EA002822B1 - Антагонисты рецептора интегрина - Google Patents

Антагонисты рецептора интегрина Download PDF

Info

Publication number
EA002822B1
EA002822B1 EA200000660A EA200000660A EA002822B1 EA 002822 B1 EA002822 B1 EA 002822B1 EA 200000660 A EA200000660 A EA 200000660A EA 200000660 A EA200000660 A EA 200000660A EA 002822 B1 EA002822 B1 EA 002822B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tetrahydro
naphthyridin
alkyl
nonanoic acid
aryl
Prior art date
Application number
EA200000660A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000660A1 (ru
Inventor
Бен С. Аскью
Пол Дж. Коулман
Марк Е. Даггэн
Василь Халщенко
Джордж Д. Хартман
Сесилия Хант
Джон Х. Хатчинсон
Роберт С. Мейсснер
Майкл А. Пэйтан
Гарри Р. Смит
Дзиабинг Ванг
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9807382.8A external-priority patent/GB9807382D0/en
Priority claimed from GBGB9811295.6A external-priority patent/GB9811295D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200000660A1 publication Critical patent/EA200000660A1/ru
Publication of EA002822B1 publication Critical patent/EA002822B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Vending Machines For Individual Products (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям и их производным, их синтезу и применению в качестве антагонистов рецептора интегрина. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецепторов интегрина ανβ3, ανβ5 и/или ανβ6 и используются для ингибирования резорбции кости, лечения и профилактики остеопороза, а также для ингибирования рестеноза сосудов, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, для заживления ран, при вирусном заболевании, для ингибирования роста и метастазирования опухоли.

Description

Ссылки на родственные заявки
Настоящее изобретение относится к предварительным заявкам серий № 60/069899, поданной 17 декабря 1997 г., № 60/083209, поданной 27 апреля 1998 г., № 60/092622, поданной 13 июля 1998 г., и № 60/108063, поданной 12 ноября 1998 г., содержание которых полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям и их производным, к их синтезу и использованию в качестве антагонистов рецептора интегрина. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецепторов интегрина ανβ3, ανβ5 и/или ανβ6 и применяются для ингибирования процесса резорбции кости, лечения и профилактики остеопороза и ингибирования рестеноза сосудов, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, для лечения ран, при вирусных заболеваниях, росте опухолей и их метастазировании.
Предпосылки создания изобретения
Считается, что множество заболеваний и болезненных состояний может быть опосредовано участием антагонистов рецепторов интегрина, в связи с чем указанные антагонисты рецепторов интегрина представляют собой полезный класс лекарственных средств. Рецепторы интегрина относятся к гетеродимерным трансмембранным рецепторам, к которым клетки прикрепляются и через посредство которых они осуществляют контакт с внеклеточными матрицами и другими клетками. (См. 8.В. Кобап аиб С.Л. Кобап, 1п1сдпп БипсИоп 1п Ойеос1айк, 1оигиа1 о£ Епбосгшо1оду, Уо1., 154, 847-856 (1997), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки).
В одном аспекте настоящего изобретения рассматриваемые в описании соединения применяются для ингибирования процесса резорбции кости. Резорбция кости опосредована действием клеток, известных как остеокласты. Остеокласты представляют собой полиядерные клетки размером до 400 мм в диаметре, которые у позвоночных разрежают минерализованную ткань, за счет выведения из нее карбоната кальция и фосфата кальция. Остеокласты являются активно движущимися клетками, которые мигрируют по поверхности кости и могут связываться с костью, выделять необходимые кислоты и протеазы, фактически вызывая тем самым разрежение минерализованной ткани кости. Более специфично, считается, что остеокласты существуют, по меньшей мере, в двух физиологических состояниях, а именно в состоянии секреции и в состоянии миграции, или в подвижном состоянии. В секреторном состоянии клетки имеют плоскую форму, прикрепляются к костному матриксу через жестко обозначенную зону присоединения (закрытую зону), становятся высоко поляризованными, образуют волнистый край и секретируют лизосомальные ферменты и протоны, принимающие участие в резорбции кости. Адгезия остеокластов к костной поверхности представляет собой важную начальную стадию резорбции кости. В состоянии миграции или в подвижном состоянии остеокласты мигрируют через костный матрикс и не вовлекаются в процесс резорбции кости до тех пор, пока вновь не прикрепятся к кости.
Интегрины принимают участие в процессах прикрепления остеокластов, их активации и миграции. Наиболее распространенным представителем интегрином остеокластов, например, в остекластах крыс, цыплят, мышей и у человека является рецептор интегрина, известный как ανβ3, который, как считается, взаимодействует в кости с белками матрикса, содержащими Ρ6Ό последовательность. Антитела к ανβ3 блокируют резорбцию ш уйго, указывая на то, что этот интегрин выполняет ключевую роль в резорптивном процессе. Накапливается все больше доказательств, позволяющих предположить, что лиганды ανβ3 могут эффективно использоваться для ингибирования 1п у1уо опосредованного остеокластами процесса резорбции кости у млекопитающих.
В настоящее время к числу таких заболеваний, которые вызывают озабоченность в обществе относятся остеопороз, гиперкальциемия злокачественного перерождения тканей, остеопения, связанная с наличием метастаз в кости, болезнь периодонта, гиперпаратиреоз, вокругсуставные изъязвления при ревматоидном артрите, болезнь Педжета, остеопения, вызванная неподвижностью, а также остеопороз, вызванный глюкокортикоидами. Все эти состояния характеризуются потерей костной массы, возникающей в результате дисбаланса между процессом резорбции кости, т.е. ее разрушением, и образованием кости, который на протяжении всей жизни осуществляется на уровне в среднем примерно 14% в год. Однако скорость оборота костной массы отличается от сайта к сайту и, например, он выше в губчатой кости позвонка и альвеолярном отростке в челюсти, чем в корковом веществе трубчатых костей. Уровень потери костной массы зависит от ее оборота и может достигать более 5% в год в позвонках непосредственно после менопаузы, что представляет собой состояние, ведущее к усилению риска переломов кости.
В настоящее время в Соединенных Штатах насчитывается около 20 миллионов человек с выраженными переломами позвонков, вызванными остеопорозом. Кроме того, зарегистрировано около 250000 переломов тазобедренного сустава, которые также связывают с остеопорозом. Такая клиническая ситуация находит отра жение в 12% уровне смертности в течение первых двух лет, в то время как 30% пациентов требуют домашнего ухода после переломов.
Лица, страдающие перечисленными выше заболеваниями, будут испытывать облегчение при использовании для лечения средств, способных затормозить резорбцию кости.
Было также показано, что лиганды ανβ3 полезны при лечении и/или ингибировании рестеноза, т.е. рецидивирующего стеноза, развивающегося после коррегирующей операции на клапане сердца, а также атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна и ангиогенеза, т.е. образования новых кровеносных сосудов и ингибирования вирусного заболевания. Кроме того, поскольку рост опухолей, как утверждается, зависит от адекватного снабжения кровью, которое, в свою очередь, зависит от образования новых сосудов в опухоли, то, следовательно, ингибирование ангиогенеза может привести к регрессии опухоли на моделях животных (См. Наткоп'к Рппар1ек о£ 1п1етпа1 Мебюше, 124Ь еб., 1991, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Таким образом, антагонисты ανβ3, которые ингибируют ангиогенез, могут использоваться при лечении рака через ингибирование опухолевого роста (см., например, Вгоокк е! а1., Се11, 79: 1157-1164 (1994), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут также ингибировать неоваскуляризацию через механизм антагонистического воздействия на рецептор интегрина ανβ5. Было показано, что моноклональное антитело к ανβ5 ингибирует УЕСТ-индуцированный ангиогенез на модели роговицы глаза кролика и хориоаллантоической мембраны цыпленка (См. М.С. Епеб1апбет, е! а1., 8с1епсе 270: 1500-1502 (1995), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Таким образом, соединения, которые являются антагонистами к ανβ5, будут полезны для лечения и профилактики дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, роста и метастазирования опухолей.
Соединения по настоящему изобретению могут также ингибировать ангиогенез и воспалительный процесс через механизм антагонистического воздействия на рецептор интегрина ανβ6, который экспрессируется на поздних стадиях заживления раны и продолжает экспрессироваться вплоть до ее затягивания (см. С11пк1оПбои-8о1ош1бои, е! а1., Ехртеккюп апб Еипсбоп о£ Епбо1йейа1 Се11 αν !п(едг1п Весер!отк ш ХУоипб1пбисеб Нитап Апщодепебк ш Нитап 8кш/8СШ М1се СЫтегак, Атепсап 1оигпа1 о£ Ра!бо1оду, Уо1. 151, Ыо. 4, рр. 975-983 (Ос!оЬет 1997), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Утверждается, что ανβ6 играет роль в повторном моделировании сосудистой сети на поздних стадиях ангиогенеза. Кроме того, ανβ6 участвует в модуляции воспаления эпителиальной ткани и индуцируется в ответ на локальное повреждение или воспаление (См. Х1ао-2би Ниапд, е! а1., 1пасбуабоп о£ !бе 1п!едпп β6 8иЬиш! Сепе Веуеа1к а Ко1е о£ Ерйбеба1 I п!едг1 пк ш Ксди1абпд 1пДаттабоп ш !бе Ьипдк апб 8кш, 1оигпа1 о£ Се11 Вю1оду, Уо1. 133, Ыо. 4, рр. 921-928 (Мау 1996), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). В соответствии с этим, соединения, действующие как антагонисты ανβ6, будут полезны при лечении или профилактике рака за счет ингибирования роста и метастазирования опухоли.
При этом некоторые соединения по настоящему изобретению действуют как антагонисты рецепторов и ανβ3, и ανβ5. Эти соединения, называемые как «двойные антагонисты ανβ3/ανβ5», могут использоваться для ингибирования резорбции кости, лечения и профилактики остеопороза, а также ингибирования сосудистого рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспалительного процесса, вирусного заболевания, роста и метастазирования опухоли.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде смеси антагонистов рецепторов ανβ3, ανβ5 и ανβ6.
В связи с вышесказанным, целью настоящего изобретения являются соединения, применяемые в качестве антагонистов рецептора интегрина.
Другой целью настоящего изобретения являются соединения, которые применяются в качестве антагонистов рецептора ανβ3.
Другой целью изобретения являются соединения, применяемые в качестве антагонистов рецептора ανβ5.
Другой целью изобретения являются соединения, применяемые в качестве антагонистов рецептора ανβ6.
Другой целью изобретения являются соединения, применяемые в качестве двойных антагонистов рецептора ανβ3/ανβ5.
Еще в одном своем аспекте изобретение относится к соединениям, применяемым в качестве смеси антагонистов рецептора ανβ3, ανβ5 и ανβ6.
Еще в одном своем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим антагонисты рецептора интегрина.
Еще в одном своем аспекте изобретение относится к методам изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Еще в одном своем аспекте изобретение относится к методам выявления антагонистического воздействия на рецептор интегрина у мле копитающих при необходимости введения им соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Еще в одном своем аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, применяемым для ингибирования резорбции кости, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, роста и метастазирования опухоли.
Еще в одном своем аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, применяемым при лечении остеопороза.
Еще в одном своем аспекте изобретение относится к методам ингибирования резорбции кости, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, роста и метастазирования опухоли.
Еще в одном своем аспекте изобретение относится к методам лечения остеопороза.
Эти и другие аспекты станут понятными из приведенного ниже описания.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
Н5 Я6 Х.ПА/СО2Я9 я7 я8 где X выбирают из группы, состоящей из Ν'Η' ΝΗ2 —с-νη'η2 , —νη+ο-νηΉ2,
5- или 6-членной моноциклической ароматической или неароматической кольцевой системы, включающей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8, при том, что атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем К1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями К1 и
9-14-членной полициклической кольцевой системы, в которой одно кольцо или более является ароматическим и в которой полициклическая кольцевая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8 и в которой атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем К1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями К1;
Υ выбирают из группы, состоящей из
-(СН2)т-,
-(СН2)т-О-(СН2)п-, -(СН2)т-Ж4-(СН2)п-, -(СН2)т-8-(СН2)п-, -(СН2)т-8О-(СН2)п-, -(СН2)т-8О2-(СН2)п-, -(СН2)т-О-(СН2)п-О-(СН2)р-,
-(СН2)т-О-(СН2)п-Ж4-(СН2)р-, -(СН2)т-Ж4-(СН2)п-Ж4-(СН2)р-, -(СН2)т-О-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п-3-(СН2)р-, -(СН2)т-Ж4-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т-Ж4-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п-О-(СН2)р- и -(СН2)т-8-(СН2)п-Ж4-(СН2)р-, где каждый атом углерода метиленовой группы (СН2) в группировке Υ, в отличие от К4, может быть замещен одним или двумя заместителями К3;
Ζ выбирают из группы, состоящей из
О 9 ?
-0ΝΒ4-; -ΝΒ4Ο ; -ΝΗ4ΟΝΒ4-;
-СН2СН2- и -СН=СН-, где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями К3;
К1 и К2, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклогетероалкила, С3-8циклоалкил С1-6алкила, С3-8циклогетероалкил С1-6арила, арила, арил С1-8алкила, амино, амино С1-8алкила, С1-3ациламино,
С1-3ациламино С1-8алкила, (С1-6алкил)рамино, (С1-6алкил)рамино С1-8алкила, С1-4алкокси,
С1-4алкокси С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, С1-3алкоксикарбонила, С1-3алкоксикарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонил С1-6алкилокси, гидрокси, гидрокси С1-6алкила, С1-6алкилокси С1-6алкила, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, трифторэтокси, С1-8алкил-8(О)р, (С1-8алкил)раминокарбонила, С1-8алкилоксикарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбонилокси, (арил С1-8алкил )рамино, (арил)рамино, арилС1-8алкилсульфониламино и С 1-8алкилсульфониламино;
или два заместителя К1, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атом углеро да, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу;
Я3, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, арила,
С1_10алкила, арил-(СН2)г-О-(СН2),-, арил-(СН2)г-8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(Я4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(Я4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(Я4)-(СН2)8-, галогена, гидроксила, оксогруппы, трифторметила, С1-8алкилкарбониламино, арилС1-5алкокси, С1-5алкоксикарбонила, (С1-8алкил)раминокарбонила, С1-6алкилкарбонилокси, С3-8циклоалкила, (С1-6алкил)рамино, амино С1-6алкила, ариламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, аминокарбонила, аминокарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, 11С С-(СНД-.
С1-6алкил-С=С-(СН2)1-, С3-7циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)1-, С1-6алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)Г, С1-6алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)-, С1-6алкиларил-СН=СН-(СН2)г, С1-6алкил-8О2-(СН2)г, С1-6алкиларил-8О2-(СН2)1-,
С1-6алкокси, арилС1-6алкокси, арил С1-6алкила, (С1-6алкил)раминоС1-6алкила, (арил)рамино, (арил)раминоС1-6алкила, (арилС1-6алкил)рамино, (арилС1-6алкил)раминоС1-6алкила, арилкарбонилокси, арилС1-6алкилкарбонилокси, (С1-6алкил)раминокарбонилокси, С1-8алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8алкилсульфониламино С1-6алкила, арилсульфониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино С1-6алкила, С1-8алкоксикарбониламино,
С1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, арилоксикарбониламино С1-8алкила, арилС1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, С1-8алкилкарбониламино,
С1-8алкилкарбониламино С1-6алкила, арилкарбониламино С1-6алкила, арил С1-6алкилкарбониламино, арилС1-6алкилкарбониламино С1-6алкила, аминокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арил С1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6 алкила, аминосульфониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминосульфониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила,
С1-6алкилсульфонила,
С1-6алкилсульфонил С1-6алкила, арилсульфонил С1-6алкила, арил С1-6алкилсульфонила, арилС1-6алкилсульфонил С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила,
С1-6алкилкарбонил С1-6алкила, арилкарбонил С1-6алкила, арил С1-6алкилкарбонила, арилС1-6алкилкарбонил С1-6алкила, С1-6алкилтиокарбониламино, С1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, арилтиокарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилтиокарбониламино, арилС1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила, (арил)раминокарбонил С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбонила и (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6 алкила;
или два заместителя Я3, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу или циклопропильную группу, при том, что любая из алкильных групп в группировке Я3 или остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями Я1, при условии, что каждую группировку Я3 выбирают таким образом, чтобы в полученном соединении атом или атомы углерода, к которому(ым) присоединяется Я3, сами присоединялись не более чем к одному гетероатому;
Я4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, аминокарбонила, С3-8циклоалкила, амино С1_6алкила, (арил)раминокарбонила, (арилС1-5алкил)раминокарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, С1_8алкила, арил С1-6алкила, (С1-6алкил)рамино С2-6алкила, (арилС1-6алкил)рамино С2-6алкила, С1_8алкилсульфонила, С1_8алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арил С1_8алкоксикарбонила,
С1_8алкилкарбонила, арилкарбонила, арил С1-6алкилкарбонила, (С1_8алкил)раминокарбонила, аминосульфонила, С1_8алкиламиносульфонила, (арил)раминосульфонила, (арилС1_8алкил)раминосульфонила, арилсульфонила, арил С1-6алкилсульфонила,
С1-6алкилтиокарбонила, арилтиокарбонила и арил С1_6алкилтиокарбонила, при том, что любая из алкильных групп в группировке К или остается незамещеннои или может быть замещена одним-тремя заместителями К1;
К5 и К6, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящеи из водорода,
С1-10алкила, арила, арил-(СН2)г-О-(СН2)8-, арил-(СН2)г-8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-М(К4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(К4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(К4)-(СН2)8-, галогена, гидроксила,
С1-8алкилкарбониламино, арилС1-5алкокси,
С1-5алкоксикарбонила, (С1-8алкил)раминокарбонила,
С1-6алкилкарбонилокси, С3-8циклоалкила, (С1-6алкил)рамино, амино С1-6алкила, ариламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, аминокарбонила, аминокарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила,
НС С-(СН3).-.
С1-6алкил-С=С-(СН2)г,
С3-7циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г, С1-6алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2\-, С1-6алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7циклоалкил-СН=СН-(СН2)1-, арил-СН=СН-(СН2)г, С1-6алкиларил-СН=СН-(СН2)г, С1-6алкил-8О2-(СН2)г, С1-6алкиларил-8О2-(СН2)1-,
С1-6алкокси, арилС1-6алкокси, арил С1-6алкила, (С1-6алкил)рамино С1-6алкила, (арил)рамино, (арил)рамино С1-6алкила, (арилС1-6алкил)рамино, (арилС1-6алкил)рамино С1-6алкила, арилкарбонилокси, арилС1-6алкилкарбонилокси, (С1-6алкил)раминокарбонилокси, С1-8алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8алкилсульфониламино С1-6алкила, арилсульфониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино С1-6алкила, С1-8алкоксикарбониламино, С1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, арилоксикарбониламино С1-8алкила, арилС1-8алкоксикарбониламино, арил С1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила,
С1-8алкилкарбониламино, С1-8алкилкарбониламино С1-6алкила, арилкарбониламино С1-6алкила, арил С1-6алкилкарбониламино, арилС1-6алкилкарбониламино С1-6алкила, аминокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6 алкила, аминосульфониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминосульфониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила,
С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфонил С1-6алкила, арилсульфонил С1-6алкила, арил С1-6алкилсульфонила, арилС1-6алкилсульфонил С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила,
С1-6алкилкарбонил С1-6алкила, арилкарбонил С1-6алкила, арил С1-6алкилкарбонила, арилС1-6алкилкарбонил С1-6алкила, С1-6алкилтиокарбониламино, С1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, арилтиокарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилтиокарбониламино, арилС1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила, (арил)раминокарбонил С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбонила и (арилС1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила; или Я5 и Я6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу, при том, что любая из алкильных групп в группировках Я5 или Я6 остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями Я1;
и при условии, что каждый из Я5 и Я6 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому Я5 и Я6 присоединяются, в свою очередь, присоединялся не более чем к одному гетероатому;
Я7 и Я8, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из водорода,
С1-10алкила, арила, арил-(СН2)г-О-(СН2),-, арил-(СН2)г-8(О)р-(СН2)5-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(Я4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(Я4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(Я4)-(СН2)8-, галогена, гидроксила,
С1-8алкилкарбониламино, арил С1-5алкокси,
С1-5алкоксикарбонила, (С1-8алкил)раминокарбонила,
С1-6алкилкарбонилокси, С3-8циклоалкила, (С1-6алкил)рамино, амино С1-6алкила, ариламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, аминокарбонила, аминокарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила,
НС С-(СН;).-.
С1-6алкил-С=С-(СН2)г,
С3-7циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г, С1-6алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)Г, С1-6алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г,
С1-6алкиларил-СН=СН-(СН2)г, С1-6алкил-8О2-(СН2)г, С1-6алкиларил-8О2-(СН2)1-, С1-6алкокси, арилС1-6алкокси, арил С1-6алкила, (С1-6алкил)рамино С1-6алкила, (арил)рамино, (арил)рамино С1-6алкила, (арилС1-6алкил)рамино, (арилС1-6алкил)рамино С1-6алкила, арилкарбонилокси, арилС1-6алкилкарбонилокси, (С1-6алкил)раминокарбонилокси, С1-8алкилсульфониламино, арилкарбониламино, арилсульфониламино, С1-8алкилсульфониламино С1-6алкила, арилсульфониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино С1-6алкила, С1-8алкоксикарбониламино, С1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, арилоксикарбониламино С1-8алкила, арилС1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, С1-8алкилкарбониламино С1-6алкила, арилкарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилкарбониламино, арилС1-6алкилкарбониламино С1-6алкила, аминокарбониламино С1-6алкила, ариламинокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6 алкила, аминосульфониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминосульфониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила,
С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфонил С1-6алкила, арилсульфонил С1-6алкила, арил С1-6алкилсульфонила, арилС1-6алкилсульфонил С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила,
С1-6алкилкарбонил С1-6алкила, арилкарбонил С1-6алкила, арил С1-6алкилкарбонила, арилС1-6алкилкарбонил С1-6алкила, С1-6алкилтиокарбониламино, С1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, арилтиокарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилтиокарбониламино, арилС 1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила, (арил)раминокарбонил С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбонила, (арилС1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила и
С7-20полициклилС0-8алкилсульфониламино, при том, что любая из алкильных групп в группировках К7 и К8 остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями К1;
и при условии, что каждый из К7 и К8 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому К7 и К8 присоединяются, в свою очередь, присоединялся не более чем к одному гетероатому;
К9 выбирают из группы, состоящей из водорода,
С1-8алкила, арила, арил С1-8алкила,
С1-8алкилкарбонилокси С1-4алкила, арилС 1-8алкилкарбонилокси С1-4алкила, С1-8алкиламинокарбонилметилена и С1-8диалкиламинокар бонилметилена;
где каждый т обозначает независимо целое
число от о до 6;
каждый η число от о до 6; обозначает независимо целое
каждый р число от о до 2; обозначает независимо целое
каждый г число от 1 до 3; обозначает независимо целое
каждый 8 число от о до 3 и обозначает независимо целое
каждый ΐ число от 0 до 3; обозначает независимо целое
и к его фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к методам получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к методам проявления антагонистического действия рецептора интегрина у млекопитающих при необходимости введения соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к методам ингибирования резорбции кости, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, заживления раны, опухолевого роста и метастазирования путем введения соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к методам лечения остеопороза путем введения соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, используемым в качестве антагонистов рецептора. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению описываются следующей структурной формулой:
Н5 Н5
СО2Н9 где X выбирают из группы, состоящей из гз1
Ν ΝΗ2
-(ϋ-ΝΗ’Η2 —МН'-С-ΝΗ’Ρ2
5- или 6-членной моноциклической ароматической или неароматической кольцевой системы, включающей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8, при том, что атомы азота в кольце могут быть
незамещенными или замещены одним заместителем К1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями К1 и
9-14-членной полициклической кольцевой системы, в которой одно кольцо или более являются ароматическими и в которой полициклическая кольцевая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8 и в которой атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем К1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями К1;
Υ выбирают из группы, состоящей из
-(СН2)т-,
-(СН2)т-О-(СН2)п-, -(СН2)т-ЯК4-(СН2)п-, -(СН2)т-8-(СН2)п-, -(СН2)т-8О-(СН2)п-, -(СН2)т-8О2-(СН2)п-, -(СН2)т-О-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(СН2)т-О-(СН2)п-ЯК4-(СН2)р-, -(СН;)т-\К:-(С'Н;)п-\К:-(СН;)р.-. -(СН2)т-О-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т-ЯК4-(СН2)п-8-(СН2)р-, -(СН2)т-Ж4-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(СН2)т-8-(СН2)п-О-(СН2)р- и -(СН2)т-8-(СН2)п-Ж4-(СН2)р-, где каждый атом углерода метиленовой группы (СН2) в группировке Υ, в отличие от К4, может быть замещен одним или двумя заместителями К3
Ζ выбирают из группы, состоящей из 0 О О <1 II И
-0ΝΗ4- · -ΝΚ4Ο · -Νβ4ΟΝΗ4-.
