUCRVWWAYGIHAB-IBGZPJMESA-N (2S)-2-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound Cc1cnc(cn1)[C@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O LUCRVWWAYGIHAB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- GORJZZGBALVRQI-NRFANRHFSA-N (2S)-2-(6-ethoxypyridin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound CCOc1ccc(cn1)[C@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O GORJZZGBALVRQI-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- CAVMYLVDMTYJKW-ANYOKISRSA-N (2S)-5-hydroxy-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)[C@@H](C(=O)O)CCC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1)O CAVMYLVDMTYJKW-ANYOKISRSA-N 0.000 claims description 4
- CITGFEDLBWRGEJ-WCSIJFPASA-N (2S)-5-hydroxy-2-quinolin-3-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)[C@@H](C(=O)O)CCC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1)O CITGFEDLBWRGEJ-WCSIJFPASA-N 0.000 claims description 4
- LZQMLZXBYVIKNA-IBGZPJMESA-N (2S)-5-oxo-2-pyrimidin-5-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](CCC(=O)CCCCc1ccc2CCCNc2n1)c1cncnc1 LZQMLZXBYVIKNA-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- HNGVWTANWOACNX-NRFANRHFSA-N (2S)-7,7-dimethyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound Cc1ncc(cn1)[C@H](CCC(=O)CC(C)(C)CCc1ccc2CCCNc2n1)C(O)=O HNGVWTANWOACNX-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- OEJMPXAXGWKGQE-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(1-benzofuran-6-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=C2C=COC2=CC([C@@H](CCC(=O)CCCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)C(=O)O)=C1 OEJMPXAXGWKGQE-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 4
- VNNKGLKYUJUPHO-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 VNNKGLKYUJUPHO-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- YRKLRKQGAWLYDP-LJQANCHMSA-N (2r)-2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 YRKLRKQGAWLYDP-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- MWPVEEPFXLFXMA-LJQANCHMSA-N (2r)-2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C)=NC2=C1CCCN2 MWPVEEPFXLFXMA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- KYIUESBVXDONBH-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 KYIUESBVXDONBH-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- CBEYPRXKRIRFIJ-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-7-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCCCC(=O)CCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 CBEYPRXKRIRFIJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- CKSPSTLZBJXIKM-MZVUKIKXSA-N (2r)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1([C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC=2N=C3NCC(CC3=CC=2)C)=CN=C(C)N=C1 CKSPSTLZBJXIKM-MZVUKIKXSA-N 0.000 claims description 4
- RGRLZRNIQDXERL-OAQYLSRUSA-N (2r)-2-(2-tert-butylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C(C)(C)C)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 RGRLZRNIQDXERL-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- FDHJJPVHTYVRIJ-OAQYLSRUSA-N (2r)-2-(5-methoxypyridin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound COC1=CN=CC([C@@H](CCC(=O)CCCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)C(O)=O)=C1 FDHJJPVHTYVRIJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- LUCRVWWAYGIHAB-LJQANCHMSA-N (2r)-2-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 LUCRVWWAYGIHAB-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- IGYRCQAUOKNOCX-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(6-methoxypyridazin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 IGYRCQAUOKNOCX-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 4
- XAYSGSCETLFAQC-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C)=NC2=C1CCCN2 XAYSGSCETLFAQC-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- ACNBIPIEGANMHS-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(N(C)C)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 ACNBIPIEGANMHS-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- QHDQGGPLXWADGC-LJQANCHMSA-N (2r)-2-[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(NC)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 QHDQGGPLXWADGC-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- UPNUQZLHTJMHSH-GOSISDBHSA-N (2r)-5-oxo-2-pyrazin-2-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1([C@@H](CCC(=O)CCCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)C(=O)O)=CN=CC=N1 UPNUQZLHTJMHSH-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 4
- KCXMGCPGJGKFNN-HSZRJFAPSA-N (2r)-5-oxo-2-quinolin-3-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@@H](CCC(=O)CCCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)C(=O)O)=CN=C21 KCXMGCPGJGKFNN-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 4
- IRXDEOIVUJASDE-GOSISDBHSA-N (2r)-9-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)Br)=NC2=C1CCCN2 IRXDEOIVUJASDE-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 4
- LNBYIIKGGCJLKI-OAQYLSRUSA-N (2r)-9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 LNBYIIKGGCJLKI-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- WBNWAXSZYLDMNX-HXUWFJFHSA-N (2r)-9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 WBNWAXSZYLDMNX-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- FGXZHWSARJMWBB-OAQYLSRUSA-N (2r)-9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 FGXZHWSARJMWBB-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- MCVGEJRYKPRVRX-OAQYLSRUSA-N (2r)-9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 MCVGEJRYKPRVRX-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- ROBTWMCHZFQAOU-OAQYLSRUSA-N (2r)-9-(3-ethenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C=C)=NC2=C1CCCN2 ROBTWMCHZFQAOU-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- DMHGRCAGNKKTJL-HSZRJFAPSA-N (2r)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxo-2-quinolin-3-ylnonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC3=NC=4NCCCC=4C=C3C)=CN=C21 DMHGRCAGNKKTJL-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 4
- MWPVEEPFXLFXMA-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C)=NC2=C1CCCN2 MWPVEEPFXLFXMA-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- CKSPSTLZBJXIKM-FXMQYSIJSA-N (2s)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1([C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC=2N=C3NCC(CC3=CC=2)C)=CN=C(C)N=C1 CKSPSTLZBJXIKM-FXMQYSIJSA-N 0.000 claims description 4
- IGYRCQAUOKNOCX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(6-methoxypyridazin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 IGYRCQAUOKNOCX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- XAYSGSCETLFAQC-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C)=NC2=C1CCCN2 XAYSGSCETLFAQC-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- QHDQGGPLXWADGC-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(NC)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 QHDQGGPLXWADGC-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- UPNUQZLHTJMHSH-SFHVURJKSA-N (2s)-5-oxo-2-pyrazin-2-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1([C@H](CCC(=O)CCCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)C(=O)O)=CN=CC=N1 UPNUQZLHTJMHSH-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- KCXMGCPGJGKFNN-QHCPKHFHSA-N (2s)-5-oxo-2-quinolin-3-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@H](CCC(=O)CCCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)C(=O)O)=CN=C21 KCXMGCPGJGKFNN-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- IRXDEOIVUJASDE-SFHVURJKSA-N (2s)-9-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)Br)=NC2=C1CCCN2 IRXDEOIVUJASDE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- OHUPCXOWIXFSDO-SFHVURJKSA-N (2s)-9-(3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)Cl)=NC2=C1CCCN2 OHUPCXOWIXFSDO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- LNBYIIKGGCJLKI-NRFANRHFSA-N (2s)-9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 LNBYIIKGGCJLKI-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- MCVGEJRYKPRVRX-NRFANRHFSA-N (2s)-9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 MCVGEJRYKPRVRX-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- DMHGRCAGNKKTJL-QHCPKHFHSA-N (2s)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxo-2-quinolin-3-ylnonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC3=NC=4NCCCC=4C=C3C)=CN=C21 DMHGRCAGNKKTJL-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- OVPGZOBAJSOERO-CQSZACIVSA-N (3r)-9-[6-(methylamino)pyridin-2-yl]-5-oxo-3-pyrimidin-5-ylnonanoic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(CCCCC(=O)C[C@H](CC(O)=O)C=2C=NC=NC=2)=N1 OVPGZOBAJSOERO-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXKRBNCCUNMPMJ-HXUWFJFHSA-N (2r)-5-oxo-2-quinoxalin-2-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC([C@@H](CCC(=O)CCCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)C(=O)O)=CN=C21 PXKRBNCCUNMPMJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- OHUPCXOWIXFSDO-GOSISDBHSA-N (2r)-9-(3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)Cl)=NC2=C1CCCN2 OHUPCXOWIXFSDO-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- ROBTWMCHZFQAOU-NRFANRHFSA-N (2s)-9-(3-ethenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC(C(=C1)C=C)=NC2=C1CCCN2 ROBTWMCHZFQAOU-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 3
- XKEVCUANHFBLPG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-(2-methylpyrimidin-5-yl)nonan-5-one Chemical compound C=1N=C(C)N=CC=1C(CC)CC(=O)CCCCC1=NC=2NCCCC=2C=C1C1CC1 XKEVCUANHFBLPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAHKIQBWURDABN-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzofuran-6-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=C2C=COC2=CC(C(CC(=O)CCCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)CC(=O)O)=C1 QAHKIQBWURDABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHXUSLZFFIODBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=C2CCOC2=CC(C(CC(=O)CCCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)CC(=O)O)=C1 LHXUSLZFFIODBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBWHLRNQBCQMDU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(C(CC(=O)CCCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)CC(=O)O)=CN=C21 GBWHLRNQBCQMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCYLAETWALMUDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C=1C=C2CCCNC2=NC=1CCCCC(=O)CC(CC(=O)O)C(C=N1)=CN=C1C1CC1 SCYLAETWALMUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISWGDMYFBALUTB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 ISWGDMYFBALUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKQPZIKYRFZYFW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 CKQPZIKYRFZYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQKYNXYYADIHTP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC(C(=C1)C)=NC2=C1CCCN2 CQKYNXYYADIHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMIMNHFTOYWLHW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 MMIMNHFTOYWLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDRFULTXFCRTQX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC(C(=C1)C)=NC2=C1CCCN2 HDRFULTXFCRTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWGYKDBFESDGHI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C=1C=C2CC(C)CNC2=NC=1CCCCC(=O)CC(CC(O)=O)C1=CN=C(C)N=C1 RWGYKDBFESDGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWHHCGJNCXNOFE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-tert-butylpyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C(C)(C)C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 GWHHCGJNCXNOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNBIHZSQJAURRN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxypyridin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound COC1=CN=CC(C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=C1 ZNBIHZSQJAURRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEUWUJFNKOTTIC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 DEUWUJFNKOTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAUPDEKPSWOESJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-ethoxypyridin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 DAUPDEKPSWOESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIJQSMQSNSSYTC-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 FIJQSMQSNSSYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFOAWSUGJKSHHB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC(C(=C1)C)=NC2=C1CCCN2 LFOAWSUGJKSHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQZZSYZKNLEXOV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(N(C)C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 JQZZSYZKNLEXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCTLBKVHKHPTJY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(NC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 RCTLBKVHKHPTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGXKNWNJVOZHCG-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 ZGXKNWNJVOZHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYXRXQZAQSMRHD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-quinolin-3-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)CC(CCCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)O)=CN=C21 ZYXRXQZAQSMRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEELZNMZMVOEBU-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3-(2-propan-2-ylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(C(C)C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 SEELZNMZMVOEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBMAMSBWMAVLPB-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3-pyrazin-2-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C=1C=C2CCCNC2=NC=1CCCCC(=O)CC(CC(=O)O)C1=CN=CC=N1 CBMAMSBWMAVLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKNVSRZWLDHKCU-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3-pyrimidin-5-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C=1C=C2CCCNC2=NC=1CCCCC(=O)CC(CC(=O)O)C1=CN=CN=C1 GKNVSRZWLDHKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTYNHONNXNWXBB-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3-quinolin-3-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(=O)CCCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)CC(=O)O)=CN=C21 QTYNHONNXNWXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGEHVFFGMRSQAU-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3-quinoxalin-2-yl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(CC(=O)CCCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)CC(=O)O)=CN=C21 OGEHVFFGMRSQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXBOFCJANGRIBP-UHFFFAOYSA-N 9-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC(C(=C1)Br)=NC2=C1CCCN2 OXBOFCJANGRIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWTNKCIZAXFDTL-UHFFFAOYSA-N 9-(3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC(C(=C1)Cl)=NC2=C1CCCN2 UWTNKCIZAXFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLXOWWAVRFIKSW-UHFFFAOYSA-N 9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 CLXOWWAVRFIKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBLMYYIXXTVYAY-UHFFFAOYSA-N 9-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC(C(=C1)C2CC2)=NC2=C1CCCN2 QBLMYYIXXTVYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMDKAGFIIKXBTI-UHFFFAOYSA-N 9-(3-ethenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC(C(=C1)C=C)=NC2=C1CCCN2 SMDKAGFIIKXBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIDYUNBWJDCHRZ-UHFFFAOYSA-N 9-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxo-3-quinolin-3-ylnonanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC3=NC=4NCCCC=4C=C3C)=CN=C21 IIDYUNBWJDCHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVPGZOBAJSOERO-UHFFFAOYSA-N 9-[6-(methylamino)pyridin-2-yl]-5-oxo-3-pyrimidin-5-ylnonanoic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(CCCCC(=O)CC(CC(O)=O)C=2C=NC=NC=2)=N1 OVPGZOBAJSOERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZNYSXFOKOWWGP-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(C=N1)C(CC)CC(CC(CCC1=NC=2NCCCC2C=C1)(C)C)=O Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)C(CC)CC(CC(CCC1=NC=2NCCCC2C=C1)(C)C)=O AZNYSXFOKOWWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZORGNLTMVMRPR-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=C(C=N1)C(CC)CC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1C1CC1)=O Chemical compound COC1=NC=C(C=N1)C(CC)CC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1C1CC1)=O KZORGNLTMVMRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100481404 Danio rerio tie1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100481406 Mus musculus Tie1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100445392 Xenopus laevis ephb3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RFARBJJIUKDADJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(C1=C(C=C2CCCNC2=N1)Cl)C(=O)O RFARBJJIUKDADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBLQKEHWQSGLSN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1(CC1)C=1C(=NC=2NCCCC=2C=1)C(C(=O)O)CCCCCCC JBLQKEHWQSGLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDAZYNCFIRTHMI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C(=C)C=1C(=NC=2NCCCC=2C=1)C(C(=O)O)CCCCCCC ZDAZYNCFIRTHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940122091 Geranylgeranyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 claims 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 claims 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 150000002842 nonanoic acids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 100