’ > >
-СН2СН2- и -СН=СН-, где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями К3;
Я1 и К2, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклогетероалкила, С3-8циклоалкил С1-6алкила, С3-8циклогетероалкил С1-6арила, арила, арил С1-8алкила, амино, амино С1-8алкила, С1-3ациламино, С1-3ациламино С1-8алкила, (С1-6 алкил)рамино, (С1-6алкил)рамино С1-8алкила, С1-4 алкокси, С1-4алкокси С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, С1-3алкоксикарбонила, С1-3алкоксикарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонил С1-6алкилокси, гидрокси, гидрокси С1-6алкила, С1-6алкилокси С1-6алкила, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, трифторэтокси, С1-8алкил-8(О)р, (С1-8алкил)р аминокарбонила, С1-8алкилоксикарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбонилокси, (арилС1-8алкил)рамино, (арил)рамино, арилС1-8алкилсульфониламино и С1-8алкилсульфониламино;
или два заместителя Я1, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу;
Я3, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, арила,
С1-10алкила, арил-(СН2)г-О-(СН2),-, арил-(СН2)г-8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(Я4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(Я4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(Я4)-(СН2)8-, галогена, гидроксила, оксогруппы, трифторметила, С1-8алкилкарбониламино, арилС1-5алкокси, С1-5алкоксикарбонила, (С1-8алкил)раминокарбонила, С1-6алкилкарбонилокси, С3-8циклоалкила, (С1-6алкил)рамино, амино С1-6алкила, ариламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, аминокарбонила, аминокарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, НС С-(СН;).-.
С1-6алкил-С=С-(СН2)г, С3-7циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г, С1-6алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2)Г,
С1-6алкил-СН=СН-(СН2)г,
С3-7циклоалкил-СН=СН-(СН2)1-, арил-СН=СН-(СН2)г, С1-6алкиларил-СН=СН-(СН2)1-, С1-6алкил-8О2-(СН2)г, С1-6алкиларил-8О2-(СН2)г, С1-6алкокси, арил С1-6алкокси, арил С1-6алкила, (С1-6алкил)рамино С1-6алкила, (арил)рамино, (арил)рамино С1-6алкила, (арилС1-6алкил)рамино, (арилС1-6алкил)рамино С1-6алкила, арилкарбонилокси, арилС1-6алкилкарбонилокси, (С1-6алкил)раминокарбонилокси, С1-8алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8алкилсульфониламино С1-6алкила, арилсульфониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино С1-6алкила, С1-8алкоксикарбониламино, С1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, арилоксикарбониламино С1-8алкила, арилС1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, С1-8алкилкарбониламино, С1-8алкилкарбониламино С1-6алкила, арилкарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилкарбониламино, арилС1-6алкилкарбониламино С1-6алкила, аминокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6 алкила, аминосульфониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминосульфониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила,
С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфонил С1-6алкила, арилсульфонил С1-6алкила, арил С1-6алкилсульфонила, арилС1-6алкилсульфонил С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила,
С1-6алкилкарбонил С1-6алкила, арилкарбонил С1-6алкила, арил С1-6алкилкарбонила, арилС1-6алкилкарбонил С1-6алкила, С1-6алкилтиокарбониламино, С1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, арилтиокарбониламино С1-6алкила, арилС1_балкилтиокарбониламино, арилС1_балкилтиокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила, (арил)раминокарбонил С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбонила и (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6 алкила;
или два заместителя В3, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу или циклопропильную группу, при том, что любая из алкильных групп в группировке В3 или остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями В1, при условии, что каждую группировку В3 выбирают таким образом, чтобы в полученном соединении атом или атомы углерода, к которому(ым) присоединяется В3, сами присоединялись не более чем к одному гетероатому;
В4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, аминокарбонила, С3-8циклоалкила, амино С1-6алкила, (арил)раминокарбонила, (арилС1-5алкил)раминокарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, С1-8алкила, арил С1-6алкила, (С1-6алкил)рамино С2-6алкила, (арилС1-6алкил)рамино С2-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-8алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арил С1-8алкоксикарбонила,
С1-8алкилкарбонила, арилкарбонила, арил С1-6алкилкарбонила, (С1-8алкил)раминокарбонила, аминосульфонила, С1-8алкиламиносульфонила, (арил)раминосульфонила, (арилС1-8алкил)раминосульфонила, арилсульфонила, арилС1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтиокарбонила, арилтиокарбонила и арилС1-6алкилтиокарбонила при том, что любая из алкильных групп в группировке В4 или остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями В1;
В5 и В6, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из водорода,
С1-10алкила, арила, арил-(СН2)г-О-(СН2)8-, арил-(СН2)г-8(О)р-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(В4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(В4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(В4)-(СН2)8-, галогена, гидроксила, С1-8алкилкарбониламино, арилС1-5алкокси, С1-5алкоксикарбонила, (С1-8алкил)раминокарбонила, С1-6алкилкарбонилокси, С3-8циклоалкила, (С1-6алкил)рамино, амино С1-6алкила, ариламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, аминокарбонила, аминокарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила,
НС С-(СН;).-.
С1-6алкил-С=С-(СН2)г, С3-7циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г, С1-6алкиларил-С=С-(СН2)г,
СН2=СН-(СН2\-, С1-6алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7циклоалкил-СН=СН-(СН2)1-, арил-СН=СН-(СН2)-, С1-6алкиларил-СН=СН-(СН2)1-, С1-6алкил-8О2-(СН2)1-, С1-6алкиларил-8О2-(СН2)1-,
С1-6алкокси, арилС1-6алкокси, арил С1-6алкила, (С1-6алкил)рамино С1-6алкила, (арил)рамино, (арил)рамино С1-6алкила, (арилС1-6алкил)рамино, (арилС1-6алкил)рамино С1-6алкила, арилкарбонилокси, арилС1-6алкилкарбонилокси, (С1-6алкил)раминокарбонилокси, С1-8алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8алкилсульфониламино С1-6алкила, арилсульфониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино С1-6алкила, С1-8алкоксикарбониламино, С1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, арилоксикарбониламино С1-8алкила, арилС1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, С1-8алкилкарбониламино, С1-8алкилкарбониламино С1-6алкила, арилкарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилкарбониламино, арилС1-6алкилкарбониламино С1-6алкила, аминокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (С1_8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6 алкила, аминосульфониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминосульфониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила,
С1-6алкилсульфонила,
С1-6алкилсульфонил С1-6алкила, арилсульфонил С1-6алкила, арил С1-6алкилсульфонила, арилС1-6алкилсульфонил С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила,
С1-6алкилкарбонил С1-6алкила, арилкарбонил С1-6алкила, арил С1-6алкилкарбонила, арилС1-6алкилкарбонил С1-6алкила, С1-6алкилтиокарбониламино, С1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, арилтиокарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилтиокарбониламино, арилС1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила, (арил)раминокарбонил С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбонила и (арилС1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила; или В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу, при том, что любая из алкильных групп в группировках В5 или В6 остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями В1; и при условии, что каждый из В5 и В6 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому В5 и В6 присоединяются, в свою очередь, присоединялся не более чем к одному гетероатому;
В7 и В8, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из водорода,
С1-10алкила, арила, арил-(СН2)г-О-(СН2),-, арил-(СН2)г-8(О)р-(СН2)5-, арил-(СН2)г-С(О)-(СН2),-, арил-(СН2)г-С(О)-Ы(В4)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-Ы(В4)-С(О)-(СН2)8-, арил-(СН2)г-М(В4)-(СН2)8-, галогена, гидроксила,
С1-8алкилкарбониламино, арил С1-5алкокси,
С1-5алкоксикарбонила, (С1-8алкил)раминокарбонила, С1-6алкилкарбонилокси, С3-8циклоалкила, (С1-6алкил)рамино, амино С1-6алкила, ариламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, аминокарбонила, аминокарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, НС С-(СН;).-.
С1-6алкил-С=С-(СН2)г, С3-7циклоалкил-С=С-(СН2)г, арил-С=С-(СН2)г, С1-6алкиларил-С=С-(СН2)г, СН2=СН-(СН2\-, С1-6алкил-СН=СН-(СН2)г, С3-7циклоалкил-СН=СН-(СН2)г, арил-СН=СН-(СН2)г, С1-6алкиларил-СН=СН-(СН2)г, С1-6алкил-8О2-(СН2)г, С1-6алкиларил-8О2-(СН2)1-, С1-6алкокси, арилС1-6алкокси, арил С1-6алкила, (С1-6алкил)рамино С1-6алкила, (арил)рамино, (арил)рамино С1-6алкила, (арилС1-6алкил)рамино, (арилС1-6алкил )рамино С1-6алкила, арилкарбонилокси, арилС1-6алкилкарбонилокси, (С1-6алкил)раминокарбонилокси, С1-8алкилсульфониламино, арилкарбониламино, арилсульфониламино, С1-8алкилсульфониламино С1-6алкила, арилсульфониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино С1-6алкила, С1-8алкоксикарбониламино, С1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, арилоксикарбониламино С1-8алкила, арилС1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, С1-8алкилкарбониламино С1-6алкила, арилкарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилкарбониламино, арилС1-6алкилкарбониламино С1-6алкила, аминокарбониламино С1-6алкила, ариламинокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, аминосульфониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминосульфониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арилС1_8алкил)раминосульфониламино, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила,
С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфонил С1-6алкила, арилсульфонил С1-6алкила, арил С1-6алкилсульфонила, арилС1-6алкилсульфонил С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила,
С1-6алкилкарбонил С1-6алкила, арилкарбонил С1-6алкила, арил С1-6алкилкарбонила, арилС1-6алкилкарбонил С1-6алкила, С1-6алкилтиокарбониламино, С1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, арилтиокарбониламино С1-6алкила, арилС1.6алкилтиокарбониламино, арилС1.6алкилтиокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила, (арил)раминокарбонил С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминокарбонила, (арилС1-8алкил)раминокарбонил С1-6алкила и
С7.20полициклилС0.8алкилсульфониламино, при том, что любая из алкильных групп в группировках К или К остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями К1; и при условии, что каждый из К7 и К8 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому К7 и К8 присоединяются, в свою очередь, присоединялся не более чем к одному гетероатому;
К9 выбирают из группы, состоящей из водорода,
С1-8алкила, арила, арил С1-8алкила, С1-8алкилкарбонилокси С1-4алкила, арилС1-8алкилкарбонилокси С1-4алкила, С1-8алкиламинокарбонилметилена и С1-8диалкиламинокарбонилметилена;
где каждый т обозначает независимо целое
число от 0 до 6;
каждый η число от 0 до 6; обозначает независимо целое
каждый р число от 0 до 2; обозначает независимо целое
каждый г число от 1 до 3; обозначает независимо целое
каждый 8 число от 0 до 3 и обозначает независимо целое
каждый ΐ число от 0 до 3; обозначает независимо целое
и к его фармацевтически приемлемым солям.
В соединениях по настоящему изобретению Х обозначает предпочтительно 6-членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, включающую 1 или 2 атома азота, и при этом каждый атом углерода либо остается незамещенным, либо может быть замещен одним заместителем К1, или
9-14-членную полициклическую кольцевую систему, в которой одно кольцо или более являются ароматическими и в которой полициклическая кольцевая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8 и в которой атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем К1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями К1.
Более предпочтительно Х выбирают из группы, состоящей из
Наиболее предпочтительно Х обозначает
В соединениях по настоящему изобретению Υ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из
-(СН2)Ю-,
-(СН2)ю-О-(СН2)п-,
-(СН2)т^К4-(СН2)п-,
-(СН2)т-8-(СН2)п-, -(СН2)т-8О-(СН2)п-,
-(СН2)т-8О2-(СН2)п-, -(СН2)т-О-(СН2)п-О-(СН2)р-, -(СН2)т-О-(СН2)п^К4-(СН2)р-, -(СН2)т^К4-(СН2)п^К4-(СН2)р- и -(СН2)т^К4-(СН2)п-О-(СН2)р-, где каждый атом углерода метиленовой группы (СН2) в группировке Υ, в отличие от К4, может быть замещен одним или двумя заместителями К3. Более предпочтительно Υ выбирают из группы, состоящей из -(СН2)т-, -(СН2)т-8(СИ2)п- и -(СН2)т-№4-(СН2)п-, где каждый атом углерода метиленовой группы (СН2) в группировке Υ, в отличие от К4, может быть замещен одним или двумя заместителями К3.
В соединениях по настоящему изобретению Ζ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из
О О О 11 и II
-0ΝΗ4- · -ΝΗ40- · -νη4ονη4·.
-СН2СН2- и -СН=СН-, где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями К3.
Более предпочтительно Ζ выбирает из группы состоящей из ιι II
-ΟΝΒ4-; -ΝΗ4ΟΝΗ4-. и _СН2СН2-, где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями К3.
В соединениях по настоящему изобретению К1 и К2 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-10 алкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклогетероалкила, гидрокси, нитро, циано, трифторметила и трифторметокси.
Более предпочтительно К1 и К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, трифторметила и трифторметокси.
В соединениях по настоящему изобретению К3 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, трифторметила, арила, С1-8алкила, арил С1-6алкила, гидроксила, оксогруппы, ариламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, аминокарбонила и аминокарбонил С1-6алкила.
Более предпочтительно К3 выбирают из группы, состоящей из фтора, арила, С1-8алкила, арил С1-6алкила, гидроксила, оксогруппы и ариламинокарбонила.
В соединениях по настоящему изобретению К4 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, С3-8циклоалкила, С1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, арилкарбонила, С1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила, арил С1-6 алкилсульфонила, арил С1-6алкилкарбонила, С1-8 алкиламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, арил С1-8алкоксикарбонила и С1-8алкоксикарбонила.
Более предпочтительно К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С1-8 алкилкарбонила, арилкарбонила, арил С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилсульфонила, арилсульфонила и арил С1-6алкилсульфонила.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения К5 и К6 каждый выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, арила,
С1-8алкила, арил-С С-|СИ·)-, арил С1-6алкила,
СН2=СН-(СН2> и
СН С'-(СН;)--.
В одном классе из группы указанного способа реализации настоящего изобретения К6 представляет собой водород и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, арила,
С1-8алкила, арил-С=С-(СН2)г, арил С1-6алкила,
СН2=СН-(СН2)Г и
СН С-(СН;)--.
В подклассе указанного класса способов осуществления настоящего изобретения К6, К7 и К8 обозначают, каждый, водород и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, арила,
С1-8алкила, арил-С=С-(СН2)г, арил С1-6алкила, СН2=СН-(СН2> и СН С-(СН;)--.
В другом варианте реализации настоящего изобретения К7 и К8 выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, арила,
С1-8алкилкарбониламино,
С 1-8алкилсульфониламино, арилкарбониламино, арилсульфониламино,
С 1-8алкилсульфониламино С 1-6алкила, арилсульфониламино С1-6алкила, арил С 1-6алкилсуль фониламино, арилС1-6алкилсульфониламино С1-6алкила, С1-8алкоксикарбониламино,
С 1-8алкоксикарбониламино С 1-8алкила, арилоксикарбониламино С1-8алкила, арилС1-8алкоксикарбониламино, арилС 1-8алкоксикарбониламино С 1-8алкила, С1-8алкилкарбониламино С1-6алкила, арилкарбониламино С1-6алкила, арилС 1-6алкилкарбониламино, арилС 1-6алкилкарбониламино С 1-6алкила, аминокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, (арил)раминокарбониламино С 1-6алкила, ариламинокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6 алкила, аминосульфониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминосульфониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила,
С 1-6алкилтиокарбониламино,
С 1-6алкилтиокарбониламино С 1-6алкила, арилтиокарбониламино С1-6алкила, арилС 1-6алкилтиокарбониламино, арилС 1-6алкилтиокарбониламино С 1-6алкила и
С7-20полициклил С0-8алкилсульфониламино.
В одном классе из группы указанного способа реализации настоящего изобретения К8 представляет собой водород и К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, арила,
С1-8алкилкарбониламино, арил С1-6алкилкарбониламино, арилкарбониламино, С1-8алкилсульфониламино, арилС1_6алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино, ариламинокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино и (арилС1-8алкил)раминосульфониламино.
В подклассе указанного класса способов осуществления настоящего изобретения К5, К6 и К8 обозначают каждый водород и К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, арила,
С1-8алкилкарбониламино, арилС1-6алкилкарбониламино, арилкарбониламино, С1-8алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино, ариламинокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино и (арилС1-8алкил)раминосульфониламино.
В соединениях по настоящему изобретению К9 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
Более предпочтительно К9 представляет собой водород.
В соединениях по настоящему изобретению т представляет собой предпочтительно целое число от 0 до 4 и более предпочтительно от 2 до 4.
В соединениях по настоящему изобретению η представляет собой предпочтительно целое число от 0 до 4 и более предпочтительно от 2 до 4.
В соединениях по настоящему изобретению г представляет собой предпочтительно целое число от 1 до 2.
В соединениях по настоящему изобретению н представляет собой предпочтительно целое число от 0 до 2.
В соединениях по настоящему изобретению ΐ представляет собой предпочтительно целое число от 0 до 2 и более предпочтительно от 0 до 1.
Ниже приведены иллюстративные, но не ограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению, которые могут исполь зоваться в качестве антагонистов рецептора интегрина:
3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пентаноиламино)пропионовая кислота;
3(8)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил)пентаноиламино) пропионовая кислота;
3(8)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-3(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пентаноиламино)пропионовая кислота (трифторацетат);
2(8)-бензолсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат;
3(8)-(хинолин-3-ил)-3 -(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота;
3(К)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота;
3-(хинолин-3 -ил)-3 -(7-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)гептаноиламино)пропио новой кислоты бис(трифторацетат);
3-(хинолин-3-ил)-3 -(6-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)гексаноиламино)пропионовая кислота;
3(8)-(3-фторфенил)-3-(4-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -иламино)бутириламино)пропионовой кислоты бис(трифторацетат);
3(8)-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)-пент-4-еноевая кислота;
3(8)-(3-фторфенил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота;
2-(3-фторфенил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетатная соль;
3(8)-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота;
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-(5(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота;
3(8)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)-
3- (5-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил) пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат;
3(8)-(3-фторфенил)-3-{3-[(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -илметил)амино] пропиониламино [пропионовая кислота;
3(8)-(3-фторфенил)-3-(2-{пропил-[2(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) этил]амино}ацетиламино)пропионовой кислоты трифторацетат;
3(8)-(3-фторфенил)-3-(2-{фенэтил-[2(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)этил] амино [ацетиламино)пропионовой кислоты трифторацетат;
3(8)-(3-фторфенил)-3-{3(8)-[(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -илметил)амино]-пент-
4- иноиламино[пропионовая кислота;
3(8)-(3-фторфенил)-3-{3(8)-(3-фторфенил)3-[(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-илметил)амино]пропиониламино}пропионовой кислоты бис(трифторацетат);
3(8)-(3-фтор-4-фенил-фенил)-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат;
2(8)-(2-тиенилсульфониламино)-3-(5-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат;
3(8)-(3-фторфенил)-3-{3-метил-3-[(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-илметил)амино] пропиониламино [пропионовая кислота;
3(8)-(3-фторфенил)-3-{2-[2-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)этиламино] ацетиламино [пропионовая кислота;
3(8)-(3-фторфенил)-3{[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]уреидо [ пропионовая кислота;
2(8)-(метансульфониламино)-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота;
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(1,2,3,4,6,7,8(К или 8),9-октагидробензо[Ь][1,8] нафтиридин-8-ил)пропиониламино]пропионовая кислота;
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(1,2,3,4,6,7,8(8 или К),9-октагидробензо[Ь][1,8] нафтиридин-8-ил)пропиониламино]пропионовая кислота;
3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-[Ы-метил3-(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо[Ь][1,8]нафтиридин-8-ил-пропионил)амино]пропионовая кислота;
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметилсульфанил)пропиониламино]пропионовой кислоты бис(трифторацетат);
3-(хинолин-3 -ил)-7-[(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-илметил)амино] гептаноевая кислота;
3-(хинолин-3 -ил) -7- [ацетил-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-илметил)амино] гептаноевая кислота;
3-(хинолин-3 -ил)-7 - [метансульфонил-(5,6, 7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-илметил)амино] гептаноевая кислота;
3-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)пентаноиламино] -3(8)-(хинолин-3 -ил)пропионовая кислота;
9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
2-(бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)-нон-4-еноевой кислоты бис(трифторацетат);
2(8)-(бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
2(К)-(бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
2(8)-(бензолсульфониламино)-10-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) деканоевая кислота;
2(8)-(бензолсульфониламино)-8-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)октаноевая кислота;
2(8)-(циклогексилметансульфониламино)9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановой кислоты гидрохлорид;
2(8)-(7,7-диметил-2 -о ксобицикло [2,2,1] гепт-1(8)-илметансульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты гидрохлорид;
2(8)-(фенилметансульфониламино)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
2(8)-(циклогексансульфониламино)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты гидрохлорид;
2(8)-(бутан-1-сульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты гидрохлорид;
2(8)-(3-бензилуреидо)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил)нонановая кислота;
2(8)-(3-бензилоксикарбониламино)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
2(8)-(фенилацетиламино)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил)нонановая кислота;
2(8)-(ацетиламино)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
2(8)-(бензоиламино)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3-(хинолин-3-ил)-7-(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо [Ь] [1,8]нафтиридин-8-ил)-гептаноевой кислоты бис(гидрохлорид);
6-оксо-3-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил)нонановая кислота;
3-(Ы-оксохинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил)нонановая кислота;
3-(фенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3-(пиридин-3 -ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(пиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(пиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин -2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
3(К)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)-нон-4-еноевой кислоты трифторацетат;
3-(2,3-дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота;
3(8)-(2,3-дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота;
3-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3-(2,3-дигидро фуро [2,3-Ь] пиридин-5 -ил) -9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота;
3(8)-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота;
3-(6-метоксипиридин-3 -ил) -9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3-(пиримидин-5 -ил) -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трифторацетат;
3(К)-(пиримидин-5 -ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трифторацетат;
3(8)-(пиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трифторацетат;
3-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил)нонановая кислота;
3(К)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
3(8)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
3-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид;
3(К)-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид;
3(8)-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид;
3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты бис(трифторацетат) и их фармацевтически приемлемые соли.
Другими примерами, иллюстрирующими настоящее изобретения, являются соединения, выбираемые из группы, в состав которой входят
3(8)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота;
2(8)бензолсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат;
3(8)-(хинолин-3-ил)-3 -(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота;
3(К)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота;
2(8)-(2-тиенилсульфониламино)-3-(5(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат;
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(1,2,3,4,6,7,8(К или 8),9-октагидробензо[Ь][1,8] нафтиридин-8-ил)пропиониламино]пропионовая кислота;
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(1,2,3,4,6,7,8(8 или К),9-октагидробензо[Ь][1,8] нафтиридин-8-ил)пропиониламино]пропионовая кислота;
3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-[Ы-метил3-(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо[Ь][1,8]нафтиридин-8-ил-пропионил)амино]пропионовая кислота;
3-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)пентаноиламино] -3(8)(хинолин-3 -ил)пропионовая кислота;
2-(бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) -нон-4-еноевой кислоты бис(трифторацетат) и их фармацевтически приемлемые соли.
Еще дополнительной иллюстрацией изобретения являются соединения, выбираемые из группы, в состав которой входят
3(К) -(хинолин-3 -ил) -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(§)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(пиридин-3 -ил) -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(пиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота;
3(К)-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота;
3(8)-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота;
3(К)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота;
3(8)-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота;
3(К)-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(пиримидин-5 -ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(пиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(8)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота;
3(К)-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты гидрохлорид;
3(8)-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид и их фармацевтически приемлемые соли.
Для целей использования в медицине соли соединений по настоящему изобретению должны представлять собой нетоксичные «фармацевтически приемлемые соли». Однако при изготовлении соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться также другие соли. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным солям соединений по настоящему изобретению, которые в основном получают в результате реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Примеры таких солей включают следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, соли кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавунат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, Νметилглюкамина аммониевую соль, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Кроме того, в тех случаях, когда соединения по настоящему изобретению содержат кислотную группировку, подходящие фармацевтически приемлемые соли их могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например, кальция или магния, а также соли, образованные на основе подходящих органических лигандов, например четвертичных аммониевых солей.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать хиральные центры, и поэтому они могут представлять собой рацематы, рацемические смеси, единичные энантиомеры, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры, и при этом все изомерные формы включаются в область настоящего изобретения. Так что если соединение относится к хиральному, то в область настоящего изобретения включаются отдельные энантиомеры или диастереомеры, по существу, свободные от других изомеров, а также включаются все смеси двух энантиомеров.
Некоторые из приведенных в описании соединений содержат олефиновые двойные связи, и, если особо не оговорено иное, в область на33 стоящего изобретения включаются оба геометрических изомера - Е и Ζ.
Некоторые из приведенных в описании соединений могут существовать в разных формах, различающих по точкам присоединения водорода, называемых таутомерами. Таким примером может служить вариант кетона и его энольной формы, известный под названием кетоэнольные таутомеры. При этом в область настоящего изобретения включаются как индивидуальные таутомеры, так и их смеси.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на диастереоизомерные пары энантиомеров при проведении, например, фракционной кристаллизации из подходящего растворителя, например из метанола или этилацетата или их смеси. Полученная таким образом энантиомерная пара может быть далее разделена традиционными способами, например при использовании в качестве разрешающего агента оптически активной кислоты или посредством ВЭЖХ с использовании стационарной фазы с хиральным соединением. Альтернативно, любой энантиомер соединения по настоящему изобретению может быть получен путем стереоспецифичного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации.
В область настоящего изобретения включаются также полиморфы и гидраты соединений по настоящему изобретению.
В область настоящего изобретения включаются также пролекарства, получаемые на основе соединений по настоящему изобретению. В основном, такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений по настоящему изобретению, которые легко превращаются ίη νινο в нужное соединение. Далее, относительно способов лечения по настоящему изобретению, термин «введение» включает применение для лечения различных указанных состояний специфически раскрытого соединения или соединения, которое не может быть специфически раскрыто, но которое превращается ίη νινο в рассматриваемое соединение при введении его пациенту. Традиционные процедуры для отбора и приготовления подходящих пролекарственных производных описана в литературе (например, в монографии Όβκί^η о£ Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Е1ксу1сг. 1985, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Метаболиты таких соединений включают активные виды, образующиеся при введении соединений по настоящему изобретению в биологические среды.
Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает такое количество пролекарства или фармацевтического средства, которого будет достаточно для проявления той биологической или медицинской реакции ткани, системы, животного или человека, которую хочет получить исследователь или врач.
Термин «антагонист рецептора интегрина» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое связывается и выполняет антагонистическую функцию по отношению либо к рецептору ανβ3, либо к рецептору ανβ5, либо к к рецептору ανβ6, или относится к соединению, которое связывается и выполняет антагонистическую функцию по отношению к сочетанию таких рецепторов (например, двойной антагонист рецептора ανβ3/ανβ5).
Термин «резорбция кости» в контексте настоящего описания относится к процессу разрушения кости остеокластами.
Термин «алкил» обозначает линейно цепочечные или разветвленные алканы, содержащие от одного до десяти атомов углерода, в том числе любое их число в указанном диапазоне (например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, т-бутил и др.).
Термин «алкенил» обозначает линейноцепочечные или разветвленные алкены, содержащие от двух до десяти атомов углерода, в том числе любое их число в указанном диапазоне.
Термин «алкинил» обозначает линейно цепочечные или разветвленные алкины, содержащие от двух до десяти атомов углерода, в том числе любое их число в указанном диапазоне.
Термин «циклоалкил» обозначает циклические кольца алканов, содержащие от трех до восьми атомов углерода, в том числе любое их число в указанном диапазоне (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил).
Термин «циклогетероалкил» в контексте настоящего описания обозначает 3-8-членное полностью насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из Ν, О или 8. Примеры циклогетероалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил.
Термин «алкокси» в контексте настоящего описания обозначает линейно-цепочечные или разветвленные алкоксиды, содержащие указанное число атомов углерода (например, С1-5алкокси) или любое их число в указанном диапазоне (например, метокси, этокси и др.).
Термин «арил» в контексте настоящего описания обозначает моноциклическую или полициклическую систему, включающую, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо при том, что указанная моноциклическая или полициклическая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, и при том, что указанная моноциклическая или полициклическая система является либо незамещенной или замещена одной или большим числом групп, выбранных независимо из водорода, галогена, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, арила, арил С1-8алкила, амино, амино С1-8алкила, С1-3 ациламино, С1-3ациламино С1-8алкила, С1-6алкил амино, С1-6алкиламино С1-8алкила, С1-6диалкиламино, С1.6диалкиламино-С1.8алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, С1-5алкоксикарбонила, С1-3алкоксикарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонил С1-6алкилокси, гидрокси, гидрокси С1-6алкила, циано, трифторметила, оксо или С1-5 алкилкарбонилокси. Примеры арила включают, не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, пиридил, пиррил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, имидазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, индолил, тиенил, фурил, дигидробензофурил, бензо(1,3)диоксолан, оксазолил, изоксазолил и тиазолил, которые являются либо незамещенными, либо могут быть замещены одной или большим числом групп, выбранных из водорода, галогена, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, арила, арил С1-8алкила, амино, амино С1-8алкила, С1-3ациламино, С1-3ациламино С1-8алкила, С1-6алкиламино, С1.6алкиламино-С1.8алкила, С1-6диалкиламино, С1-6диалкиламино С1-8алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, С1-5алкоксикарбонила, С1-3алкоксикарбонил С1-6 алкила, гидроксикарбонил С1-6алкокси, гидрокси, гидрокси С1-6алкила, циано, трифторметила, оксо или С1-5алкилкарбонилокси. Предпочтительно арильная группа является незамещенной, моно-, ди-, три- или тетразамещенной одним-четырьмя вышеуказанными заместителями; более предпочтительно арильная группа является незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной одним-тремя вышеуказанными заместителями; и наиболее предпочтительно арильная группа является незамещенной, моно- или дизамещенной одним-двумя вышеуказанными заместителями.
Когда в названии заместителя появляется термин «алкил» или «арил» или в качестве приставки в любом варианте к основному термину (например, арилС0-8алкил), следует понимать, что указанные ограничения относятся к «алкилу» и «арилу». Обозначение количества атомов углерода (например, С1-10) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной или циклической алкильной группировке или в алкильной части более крупного заместителя, в названии которого алкил появляется как его приставка.
Термины «арилалкил» и «алкиларил» включают алкильную часть, в которой алкил определен выше, а также включают арильную часть, в которой арил также был определен выше. Примеры арилалкила включают, не ограничиваясь ими, бензил, фторбензил, хлорбензил, фенилэтил, фенилпропил, фторфенилэтил, хлорфенилэтил, тиенилметил, тиенилэтил и тиенилпропил. Примеры алкиларила включают, не ограничиваясь ими, толуол, этилбензол, пропилбензол, метилпиридин, этилпиридин, пропилпиридин и бутилпиридин.
В соединениях по настоящему изобретению два заместителя К1, если они находятся на одном атоме углерода, могут вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединяются образовывать карбонильную группу.
В соединениях по настоящему изобретению два заместителя К3, если они находятся на одном атоме углерода, могут вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединяются, образовывать карбонильную группу. В этом случае не имеет силы ограничение, в соответствии с которым атом или атомы углерода в полученном соединении, к которому(ым) присоединяется К3, сами присоединяются не более чем к одному гетероатому. Два заместителя К3, если они находятся на одном атоме углерода, могут также вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образовывать циклопропильную группу.
В соединениях по настоящему изобретению заместители К5 и К6 могут вместе образовать карбонильную группу. В этом случае не имеет силы ограничение, в соответствии с которым атом углерода в полученном соединении, к которому присоединяются К5 и К6, сам присоединяется не более чем к одному гетероатому.
Термин «галоген» обозначает йод, бром, хлор и фтор.
Термин «окси» обозначает атом кислорода (О). Термин «тио» обозначает атом серы (8). Термин «оксо» обозначает «=О». Термин «карбонил» обозначает «С=О».
Термин «замещенный» охватывает различные степени замещения указанным заместителем. Когда раскрываются или заявляются разнообразные группировки-заместители, то подлежащее замещению соединение может быть независимо замещено одной или большим числом раскрываемых или заявленных замещающих группировок, в одном случае или во многих. Под независимым замещением следует понимать ситуацию, при которой (два или более) заместители могут быть одинаковыми или различными.
В рамках стандартной номенклатуры, применяемой в описании раскрытия, первой указывается концевая часть рассматриваемой боковой цепи, а затем соседняя функциональная группировка в направлении к точке присоединения. Так, например, запись заместителя в виде С1-5алкилкарбониламино С1-6алкил эквивалентна следующей структуре:
Любому специалисту со средним уровнем знаний в данной области очевидно, что различные заместители, например, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9, а также символы т, п, р, г, 8 и ΐ выбраны в соответствии с известными принципами связности химической структуры.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению проявляют в типичном случае субмикромолярное сродство к рецепторам интегрина, особенно к рецепторам ανβ3, ανβ5 и/или ανβ6. В этой связи соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения млекопитающих, страдающих от того состояния костной ткани, которое было вызвано или опосредовано резорбцией кости, и в этой связи нуждающихся в таком лечении. Для ингибирования активности остеокластов у млекопитающих таким млекопитающим вводят фармакологически эффективные количества рассматриваемых соединений, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению вводят в дозах, эффективных для оказания антагонистического действия в отношении рецептора ανβ3, когда в таком воздействии имеется потребность, например для профилактики или лечения остеопороза.
Еще одним аспектом изобретения является способ, отличающийся тем, что антагонистический эффект в отношении рецептора интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении рецептора ανβ3. Показательным для этого аспекта изобретения является способ, в рамках которого антагонистический эффект в отношении ανβ3 выбирают из воздействия по ингибированию резорбции кости, рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусной инфекции, роста и метастазирования опухоли. Предпочтительно в качестве антагонистического воздействия на ανβ3 используют процесс ингибирования резорбции кости.
Примером реализации изобретения является способ, в рамках которого антагонистический эффект в отношении рецептора интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении рецептора ανβ5. Более конкретно, механизм антагонистического воздействия на ανβ5 выбирают из воздействия по ингибированию рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусной инфекции, роста и метастазирования опухоли.
Иллюстративным в отношении этого аспекта изобретения является способ, в рамках которого антагонистический эффект в отношении рецептора интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении двойного ανβ3/ανβ5 рецептора. Более конкретно, антагонистический эффект в отношении двойного ανβ3/ανβ5 рецептора выбирают из воздействия по ингибированию резорбции кости, рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусной инфекции, роста и метастазирования опухоли.
Иллюстративным в отношении этого аспекта изобретения является способ, в рамках которого антагонистический эффект в отношении рецептора интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении рецептора ανβ6. Более конкретно, антагонистический эффект в отношении рецептора ανβ6 выбирают из воздействия по ингибированию ангиогенеза, воспалительной реакции или заживления раны.
Изобретение также поясняется способом, в рамках которого антагонистический эффект в отношении ανβ3 выбирают из воздействия по ингибированию резорбции кости, ингибированию рестеноза, ингибированию ангиогенеза, ингибированию диабетической ретинопатии, ингибированию дегенерации желтого пятна, ингибированию атеросклероза, воспаления, вирусной инфекции или ингибированию роста и метастазирования опухоли. Предпочтительно в качестве антагонистического воздействия на ανβ3 используют процесс ингибирования резорбции кости.
Более конкретно, настоящее изобретение поясняет фармацевтическая композиция, включающая любое из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Другим примером реализации настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная при объединении любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Еще одной иллюстрацией настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.
Кроме того, настоящее изобретение поясняется также способом лечения и/или профилактики состояния, опосредованного антагонизмом рецептора интегрина у млекопитающего, при необходимости в таком воздействии, включающий введение терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений по настоящему изобретению. Предпочтительно указанное состояние выбирают из резорбции кости, остеопороза, рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, вирусной инфекции, рака, роста и метастазирования опухоли. Более предпочтительно такое состояние выбирают из остеопороза и рака. Наиболее предпочтительно таким состоянием является остеопороз.
Более специфично, примером реализации настоящего изобретения является способ использования при необходимости антагонистического эффекта интегрина у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, описанных выше. Предпочтитель но антагонистический эффект в отношении интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении ανβ3; более специфично антагонистический эффект в отношении ανβ3 выбирают из воздействия по ингибированию резорбции кости, по ингибированию рестеноза, по ингибированию атеросклероза, по ингибированию ангиогенеза, по ингибированию диабетической ретинопатии, по ингибированию дегенерации желтого пятна, по ингибированию воспаления, по ингибированию вирусной инфекции или по ингибированию роста или метастазирования опухоли. Наиболее предпочтительно антагонистический эффект в отношении ανβ3 представляет собой ингибирование резорбции кости. Альтернативно, антагонистический эффект в отношении интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении ανβ5, антагонистический эффект в отношении ανβ6 или смешанный антагонистический эффект в отношении ανβ3, ανβ5 и ανβ6. Примерами антагонистического эффекта в отношении ανβ5 является ингибирование рестеноза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления или роста опухоли. Примерами антагонистического эффекта в отношении ανβ6 является ингибирование ангиогенеза, воспалительной реакции и заживления раны.
Другими примерами реализации настоящего изобретения являются способы ингибирования резорбции кости и лечения и/или профилактики остеопороза у млекопитающих при наличии в этом потребности, включающие введение млекопитающим терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, описанных выше.
Другие варианты иллюстрации настоящего изобретения включают способы лечения у млекопитающих гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях, остеопении, связанной с метастазами в кости, болезни периодонта, гиперпаратиреозе, вокруг суставных изъязвлений при ревматоидном артрите, болезни Педжета, неподвижности, вызванной остеопенией, и состояний, возникающих при лечении глюкокортикоидами, включающие введение млекопитающему при наличии в этом потребности терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, описанных выше.
Более конкретно, примером реализации изобретения является использование любого из описанных выше соединений в получении лекарственного средства, применяемого для лечения и/или профилактики остеопороза у млекопитающих при наличии в этом потребности. Изобретение также поясняется вариантом использования любого из описанных выше соединений в получении лекарственного средства, применяемого для лечения и/или профилактики резорбции кости, опухолевого роста, рака, рестеноза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусного заболевания и/или ангиогенеза.
Изобретение также поясняют композиции, дополнительно включающие активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из
а) органического бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,
б) модулятора рецептора эстрогена,
в) цитотоксического/антипролиферативного средства,
г) ингибитора матриксной металлопротеиназы,
д) ингибитора ростовых фактора эпидермального происхождения, фибробластного происхождения или тромбоцитарного происхождения,
е) ингибитора УЕСБ,
ж) ингибитора Р1к-1/КИЯ, Р11-1, Тск/Т1е-2 или Т1е-1,
з) ингибитора катепсина К и
и) ингибитора пренилирования, такого как ингибитор фарнезилтрансферазы или ингибитор геранилгеранилтрансферазы или двойной ингибитор фарнезил-/геранилгеранилтрансферазы, и их смесей.
(См. работу В. МШаиег е1 а1., ΌοιηίπαηΐЫедабуе Ιηΐιίόίΐίοη ο£ Р1к-1 Зирргеккек 11<е Сго\\Н1 о£ Мапу Титог Турек ίη νίνο, Сапсег Яекеагсб, 56, 1615-1620 (1996), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.).
Предпочтительно активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из
а) органического бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,
б) модулятора рецептора эстрогена,
з) ингибитора катепсина К и их смесей.
Неограничивающие примеры такого рода бисфосфонатов включают алендронат, этидронат, памидронат, ризедронат, ибандронат и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Особенно предпочтительным бисфосфонатом является тригидрат мононатриевой соли алендроната.
Неограничивающие примеры модуляторов рецептора эстрогена включают эстроген, прогестерин, эстрадиол, дролоксифен, ралоксифен и тамоксифен.
Неограничивающими примерами цитотоксических/антипролиферативных средств являются таксол, винкристин, винбластин и доксорубицин.
Катепсин К, ранее известный как катепсин О2, представляет собой цистеиновую протеиназу и описан в публикации по заявке на международный патент РСТ № \¥О 96/13523, опубликованной 9 мая 1996 г.; в патенте США № 5501969, выданном 3 марта 1996 г.; и в патенте
США № 5736357, выданном 7 апреля 1998 г., и все эти материалы полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки. Цистеиновые протеиназы, в частности катепсины, имеют отношение к множеству болезненных состояний, таких как метастазирование опухолей, воспаление, артрит и ремоделирование костной ткани. При кислых значениях рН катепсины могут разрушать коллаген типа-1. Ингибиторы катепсиновой протеазы могут подавлять резорбцию кости остеокластами за счет ингибирования разрушения коллагеновых волокон и таким образом могут стать полезными при лечении болезней, связанных с резорбцией кости, таких как остеопороз.
Настоящее изобретение относится также к комбинациям соединений по настоящему изобретению с одним или более средствами, применяемыми при профилактике или лечении остеопороза. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут эффективно водиться в сочетании с эффективными количествами других средств, таких как органический бисфосфонат, модулятор рецептора эстрогена или ингибитор катепсина К.
Другими поясняющими изобретение вариантами являются способы лечения роста и метастазирования опухолей у млекопитающего при наличии в этом потребности, включающие введение такому млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного выше соединения и одного или более средств, известных своим цитотоксическим/антипролиферативным действием. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в сочетании с проведением лучевой терапии, применяемой для лечения роста и метастазирования опухолей.
Кроме того, соединения, являющиеся антагонистами рецептора интегрина ανβ3, могут эффективно вводиться в сочетании со средством, усиливающим секрецию ростового гормона, при терапевтическом или профилактическом лечении нарушений кальциевого или фосфатного метаболизма и связанных с этим заболеваний. Такие заболевания включают состояния, которые могут улучшиться при снижении резорбции кости. Снижение резорбции кости может улучшить баланс между разрушением и образованием костной ткани, снизить потерю костной массы и привести к ее наращиванию. Снижение резорбции кости может облегчить боль, связанную с остеолитическим повреждением и снизить уровень и/или рост таких повреждений. Указанные заболевания включают остеопороз (в том числе в связи с недостаточностью эстрогена, с неподвижностью, индуцированный глюкокортикоидами и сенильный), остеодистрофию, болезнь Педжета, оссифицирующий миозит, болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальциемию, метастазы в костной ткани, болезнь периодонта, холелитиаз, нефро литиаз, уролитиаз, конкременты мочевого пузыря, утолщение стенок артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию. Повышенная резорбция кости может сопровождаться патологически высокой концентрацией кальция в плазме, а указанное лечение будет снижать выраженность этого процесса. Аналогично, настоящее изобретение может быть полезно в случае увеличения костной массы у пациентов с дефицитом ростового гормона. Таким образом, предпочтительными комбинациями являются применяемые для лечения одновременно или при чередовании антагонист рецептора ανβ3 по настоящему изобретению и средство, усиливающее секрецию ростового гормона, и содержащие необязательно третий компонент, включающий органический бисфосфонат, предпочтительно тригидрат мононатриевой соли алендроната.
В соответствии со способом настоящего изобретения, индивидуальные компоненты композиции могут вводиться отдельно в разное время в ходе терапии или одновременно в виде раздельных или единой объединенной форм. В этой связи настоящее изобретение следует рассматривать как охватывающее все такие режимы одновременного или чередующегося лечения и соответствующим образом интерпретировать термин «введение». Следует также иметь в виду, что область настоящего изобретения, относящаяся к комбинациям рассматриваемых в нем соединений с другими средствами, применяемыми для лечения интегрин-опосредованных состояний, включает в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, применяемой для лечения остеопороза.
В контексте настоящего описания термин «композиция» обозначает продукт, включающий уточненные в описании ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который происходит непосредственно или опосредованно из сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде таких пероральных дозированных форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает пролонгированную форму или форму с замедленным высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Аналогично, они могут вводиться в форме, пригодной для внутривенного введения (в виде болюса или инфузии), внутрибрюшинного введения, местного введения (например, в виде глазных капель), подкожного, внутримышечного или чрескожного введения (например, в виде пластыря), при этом все такие формы хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Эффективное, но нетоксичное количество целевого соединения может использоваться в качестве антагониста ανβ3.
Режим дозирования средства, включающего соединения по настоящему изобретению, выбирают с учетом множества факторов, включающих тип, вид, возраст, пол и клиническое состояние больного; тяжесть состояния, подлежащего лечению; способ введения; функции почек и печени больного; а также природа используемого соединения или его соли. При этом любой врач, ветеринар или клиницист со средним уровнем знаний в данной области может легко определить и предписать для лечения эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения, противодействия или остановки прогрессирования указанного болезненного состояния.
Пероральные дозировки средства по настоящему изобретению при использовании их с целью достижения указанных эффектов варьируют в диапазоне от примерно 0,01 мг на кг веса тела в день (мг/кг/день) до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/день. Для перорального введения соединения по настоящему изобретению предпочтительно изготавливаются в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 мг активного ингредиента с учетом симптоматической корректировки дозы в зависимости от особенностей больного. Лекарственное средство содержит от примерно 0,01 мг активного ингредиента до примерно 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. Наиболее предпочтительные для внутривенного введения дозы варьируют от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде общей дневной дозированной формы или указанная дневная дозировка может вводиться в виде раздельных доз, принимаемых два, три или четыре раза в день. Кроме того, предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей, а также с помощью чрескожного способа с использованием тех форм трансдермальных кожных пластырей, которые известны специалистам со средним уровнем в данной области. Для целей использования системы чрескожной доставки дозировка вводится скорее в постоянном режиме, чем в чередующемся режиме в ходе всего процесса.
При использовании способов настоящего изобретения детально рассматриваемые в описании соединения могут образовывать активный ингредиент и в типичном случае вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в целом называемыми в описании как материалы «носителя»), выбранными подходящим образом с учетом планируемой формы введения, а имен но: в виде таблеток, капсул, эликсиров, сиропов и др., и в соответствии с традиционной фармацевтической практикой.
Так, например, для целей перорального введения в виде таблеток или капсул активный ингредиент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, маннит, сорбит и др.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и др. Кроме того, при желании или необходимости, в смесь могут быть также включены подходящие связующие вещества, смазки, средства, способствующие дезинтеграции, и красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-глюкоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и др. Смазки, используемые в указанных дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и др. Средства, способствующие дезинтеграции, включают, не ограничиваясь ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и др.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться с использованием липосомальных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы на основе множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения по настоящему изобретению могут также доставляться с использованием в качестве индивидуальных носителей моноклональных антител, с которыми связываются молекулы соединения. Соединения по настоящему изобретению могут также связываться с растворимыми полимерами, применяемыми в качестве в качестве целевых лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут также связываться с представителями класса биодеградируемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, капролактоном полиэп силона, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
В схемах и примерах, приведенных ниже, различные символы реагентов и сокращения имеют следующие значения:
АсОН Уксусная кислота
ВН3-ЦМ8 (ВН3-ДМС) Боран-диметилсульфид
ВОС (Вос) (БОК (Бок)) т-Бутилоксикарбонил
ВОР (БОФ)
ΟΒΖ (СЬх) (КБЗ (Кбз)) ί'ΌΙ (КДИ) СН2С12 СНзСЫ
СНС1з
ΌΕΛΌ (ДЭАД) ΌΙΛΌ (ДИАД)
Бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат Карбобензилокси или бензилоксикарбонил Карбонилдиимидазол Метиленхлорид Ацетонитрил Хлороформ Диэтилазодикарбоксилат Диизопропилазодикарбоксилат
Э1ВЛН или ШВАЬ-Н Диизобутилалюминия (ДИБАГ или ДИБАЛ-Г) гидрид
ΌΙΡΕΑ (ДИПЭА) ΌΜΛΡ (ДМАП) ΌΜΕ (ДМЭ) ΌΜΕ (ДМФ) 11Х18О (ДМСО) ΌΡΡΝ (ДПФН)
ЕЭС (ЭДК)
ЕЮАс
Е!ОН
НОАс
НОАТ
НОВТ
1ВСЕ (ИБХФ) ША (ЛДА) МеОН
ΜΜΝΟ (ММНГ)
Диизопропилэтиламин
4-Диметиламинопиридин 1,2-Диметоксиэтан Диметилформамид Диметилсульфоксид
3,5-Диметил-1 -пиразолилформамидина нитрат
1-(3 -Диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид-НС1 Этилацетат
Этанол
Уксусная кислота 1-Гидрокси-7-азабензотриазол 1 -Гидроксибензотриазол Изобутилхлорформиат Лития диизопропиламид Метанол
1,1 -Метил-3 -нитро -1 нитрозогуанидин
ΝΕΐ3 Триэтиламин
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
РСА-НС1 (ПКА-НС1) Пиразола карбоксамидина
Рй/С
РЬ
РуСЬИ рТ8А (пТСК)
ТЕА (ТЭА) ТЕА (ТФК) ТНЕ (ТГФ) ТЬС (ТСХ) гидрохлорид
Катализатор палладий на активированном угле Фенил
Хлор-ККК.К-(тетраметилен)формамидиния гексафторфосфат п-Толуолсульфоновая кислота
Триэтиламин
Трифторуксусная кислота
Тетрагидрофуран
Тонкослойная хроматография
Т\1Е1)А (ТМЭДА) Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин
ТΜ8 (ΓΜΟ) Триметилсилил
Новые соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с процедурами, приведенными на указанных ниже схемах и в примерах с использованием соответствующих материалов, что проиллюстрировано на конкретных примерах. Однако соединения, приведенные в таких примерах, не следует рассматривать как образующие лишь единственную группу соединений, составляющих предмет изобретения. Указанные ниже примеры более подробно поясняют получение соединений по настоящему изобретению. При этом специалистам в данной области нетрудно убедиться в том, для получения этих соединений могут быть применимы известные вариации условий и способов осуществления указанных препаративных процедур. Если особо не оговорено иное, все значения температур выражены в градусах по Цельсию.