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 41
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 29
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 13
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 4
- VPXQDTPBUBHKOW-DOXBVADSSA-N (2s)-3-[[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl]benzoyl]amino]-2-[(4-trimethylstannylphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC([Sn](C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(O)=O)CNC(=O)C(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 VPXQDTPBUBHKOW-DOXBVADSSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEBNWOPGANTVGX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methyl-1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=C(Cl)C(C)=C(Cl)N=C21 YEBNWOPGANTVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIZZSZJHTBHBCS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=CC(Br)=N1 UIZZSZJHTBHBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(C=C1)=*C(*(CCCC2)=C)=C2C=*C1=C=N Chemical compound CC(C=C1)=*C(*(CCCC2)=C)=C2C=*C1=C=N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 4
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 4
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFESNXZCBQQLRS-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-amino-2-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound NC[C@@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 CFESNXZCBQQLRS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MERUNNHMVZFFRE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC=C(C=O)C=N1 MERUNNHMVZFFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 3
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTVSRINJXWDIKP-UHFFFAOYSA-N Ethyl 4-pentenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=C PTVSRINJXWDIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMAREKVZJZMZJC-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]-3-[[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CNC(=O)C=1C=CC(CCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=CC=1)C(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 OMAREKVZJZMZJC-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- NCUDSCWWOMSIFO-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-[[4-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethyl]benzoyl]amino]-2-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CCC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)C(O)=O)=N1 NCUDSCWWOMSIFO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HGFOOLONGOBCMP-IBGZPJMESA-N (3s)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-[2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H](CC(O)=O)N1C(=O)N(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)CC1 HGFOOLONGOBCMP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- DWKDLCOMFBILNW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyrimidin-5-yl)-7-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)hept-1-en-3-one Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C=CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 DWKDLCOMFBILNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBSWBUKMTSUCOP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyrimidin-5-yl)hepta-1,6-dien-3-one Chemical compound CC1=NC=C(C=CC(=O)CCC=C)C=N1 KBSWBUKMTSUCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLSNQZQSNWFXET-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=COC2=C1 HLSNQZQSNWFXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJMXMUWEGVNEFC-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)hexan-2-one Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC)=CC=C21 KJMXMUWEGVNEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNXLYJGLAIIDCK-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-6-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyridin-2-yl]hexan-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=CC(CCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC)=N1 BNXLYJGLAIIDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 129038-42-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 0.000 description 2
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=CC=C1C=O NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDOLXCKKXHSEJG-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-enylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC=C)C(=O)C2=C1 ZDOLXCKKXHSEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FECVBGPXYHZWGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-cyclopropyl-1,8-naphthyridine Chemical compound ClC1=NC2=NC=CC=C2C=C1C1CC1 FECVBGPXYHZWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBVADWRNQAZAOK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CCOC1=NC=C(C=O)C=N1 NBVADWRNQAZAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJBONYUNKRDIFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)C=N1 IJBONYUNKRDIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXPVVKXNLOGLGN-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1=NC=C(C=O)C=N1 ZXPVVKXNLOGLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDARCABNXUWGGP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC1=NC=C(C=CCO)C=N1 UDARCABNXUWGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTFUYEQEVHVXLC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=NC=C(C=CC=O)C=N1 NTFUYEQEVHVXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRFSMAHEWFPMCE-UHFFFAOYSA-N 3-[benzenesulfonamido(iodo)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN(I)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZRFSMAHEWFPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMNGYLNVEVDQQX-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound OC1=NC2=NC=CC=C2C=C1C1CC1 FMNGYLNVEVDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDDUTRHFXLEQCG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(CCC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=N1 JDDUTRHFXLEQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDHVEBXHRMJJI-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(4-aminobutyl)pyridin-2-yl]-n-methylpentanamide Chemical compound CNC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCCN)C=N1 WQDHVEBXHRMJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIDGEBDCPSSBTN-UHFFFAOYSA-N 7-(6-amino-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)hept-1-en-3-one Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C=CC(=O)CCCCC1=NC(N)=C(C)C=C1C YIDGEBDCPSSBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPGYRFURLZWUJU-UHFFFAOYSA-N 7-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyridin-2-yl]-1-pyrimidin-4-ylhept-1-en-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=CC(CCCCC(=O)C=CC=2N=CN=CC=2)=N1 WPGYRFURLZWUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 2
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFXZDAJYVOGDEP-UHFFFAOYSA-N butyl 5-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyridin-2-yl]pent-4-ynoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC#CC1=CC=CC(NCC=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 WFXZDAJYVOGDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZHAMZQXQHNNPN-UHFFFAOYSA-N butyl 5-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyridin-2-yl]pentanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC1=CC=CC(NCC=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 MZHAMZQXQHNNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOIFYMSHUIGTBL-UHFFFAOYSA-N butyl pent-4-ynoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC#C AOIFYMSHUIGTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- FOCNMAZYSQWYSH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[1-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3-oxohept-6-enyl]propanedioate Chemical compound C=CCCC(=O)CC(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)C1=CN=C(C)N=C1 FOCNMAZYSQWYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFLUKWRVCMRZLT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[7-(6-amino-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-oxoheptyl]propanedioate Chemical compound C=1N=C(OC)N=CC=1C(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)CC(=O)CCCCC1=NC(N)=C(C)C=C1C KFLUKWRVCMRZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-N dimethylarsinic acid Chemical compound C[As](C)(O)=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 108010025752 echistatin Proteins 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- LYWSIGGZAMOOKN-VWLOTQADSA-N ethyl (2s)-2-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]-3-[[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl]benzoyl]amino]propanoate Chemical compound N([C@@H](CNC(=O)C=1C=CC(CCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=CC=1)C(=O)OCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 LYWSIGGZAMOOKN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- KTRFHBVBHXIGFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxonon-8-enoate Chemical compound C=CCCC(=O)CC(CC(=O)OCC)C1=CN=C(C)N=C1 KTRFHBVBHXIGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OETOOQXZYYCZLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC=O)C1=CN=C(C)N=C1 OETOOQXZYYCZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOQIBPOONJBXHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-7-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)non-5-enoate Chemical compound C=1C=C2CCCNC2=NC=1CCC(=O)C=CCC(CC(=O)OCC)C1=CN=C(C)N=C1 WOQIBPOONJBXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMFSJAFTNDGATK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-7-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoate Chemical compound C=1C=C2CCCNC2=NC=1CCC(=O)CCCC(CC(=O)OCC)C1=CN=C(C)N=C1 GMFSJAFTNDGATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQGQCRJBCGODPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylpyrimidin-5-yl)pent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C=C)C1=CN=C(C)N=C1 HQGQCRJBCGODPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIZVOKREXTJDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1CCNC2=NC(C=CC(=O)OCC)=CC=C21 BHIZVOKREXTJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFVFWRBRBWRJFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propanoate Chemical compound C1CCNC2=NC(CCC(=O)OCC)=CC=C21 IFVFWRBRBWRJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAZHWBYWAORCKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chloro-3-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C)C(CCCCC(=O)OCC)=NC2=N1 XAZHWBYWAORCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXVCUBCOKSPXDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5-bromopyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CC=C(Br)C=N1 YXVCUBCOKSPXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVRZIDZTYJTBAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-b]azepin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1CCCNC2=NC(CCCCC(=O)OCC)=CC=C21 JVRZIDZTYJTBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFXFQJVYHYCSPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(6-amino-3,5-diiodopyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=NC(N)=C(I)C=C1I QFXFQJVYHYCSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDBYLSLDKMFZCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(6-amino-3,5-dimethylpyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=NC(N)=C(C)C=C1C QDBYLSLDKMFZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLRNJPRFFZKKRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(6-aminopyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CC=CC(N)=N1 RLRNJPRFFZKKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKGLLPQNHWNANY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyridin-2-yl]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CC=CC(NCC=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 GKGLLPQNHWNANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGNJZVTWQGTKPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CCO)C1=CN=C(C)N=C1 IGNJZVTWQGTKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIQBYPDDFGYNBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(2,6-diaminopyrimidin-4-yl)-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-oxononanoate Chemical compound C=1N=C(C)N=CC=1C(CC(=O)OCC)CC(=O)CCCCC1=CC(N)=NC(N)=N1 SIQBYPDDFGYNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBJLGHTZWMPFCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(6-amino-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-5-oxononanoate Chemical compound C=1N=C(OC)N=CC=1C(CC(=O)OCC)CC(=O)CCCCC1=NC(N)=C(C)C=C1C OBJLGHTZWMPFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- ODIRTESTHMGHKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1=CC=NC2=NC(CCCCC(=O)OC)=CC=C21 ODIRTESTHMGHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWVFIUCWBMWNRF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC1=NC=2NCCCC=2C=C1C1CC1 NWVFIUCWBMWNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNPFGIUGMLXQRD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)OC)=CC=C21 WNPFGIUGMLXQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSBYQAYWPXHLPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxoheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC(C)=O BSBYQAYWPXHLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- ANABHCSYKASRRW-UHFFFAOYSA-N n-(3-formylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=NC=CC=C1C=O ANABHCSYKASRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYIHNRZJQJAZKO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-b]azepin-2-yl)pentanamide Chemical compound C1CCCNC2=NC(CCCCC(=O)NC)=CC=C21 MYIHNRZJQJAZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJEHWLFUEQHEEZ-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CN=C21 UJEHWLFUEQHEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MQEYZBZPDZEAEE-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-b]azepin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCCN2)C2=N1 MQEYZBZPDZEAEE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 125000006560 (C1-C5)alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVKGTCMIWSVOC-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)butan-2-one Chemical compound C1CCNC2=NC(CCC(=O)CP(=O)(OC)OC)=CC=C21 MXVKGTCMIWSVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- GWEATQMXNIFWCP-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazole-5-carboximidamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C=1C=CNN=1 GWEATQMXNIFWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASMCBBEDSLPJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyl-4-oxohexanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(C)(C)C(Cl)=O SASMCBBEDSLPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGPBZKGPPZSGX-UHFFFAOYSA-N 2,7-bis[fluoro(dipyridin-2-yl)methyl]-1,8-naphthyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C=1N=C2N=C(C=CC2=CC=1)C(F)(C=1N=CC=CC=1)C=1N=CC=CC=1)(F)C1=CC=CC=N1 HXGPBZKGPPZSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKOUZSQSNFNTB-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1CCNC2=NC(C(C(O)=O)CCCCCCC)=CC=C21 ATKOUZSQSNFNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 2-butylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC=CC=N1 ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHGNAADUUXBKK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=CC(C=O)=N1 BXHGNAADUUXBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCUWGSMCUCDQS-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=NC=C(C=O)C=N1 UYCUWGSMCUCDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWJCCYSBOOTSY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-3-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC(C)(C(N)=N)N=N1 FRWJCCYSBOOTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOYMTRZYRAJPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-5-oxo-9-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-b]azepin-2-yl)nonanoic acid Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC(=O)CCCCC1=CC=C(CCCCN2)C2=N1 NMOYMTRZYRAJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWCHTTSPSUWRBA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(Cl)C=NC2=C1 GWCHTTSPSUWRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARKXLKWFKNUMR-UHFFFAOYSA-N 4-benzamido-5-chloro-2-methylbenzenediazonium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C([N+]#N)C(C)=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl SARKXLKWFKNUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAACFNQDNFJNX-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCNC2=NC(C=O)=CC=C21 GJAACFNQDNFJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOQXHNKRXRCTO-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulene Chemical compound C1CCCCC2=CC=CC=C21 HEOQXHNKRXRCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- AADLZVZDCIAIOO-DEOSSOPVSA-N C(C)OC([C@@H](CCC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1)=O)C1=CC2=C(C=CO2)C=C1)=O Chemical compound C(C)OC([C@@H](CCC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1)=O)C1=CC2=C(C=CO2)C=C1)=O AADLZVZDCIAIOO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- GQALGCMJAOUHRT-DEOSSOPVSA-N C(C)OC([C@@H](CCC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1)=O)C1=CC2=C(CCO2)C=C1)=O Chemical compound C(C)OC([C@@H](CCC(CCCCC1=NC=2NCCCC2C=C1)=O)C1=CC2=C(CCO2)C=C1)=O GQALGCMJAOUHRT-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ASHQWGIHOOQZHU-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(CCCCN2)c2n1 Chemical compound CCc1ccc(CCCCN2)c2n1 ASHQWGIHOOQZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100024940 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 229940122156 Cathepsin K inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RKBGOCRMVOYIRS-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CCCCN2)c2n1 Chemical compound Cc1ccc(CCCCN2)c2n1 RKBGOCRMVOYIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBWCJMBLUCNJIS-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(NCCC2)c2cc1 Chemical compound Cc1nc(NCCC2)c2cc1 HBWCJMBLUCNJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N Cc1ncncc1 Chemical compound Cc1ncncc1 LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000013558 Developmental Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001675 Emericella variicolor andJ gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 102000007591 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010032050 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IOMLBTHPCVDRHM-UHFFFAOYSA-N [3-[(2,4-dimethylphenyl)carbamoyl]naphthalen-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1OP(O)(O)=O IOMLBTHPCVDRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N azane;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004243 cacodylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000008508 dibenzocycloheptenes Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEFWJJPNSIOLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CCC1=CC=CC(N)=N1 JCEFWJJPNSIOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HANMJQJSUCUCLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[5-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butyl]pyridin-2-yl]pentanoate Chemical compound C1=NC(CCCCC(=O)OCC)=CC=C1CCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O HANMJQJSUCUCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 201000003617 glucocorticoid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003258 hexylresorcinol Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Inorganic materials O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1N NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000947 motile cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#C MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000327 preparative centrifugation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 201000009160 urethral calculus Diseases 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