Приведенные ниже схемы и примеры описывают процедуры, применимые для получения репрезентативных соединений по настоящему изобретению. Кроме того, при использовании процедур, детально описанных в заявках на международный патент РСТ №№ XVО 95/32710, опубликованной 7 декабря 1995 г., и VО 95/17397, опубликованной 29 июня 1995 г., которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок, в сочетании с содержащимся в настоящем описании раскрытием позволяют любому специалисту со средним знанием в данной области получать соединения по настоящему изобретению, дополнительные к заявленным в настоящем описании. Кроме того, в литературе имеется общий обзор, описывающий синтез β-аланинов, которые могут использоваться в качестве С-концевых групп в соединениях по настоящему изобретению (см. Со1е, Ц.С., Кесеп! 8!егеоке1есйуе 8уи!Ье11с АрргоасЬек Ю [1^111,10 Ас1йк, Те1гаЬейгои, 1994, 50, 95179582; 1иагта11, Е., е! а1., Епаи!юке1ес!1уе 8уи!Ьек1к о£ β-Αт^ηо Аайк, А1йгюЫт1са Ас!а, 1994, 27, 3). В частности, синтез З-метил-β-аланина рассматривается в работе Дуггана с соавт. (Циддаи, Μ.Ε. е! а1., 1. Μαύ. СЬет.,1995, 38, 3332-3341); 3этинил-β-аланина рассматривается в работе Заблоцки с соавт. ^аЬ1оск1, 1.А., е! а1., 1. Μей. СЬет., 1995, 38, 2378-2394); 3-(пиридин-3-ил)β-аланина рассматривается в работе Рико с соавт. (К1со, 1.С., е! а1., 1. Огд. СЬет., 1993, 58, 7948-7951); и 2-амино-, а также 2-тозиламино-βаланины рассматриваются в работе Ксу с соавт. (Хие, С-В., е! а1., Вюгд. Μей. СЬет. ЬеЮ., 1996, 6, 339-344). Цитированные в данном параграфе материалы также полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.
6-Оксо-гептаноевой кислоты метиловый эфир (1-2).
К быстро перемешиваемой смеси диэтилового эфира (175 мл) и 40% КОН (52 мл) при 0°С добавляют МННГ (15,4 г, 105 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем эфирный слой переносят в раствор 6-оксогептаноевой кислоты 1-1 (5,0 г, 34,68 ммоль) и СН2С12 при 0°С. Раствор после пропускания через него в течение 30 мин аргона концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель, 3050% ЕЮЛс/гексаны) дает эфир 1-2 в виде прозрачного масла.
ТСХ Я£=0,88 (силикагель, ЕЮЛе).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 3,67 (с., 3Н), 2,46 (м., 2Н), 2,33 (м., 2Н), 2,14 (с., 3Н), 1,62 (м., 4Н).
5-[1,8]-Нафтиридин-2-ил-пентаноевой кислоты метиловый эфир (1-4).
Смесь 1-2 (1,4 г, 9,04 ммоль), 1-3, 2-амино3-формилпиридина (552 мг, 4,52 ммоль) (относительно получения см. 1. Огд. Сйет., 1983, 48, 3401) и пролина (260 мг, 2,26 ммоль) в абсолютном метаноле (23 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После удаления растворителя выпариванием полученный остаток хроматографируют (силикагель, 80% этилацетат/гексан и затем этилацетат) с получением сложного эфира 1-4 в виде белого твердого вещества.
ТСХ Я£=0,38 (силикагель, ЕЮЛе).
1Н ЯМР (300 МГц, δ 9,08 (м.,1Н),
8,16 (д., 1=8,0 Гц, 1Н), 8,10 (д., 1=8,3 Гц, 1Н), 7,45 (м., 1Н), 7,39 (д., 1=8,3 Гц, 1Н), 3,66 (с., 3Н), 3,08 (т., 1=7,6 Гц, 2Н), 2,39 (т., 1=7,6 Гц, 2Н), 1,94 (м., 2Н), 1,78 (м., 2Н).
5-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пентаноевой кислоты метиловый эфир (1-5).
Смесь 1-4 (630 мг, 2,58 ммоль) и 10% Рб на угле (95 мг) в Е1ОН (25 мл) перемешивают в атмосфере водорода, создаваемой баллоном, в течение 72 ч. После фильтрования и удаления растворителя выпариванием остаток хроматографируют (силикагель, 70% этилацетат/ гексаны) с получением 1-5 в виде бесцветного масла.
ТСХ Я£=0,58 (силикагель, этилацетат).
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,05 (д., 1=7,3
Гц, 1Н), 6,34 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 4,72 (с., 1Н), 3,66 (с., 3Н), 3,40 (м., 2Н), 2,69 (т., 1=6,3 Гц, 2Н), 2,53 (м., 2Н), 2,33 (м., 2Н), 1,90 (м., 2Н), 1,66 (м., 4Н).
5-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пентаноевой кислоты гидрохлорид (1-6).
Смесь 1-5 (620 мг, 2,50 ммоль) и 6Ν НС1 (12 мл) нагревают при 50°С в течение 18 ч. Удаление растворителя выпариванием дает продукт 1-6 в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1ХО1)) δ 7,59 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,63 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 3,48 (м., 2Н), 2,82 (м., 2Н), 2,72 (м., 2Н), 2,35 (м., 2Н), 1,95 (м., 2Н), 1,69 (м., 4Н).
3(8)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты этиловый эфир (1-8).
Смесь 1-6 (50 мг, 0,1847 ммоль), 1-7 (49 мг, 0,1847 ммоль) (Ялсо е! а1., 1. Огд. Сйет., 1993, 58, 7948), ВОР (90 мг, 0,2032 ммоль ) и НММ (0,122 мл, 1,11 ммоль) в Ο^ΟΝ (2 мл) перемешивают в течение 18 ч. Затем смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным ЫАНСО3, солевым раствором и высушивают над Мд8О4. После удаления растворителя выпариванием полученный остаток хроматографируют (силикагель, 20% МеОН/этилацетат) с получением 1-8 в виде желтого масла.
ТСХ Я£=0,23 (20% МеОН/этилацетат).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,54 (с., 1Н), 8,43 (д., 1=4,9 Гц, 1Н), 8,15 (д., 1=8,3 Гц, 1Н),
7.85 (м., 1Н), 7,39 (м., 1Н), 7,15 (д., 1=7,3 Гц,
1Н), 6,34 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 5,37 (т., 1=7,3 Гц,
1Н), 4,05 (к., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,38 (т., 1=5,5 Гц,
2Н), 2,64 (м., 4Н), 2,52 (м., 2Н), 2,22 (м., 2Н),
1.86 (м., 2Н), 1,64 (м., 4Н), 1,16 (т., 1=7,1 Гц,
3Н).
3(8)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота (1-9).
К раствору 1-8 (0,1847 ммоль) в Е1ОН (2 мл) добавляют 1Ν ЫаОН (0,250 мл, 0,250 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч растворители выпаривают и полученный остаток хроматографируют (силикагель, 15:10:1:1 этилацетат/Е1ОН/вода/ЯН4ОН) с получением продукта 1-9 в виде белого твердого вещества.
ТСХ Я£=0,15 (15:10:1:1 - этилацетат/ЕЮН/ вода/ЯН4ОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,55 (с., 1Н), 8,42 (д., 1=4,9 Гц, 1Н), 7,84 (д., 1=8,1 Гц, 1Н), 7,46 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 7,41 (м., 1Н), 6,50 (д., 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (м., 1Н), 3,47 (т., 1=5,6 Гц, 2Н), с 2,55 до 2,81 (м., 6Н), 2,41 (м., 1Н), 2,34 (м., 1Н), 2,93 (м., 2Н), 1,71 (м., 4Н).
Этил 4-(1,8-нафтиридин-2-ил)бутаноат (23).
Аминоальдегид 1-3 (2,02 г, 16,6 ммоль, полученный в соответствии с процедурой, описанной в Не!. 1993, 36, 2513), кетон 2-2 (5,3 мл, 33,1 ммоль) и Ь-пролин (0,48 г, 4,17 ммоль) объединяют в 75 мл Е!ОН. После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь концентрируют. Флэшхроматография (силикагель, Е!ОАс) дает продукт 2-3 в виде желтовато-белого кристаллического твердого вещества.
ТСХ Я£=0,23 (силикагель, Е!ОАс).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,09 (дд., 1=4,2 Гц, 1Н), 8,17 (дд., 1=8,2 Гц, 1Н), 8,12 (д., 1=8 Гц,
1Н), 7,46 (дд., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (д., 1=8 Гц, 1Н), 4,12 (к., 1=7 Гц, 2Н), 3,11 (т., 1=8 Гц, 2Н), 2,44 (т., 1=7 Гц, 1Н), 2,26 (кн., 1=8 Гц, 2Н), 1,25 (т., 1=7 Гц, 3Н).
Этил 4-(1,2,3,4-тетрагидро -1,8-нафтиридин-7-ил)бутаноат (2-4).
Раствор 2-3 (2,3 г, 9,4 ммоль) в 50 мл Е!ОАс обрабатывают 10% Рб/С (230 мг) и водородом из баллона. Через 4 дня реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (силикагель, 70% ЕЮАс/гексан) с получением продукта 2-4 в виде желтого масла.
ТСХ Я£=0,40 (силикагель, Е!ОАс).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,05 (д., 1=7 Гц, 1Н), 6,35 (д., 1=7 Гц, 1Н), 4,73 (шс., 1Н), 4,12 (к., 1=7 Гц, 2Н), 2,69 (т., 1=6 Гц, 2Н), 2,57 (т., 1=8 Гц, 2Н), 2,33 (т., 1=7 Гц, 2Н), 1,98 (м., 2Н), 1,90 (м., 2Н), 1,25 (т., 1=7 Гц, 3Н).
4-(1,2,3,4-Т етрагидро -1,8-нафтиридин-7 ил)бутаноевой кислоты гидрохлорид (2-5).
Эфир 2-4 (1,8 г, 7,25 ммоль) в 36 мл 6Ν НС1 нагревают при 50°С в течение 4 ч и затем концентрируют с получением продукта 2-5 в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,59 (д., 1=7 Гц, 1Н), 6,63 (д., 1=7 Гц, 1Н), 3,50 (т., 1=5 Гц, 2Н), 2,82 (т., 1=6 Гц, 2Н), 2,74 (т., 1=8 Гц, 2Н), 2,38 (т., 1=7 Гц, 2Н), 2,02-1,90 (м., 4Н).
2(8)-бензолсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил) пентано иламино)пропионовой кислоты этилового эфира дитрифторацетатная соль (3-2).
Раствор 5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноевой кислоты гидрохлорида (1-6) (304 мг, 0,85 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывают последовательно НОВТ (115 мг, 0,85 ммоль), амином 3-1 (полученным в соответствии с процедурой, аналогичной примененной для интермедиата А-4, но с заменой 4-йодбензолсульфонилхлорида на бензолсульфонилхлорид) (263 мг, 0,85 ммоль), ЭДК (195 мг, 1,02 ммоль) и триэтиламином (0,24 мл, 1,71 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вли вают его в насыщенный раствор NаИСОз и дважды экстрагируют с помощью ЕЮ Ас. После промывания солевым раствором растворитель выпаривают и хроматографируют полученный остаток (силикагель; 5% МеОН в СНС13) с получением масла. Дальнейшая очистка с использованием ВЭЖХ с обращением фаз дает целевое соединение в виде белого твердого вещества.
БАВ масс-спектр, найдено (М+Н)+=489,3. 2(8)-бензолсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетатная соль (3-3).
К раствору эфира 3-2 (180 мг, 0,37 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляют 1Ν ЬЮН (0,74 мл, 0,74 ммоль), и перемешивают полученную смесь в течение 4 ч. По истечении этого времени добавляют 1Ν НС1 (1 мл) и раствор очищают с помощью ВЭЖХ с обращением фаз, что дает целевое соединение в виде белого твердого вещества.
БАВ масс-спектр, найдено (М+Н)+=461,21.
2(8)-(2-тиенилсульфониламино-3-(5-(5,6,7, 8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетатная соль (4-2).
Раствор 5 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пентаноевой кислоты гидрохлорида
1-6 (0,164 мг, 0,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывают последовательно НОВТ (104 мг, 0,77 ммоль), амином 4-1 (ЕдЬеПкоп. е! а1., Вюогд. Меб. С'Кет. Ьейк., 1996, 6, 2519; 211 мг, 0,85 ммоль), ЭДК (161 мг, 0,84 ммоль) и Νметилморфолином (0,23 мл, 2,1 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вливают в насыщенный раствор NАНСО3 и дважды экстрагируют ЕЮ Ас. После промывания солевым раствором растворитель выпаривают, и остаток используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору этого эфира (290 мг, 0,6 ммоль) в 20 мл ТГФ, метанола и воды (1:1:1) добавляют ЬЮН-Н2О (100 мг, 2,4 ммоль), и смесь перемешивают в течение 20 ч. По истечении этого времени ТГФ и метанол удаляют под вакуумом, и водный раствор очищают ВЭЖХ с обращением фаз с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОО) δ 7,73-7,78 (1Н, дд.), 7,54-7,62 (2Н, м.), 7,08-7,15 (1Н, м.), 6,606,67 (1Н, д.), 4,08-4,16 (1Н, м.), 3,57-3,67 (1Н, дд.), 3,40-3,50 (2Н, т.), 3,20-3,30 (1Н, м.), 2,752,85 (2Н, т.), 2,65-2,75 (2Н, т.), 2,20-2,30 (2Н, т.), 1,85-1,97 (2Н, м.), 1,60-1,80 (4Н, м.).
Схема 5
3-Амино-3-(хинолин-3-ил)пропионовая кислота (5-2).
Раствор, содержащий хинолин-3-карбоксальдегид 5-1 (5 г, 31,8 ммоль), малоновую кислоту (3,6 г, 35,0 ммоль) и ацетат аммония (5,0 г, 63,6 ммоль) в безводном этаноле (125 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученное белое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают холодным этанолом (150 мл) и затем высушивают под вакуумом с получением продукта 5-2 в виде белого твердого вещества (3,84 г, 17,8 ммоль, 56%).
' Н ЯМР (300 МГц, Э2О): δ 8,91 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,21 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,12 (д., 1=8 Гц, 1Н), 7,84 (д., 1=7 Гц, 1Н), 7,72 (т., 1=7 Гц, 1Н), 7,54 (т., 1=7 Гц, 1Н), 4,72 (м., 1Н), 2,73 (м., 2Н).
3-Фенилацетиламино-3-(хинолин-3-ил) пропионовая кислота (5-3).
В раствор 5-2 (3,5 г, 16,2 ммоль) с температурой 0°С и NаНСО3 (2,7 г, 32,4 ммоль) в 50% водном диоксане (100 мл) добавляют по каплям раствор фенилацетилхлорида (3,00 г, 19,4 ммоль) в 25 мл диоксана. Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч и затем нагревают до комнатной температуры, разбавляют Н2О (50 мл) и промывают эфиром (2x100 мл). В водном слое корректируют значение рН до 3 с помощью 3Ν НС1 и затем проводят экстракцию с использованием СН2С12 (3х150 мл). Объединенные органические экстракты высушивают, фильтруют и концентрируют с получе нием продукта 5-3 в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,85 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,20 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,00 (д., 1=8 Гц, 1Н), 7,86 (д., 1=7 Гц, 1Н), 7,76 (т., 1=7 Гц, 1Н), 7,52 (т., 1=7 Гц, 1Н), 7,28 (м., 6Н), 5,53 (т., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,53 (с., 2Н), 2,96 (м., 2Н).
3-Амино-3 (8)-(хинолин-3 -ил)пропионовой кислоты дигидрохлорид (5-6).
Кислоту 5-3 (5,0 г, 15 ммоль) суспендируют в воде (3,5 л) и затем добавляют 1Ν ЫаОН (15 мл) с получением прозрачного раствора. После этого добавляют амидазу пенициллина (Сигма, ЕС 3.5.1.11, 10000 Ед.) в 0,1М фосфатном буфере. Доводят рН смеси до значения 7,8 с помощью 1Ν №ЮН и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь периодически отслеживают с помощью ВЭЖХ и при достижении 50% уровня преобразования реакцию останавливают. Затем реакционный раствор охлаждают до 0°С и доводят значение рН до 3 с помощью 3Ν НС1. Образовавшийся масляный желтый осадок собирают фильтрованием и промывают водой с получением неочищенного продукта 5-5 (1,8 г, 5,3 ммоль). Затем фильтрат экстрагируют СН2С12 (3х500 мл) с получением дополнительного количества продукта 5-5, загрязненного фенилуксусной кислотой. Обе партии неочищенного продукта 5-5 объединяют и перемешивают в 3Ν №1ОН (200 мл) при 50°С в течение 12 ч, затем охлаждают, промывают эфиром (2x100 мл) и выпаривают с получением продукта 5-6.
3-Амино-3 -(хинолин-3 -ил)пропионовой кислоты этилового эфира дигидрохлорид (5-7).
Кислоту 5-6 после разрешения превращают в продукт 5-7 при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в этанольном растворе НС1.
'|| ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ 9,25 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,31 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,15 (д., 1=8 Гц, 1Н), 7,84 (д., 1=7 Гц, 1Н), 7,72 (т., 1=7 Гц, 1Н),
7,54 (т., 1=7 Гц, 1Н), 4,72 (м., 1Н), 4,15 (к., 1=6 Гц, 2Н), 2,73 (м., 2Н), 1,18 (т., 1=6 Гц, 3Н).
Схема 5 (продолжение)
□ОН.
Этил 3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)-3(8)-(хинолин-3 ил)пропионат (5-8).
Смесь 1-6 (200 мг, 0,74 ммоль), 5-7 (202 мг, 0,74 ммоль), ΝΜΜ (366 мл, 3,33 ммоль), НОВТ (130 мг, 0,96 ммоль) и ЭДК (184 мг, 0,96 ммоль) в 2 мл ДМФ перемешивают в течение ночи. После разбавления ЕЮЛе (100 мл) смесь промывают насыщенным ЫАНСО3, водой и солевым раствором, после чего высушивают (Мд8О4), фильтруют, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (10% ЕЮН/ЕЮЛе) с получением продукта 5-8 в виде бесцветного стеклоподобного вещества.
ТСХ ИГ 0.6 (10% ЕЮН/ЕЮЛе).
'П ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,80 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,31 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,15 (д., 1=8 Гц, 1Н), 7,84 (д., 1=7 Гц, 1Н), 7,72 (т., 1=7 Гц, 1Н),
7,54 (т., 1=7 Гц, 1Н), 7,00 (д., 1=8,1 Гц, 1Н), 6,53 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 5,34 (м., 1Н), 4,06 (к., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,48 (т., 1=5,7 Гц, 2Н), 2,79 (м., 4Н), 2,63 (м., 2Н), 2,25 (м., 2Н), 1,94 (м., 2Н), 1,64 (м., 4Н), 1,12 (т., 1=7,5 Гц, 3Н).
3(8)-(хинолин-3-ил)-3 -(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота (5-9).
Эфир 5-8 (145 мг, 0,320 ммоль) растворяют в 1 мл ЕЮН, добавляют 1Ν ЫОН (352 мл, 0,35 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нейтрализуют с использованием 1Ν НС1 (352 мл), выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле (60% 20:1:1 ЕЮН/
ХН4ОН/Н2О - 40% ЕЮЛе) с получением продукта 5-9 в виде белого твердого вещества.
ТСХ ИГ=0,5 (60% 20:1:1 ЕЮН/1ХН4ОН/Н2О - 40% ЕЮЛе).
'|| ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,80 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,31 (д., 1=2 Гц, 1Н), 8,15 (д., 1=8 Гц, 1Н), 7,84 (д., 1=7 Гц, 1Н), 7,72 (т., 1=7 Гц, 1Н),
7,54 (т., 1=7 Гц, 1Н), 7,00 (д., 1=8,1 Гц, 1Н), 6,53 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 5,34 (м., 1Н), 3,48 (т., 1=5,7 Гц, 2Н), 2,79 (м., 4Н), 2,63 (м., 2Н), 2,25 (м., 2Н), 1,94 (м., 2Н), 1,64 (м., 4Н).
3(8)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-3(5-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат (5-10).
Под вакуумом через смесь 5-8 (0,1 г, 0,3 ммоль) и РЮ2 (0,04 г) в 10 мл ТФУ пропускают раза аргон и помещают смесь в условия гидрогенизации под баллон с водородом на 18 ч. Затем смесь фильтруют через целитную прокладку. После этого раствор концентрируют. Добавляют Ε1ΘΗ (3 мл) и ЫОН (1 мл, 1М, 1 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь обрабатывают 2Ν НС1 (2 мл), концентрируют и очищают ВЭЖХ с обращением фаз (колонка С18; градиент: Н2О/СН3СЫ/ТФУ от соотношения 95:5:0,1 до 5:95:0,1 в течение 45 мин) с получением желаемого продукта 5-10 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (300 МГц, С1ГО1)) δ 8,50 (с., 1Н),
8,23 (с., 1Н), 7,52 (д., 1Н), 6,54 (д., 1Н), 5,33 (т.,
1Н), 3,50 (т., 2Н), 3,08 (т., 2Н), 2,94 (м., 4Н), 2,80 (т., 2Н), 2,68 (т., 2Н), 2,28 (м., 2Н), 1,96 (м., 6Н),
1,66 (м., 4Н).
Схема 6
Вг
М
ОЕ1
НаН, ОМР
Рс(ОН)2
1.1£, НОАТ, ΕϋΟ,
ΝΜΜ, ΩΜΕ
г. ион, еюн/н2о
1-Бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензол (6-2).
К суспензии NаΗ (2,77 г, 115,6 ммоль) в
ДМФ (100 мл) при 0°С добавляют в течение 40 мин раствор 3-бромфенола 6-1 в ДМФ (40 мл). После завершения добавления раствор перемешивают в течение в течение еще 30 мин. Затем раствор обрабатывают чистым диэтилацеталем бромацетальальдегида (17,36 г, 115,6 ммоль). Раствор нагревают при 100°С в течение 8 ч, охлаждают при комнатной температуре и экстрагируют с помощью Е12О (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают с использованием 10% водного №ЮН (100 мл) и солевого раствора (100 мл), высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением продукта 6-2 в виде желтого масла.
ТСХ КГ=0,4 (10% этилацетат/гексаны).
Ή ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 7,19-7,05 (м., 3Н), 6,85 (д., 1Н), 4,81 (т., 1Н, 1=6,8 Гц), 3,99 (д., 2Н, 1=6,8 Гц), 3,71 (м., 4Н), 1,22 (т., 6Н, 1=7,1 Гц) ррт.
6-Бромбензофуран (6-3).
К раствору ацеталя 6-2 в толуоле (200 мл) добавляют полифосфорную кислоту (20 г). Двухфазную смесь нагревают до 100°С и перемешивают при указанной температуре в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в лед и экстрагируют с использованием Е12О (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным №1НС.'О3 и солевым раствором. Затем раствор высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (100% гексаны), что дает продукт 6-3 в виде желтого масла.
ТСХ КГ=0,3 (100% гексаны).
1Н ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 7,68 (с., 1Н), 7,60 (д., 1Н, 1=2,1 Гц), 7,46 (д., 1Н, 1=8,4 Гц), 7,36 (дд., 1Н, 1=8,1, 1,5 Гц), 6,75 (дд., 1Н, 1=7,1, 0,9 Гц) ррт.
3-(Бензофуран-6-ил)акриловой кислоты этиловый эфир (6-4).
Смесь 6-бром-бензофурана 6-3 (1,74 г, 8,79 ммоль), этилакрилата (1,09 г, 10,98 ммоль), Рб (ОАс)2 (0,099 г, 0,44 ммоль), три-отолилфосфина (0,268 г, 0,880 ммоль) и ацетата натрия (3,60 г, 43,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревают при 100°С в течение 4 ч в запаянной ампуле. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют Е12О (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (30 мл), высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (10% этилацетат/ гексаны), что дает продукт 6-4 в виде желтовато-белого твердого вещества.
ТСХ КГ = 0,3 (10% этилацетат/гексаны).
Ή ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 7,78 (д., 1Н, 1=15,9 Гц), 7,68 (д., 1Н, 1=2,4 Гц), 7,66 (с., 1Н), 7,59 (д., 1Н, 1=8,4 Гц), 7,43 (дд., 1Н, 1=9,0, 1,5 Гц), 6,78 (м., 1Н), 6,47 (д., 1Н, 1=15,9 Гц), 4,27 (к., 2Н, 1=7,2 Гц), 1,34 (д., 3Н, 1=7,2 Гц) ррт.
3(8)-(бензофуран-6-ил)-3-[бензил-(1(К)фенилэтил)амино]пропионовой кислоты этиловый эфир (6-5).
Раствор Ы-бензил-а-(К)-метилбензиламина (1,32 г, 6,30 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С обрабатывают и-ВиЫ (2,52 мл 2,5М раствора в гексанах). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем охлаждают до -78°С. Добавляют раствор акрилата 6-4 (0,681 г, 3,15 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ^Ι (5 мл) и удаляют охлаждающую баню. Температуру смеси доводят до комнатной и смесь экстрагируют с использованием ЕьО (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (30 мл), высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (10% этилацетат/гексаны), что дает β-аминоэфир 6-5 в виде желтого масла.
ТСХ КГ=0,8 (10% этанол/дихлорметан).
1Н ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 7,58 (м., 3Н),
7,41 (м., 2Н), 7,22 (м., 9Н), 7,59 (с., 1Н), 4,58 (м., 1Н), 4,05 (м., 1Н), 3,91 (к., 2Н, 1=7,1 Гц), 3,72 (м., 2Н), 2,62 (м., 2Н), 1,21 (д., 3Н, 1=7,2 Гц), 1,03 (т., 3Н, 1=7,1 Гц) ррт.
3(8)-амино-3-(2,3-дигидробензофуран-6ил)пропионовой кислоты этиловый эфир (6-6).