(技術分野)
本発明は、ノナン酸誘導体、それの合成ならびにそれのαvインテグリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は、インテグリン受容体αvβ3、αvβ5および他のβ−サブユニットに関連するαvインテグリン受容体の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。
【0002】
(背景技術)
非常に多様な疾患状況および状態にインテグリン受容体での作用が介在しており、インテグリン受容体拮抗薬が有用な種類の医薬品を代表するものであると考えられている。インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外の基質および他の細胞に付着し、伝達を行うヘテロダイマー膜横断蛋白である(S.B.Rodan and G.A.Rodan, ″Ingegrin Function In Osteoclasts″, Journal of Endocrinology, 154, S47−S56 (1997)(引用によって全体が本明細書に含まれるものとする)。
【0003】
本発明の1態様において、本発明の化合物は骨吸収の阻害に有用である。骨吸収には、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動物における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する、直径約400mm以下の大型多核細胞である。破骨細胞は骨の表面を移動する活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸類およびプロテアーゼ類を分泌し、それによって骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具体的には、破骨細胞は、少なくとも2つの生理的状態、すなわち分泌状態と移動状態すなわち運動状態とで存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞は平坦であり、密着領域(密封領域)を介して骨基質に付着し、非常に極性となり、境界を波打たせ、リソソーム酵素類およびプロトン類を分泌して、骨を吸収する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。移動状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再度骨に付着するまで吸収には関与しない。
【0004】
インテグリン類は、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与する。破骨細胞(例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞)で最も豊富なインテグリンは、αvβ3と称されるインテグリン受容体であり、RGD配列を有する基質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられる。αvβ3に対する抗体は、in vitroで骨吸収を遮断し、そのインテグリンが吸収プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示している。αvβ3リガンドを用いて、哺乳動物においてin vivoで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できることを示唆する証拠が多く得られるようになっている。
【0005】
現在一般的に関心を持たれている主要な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも、年平均約14%の速度で一生を通じて続く骨吸収(すなわち骨破壊)と骨形成の間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨代謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎骨で年5%を超える量になると考えられ、その状態によって、骨折のリスクが高くなる。
【0006】
現在米国では、骨粗鬆症による椎骨骨折が認められる患者は2000万人に及ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間で25万例である。この臨床状態では、最初の2年間で死亡率が12%であり、患者の30%が骨折後に家庭での介護を必要とする。
【0007】
上記の全ての状態を患う患者には、骨吸収を阻害する薬剤を投与するのが有効であると考えられる。
【0008】
さらに、αvβ3リガンドは、再狭窄、すなわち心臓弁に対する矯正手術後の狭窄再発、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管形成、すなわち新たな血管の形成の治療および/または阻害ならびにウィルス疾患の阻害に有用であることが認められている。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に依存していて、腫瘍中への新たな血管の成長に依存していることから、血管形成阻害によって、動物モデルで腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されている(Harrison ′ s Principles of Internal Medicine, 12th ed., 1991参照;当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)。従って、血管形成を阻害するαvβ3拮抗薬は、腫瘍成長を阻害することで癌治療において有用となり得る(例えば、Brooks et al., Cell, 79: 1157−1164 (1994)参照;当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)。
【0009】
さらに、血管形成が関節炎疾患の発症および持続における中心的な因子であり。血管インテグリンαvβ3が炎症性関節炎における好ましい標的となり得ることを示唆する証拠も得られている。従って、血管形成を阻害するαvβ3拮抗薬は、慢性関節リウマチなどの関節炎疾患治療に対する新たな療法上のアプローチを代表するものとなり得る(C. M. Storgard, et al., ″Decreased angiogenesis and arthritic disease in rabbits treated with an αvβ3 antagonist″, J. Clin. Invest., 103: 47−54 (1999)参照;この文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)。
【0010】
さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体αvβ5の拮抗薬として作用することで、新血管新生を阻害することもできる。αvβ5に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてVEGF誘発血管形成を阻害することが明らかになっている(M. C. Friedlander et al., Science 270: 1500−1502, 1995参照;当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)。従って、αvβ5に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長を治療および予防する上で有用である。
【0011】
さらに本発明の化合物は、αvβ6およびαvβ8などの他のβサブユニットに関連するαvインテグリン受容体の拮抗薬として作用することで、血管形成および炎症を阻害することができる(例えば、Melpo Christofidou−Solomidou et al., ″Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound−Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras″, American Journal of Pathology, 151, No.4, pp.975−983 (1997)およびXiao−Zhu Huang et al., ″Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin″, Journal of Cell Biology, 133: 921−28 (1996)参照;これらの文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)。
【0012】
さらに、本発明のある種の化合物は、αvβ3受容体とαvβ5受容体の両方に拮抗する。「αvβ3/αvβ5二重拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。
【0013】
αvβ3インテグリン受容体のペプチドおよびペプチド様拮抗薬が、化学文献および特許文献の両方で記載されている。例えば、ヘクストラらの文献(W. J. Hoekstra and B. L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195−204 (1998))およびそれに引用されている参考文献;WO95/32710;WO95/37655;WO97/01540;WO97/37655;WO98/08840;WO98/18460;WO98/18461;WO98/25892;WO98/31359;WO98/30542;WO99/15506;WO99/15507;WO99/31061;WO00/06169;EP853084;EP854140;EP854145;米国特許5780426号;ならびに米国特許6048861号が挙げられる。αvβ3インテグリン受容体拮抗薬がin vitroおよびin vivoで骨吸収を防止する能力を有することを示す証拠が示されている(V. W. Engleman et al., ″A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo,″ J. Clin. Invest. 99: 2284−2292 (1997); S. B. Rodan et al., ″A High Affinity Non−Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo,″J. Bone Miner. Res. 11: S289 (1996); J. F. Gourvest et al., ″Prevention of OVX−Induced Bone Loss With a Non−peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor″Bone 23: S612 (1998); M. W. Lark et al., ″An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat,″Bone 23: S219 (1998)参照)。
【0014】
αvβ3インテグリン受容体は、それの同源基質および細胞表面糖蛋白におけるArg−Gly−Asp(RGD)トリペプチド配列を認識する(J. Samanen et al., ″Vascular Indications for Integrin αv Antagonists,″Curr Pharmaceut. Design 3: 545−584 (1997)参照)。特にジーネンテック(Genentech)およびスミスクライン・ビーチャム(SmithKline Beecham)は、ベンゾアゼピン核を立体配置的に制限されたGly−Asp様体として用いて、N末端が複素環アルギニン様体で置換された非ペプチド系αvβ3インテグリン受容体拮抗薬を製造している(R. M. Keenan et al., ″Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ J. Med. Chem., 40: 2289−2292 (1997); R. M. Keenan et al., ″Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1,4−Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165−3170 (1998); and R. M. Keenan et al., ″Discovery of an Imidazopyridine−Containing 1,4−Benzodiazepine Nonpeptide Vitronection Receptor (αvβ3) Antagonist With Efficacy in a Restenosis Model,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171−3176 (1998)参照)。ベンゾアゼピン系ならびに関連するベンゾジアゼピン系およびベンゾシクロヘプテン系のαvβ3インテグリン受容体拮抗薬を開示しているスミスクライン・ビーチャムに譲渡された特許には、WO96/00574、WO96/00730、WO96/06087、WO96/26190、WO97/24119、WO96/24122、WO97/24124、WO98/15278、WO99/05107、WO99/06049、WO99/15170およびWO99/15178などがあり、ジーネンテックに譲渡された特許にはWO97/34865などがある。ジベンゾシクロヘプテン核ならびにジベンゾオキサアゼピン核もGly−Asp様体として用いられて、αvβ3拮抗薬が得られている(WO97/01540、WO98/30542、WO99/11626およびWO99/15508(これらはいずれもスミスクライン・ビーチャムに譲渡されている)参照)。
【0015】
骨格における配座的な環への制限を特徴とする他のインテグリン受容体拮抗薬がWO98/08840;WO99/30709;WO99/30713;WO99/31099;WO00/09503;米国特許5919792号;米国特許5925655号;米国特許5981546号;および米国特許6017926号に記載されている。
【0016】
しかしながら現在もなお、既報の化合物と比較して改善された効力、薬力学的特性ならびに経口生物学的利用能および作用期間などの薬物動態特性を示す小分子で非ペプチド系の選択的αvインテグリン受容体拮抗薬が必要とされている。そのような化合物は、αvインテグリン受容体結合ならびに細胞接着および活性化が介在する上記で列記した各種病理の治療、予防または抑制に有用であることが明らかになると考えられる。
【0017】
米国特許6048861号(2000年4月11日)で本発明者らは特に、強力なαvβ3インテグリン受容体拮抗薬である一連の3−置換ノナン酸誘導体を開示した。本発明において本発明者らは、脂肪族鎖のC−5またはC−7位が水酸基およびケトンなどの酸素官能基で置換され、C−3位が置換されていてもよりアリール基で置換されている類似のアルカン酸誘導体について述べる。親化合物と比較して、本発明の鎖酸素化化合物は疎水性が低くなっており、血漿蛋白に対して低い結合を示し、優れたin vivoでの薬物動態的および/または薬力学的特性を示す。
【0018】
そこで本発明の目的は、αvインテグリン受容体拮抗薬として有用な脂肪族鎖のC−5位またはC−7位が酸素化された新規なノナン酸誘導体を提供することにある。
【0019】
本発明の別の目的は、αvβ3受容体拮抗薬として有用な脂肪族鎖のC−5位またはC−7位が酸素化された新規なノナン酸誘導体を提供することにある。
【0020】
本発明のさらに別の目的は、αvβ5受容体拮抗薬として有用な脂肪族鎖のC−5位またはC−7位が酸素化された新規なノナン酸誘導体を提供することにある。
【0021】
本発明のさらに別の目的は、αvβ3/αvβ5受容体二重拮抗薬として有用な脂肪族鎖のC−5位またはC−7位が酸素化された新規なノナン酸誘導体を提供することにある。
【0022】
本発明のさらに別の目的は、インテグリン受容体拮抗薬を含む医薬組成物を提供することにある。
【0023】
本発明のさらに別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することにある。
【0024】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を必要とする哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法を提供することにある。
【0025】
本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。
【0026】
本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。
【0027】
本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、癌および転移性腫瘍成長の阻害方法を提供することにある。
【0028】
本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することにある。
【0029】
上記およびその他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【0030】
(発明の開示)
本発明は、下記構造式(I)によって表される新規化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関する。
【0031】
【化14】
式中、
Xは
【0032】
【化15】
からなる群から選択され;
YはCH2;O;またはNR1であり;
各R1は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;各非芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に1個もしくは2個のR2置換基によって置換されており;各芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に1個のR2置換基によって置換されており;R2置換基は、
ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8シクロヘテロアルキル−C1−6アルキル、アリール、アリール−C1−6アルキル、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、(C1−6アルキル)1−2アミノ、C3−6シクロアルキル−C0−2アミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アルキル−S(O)0−2、(C1−8アルキル)0−2アミノカルボニル、C1−8アルキルカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、(アリールC1−3アルキル)1−2アミノ、(アリール)1−2アミノ、アリール−C1−3アルキルスルホニルアミノおよびC1−8アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され;
あるいは2個のR2置換基が同一の非芳香族炭素原子上にある場合に、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しているか;あるいは2個のR2置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、4〜6員の飽和または不飽和炭素環を形成しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に、水素、水酸基またはC1−6アルコキシであり;
R4およびR6はそれぞれ独立に、水素またはC1−3アルキルであり;あるいは
R3およびR4が一体となって、あるいはR5およびR6が一体となってカルボニル酸素となっており;ただし、R3およびR5の両方が同時に水素であることはなく;
R7はアリールであり;そのアリール基は
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ピリジル、
(4)フリル、
(5)チエニル、
(6)ピロリル、
(7)オキサゾリル、
(8)チアゾリル、
(9)イミダゾリル、
(10)ピラゾリル、
(11)イソオキサゾリル、
(12)イソチアゾリル、
(13)ピリミジニル、
(14)ピラジニル、
(15)ピリダジニル、
(16)テトラゾリル、
(17)キノリニル、
(18)イソキノリニル、
(19)ベンズイミダゾリル、
(20)ベンゾフリル、
(21)ベンゾチエニル、
(22)インドリル、
(23)ベンゾチアゾリル、
(24)ベンゾオキサゾリル、
(25)ジヒドロベンゾフリル、
(26)ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、
(27)ベンゾ(1,4)ジオキサニル、
(28)キナゾリル、
(29)キノキザリルおよび
(30)3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニル
からなる群から選択され;
(1)〜(30)項にて上記で定義のアリール基は未置換であるか、あるいは水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリール−C1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびニトロから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているか;あるいは2個の隣接する置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成しており、その環炭素原子はオキソまたはC1−3アルキルで置換されていても良く;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、アリールが6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。
【0033】
本発明の化合物は、αvインテグリン受容体拮抗薬として有用である。
【0034】
本発明はさらに、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関するものでもある。
【0035】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。
【0036】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を必要とする哺乳動物においてαvインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法に関するものでもある。
【0037】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、癌および転移性腫瘍成長の阻害を行う方法に関するものでもある。
【0038】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨粗鬆症を治療する方法に関するものでもある。
【0039】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明は、下記構造式(I)によって表される新規なノナン酸誘導体またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【0040】
【化16】
式中、
Xは
【0041】
【化17】
からなる群から選択され;
YはCH2;O;またはNR1であり;
各R1は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;各非芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に1個もしくは2個のR2置換基によって置換されており;各芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に1個のR2置換基によって置換されており;R2置換基は、
ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8シクロヘテロアルキル−C1−6アルキル、アリール、アリール−C1−6アルキル、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、(C1−6アルキル)1−2アミノ、C3−6シクロアルキル−C0−2アミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アルキル−S(O)0−2、(C1−8アルキル)0−2アミノカルボニル、C1−8アルキルカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、(アリールC1−3アルキル)1−2アミノ、(アリール)1−2アミノ、アリール−C1−3アルキルスルホニルアミノおよびC1−8アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され;
あるいは2個のR2置換基が同一の非芳香族炭素原子上にある場合に、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しているか;あるいは2個のR2置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、4〜6員の飽和または不飽和炭素環を形成しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に、水素、水酸基またはC1−6アルコキシであり;
R4およびR6はそれぞれ独立に、水素またはC1−3アルキルであり;あるいは
R3およびR4が一体となって、あるいはR5およびR6が一体となってカルボニル酸素となっており;ただし、R3およびR5の両方が同時に水素であることはなく;
R7はアリールであり;そのアリール基は
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ピリジル、
(4)フリル、
(5)チエニル、
(6)ピロリル、
(7)オキサゾリル、
(8)チアゾリル、
(9)イミダゾリル、
(10)ピラゾリル、
(11)イソオキサゾリル、
(12)イソチアゾリル、
(13)ピリミジニル、
(14)ピラジニル、
(15)ピリダジニル、
(16)テトラゾリル、
(17)キノリニル、
(18)イソキノリニル、
(19)ベンズイミダゾリル、
(20)ベンゾフリル、
(21)ベンゾチエニル、
(22)インドリル、
(23)ベンゾチアゾリル、
(24)ベンゾオキサゾリル、
(25)ジヒドロベンゾフリル、
(26)ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、
(27)ベンゾ(1,4)ジオキサニル、
(28)キナゾリル、
(29)キノキザリルおよび
(30)3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニル
からなる群から選択され;
(1)〜(30)項にて上記で定義のアリール基は未置換であるか、あるいは水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、C1−8アルキル、C3− 8シクロアルキル、アリール、アリール−C1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびニトロから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているか;あるいは2個の隣接する置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成しており、その環炭素原子はオキソまたはC1−3アルキルで置換されていても良く;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、アリールが6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。
【0042】
本発明の1実施態様は、下記構造式(I)の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【0043】
【化18】
式中、
Xは
【0044】
【化19】
であり;
R3が水酸基であってR5が水素であるか;あるいはR5が水酸基であってR3が水素であるか;あるいはR3およびR4が一体となって、あるいはR5およびR6が一体となってカルボニル酸素となっており;ただし、R3およびR5の両方が同時に水素であることはなく;
R4およびR6はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり;R2、R7およびR8は前記で定義した通りである。
【0045】
この実施態様のある種類では、R7はアリールであり;そのアリール基は、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルおよび3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニルからなる群から選択され;そのアリール基は未置換であるか上記で定義の1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である。
【0046】
本実施態様の別の種類では、R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかハロゲン、フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である。
【0047】
本実施態様のこの種類の小群では、R2は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−4アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキル−C0−2アルキルアミノ、
シアノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
アリールC1−3アルキル、
C1−4アシルアミノ、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
アミノカルボニル、
(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【0048】
この種類のさらに別の小群では、R2は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−3アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキルメチルアミノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【0049】
この実施態様の別の種類は、下記構造式(II)の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【0050】
【化20】
式中、
Xは
【0051】
【化21】
であり;
R3が水酸基であってR5が水素であるか;あるいはR5が水酸基であってR3が水素であり;ただし、R3およびR5の両方が同時に水素であることはなく;
R2は水素、C1−4アルキル、シクロピロピル、アミノ、C1−3アルキルアミノまたはシクロプロピルメチルアミノであり;
R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される1個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。
【0052】
本発明の第2の実施態様は、下記構造式(III)の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【0053】
【化22】
式中、
Xは
【0054】
【化23】
であり;
R2、R7およびR8は前記で定義した通りである。
【0055】
この実施態様のある種類では、R7はアリールであり;そのアリール基は、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルおよび3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニルからなる群から選択され;そのアリール基は未置換であるか上記で定義の1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である。
【0056】
本実施態様の別の種類では、R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかハロゲン、フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である。
【0057】
この種類の小群では、R2は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−4アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキル−C0−2アルキルアミノ、
シアノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
アリールC1−3アルキル、
C1−4アシルアミノ、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
アミノカルボニル、
(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【0058】
この種類のさらに別の小群では、R2は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−3アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキルメチルアミノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【0059】
この第2の実施態様の別の種類は、下記構造式(III)の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【0060】
【化24】
式中、
Xは
【0061】
【化25】
であり;
R2は水素、C1−4アルキルまたはシクロピロピルであり;
R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される1個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。
【0062】
本発明の第3の実施態様は、下記構造式(IV)の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【0063】
【化26】
式中、
Xは
【0064】
【化27】
であり;
R2、R7およびR8は前記で定義した通りである。
【0065】
この実施態様のある種類では、R7はアリールであり;そのアリール基は、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルおよび3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニルからなる群から選択され;そのアリール基は未置換であるか上記で定義の1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である。
【0066】
本実施態様の別の種類では、R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかハロゲン、フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である。
【0067】
この種類の小群では、R2は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−4アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキル−C0−2アルキルアミノ、
シアノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
アリールC1−3アルキル、
C1−4アシルアミノ、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
アミノカルボニル、
(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【0068】
この種類のさらに別の小群では、R2は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−3アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキルメチルアミノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【0069】
この第3の実施態様の別の種類は、下記構造式(IV)の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【0070】
【化28】
式中、
Xは
【0071】
【化29】
であり;
R2は水素、C1−4アルキルまたはシクロピロピルであり;
R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される1個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。
【0072】
本発明の上記以外のさらに別の実施態様は、R8が水素である式I〜IVの化合物に関する。
【0073】
下記構造式(V)にあるような、R3が水素であり、R5が水酸基であり、R8が水素である構造式(I)の本発明の化合物は、下記構造式(VI)の閉環δ−ラクトン型で存在することもできる。
【0074】
【化30】
【0075】
αvインテグリン受容体拮抗薬として有用な本発明の化合物の例として以下のものまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
【0076】
3−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチルピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
3(R)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
3(S)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
9−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸;
9−(2,4−ジアミノピリミジン−6−イル)−3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸;
3−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
3(S)−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸
【0077】
本発明のさらに別の例としては、下記のものからなる群から選択される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩がある。
【0078】
3(R)−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸−,
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−6−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2,エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
3(S)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
3(S)−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸
【0079】
本発明の化合物のさらに別の例としては、以下のものまたはこれらの医薬的に許容される塩がある。
【0080】
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;および
3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸
【0081】
医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩とは、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで得られる本発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、2塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート(edisylate)、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)および吉草酸塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびに4級アンモニウム塩などの好適な有機配位子と形成される塩などがあり得る。
【0082】
本発明の化合物は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物として、さらには個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含まない個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲に含まれ、さらには、2個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。
【0083】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、E幾何異性体およびZ幾何異性体の両方と含むものとする。
【0084】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される、水素の結合位置が異なるものとして存在することができる。そのような例には、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物の範囲に含まれる。
【0085】
本発明の化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、従来の方法によって、例えば分割剤としての光学活性酸の使用によって、あるいはキラル固定相を用いるHPLCによって分離することができる。別法として、本発明の化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な原料または既知の配置を有する試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【0086】
さらには、本発明の化合物の多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。
【0087】
本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。そのようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状態の治療を含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の方法については、例えばバンガードの編著に記載されている(″Design of Prodrugs″, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985;当該文献は、引用によってその全体的内容が本明細書に含まれるものとする)。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。
【0088】
「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味するものとする。
【0089】
本明細書で使用される「インテグリン受容体拮抗薬」という用語は、αvβ3受容体またはαvβ5受容体のいずれかに結合してそれに拮抗する化合物、あるいはそれら受容体の組み合わせに結合して、それに拮抗する化合物(例:αvβ3/αvβ5受容体二重拮抗薬)を指す。
【0090】
本明細書で使用している「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプロセスを指す。
【0091】
「アルキル」という用語は、総炭素数1〜10またはその範囲内にいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする(すなわち、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチルなど)。
【0092】
「アルケニル」という用語は、総炭素数2〜10またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。
【0093】
「アルキニル」という用語は、総炭素数2〜10またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。
【0094】
「シクロアルキル」という用語は、総炭素数3〜8またはその範囲内のいずれかの数の環状アルカンを意味するものとする(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル)。
【0095】
本明細書で使用している「シクロヘテロアルキル」という用語は、N、OまたはSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する3〜8員の完全に飽和した複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0096】
本明細書で使用している「アルコキシ」という用語は、指定された炭素数(例:C1−5アルコキシ)またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルコキシドを指す(すなわち、メトキシ、エトキシなど)。
【0097】
本明細書で使用している「アリール」という用語は、1以上の芳香環を有する単環式または二環式の系を指し、該単環式または二環式の系はN、OもしくはSから選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有し、該単環式または二環式の系は未置換であるかまたは、ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−3アルキル、アミノ、アミノC1− 6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソおよびC1−5アルキルカルボニルオキシから独立に選択される1以上の基で置換されている。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキザリル、インドリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、ベンゾ(1,4)ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびテトラゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、それらは未置換であるかまたはハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソおよびC1−5アルキルカルボニルオキシから独立に選択される1以上の基で置換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、1〜3個の上記の置換基によってモノ、ジまたはトリ置換されている。より好ましくはアリール基は、未置換であるか、1〜2個の上記の置換基によってモノまたはジ置換されている。
【0098】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭語のいずれかが置換基の名称にある場合は必ず(例:アリールC0−8アルキル)、それは「アルキル」および「アリール」についての上記の制限を含むものと解釈するものとする。指定された炭素数(例:C1−8)は、独立に、アルキル部分もしくは環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語としてある相対的に大きい方の置換基のアルキル部分を指すものとする。
【0099】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通りであるアリール部分を有するものである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0100】
本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に2個のR2置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成することができる。
【0101】
「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。
【0102】
「オキシ」という用語は、酸素(O)原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄(S)原子を意味する。「オキソ」という用語は、「=O」を意味するものとする。「カルボニル」という用語は、「C=O」を意味するものとする。
【0103】
「置換(された)」という用語は、指定の置換基による置換程度が複数含まれると考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換化合物は独立に、1以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、1箇所もしくは複数箇所で置換されていても良い。独立に置換されているという場合、(2個以上の)置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味する。
【0104】
本開示を通じて使用される標準的な命名法では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に隣接する官能基を記載し、そして結合点に向かう。例えば、C1−5アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル置換基は、下記式のものに等しい。
【0105】
【化31】
【0106】
本発明の化合物を選択するに当たり、当業者であれば、化学構造の連結性についての公知の原理に従って、各種置換基、すなわち、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8を選択すべきであることは明らかであろう。
【0107】
本発明の代表的な化合物は、αvインテグリン受容体、特にαvβ3およびαvβ5受容体に対してサブミクロ的親和性を示すのが普通である。従って、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する骨状態を患う哺乳動物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用である。医薬的に許容できる塩を含む薬理的に有効な量の当該化合物を哺乳動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。
【0108】
本発明の化合物は、例えば骨粗鬆症の予防または治療のような処置が必要な場合に、αvβ3受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。
【0109】
本発明の例としては、αvインテグリン受容体拮抗効果がαvβ3拮抗効果である方法がある。詳細にはαvβ3拮抗効果は、骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。その方法の1実施態様では、αvβ3拮抗効果は骨吸収の阻害である。
【0110】
本発明の別の例は、αvインテグリン受容体拮抗効果がαvβ5拮抗効果である方法である。より具体的には、αvβ5拮抗効果は、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。
【0111】
本発明のさらに別の例としては、αvインテグリン受容体拮抗効果がαvβ3/αvβ5二重拮抗効果である方法がある。詳細にはαvβ3/αvβ5二重拮抗効果は、骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。
【0112】
本発明のより詳細な例としては、上記のいずれかの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明のさらに別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
【0113】
本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物におけるαvインテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療および/または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有してなる方法である。好ましくは該状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌、腫瘍成長および転移から選択される。より好ましくは、該状態は骨粗鬆症および癌から選択される。最も好ましくは該状態は骨粗鬆症である。
【0114】
本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物においてインテグリン拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有してなる方法がある。好ましくはインテグリン拮抗効果は、αvβ3拮抗効果である。より具体的にはαvβ3拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテローム性動脈硬化阻害、血管形成阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症阻害、ウィルス疾患阻害、ならびに癌または転移性腫瘍成長の阻害から選択される。最も好ましくはαvβ3拮抗効果は、骨吸収阻害である。別の形態としては、インテグリン拮抗効果はαvβ5拮抗効果またはαvβ3/αvβ5二重拮抗効果である。αvβ5拮抗効果の例としては、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患および転移性腫瘍成長の阻害がある。
【0115】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における骨吸収の阻害方法ならびに骨粗鬆症の治療および/または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有する方法である。
【0116】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における悪性の高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド投与の治療方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有する方法である。
【0117】
本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療および/または予防用医薬品の製造における、上記のいずれかの化合物の使用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患および/または血管形成の治療および/または予防用の医薬品製造における上記のいずれかの化合物の使用がある。
【0118】
本発明のさらに別の例は、
a)有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステル;
b)エストロゲン受容体調節剤;
c)アンドロゲン受容体調節剤;
d)細胞毒剤/抗増殖剤;
e)基質金属プロテイナーゼ阻害剤;
f)表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤;
g)VEGF阻害剤;
h)成長因子または成長因子受容体に対する抗体;
i)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2またはTie−1の阻害剤;
j)カテプシンK阻害剤;
k)成長ホルモン分泌促進剤;
l)破骨細胞プロトンATPase阻害薬;
m)ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質(u−PA)阻害薬;
n)腫瘍特異抗体−インターロイキン−2融合蛋白;
o)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;および
p)ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル/ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害薬などのプレニル化阻害薬;ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される有効成分をさらに含む組成物である(B.Millauer et al., ″Dominant−Negative Inhibition of Flk−1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo″, Cancer Research, 56, 1615−1620 (1996)参照;該文献は引用によって、その全内容が本明細書に含まれるものとする)。
【0119】
好ましくは上記有効成分は、
a)有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステル;
b)エストロゲン受容体調節剤;
c)アンドロゲン受容体調節剤;
d)破骨細胞プロトンATPase阻害薬;
e)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;および
f)カテプシンK阻害剤;ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される。
【0120】
そのようなビスホスホン酸化合物の例としては、アレンドロン酸化合物(alendronate)、エチドロン酸化合物、パミドロン酸化合物(pamidronate)、リセドロン酸化合物(risedronate)、イバンドロン酸化合物(ibandronate)ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいビスホスホン酸化合物は、アレンドロン酸化合物、特にはアレンドロン酸モノナトリウム・3水和物である。
【0121】
エストロゲン受容体調節剤の例としては、エストロゲン、プロゲステリン(progesterin)、エストラジオール、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラロキシフェン(raloxifene)およびタモキシフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0122】
細胞毒剤/抗増殖剤の例としては、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびドキソルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0123】
以前はカテプシンO2と呼ばれていたカテプシンKはシステインプロテアーゼであり、1996年5月9日公開のPCT国際出願公開番号WO 96/13523号;1996年3月3日発行の米国特許5501969号;および1998年4月7日発行の米国特許5736357号(これらはいずれも、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)に記載されている。システインプロテアーゼ類、特にカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形成などの多くの疾患状態に関連している。酸性pHでカテプシン類は、I型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害できることから、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療において有用である。
【0124】
「スタチン類」として知られるHMG−CoAレダクターゼ阻害薬類のものは、新たな骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果失われた骨量を元に戻すことが認められている(The Wall Street Journal, Friday, December 3, 1991, page B1参照)。従ってスタチン類は、骨吸収の治療において有望である。スタチン類の例としては、ロバスタチン(lovastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、アトロバスタチン(atrovastatin)およびプラバスタチン(pravastatin)があるが、これらに限定されるものではない。
【0125】
血管形成、腫瘍浸潤、炎症ならびに創傷の治癒および進行時の基質再構築においてウロキナーゼ−ウロキナーゼ受容体(u−PA−u−PAR)が非常に重要な役割を果たすことを示す証拠が示されている[Y. Koshelnick et al., ″Mechanisms of signaling through Urokinase Receptor and the Cellular Response″, Thrombosis and Haemostasis 82: 305−311 (1999)およびF. Blasi, ″Proteolysis, Cell Adhesion, Chemotaxis, and Invasiveness Are Regulated by the u−PA−u−PAR−PAI−1 System,″ Thrombosis and Haemostasis 82: 298−304 (1999)参照]。そのように、u−PAからu−PARへの結合の特異的拮抗薬は、in vitroおよびin vivoの両方のモデルで、細胞表面プラスミノーゲン活性化、腫瘍成長および血管形成を阻害することが認められている。
【0126】
ロードら(H. N. Lode and coworkers, PNAS USA 96: 1591−1596 (1999))は、自然腫瘍転移の根絶において、抗血管形成αvインテグリン拮抗薬と腫瘍特異的抗体−サイトカイン(インターロイキン−2)融合蛋白との間に相乗効果を認めている。その結果は、この組合せが癌および転移性腫瘍成長の治療において効力を有することを示唆していた。
【0127】
破骨細胞の頂端膜で認められるプロトンATPaseは、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。従ってそのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用である可能性のある。骨吸収阻害薬の設計における有望な目標となる(C. Farina et al., ″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresportive agents,″ DDT, 4: 163−172 (1999)参照)。
【0128】
アンドロゲンステロイド類が、男性および女性における骨量形成において生理的役割を果たし、アンドロゲン類が骨に直接作用することを示す証拠が得られている。アンドロゲン受容体は、ヒト破骨細胞様細胞系で示されており、アンドロゲン類は細胞の増殖および分化の両方を直接刺激することが明らかになっている。議論のため、参考文献を参照する(S. R. Davis, ″The therapeutic use of androgens in women″, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 69: 177−184 (1999)およびK. A. Hansen and S. P. T. Tho, ″Androgens and Bone Health″, Seminars in Reproductive Endocrinology″, 16: 129−134 (1998))。そのように、アンドロゲン受容体調節剤は、女性における骨損失の治療および予防において有用である可能性がある。
【0129】
チアゾリジンジオン類(TZD類)などのペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体−γ(PPARγ)の活性化剤は、in vitroにおいて破骨細胞様細胞形成および骨吸収を阻害する。オカザキら(R. Okazaki et al., Endocrinology, 140: 5060−5065 (1999))が報告した結果からは、骨髄細胞についての局所機序ならびにグルコース代謝についての全身機序がわかる。PPARγ活性化剤の例としては、トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)およびBRL49653などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0130】
本発明はさらに、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な1以上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物を有機ビスホスホネート化合物、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、成長ホルモン分泌促進剤、カテプシンK阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、PPARγ活性化剤または破骨細胞プロトンATPase阻害薬などの有効量の他薬剤との組み合わせで効果的に投与することができる。
【0131】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での腫瘍成長の治療方法であって、治療上有効量の上記の化合物と細胞毒性/抗増殖性であることが知られている1以上の薬剤とを該哺乳動物に投与する段階を有する方法がある。さらに、本発明の化合物は、癌および転移性腫瘍成長の治療のために、放射線療法と組み合わせて投与することもできる。
【0132】
さらに、本発明のインテグリンαvβ3拮抗薬化合物は、カルシウムもしくはリン酸代謝における障害および関連疾患の治療もしくは予防処置において、成長ホルモン分泌促進剤と併用して有効である場合がある。その疾患としては、骨吸収低下が有効となり得る状態などがある。骨吸収低下は、吸収と形成の間の均衡を改善するか、骨損失を低減するか、あるいは骨増加を生じるはずである。骨吸収の低下により、溶骨性病変に関連する疼痛を緩和し、そのような病変の発生率および/または成長を低下させることができる。そのような疾患には、骨粗鬆症(エストロゲン欠乏性、固定化性、糖コルチコイド誘発および老人性など)、骨形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿道結石、尿路結石、動脈の硬直化(硬化症)、関節炎、滑液嚢炎、神経炎およびテタニーなどがある。骨吸収の増加には、血漿中での病的に高いカルシウム濃度およびリン酸濃度を伴う場合があり、それらはこの治療によって軽減されると考えられる。同様に本発明は、成長ホルモン欠乏の患者における骨量増加に有用であると考えられる。従って好ましい組み合わせは、本発明のαvβ3受容体拮抗薬と成長ホルモン分泌促進剤の同時投与または交互投与であり、適宜に有機ビスホスホン酸化合物、好ましくはアレンドロン酸モノナトリウム・3水和物を含む第3の成分を含有させることができる。
【0133】
本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。インテグリン介在状態の治療に有用な他薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に有用な医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。
【0134】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含有するもの、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせから得られるものを含むものである。
【0135】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を含む)、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投与(ボーラスまたは注入)、腹腔内投与、局所投与(例:点眼剤)、皮下投与、筋肉投与もしくは経皮投与(例:膏薬)用の製剤で投与することもでき、それらはいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効であるが無毒性の量の所望の化合物をαvβ3阻害薬として用いることができる。
【0136】
本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態;治療対象状態の重度;投与経路;患者の腎臓および肝臓の機能;ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。
【0137】
上記で示した効果を得るのに使用される本発明の経口用量は、約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、最も好ましくは0.1〜5.0mg/kg/日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成分を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100および500mg含む錠剤の形で提供する。医薬品は代表的には約0.01mg〜約500mgの有効成分、好ましくは約1mg〜約100mgの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は、定速注入時で約0.1〜約10mg/kg/分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、1日1回投与で投与することができるか、あるいは総1日用量を1日2回、3回もしくは4回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻的形態でまたは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与することができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。
【0138】
本発明の方法においては、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とすることができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体(本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と称する)と混合して投与する。