Смесь дибензиламина 6-5 (1,19 г, 2,78 ммоль) в ЕЮН/Н2О/ЛсОН (26 мл/3 мл/1,0 мл) дегазируют в атмосфере аргона и обрабатывают Рб(ОН)2 (1,19 г). Затем смесь помещают в атмосферу водорода при давлении 1 атм (1,01х105 Па). После перемешивания в течение 18 ч смесь разбавляют ЕЮЛс и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (10% этилацетат/дихлорметан) с получением эфира 6-6 в виде белого твердого вещества.
ТСХ КГ=0,25 (10% этанол/дихлорметан).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОП) в виде трифторацетатной соли: δ 7,25 (д., 1Н, 1=8,1 Гц), 6,88 (м., 1Н), 7,66 (с., 1Н), 6,82 (с., 1Н), 4,58 (м., 3Н), 4,12 (м., 2Н), 3,30 (м., 1Н), 3,19 (м., 2Н), 2,98 (м., 2Н), 1,11 (т., 3Н, 1=7,2 Гц) ррт.
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-(5(5,6,7,8-тетрагидро - [1,8] нафтиридин-2 -ил)пентаноиламино)пропионовая кислота (6-7).
Раствор амина 6-6 (0,162 г, 0,596 ммоль), кислоты 1-6 (0,183 г, 0,775 ммоль), ЭДК (0,148 г, 0,775 ммоль), ΝΜΜ (0,156 г, 1,55 ммоль) и НОАТ (0,105 г, 0,775 ммоль) в ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем раствор концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (в условиях градиентной элюции от 95:05 до 50:50 Н2Ο/ΜеСN с добавлением 0,1% ТФУ), получая в итоге сложный эфир (0,227 г) в виде желтого масла. Указанный эфир растворяют в растворе ЕЮН/Н2О (6 мл смеси 9:1) и добавляют ЫОН (0,065 г, 1,55 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч раствор концентрируют до состояния пасты, которую очищают методом препаративной ВЭЖХ (в условиях градиентной элюции от 95:05 до 50:50 Н2Ο/ΜеСN с добавлением 6,1% НС1), с получением продукта 6-7 в виде белого твердого вещества.
ТСХ КГ 0,24 (5% МеОН/СН2С12).
' Н ЯМР (300 МГц, С1ГО1)) δ 7,57 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 7,12 (д., 1=7,8 Гц, 1Н), 6,79 (дд., 1=1,5,
7,2 Гц, 1Н), 6,70 (с., 1Н), 6,58 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 5,27 (т., 1=8,4 Гц, 1Н), 4,50 (т., 1=8,7 Гц, 2Н),
3,49 (т., 1=5,7 Гц, 2Н), 3,14 (т., 1=8,7 Гц, 2Н),
2,81 (т., 1=6,0 Гц, 2Н), 2,76 (м., 2Н), 2,66 (м.,
2Н), 2,26 (м., 2Н), 1,94 (м., 2Н), 1,64 (м., 4Н) ррт.
3-(3-Гидрокси-4-нитрофенил)акриловой кислоты этиловый эфир (7-2).
К раствору альдегида 7-1 (15,0 г, 98,0 ммоль) в СН2С12 (300 мл) медленно добавляют карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (34,1 г, 98,0 ммоль). Оранжевый раствор перемешивают в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Затем раствор концентрируют до состояния пасты, которую очищают флэшхроматографией (10% ЕЮЛс/СН2С12) с получением продукта 7-2 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ КГ=0,51 (30% этилацетат/гексаны).
' Н ЯМР (300 МГц, С1ГО1)) δ 8,08 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д., 1=16,2 Гц, 1Н), 7,35 (д., 1=1,5 Гц, 1Н), 7,27 (дд., 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 6,65 (д., 1=15,9 Гц, 1Н), 4,25 (к., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,32 (т., 1=6,9 Гц, 3Н) ррт.
3-(2-Оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил) акриловой кислоты этиловый эфир (7-3).
К раствору нитрофенола 7-2 (12,0 г, 57,4 ммоль) в теплой (70°С) смеси АсОН/Н2О (200 мл) добавляют порошок железа (9,61 г, 172,2 ммоль). Гетерогенную коричневую смесь перемешивают в течение 30 мин при 70-80°С. Смесь фильтруют в горячем состоянии через целит и целитную прокладку промывают Е1ОЛе (2x200 мл). Фильтрат осторожно нейтрализуют насыщенным водным ЫаНСОз (3x100 мл). Затем раствор высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (5% МеОН в СН2С12) с получением оранжевого твердого вещества (9,6 г, 81%). Часть указанного твердого вещества (4,5 г, 21,7 ммоль) растворяют в ТГФ (150 мл), обрабатывают 1,1-карбонилдиимидазолом (3,87 г, 23,8 ммоль), и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Указанный раствор разбавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают 10% НС1 (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (5% МеОН в СН2С12) с получением продукта 7-3 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ КГ=0,49 (5% МеОН/СН2С12).
1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,77 (д., 1=15,9 Гц, 1Н), 7,55 (с., 1Н), 7,41 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д., 1=8,1 Гц, 1Н), 6,47 (д., 1=15,9 Гц, 1Н), 4,22 (к., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,31 (т., 1=7,2 Гц, 3Н) ррт.
3(8)-амино-3-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир (7-4).
Раствор Х-бензил-а-(К)-метилбензиламина (4,08 г, 19,3 ммоль) в ТГФ (120 мл) при 0°С обрабатывают и-ВиЫ (7,72 мл 2,5М раствора в гексанах). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем охлаждают до -78°С. Добавляют раствор акрилата 7-3 (1,5 г, 6,43 ммоль) в ТГФ (20 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С добавляют насыщенный водный раствор ΝΠ·|ί.Ί (25 мл) и удаляют охлаждающую баню. Температуру смеси доводят до комнатной и смесь экстрагируют с использованием Е12О (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (30 мл), высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (30% этилацетат/гексаны), что дает 2,74 г βаминоэфира в виде желтого масла. Аминоэфир растворяют в Е1ОН/Н2О/АсОН (54 мл/4,8 мл/1,2 мл), дегазируют аргоном и обрабатывают Рб(ОН)2 (2,74 г). Смесь помещают в атмосферу Н2 при давлении 1 атм (1,01х105 Па). После перемешивания в течение 18 ч смесь разбавляют Е1ОАс и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют с получением продукта 7-4 в виде желтовато-белого твердого вещества.
ТСХ К=0,10 (5% МеОН/СН2С12).
1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,34 (с., 1Н), 7,26 (дд., 1=1,2, 8,1 Гц, 1Н), 7,12 (д., 1=8,1 Гц,
1Н), 4,65 (т., 1=7,2 Гц, 1Н), 4,13 (к., 1=6,9 Гц, 2Н), 2,98 (м., 2Н), 1,20 (т., 1=7,2 Гц, 3Н) ррт.
3(8)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат (7-5).
Раствор амина 7-4 (0,196 г, 0,784 ммоль), кислоты 1-6 (0,222 г, 0,941 ммоль), ЭДК (0,189 г, 0,988 ммоль), ХММ (0,190 г, 1,88 ммоль) и НОАТ (0,134 г, 0,988 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор концентрируют, и остаток очищают методом препаративной ВЭЖХ (в условиях градиентной элюции от 95:05 до 50:50 Н2О/МеСЫ с добавлением 0,1% ТФУ), с получением сложного эфира (0,144 г) в виде желтого масла. Указанный эфир растворяют в растворе Е1ОН/Н2О (6 мл смеси в соотношении 9:1) и добавляют ЫОН (0,065 г, 1,55 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч раствор концентрируют до состояния пасты, которую очищают методом препаративной ВЭЖХ (в условиях градиентной элюции от 95:05 до 50:50 Н2О/МеСЫ с добавлением 0,1% ТФУ) с получением 0,068 г (14% от двух стадий) кислоты 7-5 в виде белого твердого вещества.
ТСХ М=0,11 (5% МеОН/СН2С12).
1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,54 (д., 1=8,7 Гц, 1Н), 7,19 (с., 1Н), 7,16 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (д., 1=8,1 Гц, 1Н), 6,53 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 5,34 (т., 1=6, 9 Гц, 1Н), 3,48 (т., 1=5,7 Гц, 2Н), 2,79 (м., 4Н), 2,63 (м., 2Н), 2,25 (м., 2Н), 1,94 (м., 2Н), 1,64 (м., 4Н) ррт.
Схема 8
нагревание при температуре кипения с обратным холодильником
2-Диметоксиметил [1,8] нафтиридин (8-1).
Смесь, содержащую 1-3 (30 г, 0,245 ммоль), диметилацеталь пировиноградного альдегида (87 г, 0,737 ммоль) и Ь-пролин (7,0 г, 0,062 ммоль) в МеОН (300 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденный раствор фильтруют, выпаривают, остаток растворяют в СН2С12 (500 мл), промывают водой и солевым раствором и затем высушивают до объема приблизительно 100 мл. Затем добавляют гексан (300 мл), смесь выдерживают при температуре 0°С в течение 3 ч и после фильтрования получают продукт 8-1 в виде желтовато-белого кристаллического твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 9,14 (д., 1=2,2 Гц, 1Н), 8,26 (д., 1=8,7 Гц, 1Н), 8,21 (дд., 1=8,7,
2,2 Гц, 1Н), 7,8 (д., 1=8,3 Гц, 1Н), 7,5 (м., 1Н), 5,48 (с., 1Н), 3,53 (с., 6Н).
2-Диметоксиметил-5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин (8-2).
Раствор 8-1 (10 г, 0,049 ммоль) в этаноле (100 мл) обрабатывают 10% Рб на С (1,5 г) и полученную смесь перемешивают в течение
12,5 ч в атмосфере Н2, создаваемой с помощью баллона. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и раствор концентрируют с получением продукта 8-2 в виде желтого кристаллического вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,18 (д., 1=7,12 Гц, 1Н), 6,71 (д., 1=7,12 Гц, 1Н), 5,18 (с., 1Н), 4,96 (шс, 1Н), 3,43 (с., 6Н), 3,4 (м., 2Н), 2,65 (м., 2Н), 1,91 (м., 2Н).
5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-карбоксальдегид (8-3).
Продукт 8-2 (10 г, 0,048 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (50 мл), и полученный раствор перемешивают в атмосфере аргона в течение 12,5 ч. Под пониженным давлением удаляют ТФУ и остаток распределяют между насыщенным №1НСО3 и СН2С12. Органический слой высушивают, концентрируют и пропускают через прокладку силикагеля размером 3 дюйма (0,075 м) (10% ацетон/СН2С12) и концентрируют с получением продукта 8-3 в виде кристаллического желтого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1ХЧ 3) δ 9,80 (с., 1Н),
7.31 (д., 1=7,32 Гц, 1Н), 7,16 (д., 1=7,32 Гц, 1Н),
5.31 (шс., 1Н), 3,48 (м, 2Н), 2,81 (м., 2Н), 1,94 (м., 2Н).
Схема 9
ηοι·η2ν>^^β №(0Ас)зВН □СЕ, 0°С
9-2
9-3
3(8)-фторфенил-β-аланина этилового эфира гидрохлорид (9-1).
Целевое соединение 9-1 получают из 3фторбензальдегида по методу, описанному в способе получения 7-4 из 7-1.
1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 1,21 (3Н, т.), 3,0-3,2 (2Н, м.), 4,16 (2Н, к.), 4,76 (1Н, т.), 7,27,35 (3Н, м.), 7,5 (1Н, м.).
3(8)-фторфенил-3-[(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -илметил)амино] пропионовой кислоты этиловый эфир (9-2).
К перемешанному раствору 8-3 (300 мг,
1.85 ммоль), 9-1 (458 мг, 1,85 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) при 0°С добавляют триацетоксиборгидрид натрия (570 мг, 2,59 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и затем промывают 10% раствором К2СО3 и солевым раствором и высушивают над Мд8О4. После удаления растворителя выпариванием остаток хроматографируют (силикагель, 5% [10:1:1 этанол/ХН4ОН/Н2О]: 95% [70:25:5 хлороформ/ этилацетат/метанол] с получением эфира 9-2 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ Я£=0,50 (силикагель, 5% [10:1:1 этанол/ХН4ОН/Н2О]: 95% [70:25:5 хлороформ/ этилацетат/метанол].
1Н ЯМР (300 МГц, С1ХЧ 3) δ 7,26 (м., 1Н), 7,07 (м., 3Н), 6,95 (м., 1Н), 6,37 (д., 1=7,1 Гц, 1Н), 4,76 (шс., 1Н), 4,10 (м, 3Н), 3,47 (д., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,38 (м., 2Н), 2,68 (м., 4Н), 1,90 (м., 2Н), 1,18 (т., 1=7,1 Гц, 3Н).
3(8)-(3-фторфенил)-3-[(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-илметил)амино]пропионовая кислота (9-3).
К раствору эфира 9-2 (450 мг, 1,26 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляют 1Ν ЫаОН (1,39 мл, 1,39 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч растворители удаляют и остаток растворяют в 1Ν НС1 (1,39 мл, 1,39 ммоль). Раствор концентрируют и затем делают его азеотропным при добавлении СН3СЫ, получая кислоту 9-3 в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,45 (м., 1Н), с 7,10 до 7,28 (м., 4Н), 6,36 (д., 1=7,3 Гц, 1Н),
4,41 (м., 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,31 (м, 2Н), с 2,62 до
2.85 (м., 4Н), 1,90 (м., 2Н).
3(8)-(3 -фторфенил)-3 -{3 (8)-(3-фторфенил)-
3-[(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -илме тил)амино] пропиониламино [пропионовой кислоты этиловый эфир (9-4).
Смесь кислоты 9-3 (235 мг, 0,6056 ммоль), амина 9-1 (150 мг, 0,6056 ммоль), БОФ (350 мг, 0,7873 ммоль) и ΝΜΜ (0,333 мл, 3,03 ммоль) в СН3СЫ (5 мл) перемешивают в течение 20 ч. Затем смесь разбавляют этилацетатом, промывают 10% К2СО3, солевым раствором и высуши£4 вают над Мд§О4. Удаление растворителя выпариванием дает продукт 9-4 в виде коричневого масла.
ТСХ ВГ=0,15 (75:10:15 хлороформ/этилацетат/МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ с 6,85 до 7,28 (м., 9Н), 6,34 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 5,40 (м., 1Н), 4,92 (с, 1Н), 4,10 (м., 3Н), 3,52 (д., 1=5,4 Гц, 2Н), 3,38 (м., 2Н), с 2,48 до 2,84 (м., 7Н), 1,26 (т., 1=7,1 Гц, 3Н).
3(8)-(3-фторфенил)-3-{3(8)-(3-фторфенил)-
3-[(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметил)амино] пропиониламино } пропионовой кислоты бис(трифторацетат) (9-5).
К раствору 9-4 (0,6056 ммоль) в Е1ОН (3 мл) добавляют 1Ν ЫаОН (1,21 мл, 1,21 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч растворители выпаривают и остаток очищают методом препаративной ВЭЖХ (^а!ег§ Бс11а Рак С18: от 100:0:0,1 до 5:95:0,1 Н2О/СН3СЫ/ТФУ) с получением продукта 9-5 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ с 7,45 (д., 1=6,8 Гц, 1Н), 7,38 (д., 1=6,1 Гц, 1Н), 7,29 (м., 1Н), с 6,94 до 7,18 (м, 6Н), 6,51 (д., 1=7,6 Гц, 1Н), 5,43 (м., 1Н), 4,26 (м, 1Н), 3,81 (м., 2Н), 3,49 (м., 2Н), с 2,69 до 2,90 (м., 4Н), 1,92 (м., 2Н).
1) Ργ2ΝΕ1 2) ВОС2О 10-8
№ОН н - ВОС О
ЕЭС, НОВТ
ΝΜΜ
(3-Оксобутил)карбаминовой кислоты третбутиловый эфир (10-4).
Раствор БОК-бета-аланина (20 г, 105 ммоль), 10-2 (10,3 г, 105 ммоль), БОФ реагента (46,5 г, 105 ммоль) и Ν-метилморфолина (46 мл, 420 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) перемешивают в течение 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс, промывают Н2О, 10% КН8О4 (волн.), насыщ. NаНСО3, высушивают (Мд§О4) и концентрируют с получением неочищенного [2-(метоксиметилкарбамоил)этил] карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 10-3 в виде желтого масла.
ТСХ ВГ=0.42 (силикагель, 20% ЕЮЛс/ гексаны).
К раствору указанного неочищенного амида в ТГФ (500 мл) при 0°С добавляют СН3МдВг (100 мл 3М концентрации в эфире, 300 ммоль) в течение 30 мин. Через 2 ч добавляют 10% КН8О4 (водн.), смесь нагревают до 25°С и разбавляют ЕЮЛс. Органические вещества промывают насыщ. NаНСО3, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель, 20% ЕЮЛс/гексаны) дает продукт 10-4 в виде желтого масла.
ТСХ ВГ=0,35 (силикагель, 20% ЕЮЛс/ гексаны).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 5,02 (шс., 1Н), 3,32 (к., 2Н, 1=6,8 Гц), 2,66 (к., 2Н, 1=6 Гц), 2,16 (с, 3Н), 1,43 (с., 9Н).
(2-[ 1,8] Нафтиридин-2 -ил-этил) карбамино вой кислоты трет-бутиловый эфир (10-5).
Раствор 10-4 (10 г, 53,4 ммоль), 2-амино-3формилпиридина 1-3 (7,2 г, 64 ммоль), 20% водн. КОН (1 мл) и этанола (200 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Выпаривание растворителей и флэш-хроматография (силикагель, 70 СНС13/28 Е1ОАс/2 МеОН) дают продукт 10-5 в виде твердого вещества.
ТСХ ВГ 0,29 (силикагель, 70 СНС13/28 ЕЮАс/2 МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 9,11 (м., 1Н), 8,16 (м., 2Н), 7,45 (м., 2Н), 5,27 (с., 1Н), 3,76 (м., 2Н), 3,27 (м., 2Н), 1,40 (с., 9Н).
[2-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)этил] карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (10-6).
Смесь 10-5 (5,0 г, 20,4 ммоль), 10% Рб/С (2,5 г) и Е1ОН (200 мл) перемешивают в атмосфере водорода, созданной с помощью баллона, в течение 15 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением продукта 10-6 в виде желтого масла.
ТСХ ВГ=0,29 (силикагель, 70 СНС13/28 ЕЮАс/5 МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,16 (д., 1Н, 1=6,8 Гц), 6,48 (д., 1Н, 1=4,9 Гц), 5,12 (шс., 2Н), 3,45 (м., 4Н), 2,72 (м., 4Н), 1,88 (м., 2Н), 1,43 (с., 9Н).
2-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)этиламина дигидрохлорид (10-7).
Раствор 10-6 (4,0 г, 16 ммоль) в ЕЮАс (200 мл) при 0°С барботируют потоком газообразного НС1 в течение 10 мин. По истечении еще 10 мин через смесь пропускают аргон в течение 1 ч и затем концентрируют ее. Остаток растворяют в ацетонитриле и концентрируют с получением продукта 10-7 в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1ХО1)) δ 7,62 (д., 1Н, 1=7 Гц), 6,70 (д., 1Н, 1=7 Гц), 3,53 (т., 2Н, 1=6 Гц), 3,34 (м., 2Н), 3,11 (м., 2Н), 2,84 (м., 2Н), 1,96 (м., 2Н).
[Трет-бутоксикарбонил-[2-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)этил] амино]уксусной кислоты этиловый эфир (10-8).
К раствору 10-7 (2,0 г, 7,8 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (6,8 мл) в ацетонитриле (50 мл) при 0°С добавляют этилбромацетат (0,975 мл, 8,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 15 ч, затем охлаждают до 25°С и добавляют БОК2О (1,7 г, 7,8 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщ. ШНСОб солевым раствором, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель, 50-60% ЕЮЛс/гексаны) дает продукт 10-8 в виде бесцветного масла.
ТСХ ВГ=0,5 (силикагель, ЕЮАс).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) смесь ротамеров: δ 7,04 (д., 2Н, 1=7 Гц), 6,35 (дд., 1Н, 1=7 Гц), 4,73 (шс., 1Н), 4,16 (м., 2Н), 3,89 (с., 1Н), 3,82 (с., 1Н), 3,56 (м., 2Н), 3,39 (м., 2Н), 2,76 (м., 4Н), 1,90 (м., 2Н), 1,44 (м., 9Н), 1,25 (м., 3Н).
3-(2-[Трет-бутоксикарбонил-[2-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)этил] амино] ацетиламино)-3(8)-(3-фторфенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (10-10).
К раствору 10-8 (0,8 г, 2,20 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляют 1Ν №ОН (2,4 мл, 2,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворители выпаривают и остаток растворяют в 1Ν НС1, выпаривают и еще раз выпаривают из ацетонитрила с получением неочищенного [третбутоксикарбонил-[2-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)этил]амино]уксусной кислоты 10-9 (0,820 г, 95%). К смеси неочищенного продукта 10-9 в ацетонитриле (2 мл) добавляют 3амино-3 -(8)[3-фторфенил] пропионовую кислоту 9-1 (0,1 г, 0,404 ммоль), ЭДК (93 мг, 1,2 экв.), НОВТ (55 мг, 1 экв.) и ΝΜΜ (0,222 мл, 5 экв.). После перемешивания в течение 12 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщ. ЫаНСО3, солевым раствором, высушивают (Мд§О4) и концентрируют с получением продукта 10-10 в виде желтого масла.
ТСХ ВГ 0,18 (силикагель, 70: СНС13/25: ЕЮАс/5: МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСВ) смесь ротамеров: δ 9,52 (м., 0,5Н), 9,07 (м., 0,5Н), 7,38-6,91 (м., 6Н), 6,36 (м., 1Н), 5,48 (м., 1Н), 4,67 (м., 1Н), 4,10 (м., 3Н), 3,82 (м., 1Н), 3,66 (м., 1Н), 3,44 (м., 1Н), 3,21 (м., 1Н), 2,82 (м., 1Н), 2,63 (м., 1Н), 1,78 (м., 4Н), 1,51-1,12 (м., 12Н).
3(8)-(3-Фторфенил)-3-{2-[2-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)этиламино]ацетиламино}пропионовая кислота (10-11).
К раствору 10-10 (0,23 г, 0,404 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляют 1Ν №ЮН (0,6 мл, 0,6 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворители выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане (2 мл) и добавляют ТФУ (2 мл). По истечении 1 ч раствор концентрируют из толуола. Флэш-хроматография (силикагель, от 20:10:1:1 да 10:10:1:1 ЕЮАс/ЕЮН/ЛН4ОН/Н2О) дает продукт 10-11 в виде белого твердого вещества.
ТСХ ВГ=0,21 (силикагель, 10:10:1:1 ЕЮАс/ ЕЮН/ЛН4ОН/Н2О).
1Н ЯМР (300 МГц, С1ХО1)) δ 7,28 (м., 1Н), 7,13 (м., 3Н), 6,91 (м., 1Н), 6,38 (д., 1Н, 1=7 Гц), 5,37 (м., 1Н), 3,36 (м., 4Н), 2,82 (м., 2Н), 2,68 (м., 4Н), 2,61 (м., 2Н), 1,87 (м., 2Н).
Схема 11
СН3МдВг, ТНЕ, 0°С
ΕϋΟ, НОВТ, МММ, ΟΗ3ΟΝ
ΗΟΙ·ΗΝΟΗ3(ΟΟΗ3)
11-2
СНС13 ί
11-10 [3-(Ц-метокси-Ы-метилкарбамоил)пропил] карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (11-3).
Смесь 11-1 (10 г, 49,2 ммоль), 11-2 (4,8 г,
49,2 ммоль), ЭДК (9,40 г, 49,2 ммоль), НОВТ (6,6 г, 49,2 ммоль) и ΝΜΜ (2,7 мл, 246 ммоль) в СН3СN (200 мл) перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают Н2О, 10% КН8О4, насыщ. NаНСО3, солевым раствором и высушивают над Мд8О4. Удаление растворителя выпариванием дает продукт 11-3 в виде бесцветного масла.
ТСХ КГ=0,15 (50% этилацетат/гексаны).
Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 4,96 (шс., 1Н), 3,55 (с., 3Н), 3,46 (м., 5Н), 2,48 (т., 1=7,3 Гц, 2Н), 1,83 (м., 2Н), 1,46 (с., 9Н).
(4-Оксопентил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (11-4).
К перемешанному раствору 11-3 (10,0 г,
40,5 ммоль) и ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют по каплям в течение 20 мин метилбромид магния (27,0 мл, 91,0 ммоль, 3М раствор в эфире). Через 2 ч медленно добавляют 10% КН8О4. Смесь экстрагируют с использованием ЕЮАс. Органическую часть промывают насыщ. ΝαНСО3, солевым раствором и высушивают над Мд8О4. Удаление растворителя выпариванием дает продукт 11-4 в виде бесцветного масла.
ТСХ КГ=0,53 (силикагель, 40% ЕЮАс/ гексаны).
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 4,62 (шс., 1Н), 3,13 (м., 2Н), 2,49 (т., 4=7,1 Гц, 2Н), 2,16 (с., 3Н), 1,78 (м., 2Н), 1,44 (с., 9Н).
(3-[1,8] Нафтиридин-2 -ил) -Ν -Бок-пропиламин (11-6).
Смесь 11-4 (5,0 г, 24,8 ммоль), 1-3, 2амино-3-формилпиридина (3,6 г, 29,8 ммоль) и 20% КОН (1 мл) в абсолютном этаноле (100 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После удаления растворителя выпариванием хроматографируют остаток (силикагель, 70:28:2 хлороформ/ эгилацетат/метанол) с получение продукта 11-6 в виде желтого масла.
ТСХ КГ=0,40 (силикагель, 70:20:10 хлороформ/этилацетат/метанол).
!Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 9,08 (м., 1Н), 8,16 (д., 1=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (д., 1=8,1 Гц, 1Н),
7,41 (м., 2Н), 4,82 (шс., 1Н), 3,21 (м., 2Н), 2,12 (м., 2Н), 1,43 (с., 9Н).
3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)-Ы-Бок-пропиламин (11-7).
Смесь 11-6 (4,0 г, 13,9 ммоль) и 10% Рб/угле (4,0 г) в ЕЮН (100 мл) перемешивают под потоком из водородного баллона в течение 4 ч. После фильтрования и удаления растворителя фильтрованием остаток хроматографируют (силикагель, 70:28:2 хлороформ/этилацетат/ метанол) с получением продукта 11-7 в виде белого твердого вещества.
ТСХ КГ=0,30 (силикагель, 70:25:5 хлороформ/этилацетат/метанол).
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7,05 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,34 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 5,48 (с., 1Н), 4,79 (с., 1Н), 3,37 (м., 2Н), 3,15 (м., 2Н), 2,69 (т., 1=6,3 Гц, 2Н), 2,59 (т., 1=7,3 Гц, 2Н), 1,88 (м., 4Н), 1,44 (с., 9Н).
3-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пропиламина дигидрохлорид (11-8).
Раствор 11-7 (2,5 г, 8,6 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) быстро барботируют газообразной НС1 при 0°С в течение 30 мин. Через 30 мин через раствор в течение 30 мин пропускают аргон. Раствор концентрируют и затем делают азеотропным с помощью ίΉ3ΟΝ с получением амина 11-8 в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1ХО1)) δ 7,61 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,67 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 3,52 (т., 1=5,6 Гц, 2Н), 2,99 (м., 2Н), 2,83 (м., 4Н), 2,08 (м., 2Н), 1,96 (м., 2Н).
3(8)-(3-фторфенил)-3-{3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]уреидо } пропионовой кислоты этиловый эфир (11-9).
К перемешанному раствору 9-1 (100 мг, 0,4037 ммоль), ДИПЭА (0,380 мл, 2,42 ммоль) и СНС13 (5 мл) добавляют трифосген (42 мг, 0,1413 ммоль). По истечении 30 мин добавляют 11-8. Через 1 ч реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и затем промывают насыщ. NаНСО3, солевым раствором и высушивают над Мд§О4. Удаление растворителя выпариванием дает продукт 11-9 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ Ш=0,37 (силикагель, 75:10:15 хлороформ/этилацетат/метанол).
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,22 (м., 2Н), 7,11 (м., 2Н), 6,99 (м., 1Н), 6,36 (д., 1=7,1 Гц, 1Н), 6,00 (м., 1Н), 5,78 (м., 1Н), 5,27 (м., 1Н), 4,08 (м., 2Н), 3,66 (м., 1Н), 3,44 (м., 2Н), 3,21 (м., 2Н), с 2,63 до 2,91 (м., 6Н), 1,85 (м., 2Н), 1,18 (т., 4=7,1 Гц, 3Н).
3(8)-(3-фторфенил)-3-{[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил)пропил]уреидо } про пионовая кислота (11-10).
К раствору 11-9 (0,4037 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляют 1Ν ΝαΟΗ (0,600 мл, 0,600 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч растворители выпаривают и хроматографируют остаток (силикагель, этилацетат/ЕЮН/вода/ NН4ОН от соотношения 20:10:1:1 до 10:10:1:1) с получением продукта 11-10 в виде белого твердого вещества.
ТСХ РГ=0.21 (этилацетат/ЕЮН/вода/
1\1Н4ОН, 10:10:1:1).
!Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,41 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 7,31 (м., 1Н), 7,17 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д., 1=10,2 Гц, 1Н), 6,95 (м., 1Н), 6,49 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 3,45 (т., 1=5,6 Гц, 2Н), 3,04 (м., 1Н), с 2,46 до 2,79 (м., 7Н), с 1,76 до 1,96 (м., 4Н).
3-(5-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пентаноиламино)пропионовая кислота (122).
Смесь кислоты 1-6 (10,8 мг, 0,04 ммоль), ЭДК (7,7 мг, 0,04 ммоль), НОВТ (5,4 мг, 0,04 ммоль) и ΝΜΜ (0,026 мл, 0,24 ммоль) в ДМФ (1 мл) взбалтывают до получения прозрачного раствора. Через 30 мин добавляют амин 12-1.
Раствор взбалтывают в течение 1 мин и затем оставляют на 18 ч. После этого раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщ. NаНСО3 и Н2О. После удаления растворителя выпариванием остаток растворяют в смеси ТФУ/Н2О, 90:10 (1 мл). Через 2 ч растворители выпаривают с получением кислоты 12-2.
ТСХ Ш=0,49 (силикагель, этилацетат/ЕЮН/вода^Н4ОН, 10:10:1:1).
10-Оксоундеканоевой кислоты метиловый эфир (13-2).
К суспензии ί.’ιιί.’Ν (5,0 г, 56 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С по каплям добавляют МеМдВг (17,4 мл, 3М раствор в ТГФ). После завершения добавления температуру реакционной смеси повышают в течение 5 мин до -15°С, вновь охлаждают до -78°С и затем добавляют по каплям 13-1 (9,3 мл, 42 ммоль). Затем температуру реакционной смеси повышают в течение
1,5 ч до -10°С, после чего реакцию гасят 90% насыщ. ЫН4С1 (300 мл) и Е!ОАс (400 мл). Органическую фазу промывают насыщ. ЫН4С1, насыщ. №1НСО3. затем солевым раствором, высушивают (Мд8О4) и концентрируют с получением продукта 13-2 в виде бледно-желтого масла.
ТСХ Ш=0,52 (силикагель, 30% Е!ОАс/ гексаны).
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,65 (с., 3Н), 2,43 (т., 1=7 Гц, 2Н), 2,30 (т., 1=7 Гц, 2Н), 2,13 (с., 3Н), 1,60 (м., 4Н), 1,29 (м., 8Н).
9-([1,8]Нафтиридин-2-ил)нонаноевой кислоты метиловый эфир (13-3).
Смесь 13-2 (9,2 г, 43 ммоль), 1-3 (5,3 г, 43 ммоль), пролина (2,5 г, 22 ммоль) и этанола (215 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, Е!ОАс) с получением продукта 13-3 в виде желтого масла.
ТСХ ИГ=0.37 (силикагель, Е!ОАс).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 9,08 (м., 1Н), 8,16 (м., 1Н), 8,10 (д., 1=8 Гц, 1Н), 7,44 (м., 1Н), 7,40 (д., 1=8 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,04 (м., 2Н), 2,30 (м., 2Н), 1,90 (м., 2Н), 1,60 (м., 2Н), 1,501,20 (м., 8Н).
9-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонаноевой кислоты метиловый эфир (13-4).
Смесь 13-3 (8,5 г, 28 ммоль), 10% Рб/С (1,7 г) и этанола (140 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 20 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через целитную прокладку и концентрируют с получением продукта 13-4 в виде бледно-желтого масла.
ТСХ Ш=0,45 (силикагель, Е!ОАс).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,06 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,33 (д., 1=8 Гц, 1Н), 3,68 (с., 3Н), 3,40 (м, 2Н), 2,70 (м., 2Н), 2,53 (м., 2Н), 2,30 (м., 2Н), 1,90 (м., 2Н), 1,60 (м., 4Н), 1,50-1,20 (м., 8Н).
9-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота (13-5).
Раствор 13-4 (8,2 г, 27 ммоль), 1Ν ЫаОН (30 мл) и метанола (134 мл) перемешивают при температуре 0°С в течение 72 ч. Затем метанол выпаривают, остаток растворяют в Н2О (30 мл) и нейтрализуют 1Ν НС1 с получением белого осадка. Указанное твердый материал собирают фильтрованием и высушивают при 50°С с получением продукта 13-5.
ТСХ Ш=0,53 (силикагель, этанол/ХН4ОН/ Н2О, 20:1:1).
Ή ЯМР (300 МГц, СО;ОО) δ 7,36 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,46 (д., 1=8 Гц, 1Н), 3,44 (м., 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,60 (м., 2Н), 2,22 (м., 2Н), 1,90 (м., 2Н), 1,62 (м., 4Н), 1,40-1,30 (м., 8Н).
9-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонаноил [(-)-4-бензил-2-оксазолидинон] (13-6).
К суспензии 13-5 (5,6 г, 19 ммоль), ТГФ (97 мл) и Ые!3 (3,2 мл, 23 ммоль) добавляют по каплям при -78°С триметилацетилхлорид (2,6 мл, 21 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 0°С, затем вновь охлаждают до -78°С и обрабатывают (8)-(-)-4-бензил-2-оксазолидиноном лития (18 мл, 29 ммоль; 1,6М раствор в ТГФ). Затем реакционную смесь нагревают до 0°С в течение 1 ч и вливают в Е!ОАс (300 мл) и насыщ. ЫаНСО3 (30 мл). Органическую фазу промывают насыщ. ЫаНСО3, Н2О, солевым раствором, высушивают (Мд8О4) и концентрируют. Флэшхроматография (силикагель, Е!ОАс) дает продукт 13-6 в виде масла.
ТСХ ИГ=0.53 (силикагель, Е!ОАс).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,40-7,15 (м., 5Н), 7,03 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,33 (д., 1=8 Гц, 1Н), 4,67 (м., 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,40 (м., 2Н), 3,29 (1Н), 3,00-2,73 (м., 3Н), 2,68 (м., 2Н), 2,53 (м., 2Н), 1,90 (м., 2Н), 1,63 (м., 4Н), 1,40-1,30 (м., 8Н).
2-Азидо-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонаноила амид (13-7).
К раствору 13-6 (19,4 ммоль) и ТГФ (65 мл) при -78°С добавляют КНМО8 (89 мл, 44,6 ммоль, 0,5М раствор в ТГФ). По истечении 30 мин через канюлю добавляют трисилазид (9,0 г, 29 ммоль) в ТГФ (50 мл). Через 3 мин реакцию гасят добавлением по каплям АсОН (6,9 мл) и убирают охлаждающую баню. Через 20 ч реакционную смесь вливают в Е!ОАс (300 мл) и насыщ. №1НСО3 (60 мл). Органическую фазу промывают насыщ. ХаНСО3, Н2О и солевым раствором, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель, 5-20% изопропанол/ЕЮАс) дает продукт 13-7 в виде масла.
ТСХ Ш=0,47 (силикагель, 5% ΝΉ3, насыщ. этанол/ЕЮАс).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,03 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,34 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,30 (шс., 1Н), 5,77 (шс, 1Н), 4,82 (шс., 1Н), 3,97 (м., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 2,68 (м., 2Н), 2,50 (м., 2Н), 2,00-1,20 (м., 1 4Н).
2-Амино -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонаноила амид (13-8).
Смесь 13-7 (0,4 г, 1,2 ммоль), этанола (6 мл) и 10% Рб/С (0,4 г) перемешивают в атмосфере водорода в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через целитную прокладку и концентрируют с получением продукта 13-8 в виде масла.
ТСХ РГ=0,82 (силикагель, этанол/ЫН4ОН/Н2О, 10:1:1).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,10 (м., 1Н), 7,08 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,35 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,30 (шс., 1Н), 5,48 (шс, 1Н), 5,13 (шс., 1Н), 3,40 (м.,
4Н), 2,70 (м., 2Н), 2,53 (м., 2Н), 2,00-1,20 (м., 1 4Н).
2-Амино -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (13-9).
Раствор 13-8 (0,3 г, 1,0 ммоль) и 6Ν НС1 (10 мл) нагревают при 50°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают конц. НС1 (1 мл) и нагревают еще в течение 5 ч. После этого реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в Н2О и нейтрализуют с использованием конц. NИ4ОН с образованием осадка. Фильтрование и затем высушивание под вакуумом при 40°С дает продукт 13-9 в виде серого твердого вещества.
ТСХ К£=0,90 (силикагель, этанол/ΝΗ.4ОН/ Н2О, 10:1:1).
Ή ЯМР (300 МГц, 1РО) δ 7,00 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,37 (д., 1=8 Гц, 1Н), 3,10 (м., 2Н), 3,00 (м, 1Н), 2,45 (м., 2Н), 2,27 (м., 2Н), 1,63 (м., 2Н), 1,30 (м., 4Н), 1,05 (м., 8Н).
2(8)-(Бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (13-10).
Раствор 13-9 (0,27 г, 0,88 ммоль) в смеси Н2О/диоксан (2:1, 4,4 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют к нему по каплям 1Ν №ОН до достижения величины рН 10,5. Затем реакционную смесь обрабатывают РБ8О2С1 (0,23 г, 1,3 ммоль) в диоксане (750 мкл), поддерживая значение рН на уровне 10,5 за счет добавления 1Ν №1ОН Через 15 мин значение рН доводят до 7 с помощью 1Ν НС1 с образованием белого осадка. Указанный осадок собирают фильтрованием и растирают с Е!ОАс и затем с диэтиловым эфиром с получением продукта 13-10 в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1РО) δ 7,50 (м., 2Н), 7,10 (м., 3Н), 6,95 (д., 1=8 Гц, 1Н), 6,20 (д., 1=8 Гц, 1Н), 4,60 (м., 1Н), 3,04 (м, 2Н), 2,40 (м., 2Н), 2,23 (м., 2Н), 1,63 (м., 2Н), 1,20 (м., 4Н), 1,08 (м., 8Н).
3-(6,7,8,9-Тетрагидробензо[Ь][1,8]нафтиридин-8-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир (14-2).
Раствор 2-аминопиридин-3-карбальдегида (1-3) (0,244 г, 2,0 ммоль) и 3-(3-оксоциклогексил)пропионовой кислоты этилового эфира (141) (0,245 г, 2,0 ммоль) (относительно способа получения см. РК. ХУЕешап е! а1., I. Ат. СНет. 8ос., 1970, 92, 956-962) в этаноле (10 мл) обрабатывают Ь-пролином (0,230 г, 2,00 ммоль) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем раствор охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (10% ацетон в СН2С12) с получением продукта 14-2.
'|| ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 9,02-9,00 (м., 1Н), 8,09-8,06 (м., 1Н), 7,84-7,37 (м., 1Н), 7,27 (с., 1Н), 4,15 (к., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,43-3,35 (м., 1Н), 3,31-2,98 (м., 4Н), 2,84-2,75 (дд., 1=11, 16 Гц, 1Н), 2,47 (т., 1=7,8 Гц, 2Н), 2,10-1,77 (м., 3Н), 1,57-1,51 (м, 1Н), 1,27 (т., 1=7,2 Гц, 3Н) ррт.
3-( 1,2,3,4,6,7,8,9-Октагидробензо [Ь][1,8] нафтиридин-8-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир (14-3).
Смесь 14-2 (0,298 г, 1,05 ммоль) и Рб на угле (0,060 г) в этаноле (10 мл) помещают в атмосферу Н2 под давлением 1 атм (1,01х105 Па) и перемешивают в течение 12 ч. Затем раствор концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (5% МеОН в СН2С12) с получением продукта 14-3.
'|| ЯМР (300 МГц, С12С13) δ 6,88 (с., 1Н), 4,70 (с., 1Н), 4,13 (к., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,37 (м., 2Н), 2,80-2,58 (м., 5Н), 2,42-2,27 (м., 3Н), 1,93-1,65 (м., 6Н), 1,25 (т., 1=7,2 Гц, 3Н) ррт.
3-(1,2,3,4,6,7,8,9-0 ктагидробензо[Ь][1,8] нафтиридин-8-ил)пропионовая кислота (14-4).
Раствор 14-3 (0,180 г, 0,62 ммоль) и №1ОН (1,24 мл 1Ν раствора, 1,24 ммоль) в ТГФ/Н2О (5 мл/5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем раствор концентрируют. Остаток растирают с Е!2О, получая продукт 14-4.
'|| ЯМР (300 МГц, СО;ОО) δ 6,91 (с., 1Н), 2,75-2,58 (м., 6Н), 2,29-2,15 (м., 5Н), 1,96-1,62 (м., 5Н), 1,34-1,27 (м., 1Н) ррт.
(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил) -3-(3(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо[Ь][1,8]нафтиридин-8-ил)пропиониламино)пропионовой кислоты этиловый эфир (14-5).
Раствор 14-4 (0,110 г, 0,39 ммоль), βаминоэфира 6-6 (0,106 г, 0,39 ммоль), ЭДК (0,075 г, 0,39 ммоль), НОВТ (0,053 г, 0,39 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,164 мл, 1,17 ммоль) в дегазированном ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем концентрируют раствор. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением продукта 14-5.
Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌ3θΌ) δ 7,19 (с., 1Н),
7.12- 7,07 (м., 1Н), 6,79-6,76 (м., 1Н), 6,69 (шс., 1Н), 5,49-5,26 (м., 1Н), 4,52-4,45 (м., 2Н), 4,05 (к., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,41-3,38 (м., 2Н), 3,15-3,10 (т., 1=8,5 Гц, 2Н), 2,78-2,68 (м., 3Н), 3,59 (м, 2Н), 2,37-2,21 (м., 5Н), 1,61-1,70 (м., 5Н), 1,38 (м., 1Н), 1,18-1,14 (т., 1=7,0 Гц, 3Н) ррт.
3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3 -(3 (1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо[Ь][1,8]нафтиридин-8-ил)пропиониламино)пропионовая кислота (14-6).
Раствор 14-5 (0,050 г, 0,105 ммоль) и водного 1Ν ΝαΟΗ (0,210 мл, 0,210 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем раствор концентрируют. Остаток растирают с Εΐ2Ο и собирают белый твердый материал с получением продукта 14-6.
Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 7,41 (с., 1Н),
7.12- 7,10 (д., 1=7,3 Гц, 1Н) (м., 1Н), 6,80-6,78 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,70 (с., 1Н), 5,38 (м., 1Н), 4,43 (м., 2Н), 3,43 (м., 4Н), 3,17 (м., 2Н), 2,78 (м., 3Н), 2,61 (м., 2Н), 2,36 (м, 3Н), 1,95 (м., 2Н), 1,77 (м., 4Н), 1,40 (м., 1Н) ррт.
Схема 15
2- Оксо-6-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 -ил)гексилфосфоновой кислоты диметиловый эфир (15-1).
Раствор диметилметилфосфоната (13,20 г,
106,5 ммоль) в безводном ТГФ (165 мл) охлаждают до температуры -78°С и добавляют к нему по каплям 2,5М п-Ви11 (42,3 мл). После перемешивания при температуре -78°С в течение 45 мин добавляют по каплям раствор эфира 1-5 (6,6 г, 26,6 ммоль) в ТГФ (35 мл), и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при -78°С, гасят реакцию добавлением насыщ. ΝΠΓ'Ί (100 мл) и затем проводят экстракцию этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты высушивают (Мд§О4), фильтруют и концентрируют с получением желтого масла. Хроматография на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) дает продукт 15-1 в виде желто го масла.
КГ (силикагель, 5% МеОН/СН2С12)=0,20.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,05 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,34 (д., 1=7,32 Гц, 1Н), 4,80 (шс., 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,75 (с., 3Н), 3,4 (м., 2Н), 3,08 (д., 1=22,7 Гц), 2,7-2,5 (м., 6Н), 1,91 (м., 2Н), 1,68 (м., 4Н).
3- (Xинолин - 3-ил) -7-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2 -ил) -(Е)-гепт-1 -ен-3-он (15-3).
Кетофосфонат 15-1 (2,0 г, 5,9 ммоль), безводный Ь1С1 (250 мг, 5,9 ммоль) и 3-хинолинкарбоксальдегид 5-1 (0,77 г, 4,9 ммоль) в безводном ацетонитриле (60 мл) обрабатывают ΌΒυ (0,73 мл, 5,88 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и полученный остаток распределяют между солевым раствором и метиленхлоридом. Органический слой отбирают, высушивают и концентрируют с получением желтого твердого вещества, которое повторно кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны, что дает продукт 15-3 в виде желтовато-белого твердого вещества.
КГ (силикагель; 5% МеОН/СН2С12)=0,45.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 9,05 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,23 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д., 1=8,5 Гц, 1Н), 7,87 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,81 (т., 1=7,5 Гц,
1Н), 7,68 (д., 1=16 Гц, 1Н), 7,58 (т., 1=7,5 Гц,
1Н), 7,05 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,95 (д., 1=16 Гц,
1Н), 6,34 (д., 1=7,32 Гц, 1Н), 4,80 (шс., 1Н), 3,4 (м, 2Н), 2,7-2,5 (м., 6Н), 1,91 (м., 2Н), 1,68 (м., 4Н).
3-(Хинолин-3-ил)-7-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)-(Е)-гепт-1 -ен-3 -ол (15-4).
Раствор 15-3 (1,33 г, 3,58 моль) в безводном ТГФ (150 мл) охлаждают до -78°С и затем к нему добавляют по каплям 1-Ви2Л1Н (10,75 мл, 10,75 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 20 мин, затем реакцию гасят этилацетатом (20 мл), нагревают до комнатной температуры, добавляют 1М раствор тартрата калия-натрия (25 мл) и пе ремешивают в течение 4 ч. Смесь экстрагируют этилацетатом (2x150 мл), высушивают, фильтруют и выпаривают с получением продукта 15-4 в виде желтовато-белого твердого вещества.
Я£ (силикагель, 10% МеОН/СН2С12)=0,10.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 9,05 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,15 (д., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,13 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,87 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,.81 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,58 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,05 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,86 (д., 1=16 Гц, 1Н), 6,45 (дд., 1=16, 6,5 Гц, 1Н), 6,37 (д., 1=7,32 Гц, 1Н), 4,80 (шс., 1Н),
4,4 (м, 1Н), 3,4 (м., 2Н), 2,75 (м., 2Н), 2,62 (м., 2Н), 1,91 (м., 2Н), 1,72 (м., 4Н), 1,55 (м., 2Н).
3-(Хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)-(Е)-нон-4-еноевой ки- слоты этиловый эфир (15-5).
Раствору аллилового спирта 15-4 (1,4 г, 3,75 ммоль) в триэтилортоацетате (64 мл) обрабатывают пропионовой кислотой (0,014 мл, 0,19 ммоль) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь обрабатывают раствором смеси (1:1) насыщ. солевого раствора/ 1Ν НС1 (50 мл) и затем экстрагируют СН2С12 (3x125 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщ. NаНСО3, высушивают, фильтруют и выпаривают. Хроматография на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) дает продукт 15-5 в виде желтого стеклоподобного материала.
Я£ (силикагель, 5% МеОН/СН2С12)=0,25.
1Н ЯМР (300 МГц, δ 9,08 (шс., 1Н),
8,92 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,15 (д., 1=8,5 Гц,1Н),
7,96 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д., 1=7,5 Гц,1Н),
7,71 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,54 (т., 1=7,5 Гц,1Н),
7,05 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,25 (д., 1=7,32 Гц,1Н),
5,6 (м., 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,05 (м., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 2,75 (м., 2Н), 2,65 (м., 2Н), 2,58 (м., 2Н), 2,01 (м., 2Н), 1,91 (м., 2Н), 1,65 (м., 2Н), 1,45 (м., 2Н), 1,08 (т., 1=7,5 Гц, 3Н).
3(8 или Я)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты этиловый эфир и 3(Я или 8)(хинолин-3-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты этиловый эфир (15-6а и 156Ь).
Раствор 15-5 (1,0 г, 2,25 ммоль) в ЕЮН обрабатывают 10% Рб на С (200 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч в среде водорода, создаваемой газовым баллоном. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и затем выпаривают растворитель с получением смеси энантиомеров в виде бесцветного стеклоподобного материала.
Я£ (силикагель, 5% МеОН/СН2С12)=0,25.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,81 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,60 (шс., 1Н), 8,15 (д., 1=8,5 Гц,1Н),
7,96 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д., 1=7,5 Гц,1Н),
7,71 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,54 (т., 1=7,5 Гц,1Н),
7,15 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,25 (д., 1=7,32 Гц,1Н),
4,05 (м., 2Н), 3,40 (м., 2Н), 3,25 (м., 1Н), 2,75 (м., 2Н), 2,65 (м., 2Н), 2,58 (м., 2Н), 1,87 (м., 2Н),
1,81 (м., 2Н), 1,75 (м., 2Н), 1,25 (м., 4Н), 1,08 (т., 1=7,5 Гц, 3Н).
Энантиомеры 15-6а и 15-6Ь разделяют на колонке СЫга1рак ΆΌ размером 250x20 мм (скорость течения = 8 мл/мин, А:В = 50:50) (А = 0,1% диэтиламин/гексан, В = 1-пропанол). Я! для 15-6а = 18,8 мин, для 15-6Ь = 20,9 мин.
3(Я или 8)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (15-7а).
Раствор 15-6а (193 мг, 0,43 ммоль) в 50% водном ТГФ (10 мл) обрабатывают твердым ЫОН (27 мг, 0,65 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем нейтрализуют 1Ν НС1. Хроматография на силикагеле (50% А: 50% ЕЮ Ас) (А = 20:1:1 ЕЮН:NН4ОН:Н2О) дает продукт 15-7а в виде бесцветного стеклоподобного материала.