【0139】
例えば、錠剤もしくはカプセルでの経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0140】
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【0141】
本発明の化合物はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、標的指向性(targetable)薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用な生体分解性ポリマー類と組み合わせることができる。
【0142】
以下の図式および実施例において、各種試薬の記号および略称は以下の意味を有する。
【0143】
AcOH:酢酸
BH3・DMS:ボラン・ジメチルスルフィド
BOC(Boc):t−ブチルオキシカルボニル
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
CBZ(Cbz):カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル
CDI:カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2:塩化メチレン
CH3CN:アセトニトリル
CHCl3:クロロホルム
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAHまたはDIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPFN:硝酸3,5−ジメチル−1−ピラゾリルホルムアミジン
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・HCl
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HOAc:酢酸
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IBCF:クロロギ酸イソブチル
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MeOH:メタノール
MNNG:1,1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン
NEt3:トリエチルアミン
NMM:N−メチルモルホリン
PCA・HCl:ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩
Pd/C:パラジウム−活性炭触媒
Ph:フェニル
pTSA:p−トルエンスルホン酸
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMEDA:N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン
TMS:トリメチルシリル
【0144】
本発明の新規化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および適宜に従来の合成手順を用いて、以下の反応図式および実施例の手順に従って製造することができる。これらの手順において、有機合成業界の通常の技術を有する者には公知の変法を用いることも可能であるが、それについては詳細には述べない。例えば、図式1で5−ホルミル−2−メチル−ピリミジン(1−6a)に代えて適切に置換されたアリール−CHOを用いることで、アリール基R7が2−メチル−ピリミジン−5−イル以外である相当する化合物が得られる。(R)および(S)ケトジエステル類1−8のラセミ混合物の分割は、キラルセル(Chiralcel)ADカラムまたはキラルセルODカラムなどのキラル固体担体上でのHPLCクロマトグラフィーによって行うことができる。そのようにして、1−8aおよび1−8bなどの個々の(R)−および(S)−エナンチオマーが実質的に他方のエナンチオマーを含有せずに単離される。1−11aおよび1−11bなどの最終的な分割された3(R)および3(S)生成物は、加水分解、脱炭酸および加水分解という3段階手順でケトジエステル前駆体から誘導される。
【0145】
本発明の化合物のC−5およびC−7アルコール誘導体は、それぞれ相当する5−および7−ケト中間体の還元によって製造することができ、それら中間体の製造については以下の図式および実施例に示してある。還元は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはメタノールなどの好適な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウムなどの金属水素化物を用いて行うことができる。ケト基の還元によるアルコール誘導体の形成も、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、(R)−または(S)−2−メチル−CBS−オキサアザボロリジンなどのキラル還元剤を用いて、エナンチオ選択的またはジアステレオ選択的に行うことができる。
【0146】
以下の実施例は、本発明のより好ましい化合物を例示したものである。しかしながらこれら化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細を示したものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変法を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段の断りがない限り、操作はいずれも室温または環境温度で行われ、温度はいずれも摂氏単位である。
【0147】
【化32】
【0148】
実施例1
3(SまたはR)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(1−11a)
段階A:6−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル(1−2)
ジエチルエーテル(175mL)および40%KOH(52mL)の混合物を0℃で高撹拌しながら、それにMNNG(15.4g、105mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌した。エーテル層を、6−オキソ−ヘプタン酸1−1(5.0g、34.68mmol)およびCH2Cl2の0℃溶液に移し入れた。溶液をアルゴンで30分間パージした後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、30%から50%EtOAc/ヘキサンによって、エステル1−2を透明油状物として得た。
TLC Rf=0.88(シリカ、EtOAc)
【0149】
【化33】
【0150】
段階B:5−[1,8]−ナフチリジン−2−イル−ペンタン酸メチルエステル(1−4)
1−2(1.4g、9.04mmol)、1−3、2−アミノ−3−ホルミルピリジン(552mg、4.52mmol)(製造については、J. Org. Chem. 1983, 48, 3401参照)およびプロリン(260mg、2.26mmol)の純粋エタノール(23mL)中混合物を18時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル、80%酢酸エチル/ヘキサン、次に酢酸エチル)を行って、エステル1−4を白色固体として得た。
TLC Rf=0.38(シリカ、EtOAc)
【0151】
【化34】
【0152】
段階C:5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ペンタン酸メチルエステル(1−5)
1−4(630mg、2.58mmol)および10%Pd/炭素(95mg)のEtOH(25mL)中混合物を、水素風船下に72時間撹拌した。濾過および溶媒留去後、残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル、70%酢酸エチル/ヘキサン)を行って、1−5を無色油状物として得た。
TLC Rf=0.58(シリカ、EtOAc)
【0153】
【化35】
【0154】
段階D:2−オキソ−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ヘキシルホスホン酸ジメチルエステル(1−6)
メチルホスホン酸ジメチル(13.20g、106.5mmol)の脱水THF(165mL)溶液を冷却して−78℃とし、2.5M n−BuLi(42.3mL)を滴下した。−78℃で45分間撹拌後、エステル1−5(6.6g、26.6mmol)のTHF(35mL)溶液を滴下し、得られる溶液を−78℃で30分間撹拌し、飽和NH4Cl(100mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)によって、1−6を黄色油状物として得た。
Rf(シリカゲル、5%MeOH/CH2Cl2)=0.20
【0155】
【化36】
【0156】
段階E:1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ヘプト−1−エン−3−オン(1−7)
1−6(5.5g、16.2mmol)、5−ホルミル−2−メチルピリミジン(1−6a、1.8g、14.7mmol;製造については、J. Heterocycli c Chem., 28, 1281 (1991)参照)のDMF(40mL)溶液に、K2CO3(4.07g、32mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮してペーストを得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。濃縮後、残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(70クロロホルム/25酢酸エチル/5メタノール)、1−7を白色固体として得た。
Rf=0.20(シリカ、70クロロホルム/20酢酸エチル/10メタノール)
【0157】
【化37】
【0158】
段階F:2−[1(SまたはR)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−3−オキソ−7−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ヘプチル]−マロン酸ジエチルエステル(1−8a)
1−7(1.0g、2.97mmol)およびマロン酸ジエチル(0.717mL、4.5mmol)のエタノール(20mL)およびTHF(20mL)溶液に、ナトリウムエトキシド(30重量%エタノール溶液0.1mL)を加えた。4時間後、混合物(1−8)を濃縮し、残留物を5×50cmキラルセルADカラム(流量=80mL/分、A:B=30:70)(A=0.1%ジエチルアミン/ヘキサン、B=2−プロパノール)で精製した。生成物1−8aは15分で溶出した。それのエナンチオマーである1−8bは26分で溶出した。
【0159】
【化38】
【0160】
段階G:3(SまたはR)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸エチルエステル(1−10a)
1−8a(0.530g、1.07mmol)のエタノール(5mL)溶液に、NaOH(1N水溶液1.12mL、1.12mmol)を加えた。40℃で30分間撹拌した後、混合物をHCl(1N水溶液1.12mL、1.12mmol)で処理し、濃縮した。残留物をトルエン(20mL)に懸濁させ、加熱還流した。1時間後、溶媒留去によって1−10aを黄色油状物として得た。
Rf=0.32(シリカ、70クロロホルム/20酢酸エチル/10メタノール)
【0161】
【化39】
【0162】
段階H:3(SまたはR)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(1−11a)
1−10a(0.15g、0.353mmol)のエタノール(1mL)溶液に、NaOH(1N水溶液0.39mL、0.39mmol)を加えた。30分後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(20:10:1:1から10:10:1:1酢酸エチル/エタノール/NH4OH/水)、1−11aを白色固体として得た。
Rf=0.21(シリカ、10:10:1:1酢酸エチル/エタノール/NH4OH/水)
【0163】
【化40】
【0164】
実施例2
3(RまたはS)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(1−11b)
上記の1−11aの製造について記載のものと同じ方法を用いて、1−8bからエナンチオマー1−11bを得た。それのCD3OD中での400MHzスペクトラムは、それのエナンチオマーである1−11aのものと同一であった。
【0165】
高分解能質量スペクトラム
計算値:397.2234
実測値:397.2232
【0166】
【化41】
【0167】
実施例3
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(2−13)
段階A:3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−プロペナール(2−2)
4−ホルミル−2−メチルピリミジン[2−1、2g、16.4mmol;製造については、Smith S. Q. et al., J. Heterocyclic Chem., 28: 1281 (1991)参照]の塩化メチレン(15mL)溶液に、(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(5.98g、19.6mmol)を加えた。溶液を4時間加熱還流し、冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー(30%EtOAc/クロロホルムから50EtOAc/50クロロホルム/5メタノール)を行って、アルデヒド2−2を黄色固体として得た。
TLC Rf=0.39(70クロロホルム/25EtOAc/5MeOH)
【0168】
【化42】
【0169】
段階B:3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−プロプ−2−エン−1−オール(2−3)
2−2(0.5g、3.7mmol)のMeOH(5mL)およびTHF(15mL)懸濁液を−78℃とし、それに水素化ホウ素ナトリウム(0.042g、1.11mmol)を一気に加えた。5分後、冷却浴を外し、混合物を昇温させ、10分間撹拌した。濃HCl(0.3mL)を滴下し、混合物の容量を溶媒留去によって2mLまで減らした。飽和NaHCO3(10mL)を加えた後、混合物をクロロホルムで抽出し、有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去して、アルコール2−3を白色固体として得た。
TLC Rf=0.16(70クロロホルム/25EtOAc/5MeOH)
【0170】
【化43】
【0171】
段階C:3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−ペント−4−エン酸エチルエステル(2−4)
2−3(0.49g、3.6mmol)、プロピオン酸(10μL)およびオルトギ酸トリメチル(5mL)の溶液を18時間加熱還流した。溶媒留去とトルエンからの留去1回によって、2−4を褐色油状物として得た。
TLC Rf=0.725(シリカ、70/25/5CHCl3/EtOAc/MeOH)
【0172】
【化44】
【0173】
段階D:5−ヒドロキシ−3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−ペンタン酸エチルエステル(2−5)
2−4(422mg、1.92mmol)のTHF溶液を撹拌しながら、それに9−BBN(0.5M/THF)5.75mLを加えた。18時間後、NaBO3(2.35g)およびNaHCO3(2.42g)のH2O(10mL)中スラリーを加え、混合物を1時間高撹拌した。混合物をCHCl3で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィー(シリカゲル、3%EtOH/EtOAc)を行って、2−5を透明油状物として得た。
TLC Rf=0.42(シリカ、10%EtOH/EtOAc)
【0174】
【化45】
【0175】
段階E:3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(2−6)
オキサリルクロライド(73μL、0.84mmol)のCH2Cl2溶液を−78℃とし、それにDMSO(80μL、1.0mmol)を滴下した。ガス発生が終止した後、2−5(100mg、0.42mmol)のCH2Cl2溶液を加えた。30分後、冷却浴を外し、NEt3(290μL、2.1mmol)を加えた。20分後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、2−6を黄色油状物として得た。
TLC Rf=0.24(シリカ、70/20/10CHCl3/EtOAc/MeOH)
【0176】
【化46】
【0177】
段階F:3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−アクリル酸エチルエステル(2−8)
5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−カルボアルデヒド(2−7、2g、12.34mmol)および(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(4.3g、12.34mmol)のトルエン(60mL)溶液を4時間加熱還流し、室温で12時間撹拌した。溶媒留去後、残留物のクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、50%EtOAc/ヘキサン)、2−8を黄色固体として得た。
TLC Rf=0.75(シリカ、70%EtOAc/ヘキサン)
【0178】
【化47】
【0179】
段階G:3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(2−9)
2−8(1.4g、6.03mmol)および10%Pd/炭素(1g)のEtOH(30mL)中混合物を、水素風船下に18時間撹拌した。濾過および溶媒留去によって、2−9を白色固体として得た。
TLC Rf=0.39(シリカ、70%EtOAc/ヘキサン)
【0180】
【化48】
【0181】
段階H:[2−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ブチル]−ホスホン酸ジメチルエステル(2−10) メチルホスホン酸ジメチル(1.9mL、17.08mmol)のTHF(20mL)溶液を−78℃で撹拌しながら、それにn−BuLi(10.94mL、17.5mmol)を加えた。30分後、2−9(1g、4.27mmol)のTHF(5mL)溶液を加えた。1時間後、反応を飽和NH4Cl(10mL)で停止し、昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、70/25/5CHCl3/EtOAc/MeOH)、2−10を黄色油状物として得た。
TLC Rf=0.33(シリカ、70/20/10CHCl3/EtOAc/MeOH)
【0182】
【化49】
【0183】
段階I:3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノン−5−エン酸エチルエステル(2−11)
2−10(100mg、0.42mmol)および2−6(160mg、0.54mmol)のDMF(3mL)中混合物に、K2CO3(87mg、0.63mmol)を加え、次に50℃まで加熱して18時間経過させた。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、70:25:5CHCl3/EtOAc/MeOH)、2−11を透明油状物として得た。
TLC Rf=0.38(70:20:10CHCl3/EtOAc/MeOH)
【0184】
【化50】
【0185】
段階J:3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸エチルエステル(2−12)
2−11(95mg、0.22mmol)および10%Pd/炭素(50mg)のEtOH(3mL)中混合物を水素風船下に2時間撹拌した。濾過後、溶媒留去によって2−12を透明油状物として得た。
TLC Rf=0.40(70:20:10CHCl3/EtOAc/MeOH)。
【0186】
【化51】
【0187】
段階K:3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(2−13)
2−12(77mg、0.18mmol)のEtOH(2mL)溶液に、1N NaOH(272μL、0.27mmol)を加えた。2時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、25:10:1:1から15:10:1:1EtOAc/EtOH/H2O/NH4OH)、2−13を白色固体として得た。
TLC Rf=0.29(12:10:1:1EtOAc/EtOH/H2O/NH4OH)
【0188】
【化52】
【0189】
【化53】
【0190】
実施例4および5
3(R)および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(3−5aおよび3−5b)
段階A:2,4−ジクロロ−3−メチルナフチリジン(3−2)
2−アミノニコチン酸メチル3−1(13.0g、86mmol)およびプロピオン酸メチル(200mL)の脱水THF(200mL)溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(20.5g、214mmol)を室温で徐々に加えた。室温で40分間撹拌後、100℃で4時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をH2O 200mLで処理し、3N HClで中和してpH=7〜8とした。残留固体を濾取し、減圧下に乾燥した。それをオキシ塩化リン(60mL)で処理し、120℃で3時間還流し、濃縮した。残留物を氷−H2O 200mLで希釈し、Na2CO3で処理してpH>10とした。濾過後、所望の生成物3−2を黄色固体として得た。
【0191】
【化54】
【0192】
段階B:5−(4−クロロ−3−メチル−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸エチル(3−3)
4−ペンテン酸エチル(2.5g、20mmol)のTHF(60mL)溶液に、9−BBN(0.5M THF溶液47mL、23mmol)を室温で徐々に加えた。10時間撹拌後、それをPd(OAc)2(0.4g、2.0mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(DPPF)(1.1g、20mmol)、K2CO3(粉末、8.1g、58mmol)、2,4−ジクロロ−3−メチル−ナフチリジン(3−2)(3.6g、20mmol)およびDMF(50mL)で処理した。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、75℃で24時間還流した。それを冷却して室温とし、エタノールアミン10mLで処理し、30分間撹拌した。混合物をH2O 400mLで希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した。溶媒除去後、残留物について、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、所望の生成物3−3を液体として得た。
【0193】
【化55】
【0194】
段階C:5−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸エチル(3−4)
ナフチリジン3−3(1.2g)のEtOAc(100mL)溶液をアルゴンで脱気し、10%Pd/炭素(300mg、湿状態、50%水)を加え、混合物を風船を用いて水素ガス雰囲気下に置いた。16時間後、混合物に追加の触媒(300mg)を加え、さらに6時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、溶媒を除去してガム状物を得た。それをEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、溶媒留去して3−4を得た。
低分解能質量スペクトラム[M+H]実測値277.2。
【0195】
段階D:3(R)および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(3−5aおよび3−5b)
1−5の1−11aおよび1−11bへの変換について図式1に示した手順に従って、3−5aおよび3−5bをいずれも分割された(R)−エナンチオマーおよび(S)−エナンチオマーとして3−4から製造し、それらはそれぞれ固体であった。エナンチオマーの分割は、1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【0196】
【化56】
【0197】
【化57】
【0198】
実施例6
3(R)および3(S)−(2−メチルピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(4−8aおよび4−8b)
段階A:N−(3−ホルミル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(4−2)
2−アミノ−3−ホルミルピリジン1−3(図式1に示した製造、50g、409mmol)の脱水CH2Cl2(700mL)溶液を冷却し(0℃)、それにEt3N(80mL、532mmol)を一気に加え、トリメチルアセチル(ピバロイル)クロライド(65mL、491mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を40分間かけて徐々に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、濃縮してシロップ状とし、水200mLを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物4−2を固体として得た。
【0199】
【化58】
【0200】
段階B:3−シクロプロピル−[1,8]ナフチリジン−2−オール(4−4)
LDA(2.0M、251mmol)のTHF(600mL)溶液を冷却し、それにエステル4−3(シクロプロピル酢酸とメタノール性HCl溶液から製造、15g、131mmol)を30分間かけて徐々に加えた。アルデヒド4−2(22.5g、109mmol)のTHF(40mL)溶液を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、1時間かけて昇温して室温とし、NH4Cl(飽和)200mLで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して粘稠残留物を得た。それを次に3N HCl 200mLに溶かした。混合物を105℃で24時間還流させた。濃縮後、残留物を氷−水500mLに投入し、K2CO3で徐々に反応停止して(pH=9)、所望の生成物4−4として固体を得た。それを濾過し、真空乾燥した。
【0201】
【化59】
【0202】
段階C:2−クロロ−3−シクロプロピル−[1,8]ナフチリジン(4−5)
ナフチリジン4−4(14g、77mmol)およびPOCl3 100mLおよびDMF 0.1mLの混合物を120℃で3時間還流し、濃縮した。残留物を氷−水300mLおよび固体K2CO3で処理してpH=9とした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、所望の化合物4−5を黄色様固体として得た。
【0203】
【化60】
【0204】
段階D:5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ペンタン酸メチルエステル(4−7)
ナフチリジン4−5(15.8g、77.2mmol)、エステル4−6(4−ペンチン酸およびメタノール性HCl溶液から製造、11.3g、100.4mmol)、CuI(0.7g、3.9mmol)、Et3N 100mLおよびDMF 100mLの混合物をアルゴンで10分間緩やかに脱気した。次に、Pd(PPh3)2Cl2を一気に加えた。反応混合物を53℃で20時間加熱し、冷却して室温とし、水500mLおよびNaHCO3(飽和)100mLで反応停止した。水系混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、残留物についてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って(30分間かけてEtOAc/ヘキサン=1/4から100%EtOAc)油状物を得た。それを次にTHF 150mLおよびEtOH 50mLに溶かした。Et3N(15mL、104mmol)およびPtO2(0.7g)を加えた。混合物を中等度の減圧下に脱気し、風船水素化条件下に6時間置いた。それを次に濾過し、濃縮して、所望の生成物4−7を油状物として得た。
【0205】
【化61】
【0206】
段階E:3(R)および3(S)−(2−メチルピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(4−8aおよび4−8b)
1−5の1−11aおよび1−11bへの変換について図式1に示した手順に従って、4−8aおよび4−8bをそれぞれ固体として4−7から製造した。エナンチオマーの分割は、1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【0207】
【化62】
【0208】
【化63】
【0209】
実施例7
3(R)および3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(5−2aおよび5−2b)
5−ホルミル−2−メトキシピリミジン5−1(製造については、米国特許5552546号およびJ. Heterocyclic Chem., 28, 1281, 1991参照)を原料として用いた以外、図式1および4に示した手順に従って、5−2aおよび5−2bを製造し、固体として得た。エナンチオマーの分割は、1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【0210】
【化64】
【0211】
【化65】
【0212】
実施例8および9
3(R)および3(S)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(6−2aおよび6−2b)
1−11aおよび1−11bの製造について図式1に示したものと同じ方法を用いて、2−イソプロピル−5−ホルミルピリミジン(6−1)(製造については、J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281参照)からエナンチオマーである6−2aおよび6−2bを得た。エナンチオマーの分割は、1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【0213】
【化66】
低分解能質量スペクトラム
計算値:424.6;
実測値(M+1):425.3
【0214】
【化67】
【0215】
実施例10および11
3(R)および3(S)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(7−2aおよび7−2b)
1−11aおよび1−11bの製造について図式1に示したものと同じ方法を用いて、2−tert−ブチル−5−ホルミルピリミジン(製造については、J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281参照)からエナンチオマーである7−2aおよび7−2bを得た。エナンチオマーの分割は、1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【0216】
【化68】
低分解能質量スペクトラム
計算値:438.6;
実測値(M+1):439.3
【0217】
【化69】
【0218】
実施例12および13
3(R)および3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(8−2aおよび8−2b)
1−11aおよび1−11bの製造について図式1に示したものと同じ方法を用いて、5−ホルミル−2−エトキシピリミジン(製造については、米国特許5552546号およびJ. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281参照)からエナンチオマーである8−2aおよび8−2bを得た。エナンチオマーの分割は、1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【0219】
【化70】
低分解能質量スペクトラム
計算値:426.5;
実測値(M+1):427.0
【0220】
【化71】
【0221】
実施例13および14
3(R)および3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(9−3aおよび9−3b)
図式1に従って、2−メトキシ−ピリミジン−5−カルボキシアルデヒド(9−1)(Gupton, J. T.; Gall, J. E.; Riesinger, S. W.; Smith, S. Q.; Bevirt, K. M.; Sikorski, J. A.; Dahl, M. L.; Arnold, Z., J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 1281参照)をケトジエステル9−2に変換した。ラセミ体のケトジエステル9−2のエナンチオマーの分割を、HPLC(キラルセルAD;50×500mmカラム;流量80.0mL/分で60分間かけて70/20イソプロパノール/ヘキサン/0.1%ジエチルアミン)によって行って、2種類のエナンチオマー(RT=20〜29分および32〜40分)を得た。図式1に従ったジエステル9−2aおよび9−2bのモノ加水分解、脱炭酸および加水分解によって、酸9−3aおよび9−3bを得た。
TLC Rf=0.1(15:15:0.5 EtOAc/EtOH/NH4OH水溶液)
【0222】
【化72】
【0223】
【化73】
【0224】
実施例15
3(R)および3(S)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(10−3aおよび10−3b)
段階A:2−キノキザリンカルボキシアルデヒド(10−2)
2−キノキザリンカルボン酸エチル(10−1)(2.34g、11.6mmol)のテトラヒドロフラン(22mL)溶液を冷却して−78℃とした。この溶液に、水素化リチウムアルミニウムの1.0M THF溶液(5.80mL、5.80mmol)を6分間かけて加えた。30分後、氷酢酸(1.30mL、22.71mmol)で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、水(14mL)で希釈した。水を酢酸エチルで5回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に除去した。分取遠心TLC(SiO2、5mm、CH2Cl2)によって、固体10−2(874mg)を得た。
【0225】
【化74】
【0226】
段階B:3(R)および3(S)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸エチルエステル(10−3aおよび10−3b)
エナンチオマーの分割をこの段階でのキラルクロマトグラフィーによって行った以外、1−10aおよび1−10bの製造について図式1に示したものと同じ方法を用いて、2−キノキザリンカルボキシアルデヒド(10−2)から化合物10−3aおよび10−3bを得た。キラルパックASカラムを用い、7.0mL/分で(0.4%ジエチルアミン含有ヘキサン/MeOH/EtOH 70:15:15)による溶離を行って、エナンチオマー10−3a(先に溶出した異性体)および10−3bを分離した。
【0227】
【化75】
【0228】
段階C:3(R)および3(S)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(10−4aおよび10−4b)
【0229】
【化76】
【0230】
【化77】
【0231】
実施例16
3(R)および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸(11−11aおよび11−11b)
段階A:5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ペンタン酸エチルエステル(11−2)
エチル−1−ペンテン酸(10g、78mmol)の脱気THF(80mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに9−BBN(0.5M THF溶液187mL、94mmol)を滴下し、混合物を室温で18時間撹拌して11−1を得た。K2CO3(18.4g、133mmol)および2,5−ジブロモピリジン(18.5g、78mmol)を加え、次に予め混合して熟成させておいた(70℃で30分間)Pd(OAc)2(2.0g、8.9mmol)およびDPPF(5.4g、9.8mmol)の脱気DMF(80mL)懸濁液を加えた。得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物のTHF(400mL)溶液を撹拌しながら、それに水(150mL)およびNaHCO3(33g)を加え、10分後、NaBO3・H2O(48g)を加えた。30分間高撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して油状物とした。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(10から20%EtOAc/ヘキサン)、11−2を無色油状物として得た。
TLC Rf=0.75(シリカ、40%EtOAc/ヘキサン)
【0232】
【化78】
【0233】
段階B:2−ブト−3−エンイル−イソインドール−1,3−ジオン(11−5)
4−ブロモ−1−ブテン(11−3、20g、148mmol)のDMF(150mL)溶液を撹拌しながら、それにカリウムフタルイミド(11−4、25g、133mmol)を加え、混合物を70℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、11−5を白色固体として得た。