Я£ (силикагель, 50% А: ЕЮАс) = 0,45.
' Н ЯМР (300 МГц, δ 10,2 (шс., 1Н),
8,92 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,15 (д., 1=8,5 Гц,1Н),
7,96 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д., 1=7,5 Гц,1Н),
7,71 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,54 (т., 1=7,5 Гц,1Н),
7,05 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,25 (д., 1=7,32 Гц,1Н),
5,6 (м., 2Н), 3,56 (м., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 2,75 (м., 2Н), 2,65 (м., 2Н), 2,58 (м., 2Н), 2,01 (м., 2Н), 1,91 (м., 2Н), 1,65 (м., 2Н), 1,45 (м., 2Н).
3(8 или Я)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (15-7Ь).
Это соединение получают из 15-6Ь, как указано выше для 15-7а.
ОМе 1.0Ι3Ο2Ρίι(Νθ2)2 ОМе
I 2. РЬ3Р, ΟΕΑϋ, МеОНI
Ι^Ν 3. НЗСН2СО2Н, ΕΙ,Ν^''Ν и --- о
η2ν^°°2Ε1
16-5
16-6. Н,=Н. Η2=30206Η4(Ν02)2 16-7. Н,=Ме, %=ЗО2С6Н4(НО2)2
16-8. Н,=Ме, Н^Н
ОМе / 1,РуСШ
1 /2. Ν30Η (ац)
Π ζ
0 М О
Н
оосх Ме
16-9. Н=Е1 16-10. Н=Н
5-Бром-2-метоксипиридин (16-2).
К раствору КОН (4,2 г, 0,075 моль) в воде (750 мл) добавляют 2-метоксипиридин 16-1 (16,4 г, 0,15 моль), затем по каплям добавляют бром (24 г, 0,15 моль) в 1Ν безводном КВг (750 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют до щелочной реакции твердый ЫаНСО3 и раствор экстрагируют СНС13 (3x500 мл). Органический слой промывают 10% Να^Θ^ затем солевым раствором, высушивают над №ь8О+ фильтруют и удаляют растворитель под вакуумом. Полученное темно-коричневое масло состоит преимущественно из желаемого продукта 16-2 и используется в таком виде на следующей стадии.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 3,91 (3Н, с.), 6,66 (1Н, д.), 7,62 (1Н, дд.), 8,20 (1Н, д.).
Этил 3 -(6-метоксипиридин-3 -ил)акрилат (16-3).
Раствор 5-бром-2-метоксипиридина 16-2 (74,3 г, 0,4 моль), этилакрилата (150 мл, 1,4 моль), триэтиламина (150 мл, 1,08 моль), ацетата палладия (10 г, 0,045 моль) и три-отолилфосфина (20 г, 0,066 моль) в 100 мл ацетонитрила дегазируют аргоном в течение 10 мин. Смесь нагревают при 90°С в течение 12 ч, после чего летучие продукты удаляют под вакуумом. Добавляют толуол (300 мл) и смесь вновь концентрируют. Добавляют диэтиловый эфир (300 мл) и смесь фильтруют через прокладку силикагеля, проводя элюцию 800 мл диэтилового эфира. После удаления диэтилового эфира остаток хроматографируют на силикагеле, проводя элюцию смесью Е1ОАс/гексан, вначале в соотношении 1:19 и затем в соотношении 1:9 с получением продукта 16-3 в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1ХЧ 3) δ 1,34 (3Н, т.), 3,97 (3Н, с.), 4,26 (2Н, к.), 6,34 (1Н, д.), 6,76 (1Н, д.), 7,63 (1Н, д.), 7,77 (1Н, дд.), 8,27 (1Н, д.).
Ы-бензил-(Я)-а-метилбензил-3(8)-(6метоксипиридин-3 -ил)-в-аланина этиловый эфир (16-4).
К раствору Ы-бензил-(К.)-а-метилбензиламина (97,5 г, 462 ммоль) в ТГФ (750 мл) при 0°С добавляют н-бутиллитий (2,5М концентрации в гексанах, 178,5 мл, 446 ммоль). Полученный темно-фиолетовый раствор перемешивают при 0°С в течение 20 мин, охлаждают до -78°С и затем в течение 60 мин добавляют эфир 16-3 (63,7 г, 308 ммоль) в ТГФ (250 мл). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, после чего с помощью канюли его добавляют в насыщенный раствор ΝΉ4Ο, проводят экстракцию с использованием Е1ОАС, промывают водой, затем солевым раствором, высушивают и концентрируют под вакуумом с получением масла. Хроматография на колонке (силикагель, гексан/Е1ОАс, 9:1 и затем 4:1) дает продукт 16-4 в виде масла с примесью Νбензил-(Я)-а-метилбензиламина. Указанное масло отбирают 5% АсОН в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром (4х). Органические слои высушивают над Мд§О4 и удаляют растворитель с получением целевого соединения 16-4.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,08 (3Н, т.), 1,27 (3Н, д.), 2,52 (1Н, дд.), 2,62 (1Н, дд.), 3,66 (1Н, д.), 3,70 (1Н, д.), 3,93 (3Н, с.), 3,95 (2Н, м.), 4,41 (1Н, дд.), 6,74 (1Н, д.), 7,15-7,45 (10Н, м.), 7,64 (1Н, дд.), 8,15 (1Н, д.).
3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-в-аланина этиловый эфир (16-5).
К дегазированному (аргон) раствору эфира 16-4 (70 г) в Е!ОН (250 мл), НОАс (25 мл) и воды (2 мл) добавляют 2% Рб(ОН)2 на угле. Смесь помещают в среду газообразного водорода, создаваемого баллоном, и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч. После фильтрования через целит (промывание Е!ОАс) растворитель удаляют под вакуумом с получением воскообразного твердого материала. Указанный материал растворяют в 200 мл воды и проводят экстракцию диэтиловым эфиром (2x200 мл). Водный слой обрабатывают твердым К2СО3 до полного насыщения и затем экстрагируют Е!ОАс (4x200 мл). После высушивания над Мд§О4 растворитель удаляют под вакуумом с получением целевого соединения 16-5 в виде масла, которое затвердевает при замораживании.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,23 (3Н, т.), 2,61 (1Н, дд.), 2,68 (1Н, дд.), 3,92 (3Н, с.), 4,15 (2Н, к.), 4,41 (1Н, дд.), 6,93 (1Н, д.), 7,62 (1Н, дд.), 8,13 (1Н, д.).
3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты этиловый эфир (16-6).
Раствор аминоэфира 16-5 (3,0 г, 13,0 ммоль) в СН2С12 (20 мл) обрабатывают водным №1НСО3 (4,4 г в 20 мл Н2О). Добавляют 2,4динитробензолсульфонилхлорид (4,3 г, 16 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Раствор экстрагируют СН2С12 (3x40 мл) и объединенные органические растворы промывают насыщенным водным ЫаНСО3 (40 мл) и солевым раствором (40 мл). После этого раствор высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (СН2С12/МеОН, 97:3) с получением желаемого продукта 16-6.
ТСХ КГ=0,45 (5% метанол/дихлорметан).
3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-[метил-(4нитробензолсульфонил)амино]пропионовой кислоты этиловый эфир (16-7).
К раствору сульфонамида 16-6 (4,5 г, 10 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют трифенилфосфин (3,9 г, 15 ммоль). К указанному раствору добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (2,4 мл, 15 ммоль) в ТГФ/МеОН (10 мл/2,02 мл). Происходит интенсивная экзотермическая реакция, и далее реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Коричневую смесь концентрируют. Темный маслянистый осадок очищают флэшхроматографией (40% ЕЮЛс/гексаны) с получением желаемого продукта 16-7.
ТСХ КГ=0,37 (40% этилацетат/гексаны).
3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -метиламинопропионовой кислоты этиловый эфир (16-8).
Раствор сульфонамида 16-7 (4,7 г, 10 ммоль) в СН2С12 (50 мл) обрабатывают триэтиламином (2,8 мл, 20 ммоль) и меркаптоуксусной кислотой (1,04 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Полученный зеленый раствор разбавляют Е1ОАс (500 мл) и промывают насыщенным водным раствором №1НСО3 (150 мл), водой (3x100 мл) и солевым раствором (3x100 мл). После этого раствор высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют до состояния черного масла. Указанный остаток очищают флэш-хроматографией (5%
МеОН/СН2С12) с получением желаемого продукта 16-8.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,07 (д., 1=2,4 Гц, 1Н), 7,57 (м., 1Н), 6,73 (м., 1Н), 4,11 (к., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,93 (с., 3Н), 2,72 (м., 2Н), 1,21 (т., 1=7,3 Гц, 3Н) ррт.
3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -[Ν-метил-
3-(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо[Ь][1,8]нафтиридин-8-ил-пропионил)амино]пропионовой кислоты этиловый эфир (16-9).
Рацемический трициклический эфир 14-3 разрешают методом хиральной ВЭЖХ (колонка С1пгасе1 ОЭ. размером 25x2 мм, при проведении элюции смесью гексаны/изопропанол/0,1% диэтиламин в соотношении 95:5 со скоростью течения 8 мл/мин; Кт=6,48 и 7,21 мин). Более полярный энантиомер гидролизуют с получением карбоксилата 14-4а. К раствору 14-4а (0,175 г, 0,62 ммоль) в ДМФ/Ш НС1 (10 мл/0,62 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,540, 3,10 ммоль), аминоэфир 16-8 (0,162 г, 0,68 ммоль) в ДМФ (2 мл) и РуСЬИ (0,224 г, 0,62 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре раствор концентрируют и ос таток распределяют между Е1ОАс (20 мл) и насыщенным водным NаΗСО3 (20 мл). Органический раствор промывают солевым раствором (10 мл), высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (5% МеОН/СН2С12) с получением желаемого амида 16-9.
ТСХ КГ=0,28 (5% метанол/дихлорметан).
3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-Щ-метил3-(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо[Ь][1,8]нафтиридин-8-ил-пропионил)амино]пропионовая кислота (16-10).
Раствор эфира 16-9 (0,133 г, 0,28 ммоль) в МЕОН/ТГФ/Н2О (1 мл/1 мл/1 мл) обрабатывают 1Ν водным №1ОН (0,56 мл, 0,56 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре смесь концентрируют и полученный водный остаток нейтрализуют 1Ν водной НС1 (0,56 мл). Остаток очищают флэшхроматографией (15% ЕЮН/15% Е1оАс/1% водн. ΝΗ^^^, Н2О) с получением целевой кислоты 16-10.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) смесь ротамеров: δ 8,07 (м., 1Н), 7,62 (м., 1Н), 7,35 (м., 1Н), 6,80 (м., 1Н), 6,38 (м., 1Н), 4,90 (с., 3Н), 3,45 (м., 1Н), 3,75 (м., 13Н), 1,93 (м., 7Н), 1,42 (м., 1Н) ррт.
Схема 17
3-Бензилоксикарбониламино-2-(3-фторфенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (17-2).
К перемешанному раствору ЛДА (9,43 мл, 2,0М раствор в ТГФ, 18,86 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78°С добавляют раствор этилового эфира 3-фторфенилуксусной кислоты 17-1 (3,12 г, 17,15 ммоль) в ТГФ (5 мл). По прошествии 10 мин добавляют раствор аминометилбензотриазола (4,8 г, 17,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) и раствор медленно в течение 5 ч нагревают до комнатной температуры. Реакцию гасят насыщенным водным раствором Ν^Ο, экстрагируют Е1ОАс (3x40 мл) и объединенные органические растворы промывают солевым раствором (50 мл). Затем органический раствор высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (20% этилаце тат/гексаны) с получением целевого продукта 17-2.
ТСХ КГ=0,19 (20% этилацетат/гексаны).
2-(3-Фторфенил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропио новая кислота (17-5).
Через раствор эфира 17-2 (0,47 г, 1,36 ммоль) в ЕЮН (15 мл) пропускают аргон и затем добавляют в указанный раствор РД/С (0,047 г). Полученную гетерогенную смесь помещают на 12 ч в условия 1 атм (1,01х105 Па) Н2. Смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением амина 17-3 (0,30 г, 100%) в виде бледно-желтого масла. Перемешанный раствор кислоты 1-6 (0,09 г, 0,33 ммоль), амина 17-3 (0,071 г, 0,33 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,11 мл, 0,99 ммоль) в СНзСN (5 мл) обрабатывают БОФ-реагентом (0,15 г, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре смесь концентрируют и остаток перерастворяют в СН2С12 (30 мл). Органический раствор промывают насыщенным водным NаНСОз (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Раствор высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением 0,140 г неочищенного продукта присоединения 17-4. Эфир 17-4 (0,140 г, 0,33 ммоль) растворяют в МеОН/ ТГФ (2 мл/5 мл) и обрабатывают 1Ν водным ЫОН (1,0 мл). Раствор перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Целевой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Н2О/МсСН градиент от 95:5 до 5:95) с получением кислоты 17-5.
1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,58 (д., 1=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (м., 1Н), 7,13 (м., 3Н), 6,59 (д., 1=7,6 Гц, 1Н), 3,89 (т., 1=7,3 Гц, 1Н), 3,64 (м., 2Н), 3,56 (м., 2Н), 2,80 (т., 1=6,1 Гц), 2,65 (м., 2Н), 2,19 (м., 2Н), 1,96 (м., 2Н), 1,58 (м., 4Н) ррт.
6-Метоксипиридин-3 -карбоксальдегид (182).
К раствору н-бутиллития (3,46 мл, 1,6М раствора в гексанах) в ТГФ (18 мл), охлажденному до -78°С, добавляют раствор 5бром-2-метоксипиридина Цойпкоп С.К., 8ш8ота Ν.8. Те!гайеДгоп ЬеД. 1998, 39, 2059) 18-1 (1,04 г, 5,53 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную гетерогенную смесь перемешивают в течение 40 мин и затем добавляют чистый ДМФ (1,5 мл). Раствор перемешивают в течение 90 мин при температуре -78°С и затем реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ.·|Ο1 (2мл). Убирают охлаждающую баню и смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют ЕЮЛс (2x30 мл) и объеди ненныеорганические растворы промывают солевым раствором, высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением целевого альдегида 18-2.
ТСХ КГ = 0,45 (10% этилацетат/гексаны).
3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота (18-3).
Карбоксальдегид 6-метоксипиридина 18-2 превращают в кислоту 18-3, как указано для схемы 15.
!Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,31 (м., 1Н),
8,19 (с., 1Н), 7,59 (м., 1Н), 7,45 (м., 1Н), 6,60 (м.,
1Н), 4,16 (с., 3Н), 3,51 (м., 2Н), 3,20 (м., 1Н),
2,79 (м., 6Н), 1,95 (м., 2Н), 1,71 (м., 4Н), 1,37 (м.,
Н ) ррт.
3(К или 8)-(пиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота и 3(8 или К)-(пиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота (19-3а и 19-3Ь).
Карбоксальдегид 5-пиримидина 19-1 (Кйо, Т., АЬий, Υ. Р., 8уп1йеДс Сотт. 1994, 34, 253) превращают в кислоту 19-2, как указано для схемы 15. Методом ВЭЖХ (колонка СЫгасе1 ОЭ, размером 25x2 мм, элюция градиентом от 90/10 до 40/60 смеси гексаны/изопропанол/0,1% диэтиламин в течение 60 мин со скоростью течения 7,0 мл/мин) проводят разделение энатиомеров рацемического этилового эфира 19-2 с получением двух энантиомеров (КТ=7,79 мин и
8,72 мин). Гидролиз полученных оптически активных эфиров, проведенный как указано для схемы 15, дает кислоты 19-3а и 19-3Ь.
!Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 9,01 (с., 1Н), 8,71 (с., 2Н), 7,57 (д., 1=7,4 Гц, 1Н), 6,59 (д., 1=7,4 Гц, 1Н), 3,49 (м., 2Н), 3,12 (м., 1Н), 2,72 (м., 6Н), 1,72 (м. , 4Н), 1,30 (м., 6Н) ррт.
Схема 20
он Η
20-1
ΡΜΝΤ12, Εί3Ν Γ 2=25, ζ > 20-3. Α=ΟΤί
Ρά(ΟΑο)2, йррр, СО (д) С 2η.4. Н=СНО
Бензофуран-6-ол (20-2).
К раствору 6-гидрокси[2Н]бензофуран-3она 20-1 (7,84 г, 62,2 ммоль) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (8,17 г, 80,9 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорид (10,32 г, 68,4 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч раствор разбавляют Е!2О (300 мл) и промывают насыщенным водным раствором ИН4С1 (150 мл) и солевым раствором (100 мл). Раствор высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением бензофуранона в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии, и больше его не очищают. Раствор указанного кетона (44,2 г, 167 ммоль) в 400 мл МеОН обрабатывают при комнатной температуре четырьмя одинаковыми порциями NаΒН4 (9,5 г, 251 ммоль,
1,5 экв.) до завершения реакции по данным ТСХ (~1 ч). Реакцию гасят добавлением ацетона (10 мл). Затем указанную смесь обрабатывают при комнатной температуре 3Ν водной НС1 до завершения реакции по данным ТСХ (==24 ч). Полученный раствор концентрируют под вакуумом до объема 150 мл и далее экстрагируют его с использованием Е!ОАс (2x250 мл). Объединенные органические экстракты высушивают (№28О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают флэшхроматографией (30% ЕЮАс/нексаны), что дает фенол 20-2 (99%).
ТСХ КГ=0,35 (30% этилацетат/гексаны).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,53 (д., 1=1,5 Гц, 1Н), 7,41 (д., 1=6,3 Гц, 1Н), 7,1 (шс., 1Н), 6,81-6,78 (дд., 1=1,5, 6,3 Гц, 1Н), 6,69 (д., 1=1,5 Гц, 1Н) ррт.
Бензофуран-6-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (20-3).
Раствор бензофуран-6-ола 20-2 (4,00 г,
29,85 ммоль) и Ν-фенилтрифлимида (10,66 г,
29,85 ммоль) в СН2С12 (150 мл), охлажденный до 0°С, обрабатывают триэтиламином (5,37 мл,
3,92 г, 38,81 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 90 мин и разбавляют Е!2О (200 мл). Органический раствор промывают насыщенным водным рас твором ИН4С1 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Раствор высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (5% ЕЮАс/гексаны) с получением трифлата 20-3 в виде бесцветного масла, которое затвердевает при стоянии. ТСХ КГ=0,39 (10% этилацетат/гексаны).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,72 (д., 1=1,0 Гц, 1Н), 7,63 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (шс., 1Н),
7,20 (дд., 1=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 6,82 (шс., 1Н) ррт.
Бензофуран-6-карбальдегид (20-4).
Раствор трифлата 20-3 (0,798 г, 3,00 ммоль), Рй(ОАс)2 (13,5 мг, 0,060 ммоль) и дифенилфосфинопропана (24 мг, 0,060 ммоль) в ДМФ (15 мл) нагревают до 70°С при осторожном пропускании через него потока СО (газ). Добавляют триэтиламин (1,66 мл, 12 ммоль) и затем триоктилсилан (2,70 мл, 6,0 ммоль).
Раствор выдерживают при 70°С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем указанный раствор разбавляют водой (10 мл). Смесь экстрагируют Е!2О (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (10 мл), высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (5% ацетон/гексаны) с получением целевого альдегида
20-4.
ТСХ КГ=0,39 (10% этилацетат/гексаны).
3-(2,3-Дигидробензофуран-6-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (20-5).
Альдегид 20-4 превращают в кислоту 20-5, как показано на схеме 15.
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,3 (м., 1Н),
7,11 (м., 1Н), 6,8 (м., 1Н), 6,62 (с., 1Н), 6,35 (м., 1Н), 4,5 (м., 2Н), 3,51 (м., 2Н), 3,15 (м., 3Н), 2,61 (м., 5Н), 1,91 (м., 3Н), 1,72 (м., 4Н), 1,4 (м., 6Н) ррт.
[4-(Метоксиметилкарбамоил)бутил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (21-2).
Ν-Бок-аминовалериановую кислоту 21-1 (92 ммоль) растворяют в СНзСN (300 мл) и затем добавляют НС1-НММе)ОМе (10,8 г, 110 ммоль), ЭДК (17,6 г, 92 ммоль), НОВТ (12,4 г, 92 ммоль) и ΝΜΜ (61 мл, 552 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают Н2О, 10% КН8О4, насыщенным NаНСОз, солевым раствором, высушивают (Мд§О4) и концентрируют с получением амида
21-1 в виде коричневого масла.
ТСХ ВГ=0,67 (силикагель/этилацетат).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 4,66 (с., 1Н), 3,68 (с., 3Н), 3,18 (с., 3Н), 3,13 (т., 2Н, 6 Гц), 2,45 (м., 2Н), 1,65 (м., 2Н), 1,53 (м., 2Н), 1,44 (с., 9Н).
(5-Оксо-5 -хинолин-3 -ил-пентил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (21-3).
К перемешанному раствору 3-бромхинолина (25 г, 120 ммоль) в диэтиловом эфире при -78° С добавляют по каплям в течение 30 мин п-Ви11 (2,5 М ТГФ, 48 мл, 120 ммоль). Через 30 мин добавляют по каплям в течение 10 мин продукт 21-2 (3,9 г, 15 ммоль), растворенный в 50 мл эфира. По прошествии 30 мин убирают охлаждающую баню. Затем через 1 ч гасят реакцию добавлением насыщенного ΝΉ4Ο. Отделяют органическую часть, промывают ее солевым раствором, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Остаток хроматографируют (силикагель, 20-50% этилацетат/гексаны) с получением продукта 21-3 в виде желтого твердого вещества.
ТСХ ВГ=0,33 (силикагель/50% этилацетат/гексаны).
7-Трет-бутоксикарбониламино-3-хинолин-
3-ил-гептаноевой кислоты метиловый эфир (215).
К перемешанному раствору триметилфосфонацетата (6,7 г, 36,5 ммоль) и ТГФ при 0°С добавляют по каплям в течение 30 мин NаНΜ^§ (1,0М ТГФ, 37 мл, 37 ммоль). Через 30 мин добавляют продукт 21-3 (3,0 г, 9,13 ммоль), растворенный в 100 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. По прошествии 1 ч реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и затем промывают насыщенным NаНСОз, солевым раствором, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Остаток хроматографируют (силикагель, 50% этилацетат/гексаны) с получением продукта 21-4 в виде желтого масла. Смесь 21-4 (3,5 г, 9,13 ммоль) и 10% Рб/на угле (1,0 г) в СН3ОН (50 мл) перемешивают в течение 6 ч под потоком водорода из баллона. После проведения фильтрования и удаления растворителя выпариванием остаток хроматографируют (силикагель, 30-50% этилацетат/гексаны) с получением продукта 21-5 в виде желтого масла.
ТСХ ВГ=0,43 (силикагель/50% этилацетат/гексаны).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,79 (д., 1Н, 1=2 Гц), 8,08 (д., 1Н, 1=9 Гц), 7,93 (с., 1Н), 7,79 (д., 1Н, 1=8 Гц), 7,68 (м., 1Н), 7,54 (м., 1Н), 4,47 (с., 1Н), 3,57 (с., 3Н), 3,30 (м., 1Н), 3,04 (м., 2Н), 2,73 (м., 2Н), 1,78 (м., 2Н), 1,45 (м., 2Н), 1,39 (с., 9Н), 1,26 (м., 2Н).
7-[(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2илметил)амино] -3 -(хинолин-3 -ил)гептаноевой кислоты метиловый эфир (21-7).
Эфир 21-5 (9,1 ммоль) растворяют в 4М НС1/диоксане (10 мл), перемешивают в течение 30 мин и затем концентрируют с получением амина 21-6 в виде желтого масла. Смесь 21-6 (900 мг, 2,5 ммоль), 3-формил-5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридина (405 мг, 2,5 ммоль), порошка молекулярных сит (2 г), ДИФЭА (0,35 мл, 2,5 ммоль) и ДКЭ (100 мл) перемешивают в течение 30 мин.
Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют №1(ОАс)3ВН (730 мг, 3,5 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и затем промывают насыщенным NаНСО3, солевым раствором и высушивают над Мд§О4. После удаления растворителя выпариванием остаток хроматографируют (силикагель, 10% [Е1ОН/ NН4ОН/Н2О, 10:10:1/хлороформ/этилацетат/
МеОН, 70:20:10]) с получением продукта 21-7 в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,79 (д., 1Н, 1=2 Гц), 8,08 (д., 1Н, 1=9 Гц), 7,93 (д., 1Н, 1=2 Гц), 7,78 (д., 1Н, 1=8 Гц), 7,67 (м., 1Н), 7,54 (м., 1Н), 7,05 (д., 1Н, 1=7 Гц), 6,39 (д., 1Н, 1=7 Гц), 4,83 (с., 1Н), 3,58 (с., 2Н), 3,57 (с., 3Н), 3,34 (м., 3Н), 2,73 (м., 4Н), 2,53 (т., 2Н, 1=7 Гц), 1,89 (м., 2Н), 1,78 (м., 2Н), 1,52 (м., 2Н), 1,24 (м., 2Н).
7-[(5,6,7,8-Т етрагидро [1,8] нафтиридин-2 илметил)амино] -3 -(хинолин-3 -ил)гептаноевая кислота (21-8).