【0234】
【化79】
【0235】
段階C:5−{5−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチル]−ピリジン−2−イル}−ペンタン酸エチルエステル(11−6)
11−5(4.23g、21mmol)の脱気THF(20mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに9−BBN(0.5M THF溶液50.4mL、25.2mmol)を滴下し、混合物を室温で18時間撹拌した。K2CO3(5.0g、35.8mmol)および11−2(5.0g、17.4mmol)を加え、次に予め混合して熟成させておいた(70℃で30分間)Pd(OAc)2(0.54g、2.4mmol)およびDPPF(1.45g、2.6mmol)の脱気DMF(20mL)懸濁液を加えた。得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物のTHF(200mL)溶液を撹拌しながら、それに水(75mL)およびNaHCO3(16.5g)を加え、10分後、NaBO3・H2O(24g)を加えた。30分間高撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して油状物とした。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(20から40%EtOAc/ヘキサン)、11−6を黄色固体として得た。
TLC Rf=0.31(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン)
【0236】
【化80】
【0237】
段階D:5−[5−(4−アミノ−ブチル)−ピリジン−2−イル]−ペンタン酸メチルアミド(11−7)
封管中の11−6(45g、110mmol)およびメチルアミンの飽和メタノール溶液(300mL)の混合物を70℃で12時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(10:10:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)、11−7を黄色油状物として得た。
TLC Rf=0.16(シリカ、10:10:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0238】
【化81】
【0239】
段階E:5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ペンタン酸メチルアミド(11−8)
11−7(24g、91.2mmol)およびNaH(60重量%の鉱油中分散品10.9g、273mmol)のキシレン(500mL)中混合物をアルゴンで30分間パージし、72時間加熱還流した。混合物を冷却し、エタノールで反応停止し、10%炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して油状物を得た。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(70:25:5 CHCl3/EtOAc/MeOH/H2O)、11−8を白色固体として得た。
TLC Rf=0.15(シリカ、70:25:5 CHCl3/EtOAc/MeOH)
【0240】
【化82】
【0241】
段階F:5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ペンタン酸エチルエステル(11−9)
封入管中の11−8(3g、11.5mmol)および6M HCl(100mL)の混合物を70℃で12時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。残留物をエタノール(50mL)から2回共沸させ、4M HClのエタノール溶液(100mL)に溶かし、70℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウムおよびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して11−9を褐色油状物として得た。
【0242】
【化83】
【0243】
段階G:3(R)および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸(11−11aおよび11−11b)
1−5の1−11aおよび1−11bへの変換のための手順を用い、11−9を11−10を経由して11−11aおよび11−11bに変換した。エナンチオマーの分割は、流量250mL/分で70%A/30%B(A=2−プロパノール;B=0.1%ジエチルアミンのヘキサン溶液)を用いて、キラルセルADカラム(10cm×50cm)での1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
TLC Rf=0.21(シリカ、10:10:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0244】
【化84】
【0245】
【化85】
【0246】
実施例17
3(R)および3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸(12−2aおよび12−2b)
1−5の1−11aおよび1−11bへの変換のための手順を用い、11−9および2−メトキシ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(12−1、製造についてはJ. Heterocycl. Chem. (1991), 28, 1281参照)を12−2aおよび12−2bに変換した。エナンチオマーの分割は、流量250mL/分で70%A/30%B(A=2−プロパノール;B=0.1%ジエチルアミンのヘキサン溶液)を用いて、キラルセルADカラム(10cm×50cm)での1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
TLC Rf=0.21(シリカ、10:10:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0247】
【化86】
【0248】
【化87】
【0249】
実施例18
3(R)および3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸(13−4aおよび13−4b)
段階A:3(R)および3(S)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル) −ノナン酸エチルエステル(13−2aおよび13−2b)
1−5の1−10aおよび1−10bへの変換についての手順を利用して、ベンゾフラン−6−カルボアルデヒド(13−1、アスコウ(Askew, B.)らのPCT国際出願(1999)WO99/31061に記載の方法に従って製造)を13−2aおよび13−2bに変換した。エナンチオマーの分割は、キラルセルCDカラムでの1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【0250】
【化88】
【0251】
段階B:3(R)および3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸エチルエステル(13−3aおよび13−3b) 13−2aまたは13−2b(0.4g、0.89mmol)および20%Pd(OH)2/活性炭(200mg)のエタノール(20mL)中混合物を水素風船下に18時間撹拌し、濾過し、濃縮して、13−3aまたは13−3bを黄色油状物として得た。
【0252】
【化89】
【0253】
段階C:3(R)および3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸エチル(13−4aおよび13−4b)
1−10aの1−11aへの変換についての手順を利用して、13−3aおよび13−3bをそれぞれ13−4aおよび13−4bに変換した。
【0254】
【化90】
【0255】
【化91】
【0256】
実施例19および20
3(R)および3(S)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸(14−13aおよび14−13b)
段階A:(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(14−2)
2,6−ジブロモピリジン(14−1)(37.3g、157mmol)、4−メトキシベンジルアミン(21.6g、157mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(22.4g、173mmol)の1,4−ジオキサン(150ml)溶液を24時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(125mL)との間で分配した。有機層を水(100mL)と次にブラインで(100mL)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。有機層を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカ、10%から40%EtOAc/ヘキサン)、アミン14−2(42g)を収率91%で白色固体として得た。
【0257】
【化92】
【0258】
段階B:ペント−4−イン酸ブチルエステル(14−4)
ペント−4−イン酸14−3(10g、102mmol)のn−ブタノール(200mL)溶液にHClを10分間吹き込んだ。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗エステル14−4を定量的収率で黄色液体として得た。
【0259】
【化93】
【0260】
段階C:5−[6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−2−イル]−ペント−4−イン酸ブチルエステル(14−5)
14−2(8.64g、29.48mmol)および14−4(5.0g、32.4mmol)のEt3N(50mL)中混合物に0℃で、CuI(0.14g、0.74)を加えた。溶液をアルゴンでパージし、[(C6H5)3P]2PdCl2(0.52g、0.74mmol)を加えた。1時間後、冷却浴を外し、溶液をさらに12時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル(250mL)で希釈し、水(100mLで4回)と次にブライン(100mL)で洗浄した。エーテル層を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、クロマトグラフィーを行って(シリカゲル、30%酢酸エチル/ヘキサン)、14−5(8.6g)を得た。
【0261】
【化94】
【0262】
段階D:5−[6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−2−イル]−ペンタン酸ブチルエステル(14−6)
14−5(6.54g、17.8mmol)、Et3N(1.85mL、13.3mmol)およびPtO2(0.405g、1.78)のEtOH(150mL)中混合物を水素風船下に6時間撹拌した。セライト濾過および溶媒留去によって、14−6(6.23g)を無色油状物として得た。粗生成物を、精製せずに次の段階でそのまま用いた。
【0263】
【化95】
【0264】
段階E:{6−[6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−2−イル]−2−オキソ−ヘキシル}−ホスホン酸ジメチルエステル(14−7)
メチルホスホン酸ジメチル(2.48g、20mmol)の脱水THF(30mL)溶液を冷却して−78℃とし、2.5M n−BuLi(8.0mL)を滴下した。−78℃で45分間撹拌後、エステル14−6(1.85g、5.0mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下し、得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、飽和NH4Cl(25mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(75mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)によって、14−7を収率89%で黄色油状物として得た。
【0265】
【化96】
【0266】
段階F:7−[6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−2−イル]−1−ピリミジン−4−イル−ヘプト−1−エン−3−オン(14−8)
14−7(1.87g、4.44mmol)、ピリミジン−5−カルボアルデヒド(0.480g、4.44mmol)のDMF(15mL)溶液に、K2CO3(0.922g、6.67mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮してペーストを得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(5%MeOH/CH2Cl2)、14−8(1.44g)を白色固体として得た。
【0267】
【化97】
【0268】
段階G:3(SまたはR)−2−{7−[6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−2−イル]−3−オキソ−1−ピリミジン−4−イル−ヘプチル}−マロン酸ジエチルエステル(14−9aおよび14−9b)
14−8(0.719g、1.78mmol)およびマロン酸ジエチル(0.326mL、2.14mmol)のエタノール(10mL)およびTHF(10mL)溶液に、ナトリウムエトキシド(30重量%エタノール溶液0.01mL)を加えた。1時間後、混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(75mL)と次にブライン(75mL)で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、5×50cmキラルセルODカラム(流量=100mL/分、A:B=10:90)(A=0.1%ジエチルアミン/エタノール、B=2−プロパノール)で精製した。生成物14−9a(0.246g)は35分で溶出し、それのエナンチオマーである14−9b(0.260g)は47分で溶出した。
【0269】
【化98】
【0270】
段階H:3(SまたはR)−9−[6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−2−イル]−5−オキソ−3−ピリミジン−5−イル−ノナン酸エチルエステル(14−10a)
14−9a(0.240g、0.426mmol)のエタノール(5mL)溶液に、NaOH(1N水溶液0.469mL、0.469mmol)を加えた。40℃で30分間撹拌後、混合物をHCl(1N水溶液0.469mL、0.469mmol)で処理し、濃縮した。残留物をトルエン(15mL)に懸濁させ、加熱還流した。1時間後、溶媒を留去し、シリカゲルでの精製(70クロロホルム/20酢酸エチル/10メタノール)を行って、14−10aを収率70%で黄色油状物として得た。
【0271】
【化99】
【0272】
段階I:3(SまたはR)−9−{6−[(4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル}−5−オキソ−3−ピリミジン−5−イル−ノナン酸エチルエステル(14−11a)
14−10a(0.145g、0.295mmol)のメタノール(5mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(0.075mg)および酢酸(0.085mL、1.47mmol)を加えた。50℃で15分間撹拌後、NaCNBH3(0.024g、0.384mmol)を加え、混合物を50℃でさらに12時間撹拌した。溶媒留去およびシリカゲルでの精製(5%MeOH/CHCl3)によって、14−11aを収率96%で得た。
【0273】
【化100】
【0274】
段階J:3(SまたはR)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸エチルエステル(14−12a)
14−11a(0.140g、0.277mmol)のトリフルオロ酢酸(1mL)溶液を60℃で15分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物の共沸を行った(トルエン25mLで2回)。シリカゲルでの精製(90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)によって、14−12aを得た。
【0275】
【化101】
【0276】
段階K:3(SまたはR)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸(14−13a)
14−12a(0.0899g、0.233mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:1:1(5mL))溶液に、NaOH(1N水溶液0.534mL、0.534mmol)を加えた。30分後、混合物をHCl(1N水溶液0.534mL、0.534mmol)で中和し、溶媒を留去した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(10%MeOH/CHCl3)、14−13aを白色固体として得た。
【0277】
【化102】
【0278】
14−13aの製造について記載のものと同じ方法を利用して、14−13bを14−9bから得た。それのCDCl3中での400MHz NMRスペクトラムは、それのエナンチオマーである14−13aのものと同一であった。
【0279】
【化103】
【0280】
実施例21
9−(2,4−ジアミノピリミジン−6−イル)−3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸(15−7)
段階A:1−ジメチルホスホネート−2−オキソ−ヘキス−5−エン(15−2)
メチルホスホン酸ジメチル(20.3g、164mmol)のTHF(250mL)溶液に−78℃で、1時間かけてn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液102mL、164mmol)を滴下した。それに4−ペンテン酸エチル(7g、54.6mmol)のTHF(25mL)溶液を30分間かけて加え、溶液を−78℃でさらに30分間撹拌してから、飽和NH4Clで反応停止した。
【0281】
混合物を水とEtOAcの間で分配した。EtOAcで抽出後(4回)、有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、セライト濾過した。減圧下に濃縮して、標題化合物15−2を油状物として得た。それをそのまま使用した。
【0282】
【化104】
【0283】
段階B:1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3−オキソ−ヘプタ−1,6−ジエン(15−3)
ホスホン酸エステル15−2(10g、49mmol)、2−メチル−ピリミジン−5−イル−カルボアルデヒド(J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281;5g、41mmol)およびK2CO3(6.22g、45mmol)のTHF(100mL)中混合物を室温で16時間、次に50℃で2時間撹拌した。混合物を水とEtOAcとの間で分配した。EtOAcで抽出後、有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、セライト濾過した。減圧下に濃縮して、橙赤色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc 1:1と次に1:2)によって、標題化合物15−3を白色固体として得た。
【0284】
【化105】
【0285】
段階C:2−(カルボエトキシ)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノン−8−エン酸エチルエステル(15−4)
エノン15−3(5.73g、28.4mmol)をTHF(200mL)およびEtOH(80mL)に室温で溶かした。それにマロン酸ジエチル(6.46mL、42.5mmol)およびNaOEt(1mL、2.8mmol)を加え、混合物を1.5時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分配し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って(EtOAcで溶離)、ジエステル15−4を油状物として得た。
【0286】
【化106】
【0287】
段階D:3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノン−8− エン酸エチルエステル(15−5)
15−4(11.2g、31.1mmol)をEtOH(100mL)に室温で溶かした。それに1N NaOH(31.1mL、31.1mmol)を加え、混合物を40℃で2時間、次に室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、トルエン(100mL)に溶かし、5時間加熱還流した。溶媒除去後、残留物を水とCHCl3の間で分配し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って(EtOAcで溶離)、エステル15−5を油状物として得た。
【0288】
【化107】
【0289】
段階E:9−(2,4−ジアミノピリミジン−6−イル)−3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸エチルエステル(15−6)
エステル15−5(400mg、1.38mmol)を、室温で16時間にわたり9−BBN(8.28mL、4.14mmol;0.5M THF溶液)で処理した。その溶液に、Pd(OAc)2(31mg、0.14mmol)、6−クロロ−2,4−ジアミノピリミジン(219mg、1.52mmol)、K2CO3(381mg、2.75mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(76mg、0.14mmol)およびDMF(15mL)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気し、80℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールアミン(5mL)とともに2時間撹拌した。混合物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。水層をK2CO3で塩基性とし、EtOAcで抽出した(5回)。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(20%MeOH/CHCl3)によって、標題化合物15−6を油状物として得た。
【0290】
【化108】
【0291】
段階F:9−(2,4−ジアミノピリミジン−6−イル)−3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸(15−7)
エステル15−6(20mg、0.05mmol)のTHF(10mL)および水(10mL)溶液を1N LiOH(1.0mL、1.0mmol)で処理した。室温で1時間撹拌後、溶液を濃縮して5mLとし、逆相HPLC(プレプパック(preppak)C−18カラム;水/アセトニトリル/0.1%TFAの勾配)によって精製した。凍結乾燥後、標題化合物15−7(TFA塩)を白色粉末として得た。
【0292】
【化109】
質量スペクトラム:C18H24N6O3(M+H)
正確に計算した質量:373.1983;
実測値:373.1974
【0293】
【化110】
【0294】
実施例22
9−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸(16−1)
段階A:2−ブロモ−6−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(16−2)
2,6−ジブロモピリジン16−1(15g、70mmol)、4−メトキシベンジルアミン(25mL、191mmol)およびブタノール(25mL)の混合物を100℃で6日間加熱した。冷却後、EtOAcを加え、固体を濾去し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc4:1)によって精製して、標題化合物16−2を白色固体として得た。
【0295】
【化111】
【0296】
段階B:5−[2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン−6−イル]ペンタン酸エチルエステル(16−3)
4−ペンテン酸エチル(8.95g、69.8mmol)を0℃で9−BBN(167mL、83.7mmol;0.5M THF溶液)で処理し、次に昇温して室温とし、16時間撹拌した。その溶液に、Pd(OAc)2(1.57g、6.98mmol)、ピリジン16−2(18.4g、62.8mmol)、K2CO3(14.4g、105mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(3.87g、6.98mmol)およびDMF(200mL)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気し、80℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールアミン(20mL)とともに2時間撹拌した。混合物を水とEtOAcとの間で分配し、EtOAcで抽出し(3回)、水(3回)と次にブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン:EtOAc3:2)によって、標題化合物16−3を油状物として得た。
【0297】
【化112】
【0298】
段階C:5−(2−アミノピリジン−6−イル)ペンタン酸エチルエステル(16−4)
エステル16−3(5.7g)のTFA(75mL)溶液を60℃で2時間加熱し、次に冷却し、過剰のTFAを減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、NaHCO3で塩基性とし、エーテルで抽出した(3回)。エーテル層を飽和NaHCO3と次にブラインで洗浄し、それを脱水し(Na2SO4)、濃縮して粘稠油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン:EtOAc3:7)によって、標題化合物16−4を油状物として得た。
【0299】
【化113】
【0300】
段階D:5−(2−アミノ−3,5−ジヨードピリジン−6−イル)ペンタン酸エチルエステル(16−5)
エステル16−4(1.11g、5mmol)のEtOH(20mL)溶液い、Ag2SO4(1.87g、6mmol)およびI2(1.52g、6mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、チオ硫酸ナトリウム水溶液と次にブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン:EtOAc4:1)によって、標題化合物16−5を固体として得た。
【0301】
【化114】
【0302】
段階E:5−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)ペンタン酸エチルエステル(16−6)
封管中のエステル16−5(1.44g、3mol)、Pd(dba)3・CHCl3(0.124g、0.12mmol)、CdCl2(0.55g、3mmol)、Ph3P(0.2226g、0.86mmol)、(CH3)4Sn(0.873mL、6mmol)およびNMP(10mL)をアルゴンで脱気し、100℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、水(100mL)で希釈し、セライト濾過した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を10%KHSO4水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、水層をK2CO3で塩基性とした。EtOAcで抽出し(3回)、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(3%MeOH/CHCl3)によって、標題化合物16−6を油状物として得た。
【0303】
【化115】
【0304】
段階F:6−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)−1−ジメチルホスホネート−ヘキサン−2−オン(16−7)
原料として16−6を用いた以外、1−6の合成における手順に従って、標題化合物16−7を油状物として製造した。
【0305】
【化116】
【0306】
段階G:7−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−オキソ−ヘプト−1−エン(16−8)
16−7および2−メトキシピリミジン−5−イル−カルボキシアルデヒド(Gupton et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281)を原料として用いた以外、1−7の合成についての手順に従って、標題化合物16−8を固体として得た。
【0307】
【化117】
【0308】
段階H:9−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)−2−(カルボエトキシ)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸エチルエステル(16−9)
16−8を原料として用いた以外、1−8の合成についての手順に従って、標題化合物16−9を油状物として得た。
【0309】
【化118】
【0310】
段階I:9−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸エチルエステル(16−10)
16−9を原料として用いた以外、1−10の合成についての手順に従って、標題化合物16−10を油状物として得た。
【0311】
【化119】
【0312】
段階J:9−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸(16−11)
エステル16−10(0.12g、0.28mmol)、1N NaOH(1mL、1mmol)およびEtOH(4mL)を室温で16時間撹拌した。1N HCl(1mL)を加え、溶媒を減圧下に除去して、粘稠残留物を得た。溶離液をEtOAc:EtOH:濃NH4OH:H2O 15:10:1:1とするシリカゲルでの精製を行って油状物を得た。それを水に取り、凍結乾燥して、標題化合物16−11を粉末として得た。
【0313】
【化120】
質量スペクトラム:C22H31N4O4(M+H)
計算値:401.5;
実測値:401.1
【0314】
【化121】
【0315】
実施例23
3(R)および3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸(17−2aおよび17−2b)
1−6を1−11aおよび1−11bに変換する手順を利用して、11−10と2−エトキシ−ピリミジン−5−カルボアルデヒドを17−2aおよび17−2bに変換した。エナンチオマーの分割は、1−8に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【0316】
【化122】
【0317】
以下の追加の非限定的な例を、上記の実施例および図式に詳細に記載の手順を用いて製造し、質量スペクトル特性決定データとともに以下に示した。
【0318】
【表1】
【0319】
【化123】
【0320】
N−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−L−アスパラギン(A−2)
酸A−1(4.39g、33.2mmol)、NaOH(1.49g、37.2mmol)、ジオキサン(30mL)およびH2O(30mL)の0℃溶液を攪拌しながら、それに塩化ピプシル(10.34g、34.2mmol)を加えた。約5分後、NaOH(1.49、37.2mmol)をH2O 15mLに溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。2.0時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をH2O(300mL)に溶かし、EtOAcで洗浄した。水層を冷却して0℃とし、濃HClで酸性とした。固体を回収し、Et2Oで洗浄して、A−2を白色固体として得た。
【0321】
【化124】
【0322】
2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−3)
NaOH(7.14g、181.8mmol)およびH2O(40mL)の攪拌溶液を0℃とし、それにBr2(1.30mL、24.9mmol)を10分間かけて滴下した。約5分後、酸A−2(9.9g、24.9mmol)、NaOH(2.00g、49.8mmol)およびH2O(35mL)を合わせ、冷却して0℃とし、それを上記反応液に一気に加えた。0℃で20分間攪拌後、反応液を加熱して90℃とし、30分間経過させ、再度冷却して0℃とした。濃HClを滴下することでpHを約7に調節した。固体を回収し、EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して、酸A−3を白色固体として得た。
【0323】
【化125】
【0324】
2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニンエチル塩酸塩(A−4)
酸A−3(4.0g、10.81mmol)のEtOH(50mL)懸濁液に、0℃で10分間HClガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱して60℃とした。18時間後、反応液を濃縮して、エステルA−4を白色固体として得た。
【0325】
【化126】
【0326】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]安息香酸エチル(A−5a)
エステルA−5(700mg、2.63mmol)(製造については、1995年12月7日公開のPCT国際出願公開番号WO95/32710号の図式29参照)、10%Pd/C(350mg)およびEtOHの混合物を1気圧H2下に攪拌した。20時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステルA−5aを褐色油状物として得た。
TLC Rf=0.23(シリカ、40%EtOAc/ヘキサン)。
【0327】
【化127】
【0328】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]安息香酸塩酸塩(A−6)
エステルA−5a(625mg、2.31mmol)の6N HCl(12mL)懸濁液を加熱して60℃とした。約20時間後、反応液を濃縮して、酸A−6を黄褐色固体として得た。
【0329】
【化128】
【0330】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−(4−ヨードフェニルスルホニルアミノ)−β−アラニンエチル(A−7)
酸15−6(400mg、1.43mmol)、アミンA−4(686mg、1.57mmol)、EDC(358mg、1.86mmol)、HOBT(252mg、1.86mmol)、NMM(632μL、5.72mmol)およびDMF(10mL)の溶液を、約20時間攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAcから5%イソプロパノール/EtOAc)によって、アミドA−7を白色固体として得た。
TLC Rf=0.4(シリカ、10%イソプロパノール/EtOAc)
【0331】
【化129】
【0332】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−(4−ヨードフェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−8)
エステルA−7(200mg、0.3213mmol)および6N HCl(30mL)の溶液を加熱して60℃とした。約20時間後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20:20:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)によって、酸A−8を白色固体として得た。 TLC Rf=0.45(シリカ、20:20:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0333】
【化130】
【0334】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−(4−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−9)
ヨウ化物A−8(70mg、0.1178mmol)、[(CH3)3Sn]2(49μL、0.2356mmol)、Pd(PPh3)4(5mg)およびジオキサン(7mL)の溶液を加熱して90℃とした。2時間後、反応液を濃縮し、分取HPLC(Delta−Pak C18 15μM 100Å、40×100mm;95:5から次に5:95H2O/CH3CN)精製を行って、トリフルオロ酢酸塩を得た。その塩をH2O(10mL)に懸濁させ、NH4OH(5滴)で処理し、凍結乾燥して、アミドA−9を白色固体として得た。
【0335】
【化131】
【0336】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−4− 125 ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−10)
5mCiのNa125I(Amersham, IMS30)の輸送用瓶にヨウ素玉(Pierce)を入れ、室温で5分間攪拌した。A−9 0.1mgの10%H2SO4/MeOH(0.05mL)溶液を調製し、直ちにNa125I/ヨウ素玉瓶に加えた。室温で3分間攪拌後、NH4OH約0.04〜0.05mLを加えて、反応混合物をpH6〜7とした。全反応混合物をHPLCに注入して精製した[Vydacペプチド−蛋白C−18カラム、4.6×250mm、30分間かけての10%アセトニトリル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)から90%アセトニトリル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)への直線勾配、1mL/分]。この条件下でのA−10の保持時間は17分である。放射能の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約1mCiのA−10を得た。それをA−8の標品とともにHPLC分析で同時に溶離させた。
【0337】
【化132】
【0338】
2(S)−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル(B−2)
B−1(0.23g、0.72mmol;製造については、米国特許5741796号参照)、A−4(0.343g、0.792mmol)、EDC(0.179g、0.93mmol)、HOBT(0.126g、0.93mmol)、NMM(0.316mL、2.86mmol)のアセトニトリル(3mL)およびDMF(3mL)中混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー(70:25:5CHCl3/EtOAc/MeOH)を行って、B−2を白色固体として得た。
TLC Rf=0.22(シリカ、70:25:5CHCl3/EtOAc/MeOH)
【0339】
【化133】
【0340】
2(S)−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸(B−3)
B−2(0.38g、0.573mmol)および6N HCl(50mL)の混合物を60℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー(25:10:1:1から15:10:1:1EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)を行って、B−3を白色固体として得た。
TLC Rf=0.43(シリカ、10:10:1:1EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0341】
【化134】
HRMS:C26H27IN4O5S
予測値:635.0818;
実測値:635.0831
【0342】
3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−2(S)−(4−トリメチルスタンニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸(B−4)
B−3(0.10g、0.16mmol)、ヘキサメチルジスタンナン(0.065mL、0.32mmol)、Pd(PPh3)4およびジオキサン(10mL)の混合物を90℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(50:10:1:1から25:10:1:1EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)を行って、B−4を白色固体として得た。
TLC Rf=0.48(シリカ、15:10:1:1EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0343】
【化135】
高分解能質量スペクトラム:C29H36N4O5SSn
予測値:665.1533(112Sn)および673.1507(120Sn);
実測値:665.1510および673.1505
【0344】
3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−2(S)−(4−トリメチルスタンニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸(B−4)
Na125I(10mCi、Amersham, IMS300)の輸送用瓶に、撹拌子、メタノール(0.05mL)およびヨウ素玉(Pierce)を入れ、室温で5分間攪拌した。B−4(約0.1mg)のメタノール(0.04mL)溶液を調製し、一部(0.02mL)をH2SO4(0.005mL)のメタノール(0.025mL)中混合液に加え、その溶液を直ちにNa125I/ヨウ素玉瓶に加えた。室温で2分間攪拌後、NH4OH(0.04〜0.05mL)で反応停止し、全反応混合物をHPLCに注入して精製した[Vydacペプチド−蛋白C−18カラム、4.6×250mm、20分間かけての10%アセトニトリル:H2O(0.1%TFA)から90%アセトニトリル:H2O(0.1%TFA)への直線勾配、1mL/分]。この条件下でのB−5の保持時間は16分である。放射能の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約1mCiのB−5を得た。それをB−3の標品とともにHPLC分析で同時に溶離させた。
【0345】
装置:分析および分取HPLCは、レオダイン(Rheodyne)7125インジェクタを搭載した0.1mLヘッドを有するウォーターズ(Waters)の装置(600E Powerline Multi Solvent Delivery System)およびギルソン(Gilson)のFC203微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの990フォトダイオードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取HPLCには、バイダック(Vydac)ペプチド−蛋白C−18カラム(4.6×250mm)を、C−18ブラウンリー(Brownlee)モジュール保護カラムとともに使用した。HPLC分析に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ(Fisher Optima)用であった。使用したHPLC放射能検出器は、ベックマン(Beckman)170放射性同位元素検出器であった。分析および分取HPLCには、バイダックC−18蛋白−ペプチドカラム(3.9×250mm)を使用した。放射能溶液は、スピードバック(Speedvac)真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカード(Hewlett Packard)8452A型UV/Visダイオードアレイ分光光度計を用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカード(Packard)A5530ガンマカウンタで測定した。
【0346】
本発明の化合物のαvβ3およびαvβ5結合ならびに骨吸収阻害活性の測定に用いた試験方法について以下に記載する。
【0347】
骨吸収−孔(PIT)アッセイ
破骨細胞が骨吸収を行っている時は、その細胞が作用している骨の表面に孔を形成する。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合物が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用である。
【0348】
ウシ大腿骨幹の6mm円柱からの厚さ200μmの連続断面片を、低速ダイヤモンドノコ(Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II)によって切り取った。骨切片を蓄積し、10%エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵した。
【0349】
実験に先だって、各骨切片をH2O中で20分間2回超音波処理した。清浄となった切片を96ウェルプレートに入れて、2列の対照と各薬剤用量について1列とを使えるようにした。各列が3連または4連の培養を示す。96ウェルプレートに入れた骨切片をUV照射によって滅菌した。破骨細胞とのインキュベーションに先だって、5%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むpH6.9のαMEM(0.1mL)を加えることで、骨切片を水和させた。
【0350】
7〜14日齢ウサギ(New Zealand White Hare)からの長骨を切り取り、軟組織を清浄化し、20mM HEPESを含むαMEMに入れる。細片が<1mmとなるまで鋏を用いて骨を刻み、容量25mLで50mL管に移し入れる。管を手で60回ゆっくり振盪し、1分間組織を沈降させ、上清を除去する。追加の培地25mLを組織に加え、再度振盪する。第2の上清を第1の上清と合わせる。赤血球以外の細胞数をカウントする(代表的には細胞2×107個/mL)。5%ウシ胎仔血清、10nM 1,25(OH)2D3およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαMEM中、5×106/mLからなる細胞懸濁液を調製する。ウシ骨切片(200mm×6mm)に200mLずつを加え、加湿5%CO2雰囲気下、37℃で2時間インキュベートする。培地を微量ピペッタで丁寧に除去し、被験化合物を含む新鮮な培地を加える。培養液を48時間インキュベートし、培地についてのクロスラップス(Crosslaps;Herlev, Denmark)によってc−テロペプチド(I型コラーゲンのa1鎖の断片)のアッセイを行う。
【0351】
ウシ骨切片を20〜24時間破骨細胞に曝露し、染色処理する。各骨切片から組織培地を除去する。各ウェルをH2O 200mLで洗浄し、骨切片を2.5%グルタルアルデヒド、0.1Mカコジル酸(pH7.4)中で20分間固定する。固定後、0.25M NH4OH存在下での2分間の超音波処理と次にH2O中での15分間の超音波処理2回によって細胞残滓を除去する。骨切片を直ちに、濾過した1%トルイジンブルーおよび1%ホウ砂によって6〜8分間染色する。
【0352】
骨切片を乾燥した後、吸収孔を試験切片および対照切片でカウントする。偏光ニコンIGSフィルターキューブを用いるマイクロフォト(Microphot)Fx(ニコン)蛍光顕微鏡で見る。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物について得られるIC50値を求める。
【0353】
このアッセイからのデータを哺乳動物(ヒトを含む)疾患状態に外挿することが適切であることは、サトウらの報告に記載の内容によって裏付けられている(Sato, M. et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol.5, No.1, 1990);該報告の内容は全て、引用によって本明細書に含まれるものとする)。その論文では、ある種のビスホスホネートを臨床的に用いて、それがページェット病、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病変、固定化もしくは性ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されている。次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験を行って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を確認する。
【0354】
EIBアッセイ
デュオンらの報告(Duong et al., J.Bone Miner.Res., 8:S 378 (1993))には、ヒトインテグリンαvβ3を発現する系について記載されている。エキスタチン(echistatin;欧州特許382451号)などのインテグリンすなわち含RGD分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが提言されている。
【0355】
反応混合物:
1.TBS緩衝液175μL(50mMトリス・HCl pH7.2、150mM NaCl、1%BSA、1mM CaCl2、1mM MgCl2)
2.細胞抽出物25mL(100mMオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、2000cpm/25μLとする)
3.125I−エキスタチン(25μL/50000cpm)(EP 382451号参照)
4.緩衝液(全結合)または未標識エキスタチン(非特異的結合)25μL。
【0356】
次に、反応混合物を室温で1時間インキュベーションした。未結合および結合αvβ3を、濾過(Skatron Cell Harvester使用)によって分離した。次に、フィルター(予め1.5%ポリエチレンイミンで10分間濡らしたもの)を洗浄緩衝液(50mMトリスHCl、1mM CaCl2/MgCl2、pH7.2)で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。
【0357】
SPAV3アッセイ
材料:
1.小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ(Scintillation Proximity Beads(SPA);Amersham)
2.オクチルグルコピラノシド(Calbiochem)
3.HEPES(Calbiochem)
4.NaCl(Fisher)
5.CaCl2(Fisher)
6.MgCl2(SIGMA)
7.フェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)(SIGMA)
8.オプティプレート(Optiplate;PACKARD)
9.化合物A−10(比放射能500〜1000Ci/mmole)
10.被験化合物
11.精製インテグリン受容体:αvβ3は、ピテラの方法(Pytela, Methods in Enzymology, 144:475, 1987)に従ってαvβ3(Duong et al., J.Bone Min. Res., 8:S378, 1993)を過剰発現する293細胞から精製した。
【0358】
12.結合緩衝液:50mM HEPES、pH7.8、100mM NaCl、1mM Ca2+/Mg2+、0.5mM PMSF
13.オクチルグルコシドの50mM結合緩衝液溶液:50−OG緩衝液。
【0359】
手順:
1.SPAビーズの前処理
凍結乾燥SPAビーズ500mgを最初に50−OG緩衝液200mLで4回、結合緩衝液100mLで1回洗浄し、結合緩衝液12.5mLに再度懸濁させた。
【0360】
2.SPAビーズと受容体との混合物の調製
各アッセイ管中で、前処理したビーズ2.5μL(40mg/mL)を、結合緩衝液97.5μLおよび50−OG緩衝液20mLに懸濁させた。精製受容体5mL(約30ng/μL)をビーズの懸濁液に加え、室温で30分間攪拌した。混合物を4℃でベックマンの遠心管(Beckman GPR Benchtop遠心管)中2500rpmにて10分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液50μLおよび50−OG緩衝液25μLに再懸濁させた。
【0361】
3.反応
以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。
【0362】
(i)受容体/ビーズ混合物(75μL)
(ii)以下のそれぞれを25μL:被験化合物、全結合用の結合緩衝液、または非特異的結合用のA−8(最終濃度1μM)
(iii)結合緩衝液中のA−10(25μL、最終濃度40pM)
(iv)結合緩衝液(125μL)
(v)各プレートをプレートシーラー(PACKARD)で密封し、4℃で振盪しながら終夜インキュベートした。
【0363】
4.プレートのカウンティングを行った(PACKARD TOPCOUNT)。
【0364】
5.阻害%を以下のように計算した。
【0365】
A=総カウント
B=非特異的カウント
C=サンプルカウント
阻害%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]/(A−B)×100
【0366】
本発明の代表的化合物について調べたところ、ヒトαvβ3インテグリンに結合することが認められた。これらの化合物は、SPAV3アッセイで約100nM未満のIC50値を有することが認められた。
【0367】
OCFORM型アッセイ
マウス頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞(1.8細胞)を、CORNING24ウェル組織培養プレートで、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、10%ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαMEM培地に入れた。細胞は、午前中に40000個/ウェルで接種した。午後に、以下の方法に従って6週齢オスBalb/Cマウスから骨髄細胞を得た。
【0368】
マウスを屠殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切り落とし、骨髄を骨小腔から試験管中に、27.5ゲージ針を有する1mL注射器を用いて流し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を>100μmナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を350×gで7分間遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを2%酢酸で希釈して、赤血球を溶解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、1×106個/mLで再懸濁させた。1.8細胞の各ウェルに50μLを加えて50000個/ウェルとし、各ウェルに1,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3(D3)を加えて、最終濃度を10nMとした。培養液を、加湿5%CO2雰囲気中、37℃でインキュベートした。48時間後、培地を交換した。骨髄を加えてから72時間後に、4連ウェルに、D3を含む新鮮な培地とともに被験化合物を加えた。48時間後に再度、D3を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた。さらに48時間後、培地を除去し、細胞を室温で10分間、10%ホルムアルデヒドのリン酸緩衝生理食塩水溶液で固定し、次にエタノール:アセトン(1:1)で1〜2分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホスファターゼについて染色した。
【0369】
30mM酒石酸ナトリウム、0.3mg/mLFast Red Violet LB塩および0.1mg/mLナフトールAS−MXホスフェートを含む50mM酢酸緩衝液(pH5.0)で、室温にて10〜15分間細胞を染色した。染色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核の染色陽性細胞の数をカウントした。
【0370】
SPAV5アッセイ
材料:
1.小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ(Scintillation Proximity Beads(SPA);Amersham)
2.オクチルグルコピラノシドおよびホルボ(Phorbo)−12−ミリステート−13−アセテート(PMA)(Calbiochem)
3.Tris−HCl、NaClおよびCaCl2(Fisher)
4.最小必須培地(MEM)(Gibco/BRL)
5.ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone)
6.MgCl2、MnCl2およびフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)(SIGMA)
7.プロテアーゼ阻害薬カクテル錠剤(Boehringer Mannheim)
8.オプティプレート−96ウェル(PACKARD)
9.B−5を放射能標識リガンド(比放射能500〜1000Ci/mmole)として用い、B−3(2.5μM)を用いて100%阻害を得た。
【0371】
10.被験化合物
11.αvβ5インテグリン類を過剰発現するHEK293細胞(Simon et al., J. Biol. Chem., 272, 29380−29389, 1997)を、150mmシャーレ中にて10%FBS/MEM培地(Gibco/BRL)で培養する。
【0372】
12.溶解緩衝液:100mMオクチルグルコピラノシド、50mM Tris(pH7.5)、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.5mM PMSFおよびプロテアーゼ阻害薬(錠剤1個/緩衝液50mL)
13.結合緩衝液:50mM Tris(pH7.5)、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2および1mM MnO2
14.オクチルグルコピラノシドの50mM結合緩衝液溶液:50−OG緩衝液
【0373】
手順:
1.α v β 5 −細胞溶解物:
αvβ5インテグリンを発現するHEK293細胞を集密まで培養した。次に細胞を、0.5%FBSを含む培地にて終夜で飢餓状態とし、次に10nM PMAで20分間処理した。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(4℃)で2回洗浄し、氷上で溶解緩衝液中にて30分間溶解させた。溶解物をベックマン(Beckman)JA−20を用いて20000×gにて透明とした。透明化溶解物の蛋白濃度をマイクロBCAキット(Pierce)を用いて測定し、80℃で少量ずつ保存した。
【0374】
2.SPAビーズの前処理
凍結乾燥SPAビーズ500mgを最初に50−OG緩衝液200mLで4回、結合緩衝液100mLで1回洗浄し、結合緩衝液12.5mLに再度懸濁させた。
【0375】
3.SPAV5結合反応の準備
各アッセイウェルに対して、オプティプレート平板にこの順序で加えた。
【0376】
(i)ウェル当たりの最終容量を125μLとする結合緩衝液
(ii)50−OG緩衝液22μLで希釈した前処理ビーズ3μL(120μg/ウェル)
(iii)αvβ5−細胞溶解物蛋白15μg
(iv)50000cpmでのB−5
(v)段階的濃度の被験化合物25μL
(vi)各プレートをプレートシーラー(PACKARD)で密封し、4℃で振盪しながら終夜インキュベートした。
【0377】
4.微小プレートシンチレーションカウンター(PACKARD TOPCOUNT)を用いて、プレートのカウンティングを行った。
【0378】
5.阻害%を以下のように計算した。
【0379】
A=総カウント(B−5への受容体の結合)
B=非特異的カウント(2.5μM冷リガンド存在下でのB−5への受容体の結合)
C=被験化合物への受容体結合からのカウント
阻害%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]/(A−B)×100
【0380】
被験薬のIC50を、50%阻害として計算した。
本発明の代表的化合物について調べたところ、SPAV5アッセイで約1μM未満のIC50値を有することが認められた。
【0381】
医薬製剤例
経口用組成物の具体的な実施態様として、本発明のいずれかの化合物100mgを、十分に粉砕した乳糖とともに製剤して、総量580〜590mgとし、それをサイズOの硬ゲルカプセルに充填する。
【0382】
以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について説明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種変更、修正および切り替えを行うことができることは明らかである。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物における他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果として、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量を用いることが可能である。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によって変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想される変動もしくは相違は、本発明の対象および実務に応じて想到されるものである。従って、本発明は、特許請求の範囲のみによって限定されるものであって、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
Claims (41)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
Xは
YはCH2;O;またはNR1であり;
各R1は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;各非芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に1個もしくは2個のR2置換基によって置換されており;各芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に1個のR2置換基によって置換されており;R2置換基は、
ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8シクロヘテロアルキル−C1−6アルキル、アリール、アリール−C1−6アルキル、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、(C1−6アルキル)1−2アミノ、C3−6シクロアルキル−C0−2アミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アルキル−S(O)0−2、(C1−8アルキル)0−2アミノカルボニル、C1−8アルキルカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、(アリールC1−3アルキル)1−2アミノ、(アリール)1−2アミノ、アリール−C1−3アルキルスルホニルアミノおよびC1−8アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され;
あるいは2個のR2置換基が同一の非芳香族炭素原子上にある場合に、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しているか;あるいは2個のR2置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、4〜6員の飽和または不飽和炭素環を形成しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に、水素、水酸基またはC1−6アルコキシであり;
R4およびR6はそれぞれ独立に、水素またはC1−3アルキルであり;あるいは
R3およびR4が一体となって、あるいはR5およびR6が一体となってカルボニル酸素となっており;ただし、R3およびR5の両方が同時に水素であることはなく;
R7はアリールであり;そのアリール基は
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ピリジル、
(4)フリル、
(5)チエニル、
(6)ピロリル、
(7)オキサゾリル、
(8)チアゾリル、
(9)イミダゾリル、
(10)ピラゾリル、
(11)イソオキサゾリル、
(12)イソチアゾリル、
(13)ピリミジニル、
(14)ピラジニル、
(15)ピリダジニル、
(16)テトラゾリル、
(17)キノリニル、
(18)イソキノリニル、
(19)ベンズイミダゾリル、
(20)ベンゾフリル、
(21)ベンゾチエニル、
(22)インドリル、
(23)ベンゾチアゾリル、
(24)ベンゾオキサゾリル、
(25)ジヒドロベンゾフリル、
(26)ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、
(27)ベンゾ(1,4)ジオキサニル、
(28)キナゾリル、
(29)キノキザリルおよび
(30)3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニル
からなる群から選択され;
(1)〜(30)項にて上記で定義のアリール基は未置換であるか、あるいは水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリール−C1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびニトロからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているか;あるいは2個の隣接する置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成しており、その環炭素原子はオキソまたはC1−3アルキルで置換されていても良く;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、アリールが6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。] - R7がアリールであり;該アリール基が、
フェニル、
ピリジル、
キノリニル、
ピリミジニル、
ピラジニル、
ピリダジニル、
ベンゾフリル、
ジヒドロベンゾフリルおよび
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニル
からなる群から選択され;
該アリール基が、未置換であるかあるいは水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリール−C1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびニトロからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているか;あるいは2個の隣接する置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成しており、その環炭素原子はオキソまたはC1−3アルキルで置換されていても良く;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、アリールが6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である請求項2に記載の化合物。 - R7が
キノリニル、
ピリジルまたは
ピリミジニルであり;
未置換であるかハロゲン、フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である請求項3に記載の化合物。 - R2が、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−4アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキル−C0−2アルキルアミノ、
シアノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
アリールC1−3アルキル、
C1−4アシルアミノ、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
アミノカルボニル、
(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される請求項4に記載の化合物。 - R2が、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−3アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキルメチルアミノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される請求項5に記載の化合物。 - 下記式(II)の構造を有する請求項2の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
Xは
R3が水酸基であってR5が水素であるか;あるいはR5が水酸基であってR3が水素であり;ただし、R3およびR5の両方が同時に水素であることはなく;
R2は水素、C1−4アルキル、シクロピロピル、アミノ、C1−3アルキルアミノまたはシクロプロピルメチルアミノであり;
R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される1個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。] - R7がアリールであり;該アリール基が、
フェニル、
ピリジル、
キノリニル、
ピリミジニル、
ピラジニル、
ピリダジニル、
ベンゾフリル、
ジヒドロベンゾフリルおよび
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニルからなる群から選択され;
該アリール基が、未置換であるかあるいは水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリール−C1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびニトロから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているか;あるいは2個の隣接する置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成しており、その環炭素原子はオキソまたはC1−3アルキルで置換されていても良く;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、アリールが6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である請求項8に記載の化合物。 - R7が
キノリニル、
ピリジルまたは
ピリミジニルであり;
未置換であるかハロゲン、フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である請求項9に記載の化合物。 - R2が、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−4アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキル−C0−2アルキルアミノ、
シアノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
アリールC1−3アルキル、
C1−4アシルアミノ、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
アミノカルボニル、
(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される請求項10に記載の化合物。 - R2が、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−3アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキルメチルアミノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される請求項11に記載の化合物。 - 下記式(III)の構造を有する請求項8に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
Xは
R2は水素、C1−4アルキルまたはシクロピロピルであり;
R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される1個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。] - R7がアリールであり;該アリール基が、
フェニル、
ピリジル、
キノリニル、
ピリミジニル、
ピラジニル、
ピリダジニル、
ベンゾフリル、
ジヒドロベンゾフリルおよび
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレニルからなる群から選択され;
該アリール基が、未置換であるかあるいは水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリール−C1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびニトロから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているか;あるいは2個の隣接する置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成しており、その環炭素原子はオキソまたはC1−3アルキルで置換されていても良く;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、アリールが6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である請求項14に記載の化合物。 - R7が
キノリニル、
ピリジルまたは
ピリミジニルであり;
未置換であるかハロゲン、フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外である請求項15に記載の化合物。 - R2が、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−4アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキル−C0−2アルキルアミノ、
シアノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
アリールC1−3アルキル、
C1−4アシルアミノ、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
アミノカルボニル、
(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される請求項16に記載の化合物。 - R2が、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
C1−3アルキルアミノ、
C3−6シクロアルキルメチルアミノ、
C1−4アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される請求項17に記載の化合物。 - 下記式(IV)の構造を有する請求項14に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