К раствору 21-7 (0,8255 ммоль) в Е1ОН (5 мл) добавляют 1Ν №ОН (1,0 мл, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч выпаривают растворители и полученный остаток хроматографируют (силикагель, этилацетат/ЕЮН/ вода/ЯН4ОН, вначале в соотношении 20:10:1:1 и затем в соотношении 15:10:1:1), что дает продукт 21-8 в виде белого твердого вещества.
ТСХ ЯГ=0,10 (этилацетат/ЕЮН/вода/
N4^^ 10:10:1:1).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОО) δ 8,78 (д., 1Н, 1=2 Гц), 8,20 (д., 1Н, 1=2 Гц), 7,97 (д., 1Н, 1=9 Гц), 7,89 (д., 1Н, 1=8 Гц), 7,71 (м., 1Н), 7,58 (м., 1Н), 7,16 (д., 1Н, 1=7 Гц), 6,43 (д., 1Н, 1=7 Гц), 3,96 (с., 2Н), 3,36 (м., 2Н), 2,94 (м., 2Н), 2,65 (м., 2Н), 1,83 (м., 5Н), 1,69 (т., 2Н, 1=8 Гц), 1,30 (м., 2Н).
Схема 22
22-1
ΟίΒΑΙ_Η
ТНР
22-2
О3,
СН2С12, ТРА
2£4
2-4
Нд С Р” (θθ Нд)ηΒυΙί, ТНР
ио, ови,
1. Н2, Ρό/С
2. ион
4-(Хинолин-3-ил)бут-3-ен-2-он (22-1).
Диметил (2-оксопропил)фосфонат (3,1 г,
19,1 ммоль), безводный ЫС1 (972 мг, 23 ммоль) и 3-хинолина карбоксальдегид 6-1 (3,0 г, 19,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (70 мл) обрабатывают ΌΒυ (2,9 мл, 19,1 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток распределяют между солевым раствором и метиленхлоридом. Отбирают органический слой и концентрируют его, получая желтое твердое вещество, которое повторно кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны с образованием продукта 22-1 в виде желтоватобелого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,05 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,35 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,09 (д., 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,75 (т., 1=7,5 Гц,
1Н), 7,65 (д., 1=16 Гц, 1Н), 7,55 (т., 1=7,5 Гц,
1Н), 6,53 (д., 1=16 Гц, 1Н), 1,44 (с., 3Н).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 9,05 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,13 (д., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,09 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,73 (т., 1=7,5 Гц,
1Н), 7,55 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 6,75 (д., 1=16 Гц,
1Н), 6,53 (дд., 1=16, 5,8 Гц, 1Н), 4,56 (м., 1Н), 1,44 (д., 1=4,6 Гц, 3Н).
4-(Хинолин-3 -ил)бут-3 -ен-2-ол (22-2).
Раствор 22-1 (1,2 г, 6,1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) охлаждают до -78°С и затем добавляют по каплям в течение 20 мин 1-Ви2А1Н (12,75 мл, 12,2 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 20 мин, затем гасят реакцию добавлением этилацетата (20 мл), нагревают до комнатной температуры, добавляют 1М тартрат калия-натрия (25 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Смесь экстрагируют этилацетатом (2x150 мл), высушивают, фильтруют и выпаривают с получением продукта 22-2 в виде желтого масла.
ЯГ (силикагель, ЕЮАс)=0,30.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,05 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,13 (д., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,09 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,73 (т., 1=7,5 Гц,
1Н), 7,55 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 6,75 (д., 1=16 Гц,
1Н), 6,53 (дд., 1=16, 5,8 Гц, 1Н), 4,56 (м., 1Н), 1,44 (д., 1=4,6 Гц, 3Н).
3-(Хинолин-3-ил)гекс-4-еноевой кислоты этиловый эфир (22-3).
Раствор аллилового спирта 22-2 (1,2 г, 6,1 ммоль) в триэтилортоацетате (50 мл) обрабатывают пропионовой кислотой (0,022 мл, 0,31 ммоль) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь обрабатывают раствором в соотношении 1:1 смеси насыщенного солевого раствора/Ш НС1 (150 мл) и затем проводят экстракцию с использованием СН2С12 (3x125 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным ЫаНСО3, фильтруют и выпаривают. Хроматография на силикагеле (ЕЮАс) дает продукт 22-3 в виде желтого стеклоподобного материала.
КГ (силикагель, Е1ОЛс)=0,65.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,92 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,15 (д., 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,71 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,54 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 5,6 (м., 2Н), 4,21 (м., 1Н), 4,05 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,79 (м., 2Н), 1,91 (д., 1=6 Гц, 2Н), 1,08 (т., 1=7,4 Гц, 3Н).
4-Оксо-3-(хинолин-3-ил)масляной кислоты этиловый эфир (22-4).
Раствор 22-3 (1,0 г, 3,7 ммоль), ТФУ (0,06 мл, 3,9 ммоль) и суданового красного (0,5 мг) в безводном СН2С12 (50 мл) охлаждают до -78°С и обрабатывают О3 до исчезновения окраски суданового красного (5 мин). Добавляют твердый Рй3Р (1,4 г, 5,6 ммоль) и раствор нагревают до комнатной температуры. Через 30 мин раствор промывают насыщенным ЫаНСО3, высушивают, фильтруют и выпаривают. Хроматография на силикагеле (10% ацетон/ЕЮЛс) дает продукт
22-4 в виде бесцветного стеклоподобного материала.
КГ (силикагель, Е1ОЛс)=0,25.
Ή ЯМР (300 МГц, СЫС13) δ 9,88 (с., 1Н), 8,82 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,13 (д., 1=8,5 Гц, 1Н),
7,96 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д., 1=7,5 Гц, 1Н),
7,76 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,58 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 4,4 (м., 1Н), 4,05 (т., 1=7,4 Гц, 1Н), 4,13 (м., 2Н), 3,30 (дд., 1=7,6, 16 Гц, 1Н), 2,87 (дд., 1=7,2, 16 Гц, 1Н), 1,20 (м., 3Н).
2-Оксо-5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентилфосфоновой кислоты диметиловый эфир (22-5).
Раствор диметилметилфосфоната (10,0 г,
80,5 ммоль) в безводном ТГФ (125 мл) охлаждают до -78°С и добавляют в него по каплям 2,5М п-ВцЫ (32,2 мл). После перемешивания при температуре -78°С в течение 45 мин добавляют по каплям раствор эфира 22-4 (6,6 г, 26,6 ммоль) в ТГФ (35 мл) и полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин, затем останавливают реакцию добавлением насыщенного Ν44Ο (100 мл) и проводят экстракцию этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением желтого масла. Хроматография на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) дает продукт 22-5 в виде желтого масла.
КГ (силикагель, 5% МеОН/СН2С12)=0,20.
Ή ЯМР (300 МГц, СЫС13) δ 7,05 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,34 (д., 1=7,32 Гц, 1Н), 4,80 (шс., 1Н), 3,81 (с., 3Н), 3,75 (с., 3Н), 3,4 (м., 2Н), 3,08 (д., 1=22,7 Гц), 2,72 (м., 6Н), 2,56 (т., 2Н), 1,91 (м., 2Н).
6-Оксо-(3-хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (22-7).
Кетофосфонат 22-5 (1,0 г, 3,1 ммоль), безводный ЫС1 (170 мг, 4,0 ммоль) и 22-4 (0,797 г,
3,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (60 мл) обрабатывают ΌΒυ (0,52 мл, 3,3 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и полученный остаток распределяют между солевым раствором и метиленхлоридом. Отбирают органический слой, высушивают его и концентрируют с получением продукта 22-6 в виде смеси Е и Ζ олефинов. Неочищенную смесь растворяют в Е1ОН (50 мл), обрабатывают 10% Рб/С (200 мг) и перемешивают под водородным баллоном в течение 4 ч, после чего фильтруют. Фильтрат обрабатывают ЫОН (2,0 экв.) и водой (20 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, далее нейтрализуют с помощью 1Ν НС1 и выпаривают. Хроматография на силикагеле (10% МеОН/метиленхлорид) дает продукт 22-7 в виде белого твердого вещества.
КГ (силикагель, 10% МеОН/СН2С12)=0,20.
' Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 10,9 (шс., 1Н),
8,92 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,21 (д., 1=7,5 Гц,1Н),
8,05 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,87 (д., 1=7,5 Гц,1Н),
7.81 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,58 (т., 1=7,5 Гц,1Н),
7,25 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,34 (д., 1=7,3 Гц,1Н),
3.81 (м., 1Н), 3,44 (м., 2Н), 3,0-2,2 (м., 12Н), 1,92 (м., 2Н), 1,68 (м., 1Н), 1,42 (м., 1Н).
Схема 23
3-(Ы-оксохинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (23-2).
Раствор 15-6 (100 мг, 0,22 ммоль) в 50% водном этаноле (30 мг) обрабатывают Оксоном® (Охопе®) (414 мг, 0,66 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего проводят экстракцию СН2С12 (3x60 мл), высушивают, фильтруют и выпаривают с получением продукта 23-1 в виде желтой пленки. Неочищенный продукт 23-1 гидролизуют в ЫОН и затем хро матографируют на силикагеле (50% А: 50 ЕЮАс) (А=ЕЮН/ЯН4ОН/Н2О, 20:1:1) с получением продукта 23-2 в виде бесцветного стеклоподобного вещества.
К! (силикагель, 50% А: ЕЮАс)=0,30.
1Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,66 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,63 (д., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,09 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,03 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,82 (т., 1=7,5 Гц,
1Н), 7,74 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (д., 1=7,3 Гц,
1Н), 6,41 (д., 1=7,32 Гц, 1Н), 5,6 (м., 2Н), 3,56 (м., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 2,75 (м., 2Н), 2,65 (м., 2Н), 2,58 (м., 2Н), 2,01 (м., 2Н), 1,91 (м., 2Н), 1,65 (м., 2Н), 1,45 (м., 2Н).
Фуро [2,3-Ь] пиридин-5 -карбоксальдегид (24-2).
Раствор спирта 24-1 (ВйираШу, М. е! а1. 1. Не1егосус1. С1ет. (1995), 32, 1283-1287) обрабатывают избытком МпО2 (10 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего фильтруют через целит и выпаривают с получением продукта 24-2 в виде белого твердого вещества.
ТСХ К! 0.40 (25% ЕЮЛс/гексан).
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С10 δ 10,22 (с., 1Н), 9,05 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,27 (д., 1=1,7 Гц, 1Н), 8,08 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,10 (д., 1=1,7 Гц, 1Н).
3-Фуро [2,3-Ь] пиридин-5 -ил-7-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)-(Е)-гепт-1 -ен3-он (24-3).
Кетофосфонат 15-1 (0,69 г, 2,0 ммоль), безводный Ь1С1 (86 мг, 2,0 ммоль) и 24-2 (0,25 г, 1,7 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) обрабатывают ΌΒυ (0,25 мл, 1,8 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и полученный остаток распределяют между солевым раствором и метиленхлоридом. Отбирают органический слой, высушивают его и концентри руют с получением желтого твердого вещества, которое хроматографируют на силикагеле (5% изопропанол/хлороформ) с получением продукта 24-3 в виде желтовато-белого твердого вещества.
К! (силикагель, 5% изопропанол/СН2С12) = 0,45.
'11 ЯМР (300 МГц, СПСШО) δ 8,50(д.,
1=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (д., 1=2,1 Гц, 1Н), 7,75(д.,
1=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (д., 1=16 Гц, 1Н), 7,06(д.,
1=7,3 Гц, 1Н), 6,83 (д., 1=2,4 Гц, 1Н), 6,77(д.,
1=16 Гц, 1Н), 6,36 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 4,85 (шс., 1Н), 3,4 (м., 2Н), 2,7-2,5 (м., 6Н), 1,91 (м., 2Н),
1.68 (м., 4Н).
3-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)-(Е)-нон-4еноевой кислоты этиловый эфир (24-4).
Продукт 24-3 превращают в 24-4 с использованием методов, описанных в процедуре превращения продукта 15-4 в 15-5.
К! (силикагель, 5% изопропанол/СН2С12) = 0,40.
'11 ЯМР (300 МГц, С1)С1О δ 8,18 (д., 1=2,1 Гц, 1Н) 7,91 (д., 1=2,1 Гц, 1Н), 7,72 (д., 1=2,4 Гц, 1Н), 7,05 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,53 (т., 1=2,4 Гц,
1Н), 6,36 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 5,6 (м., 2Н), 4,85 (шс., 1Н), 4,05 (к., 1=7,5 Гц, 2Н), 4,05 (м., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 2,75 (м., 2Н), 2,65 (м., 2Н), 2,58 (м., 2Н), 2,01 (м., 2Н), 1,91 (м., 2Н), 1,65 (м., 2Н), 1,45 (м., 2Н), 1,08 (т., 1=7,5 Гц, 3Н).
3-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (24-5а).
Раствор 24-4 (108 мг, 0,25 ммоль) в этаноле обрабатывают 10% Рб/С (30 мг) и перемешивают под баллоном с Н2 в течение 6 ч, после чего фильтруют через целит и выпаривают. Гидролиз неочищенного продукта в ЬЮН и хроматография на силикагеле (50% А: 50 ЕЮАс) (А=ЕЮН:ХН4ОН:Н2О, 20:1:1) дает продукт 245а и продукт 24-5Ь в виде белого твердого материала.
К! (силикагель, 50% А: ЕЮАс)=0,45.
'11 ЯМР (300 МГц, С1)С1О δ 10,7 (шс.,1Н),
8,25 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д., 1=1,8 Гц,1Н),
7.68 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,21 (д., 1=7,3 Гц,1Н),
6,75 (д., 1=1,7 Гц, 1Н), 6,25 (д., 1=7,3 Гц,1Н),
3,56 (м., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 2,75 (м., 2Н), 2,65 (м., 2Н), 2,58 (м., 2Н), 2,01 (м., 2Н), 1,91 (м., 2Н), 1,65 (м., 2Н), 1,45 (м., 2Н).
3-(2,3-Дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-5-ил)9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота (24-5Ь).
К! (силикагель, 50% А: ЕЮАс)=0,45.
'11 ЯМР (300 МГц, С1)С1О δ 10,8 (шс., 1Н),
7,85 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40 (д., 1=1,8 Гц,1Н),
7,21 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,25 (д., 1=7,3 Гц,1Н),
4,60 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 3,7 (м., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 3,20 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,75 (м., 2Н), 2,65 (м.,
2Н), 2,58 (м., 2Н), 2,01 (м., 2Н), 1,91 (м.,2Н),
1,65 (м., 2Н), 1,45 (м., 2Н).
получением продукта 25-4 в виде белого твердого вещества.
ТСХ Ηί 0,35 (25% ЕЮЛс/гексан).
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 10,08 (с., 1Н), 8,43 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,45 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 4,72 (т., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,42 (т., 1=7,5 Гц, 2Н).
3-(2,3-Дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5-ил)9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота (25-5).
Получают из альдегида 25-4 с использованием метода, описанного в способе получения препарата 15-7.
' Н ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 7,80 (д., 1=1,5 Гц, 1Н), 7,41 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 7,02 (т., 1=1,5 Гц, 1Н), 6,45 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 4,72 (д., 1=7,5 Гц,
2Н), 3,56 (м., 1Н), 3,46 (м., 2Н), 3,42 (т., 1=7,5
Гц, 2Н), 2,75 (м., 2Н), 2,62 (м., 2Н), 2,50 (м., 2Н), 1,95 (м., 2Н), 1,91 (м., 2Н), 1,65 (м., 2Н), 1,45 (м., 2Н).
2.3- Дигидрофуро[3,2-Ь]пиридин-5-этилкарбоксилат (25-2).
Раствор эфира 25-1 (Нойтап, 1асоЬ Μ., 1г. И8 ра!еп! № 4,808,595) в этаноле обрабатывают 10% Рй/С (30 вес.%) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 22 ч, после чего фильтруют и выпаривают с получением продукта 25-2 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
ТСХ Κί=0,40 (25% ЕЮЛс/гексан).
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,45 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,23 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 4,72 (т., 1=7,5 Гц, 2Н), 4,01 (к., 1=7,4 Гц, 2Н), 3,42 (т., 1=7,5 Гц, 2Н), 1,02 (т., 1=7,4 Гц, 3Н).
2.3- Дигидрофуро [3,2Ь]пиридин-5-метанол (25-3).
Раствор эфира 25-2 (1,93 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) охлаждают до -78°С и затем добавляют по каплям АЛГ (ЬЛН) (10,75 мл, 10,75 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 20 мин, после чего нагревают до 25°С и перемешивают в течение 4 ч, затем останавливают реакцию добавлением этилацетата (20 мл), обрабатывают 1М тартратом калия-натрия (25 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Смесь экстрагируют этилацетатом (2x150 мл), высушивают, фильтруют и выпаривают с получением продукта 25-3 в виде белого твердого вещества, которое применяют далее без дополнительной очистки.
ТСХ Κί=0,6 (ЕЮЛс).
'|| ЯМР (300 МГц, С1М'13) δ 8,10 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 7,13 (д., 1=1,8 Гц, 1Н), 5,10 (с., 2Н), 4,65 (т., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,36 (т., 1=7,5 Гц, 2Н).
2,3-Дигидрофуро [3,2Ь]пиридин-5-карбоксальдегид (25-4).
Раствор спирта 25-3 обрабатывают избытком МпО2 (10 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего фильтруют через целит и выпаривают с
4-Йод-2-метилтиопиримидин (26-2).
При температуре 0°С к раствору 57% НС1 (50 мл) добавляют по каплям хлорид 26-1 (10 г, 62,3 ммоль), через 30 мин убирают ледяную баню и полученную оранжевую суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию останавливают осторожным добавлением к раствору насыщенного бикарбоната натрия (400 мл) и затем доводят значение рН до 9 с использованием твердого карбоната натрия, после чего проводят экстракцию ЕЮЛс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивают и выпаривают с получением бесцветного масла, которое растворяют в кипящем гексане, после чего охлаждают с получением продукта 26-2 в виде бесцветного игольчатого материала.
ТСХ Κί=0,4 (20% ЕЮЛс/гексан).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,01 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 7,41 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 2,54 (с., 3Н).
5-(2-Метилтиопиримидин-4-ил)пентаноевой кислоты этиловый эфир (26-3).
Через раствор 26-2 (9,5 г, 38 ммоль) в ДМФ (150 мл), обработанный Рб(ОН)2 (0,43 г, 1,9 ммоль) и Е^ (8,0 г, 80 ммоль), пропускают аргон и смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч. Удаляют при пониженном давлении растворитель и полученный коричневый остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивают и выпаривают и полученный остаток хроматографируют на силикагеле (20% Е1ОЛс/гексан), что дает продукт 26-3 в виде масла.
ТСХ КГ 0,3 (20% ЕЮАс/гексан).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 8,41 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 7,0 (м., 1Н), 6,80 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 6,38 (д., 1=15,8 Гц, 1Н), 4,18 (к., 1=7,3 Гц, 2Н), 2,7-2,5 (4Н), 2,57 (с., 3Н), 1,25 (т., 1=7,3 Гц, 3Н).
Указанный материал (5,6 г, 22 ммоль) восстанавливают в среде водорода при давлении 1 атм (1,01х105 Па) с использованием 10% Рб/С (1,2 г, 20 вес.%) в этаноле с получением продукта 26-3 в виде бесцветного масла.
ТСХ КГ 0,3 (20% ЕЮЛс/гексан).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 8,41 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 6,80 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 4,18 (к., 1=7,3 Гц, 2Н), 2,65 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,57 (с., 3Н), 2,35 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,7 (4Н), 1,25 (т., 1=7,3 Гц, 3Н).
5-(2-Метансульфонилпиримидин-4-ил) пентаноевой кислоты этиловый эфир (26-4).
К раствору 26-3 (2,0 г, 8,0 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляют раствор Оксона® (Охопе®) (14,5 г, 24 ммоль) в Н2О (100 мл). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч, затем под пониженным давлением удаляют МеОН и водную фазу разбавляют насыщенным NаНСО3 (100 мл) и проводят экстракцию ЕЮАс (2х100 мл). Органические слои высушивают, фильтруют и концентрируют с получением продукта 26-4 в виде бесцветного масла.
ТСХ Κί=0,3 (20% ЕЮЛс/гексан).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,75 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 7,43 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 4,18 (к., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,37 (с., 3Н), 2,92 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,37 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,87 (м., 2Н), 1,72 (м., 2Н), 1,25 (т., 1=7,3 Гц, 3Н).
5-(2-Аминопиримидин-4-ил)пентаноевая кислота (26-5).
Раствор 26-4 (0,19 г, 0,67 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждают до 0°С и насыщают газом ΝΉ3. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 4 ч, после чего ее выпаривают и полученный остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным NаНСО3. Органический слой высушивают, фильтруют и концентрируют с получением аминоэфира 26-5.
ТСХ КГ 0,3 (ЕЮАс).
!Н ЯМР (300 МГц, С!);О1)) δ 8,16 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 6,75 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 4,18 (к., 1=7,3 Гц, 2Н), 2,58 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,35 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,7 (4Н), 1,25 (т., 1=7,3 Гц, 3Н).
Полученный выше эфир растворяют в 6Ν НС1 и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, после чего концентрируют с получением продукта 26-5 в виде его НС1 соли.
1Н ЯМР (300 МГц, С!);О1)) δ 8,53 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 6,85 (д., 1=5,1 Гц, 1Н), 2,58 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,35 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,7 (4Н).
3-[5-(2-Аминопиримидин-4-ил)пентаноиламино]-3(8)-(хинолин-3 -ил)пропионовая кислота (26-6).
Препарат 26-6 получают после связывания продукта 26-5 и продукта 5-7 с последующей сапонификацией, как описано для продуктов 1-6 и 1-7 с получением продукта 1-9.
1Н ЯМР (300 МГц, С!);О1)) δ 8,53 (с., 1Н), 20 (с., 1Н), 7,7 (д., 1=7 Гц, 1Н), 7,7-7,4 (4Н), 6,11 (д., 1=5 Гц, 1Н), 5,3 (м., 1Н); 3,5 (м., 3Н), 2,5 (м., 2Н), 2,10 (м., 4Н), 1,51 (м., 2Н), 1,3 (м., 2Н).
Схема 27
3-(4-Аминбутириламино)-3-(8)-(3-фторфенил)пропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорид (27-2).
Смесь 27-1 (245 мг, 1,2 ммоль), 9-1 (300 мг,
1,21 ммоль), ЭДК (3,00 мг, 1,57 ммоль), ΝΜΜ (490 мг, 4,84 ммоль) и НОВТ (213 мг, 157 ммоль) в ДМФ (7 мл) перемешивают в среде аргона в течение 16 ч и затем разбавляют ЕЮАс (50 мл) и промывают последовательно насыщенным раствором ΝΗΠί^, Н2О, 10% КН8О4 и солевым раствором (20 мл), высушивают и концентрируют с получением Бок-защищенного аминоэфира в виде масла.
ТСХ КГ 0.7 (90% ЕЮАс/гексан).
!Н ЯМР (300 МГц, С1ХЧ 3) δ 7,3 (т., 1=7,8 Гц, 1Н), 7,1 (д., 1=7,8 Гц, 1Н), 7,07 (д., 1=7,8 Гц, 1Н), 6,92 (т., 1=7,8 Гц, 1Н), 5,40 (м., 1Н), 4,80 (шт., 1Н), 4,18 (к., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,20 (м., 2Н), 2,82 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,35 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,7 (4Н), 1,25 (т., 1=7,3 Гц, 3Н).
Полученный выше Бок-защищенный аминоэфир (440 мг, 1,1 ммоль) растворяют в 2,3Ν этанольном растворе НС1 (10 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, после чего концентрируют с получением продукта 27-2 в виде его НС1 соли.
100
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,3 (т., 1=7,8 Гц, 1Н), 7,1 (д., 1=7,8 Гц, 1Н), 7,07 (д., 1=7,8 Гц, 1Н), 6,92 (т., 1=7,8 Гц, 1Н), 5,40 (м., 1Н), 4,18 (к., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,20 (м., 2Н), 2,82 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,35 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,7 (4Н), 1,25 (т., 1=7,3 Гц, 3Н).
3(8)-(3-фторфенил)-3-[4-([1,8]нафтиридин2-иламино)бутириламино]пропионовой кислоты этиловый эфир (27-4).
Смесь гидрохлорида амина 27-2 (350 мг,
1,1 ммоль), бромида 27-3 (230 мг, 1,1 ммоль) (относительно способа получения см.: Κοκζк1е^1сх. V., \νοζπί;·ι1<. М., 8уп1йек1к 1976, 691-2) и ДИФЭА (355 мг, 2,75 ммоль) в ацетонитриле (5,5 ммоль) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор концентрируют и коричневый остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором №1НСО3. Органический слой промывают солевым раствором, высушивают, фильтруют, концентрируют и масло хроматографируют на силикагеле (5% ЕЮН/ЕЮАс) с получением продукта 27-4 в виде бесцветного стеклоподобного материала.
ТСХ КГ=0,45 (5% ЕЮН/ЕЮАс).
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХЧ3) δ 8,80 (т., 1=1,8 Гц, 1Н), 8,50 (шд., 1=7 Гц, 1Н), 7,85 (д.,д., 1=1,8, 7,0 Гц, 1Н), 7,75 (т., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,2-6,8 (5Н), 6,62 (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 5,61 (м., 1Н), 5,31 (шт., 1Н), 4,18 (к., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,60