Xは
R2は水素、C1−4アルキルまたはシクロピロピルであり;
R7はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3)アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される1個の置換基で置換されており;ただし、Xが5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルであり、R2が水素であり、R7が6−置換−ピリジン−3−イルである場合、ピリジン−3−イル環上の6−置換基はメトキシ以外であり;
R8は水素またはC1−3アルキルである。] - 3−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸; 3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチルピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
3(R)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
3(S)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
9−(2−アミノ−3,5−ジメチルピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸;
9−(2,4−ジアミノピリミジン−6−イル)−3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−ノナン酸;
3−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
3(S)−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸
からなる群から選択される請求項3に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 - 3(R)−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸−,
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−6−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−7−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−ヒドロキシ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2,エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(キノキザリン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
3(S)−9−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ピラジン−2−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピラジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキサ−5−アザ−ナフタレン−7−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(キノリン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(R)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−7,7−ジメチル−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(R)−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
3(S)−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸
からなる群から選択される請求項20に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 - 3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
3(S)−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ノナン酸;
3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸;および
3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸
からなる群から選択される請求項21に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 - 3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸である請求項22に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
- 3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸である請求項22に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
- 3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸である請求項22に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- a)有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステル;
b)エストロゲン受容体調節剤;
c)アンドロゲン受容体調節剤;
d)細胞毒剤/抗増殖剤;
e)基質金属プロテイナーゼ阻害剤;
f)表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤;
g)VEGF阻害剤;
h)成長因子または成長因子受容体に対する抗体;
i)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2またはTie−1の阻害剤;
j)カテプシンK阻害剤;
k)成長ホルモン分泌促進剤;
l)破骨細胞プロトンATPase阻害薬;
m)ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質阻害薬;
n)腫瘍特異抗体−インターロイキン−2融合蛋白;
o)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;および
p)ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル/ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害薬などのプレニル化阻害薬;ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有効成分をさらに含む請求項26に記載の組成物。 - 前記有効成分が、
a)有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステル;
b)エストロゲン受容体調節剤;
c)アンドロゲン受容体調節剤;
d)カテプシンK阻害剤;
e)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;および
f)破骨細胞プロトンATPase阻害薬
ならびにそれらの混合物からなる群から選択される請求項27に記載の組成物。 - 前記有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルがアレンドロン酸モノナトリウム・3水和物である請求項28に記載の組成物。
- 処置を必要とする哺乳動物でαvインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。
- 前記αvインテグリン受容体拮抗効果がαvβ3拮抗効果である請求項30に記載の方法。
- 前記αvβ3拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害からなる群から選択される請求項31に記載の方法。
- 前記αvβ3拮抗効果が骨吸収阻害である請求項32に記載の方法。
- 処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
- 処置を必要とする哺乳動物においてαvインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項26に記載の組成物を投与する段階を有してなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物におけるαvインテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項26に記載の組成物を投与する段階を有してなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項26に記載の組成物を投与する段階を有してなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項28に記載の組成物を投与する段階を有してなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項26に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
- 処置を必要とする哺乳動物における腫瘍成長の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項26に記載の組成物を投与する段階を有してなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物における腫瘍成長の治療方法であって、該哺乳動物に対して、放射線療法との併用で治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有してなる方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13710199P | 1999-06-02 | 1999-06-02 | |
US17921600P | 2000-01-31 | 2000-01-31 | |
PCT/US2000/014901 WO2000072801A2 (en) | 1999-06-02 | 2000-05-30 | Alpha v integrin receptor antagonists |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006091925A Division JP2006206604A (ja) | 1999-06-02 | 2006-03-29 | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
JP2006091926A Division JP2006232844A (ja) | 1999-06-02 | 2006-03-29 | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004500326A true JP2004500326A (ja) | 2004-01-08 |
JP2004500326A5 JP2004500326A5 (ja) | 2004-12-24 |
JP3808707B2 JP3808707B2 (ja) | 2006-08-16 |
Family
ID=26834930
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000620913A Expired - Fee Related JP3808707B2 (ja) | 1999-06-02 | 2000-05-30 | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
JP2006091926A Withdrawn JP2006232844A (ja) | 1999-06-02 | 2006-03-29 | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
JP2006091925A Withdrawn JP2006206604A (ja) | 1999-06-02 | 2006-03-29 | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006091926A Withdrawn JP2006232844A (ja) | 1999-06-02 | 2006-03-29 | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
JP2006091925A Withdrawn JP2006206604A (ja) | 1999-06-02 | 2006-03-29 | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6410526B1 (ja) |
EP (1) | EP1187592B1 (ja) |
JP (3) | JP3808707B2 (ja) |
KR (1) | KR20020021380A (ja) |
CN (1) | CN1589145A (ja) |
AT (1) | ATE368462T1 (ja) |
AU (1) | AU749351B2 (ja) |
BG (1) | BG106232A (ja) |
BR (1) | BR0011108A (ja) |
CA (1) | CA2373937A1 (ja) |
CY (1) | CY1107746T1 (ja) |
CZ (1) | CZ20014308A3 (ja) |
DE (1) | DE60035779T2 (ja) |
DK (1) | DK1187592T3 (ja) |
DZ (1) | DZ3263A1 (ja) |
EA (1) | EA200101272A1 (ja) |
EE (1) | EE200100642A (ja) |
ES (1) | ES2288861T3 (ja) |
HR (1) | HRP20010895A2 (ja) |
HU (1) | HUP0302468A2 (ja) |
IL (1) | IL146378A0 (ja) |
IS (1) | IS6157A (ja) |
NO (1) | NO323906B1 (ja) |
PL (1) | PL353364A1 (ja) |
PT (1) | PT1187592E (ja) |
SK (1) | SK17442001A3 (ja) |
TR (1) | TR200103431T2 (ja) |
WO (1) | WO2000072801A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20170117578A (ko) * | 2015-02-19 | 2017-10-23 | 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 | 플루오르화 테트라히드로나프티리디닐 노난산 유도체 및 이의 용도 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6048861A (en) * | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
JP2003520271A (ja) | 2000-01-24 | 2003-07-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
WO2001096334A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Pharmacia Corporation | Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists |
ES2280383T3 (es) * | 2000-07-26 | 2007-09-16 | MERCK & CO., INC. | Antagonistas de receptores de integrina alfa v. |
WO2002022616A2 (en) * | 2000-09-14 | 2002-03-21 | Merck & Co., Inc. | Alpha v integrin receptor antagonists |
WO2002028395A1 (en) * | 2000-10-04 | 2002-04-11 | Merck & Co., Inc. | Phosphoric acid salt of an integrin receptor antagonist |
CA2432504A1 (en) * | 2001-01-03 | 2002-07-11 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating periodontal disease |
CN1247258C (zh) | 2001-04-24 | 2006-03-29 | 默克专利有限公司 | 使用抗血管生成剂和TNFα的联合疗法 |
JP2005525368A (ja) * | 2002-03-04 | 2005-08-25 | メディミューン,インコーポレーテッド | インテグリンαvβ3アンタゴニストをHMG−CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネートと併用投与する障害の予防または治療方法 |
CA2478239A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
US20040224986A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
BR0316876A (pt) | 2002-12-20 | 2005-10-25 | Pharmacia Corp | Compostos de tiazol e composição farmacêutica compreendendo o mesmo |
EP1603906A2 (en) * | 2003-03-07 | 2005-12-14 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Process for synthesising useful intermediates for the preparation of alpha v beta 3 receptor antagonists |
US8604185B2 (en) | 2004-07-20 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use |
US20090130098A1 (en) | 2006-01-18 | 2009-05-21 | Merck Patent Gmbh | Specific therapy using integrin ligands for treating cancer |
ES2399159T3 (es) | 2007-01-18 | 2013-03-26 | Merck Patent Gmbh | Terapia y medicamento específicos usando ligandos de integrinas para el tratamiento del cáncer |
CL2008000467A1 (es) | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma |
EP2217238B1 (en) | 2007-11-08 | 2014-03-12 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases |
SG176103A1 (en) | 2009-05-25 | 2011-12-29 | Merck Patent Gmbh | Continuous administration of cilengitide in cancer treatments |
CN105246889B (zh) | 2013-02-07 | 2018-07-31 | 赛弗卢尔生命科学公司 | 氟化整联蛋白拮抗剂 |
US8901144B2 (en) | 2013-02-07 | 2014-12-02 | Scifluor Life Sciences, Llc | Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives |
GB201305668D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Avs6 Integrin Antagonists |
JP6215335B2 (ja) | 2013-09-24 | 2017-10-18 | 富士フイルム株式会社 | 新規な含窒素化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体 |
GB201417094D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417002D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201417018D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417011D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
WO2017189828A1 (en) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Nonanoic and decanoic acid derivatives and uses thereof |
JP2019524702A (ja) * | 2016-07-05 | 2019-09-05 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | テトラヒドロナフチルリジンペンタンアミドインテグリンアンタゴニスト |
CN109996541A (zh) | 2016-09-07 | 2019-07-09 | 普利安特治疗公司 | N-酰基氨基酸化合物及其使用方法 |
MA46746A (fr) * | 2016-11-08 | 2019-09-18 | Bristol Myers Squibb Co | Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v |
BR112019009129A2 (pt) * | 2016-11-08 | 2019-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos mono e espirocíclicos contendo ciclobutano e azetidina como inibidores de alfa v integrina |
EP4159727A1 (en) | 2017-02-28 | 2023-04-05 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin |
MA52117A (fr) | 2017-02-28 | 2022-04-06 | Morphic Therapeutic Inc | Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6) |
PE20211640A1 (es) | 2018-08-29 | 2021-08-24 | Morphic Therapeutic Inc | INHIBICION DE LA INTEGRINA xvß6 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3843798A (en) | 1973-03-12 | 1974-10-22 | Stanley Drug Products Inc | Methods and compositions for inducing resistance to bacterial infections |
US5025025A (en) | 1989-06-28 | 1991-06-18 | Ciba-Geigy Corporation | (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
HUT68769A (en) | 1991-05-07 | 1995-07-28 | Merck & Co Inc | FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE |
WO1993009795A1 (en) | 1991-11-22 | 1993-05-27 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
US5786373A (en) | 1992-10-14 | 1998-07-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
CA2190870A1 (en) | 1994-05-27 | 1995-12-07 | George D. Hartman | Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption |
CA2242877A1 (en) | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
ATE212990T1 (de) | 1996-03-20 | 2002-02-15 | Hoechst Ag | Inhibitoren der knochenresorption und vitronectinrezeptor-antagonisten |
JP2000508319A (ja) | 1996-04-10 | 2000-07-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | αvβ3拮抗薬 |
US5668159A (en) | 1996-05-08 | 1997-09-16 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists |
JP2002511052A (ja) | 1996-08-29 | 2002-04-09 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | インテグリンアンタゴニスト |
ES2194223T3 (es) * | 1996-10-30 | 2003-11-16 | Merck & Co Inc | Antagonistas de la integrina. |
EP0946164A4 (en) | 1996-10-30 | 2000-08-23 | Merck & Co Inc | INTEGRIN ANTAGONISTS |
WO1998031359A1 (en) | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
US6017926A (en) | 1997-12-17 | 2000-01-25 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
AU738452B2 (en) | 1997-12-17 | 2001-09-20 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
CA2315370A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
US6048861A (en) * | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
BR9813769A (pt) * | 1997-12-17 | 2000-10-10 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, e, processos para fabricar a mesma, para evocar um efeito antagonizante do receptor da integrina em um mamìfero em necessidade deste, para tratar ou prevenir uma condição mediada pelo antagonismo de um receptor da integrina em um mamìfero em necessidade deste, para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero em necessidade deste, e para tratar o desenvolvimento tumoral em um mamìfero em necessidade deste. |
PT1040111E (pt) | 1997-12-17 | 2005-10-31 | Merck & Co Inc | Antagonistas do receptor da integrina |
-
2000
- 2000-05-30 CA CA002373937A patent/CA2373937A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-30 DE DE60035779T patent/DE60035779T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-30 CN CNA00811157XA patent/CN1589145A/zh active Pending
- 2000-05-30 BR BR0011108-2A patent/BR0011108A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 SK SK1744-2001A patent/SK17442001A3/sk unknown
- 2000-05-30 DK DK00942652T patent/DK1187592T3/da active
- 2000-05-30 AT AT00942652T patent/ATE368462T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 PT PT00942652T patent/PT1187592E/pt unknown
- 2000-05-30 EP EP00942652A patent/EP1187592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TR TR2001/03431T patent/TR200103431T2/xx unknown
- 2000-05-30 IL IL14637800A patent/IL146378A0/xx unknown
- 2000-05-30 EE EEP200100642A patent/EE200100642A/xx unknown
- 2000-05-30 PL PL00353364A patent/PL353364A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 CZ CZ20014308A patent/CZ20014308A3/cs unknown
- 2000-05-30 HU HU0302468A patent/HUP0302468A2/hu unknown
- 2000-05-30 WO PCT/US2000/014901 patent/WO2000072801A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-30 AU AU57246/00A patent/AU749351B2/en not_active Ceased
- 2000-05-30 JP JP2000620913A patent/JP3808707B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-30 ES ES00942652T patent/ES2288861T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 KR KR1020017015498A patent/KR20020021380A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 DZ DZ003263A patent/DZ3263A1/fr active
- 2000-05-30 EA EA200101272A patent/EA200101272A1/ru unknown
- 2000-05-31 US US09/583,522 patent/US6410526B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6157A patent/IS6157A/is unknown
- 2001-11-30 NO NO20015858A patent/NO323906B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 HR HR20010895A patent/HRP20010895A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-18 BG BG106232A patent/BG106232A/xx unknown
-
2006
- 2006-03-29 JP JP2006091926A patent/JP2006232844A/ja not_active Withdrawn
- 2006-03-29 JP JP2006091925A patent/JP2006206604A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-09-27 CY CY20071101242T patent/CY1107746T1/el unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20170117578A (ko) * | 2015-02-19 | 2017-10-23 | 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 | 플루오르화 테트라히드로나프티리디닐 노난산 유도체 및 이의 용도 |
JP2018510139A (ja) * | 2015-02-19 | 2018-04-12 | サイフルーア ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | フッ化テトラヒドロナフチリジニルノナン酸誘導体およびその使用法 |
JP2021008511A (ja) * | 2015-02-19 | 2021-01-28 | サイフルーア ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | フッ化テトラヒドロナフチリジニルノナン酸誘導体およびその使用法 |
JP7191299B2 (ja) | 2015-02-19 | 2022-12-19 | オキュテラ セラピューティクス インコーポレイテッド | フッ化テトラヒドロナフチリジニルノナン酸誘導体およびその使用法 |
KR102647026B1 (ko) | 2015-02-19 | 2024-03-12 | 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 | 플루오르화 테트라히드로나프티리디닐 노난산 유도체 및 이의 용도 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3808707B2 (ja) | αvインテグリン受容体拮抗薬 | |
US7153862B2 (en) | αv integrin receptor antagonists | |
JP3589633B2 (ja) | インテグリン受容体拮抗薬 | |
JP4787447B2 (ja) | αvインテグリン受容体拮抗薬 | |
JP2002508323A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬 | |
JP2003510360A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬 | |
EP1315501B1 (en) | Alpha v integrin receptor antagonists | |
AU2001277935A1 (en) | Alpha v integrin receptor antagonists | |
US7109191B2 (en) | Benzazepinone alpha vintegrin receptor antagonists | |
US6916810B2 (en) | αν integrin receptor antagonists | |
AU2001290884A1 (en) | Alpha V integrin receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20051004 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050927 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20051221 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060329 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060518 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100526 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |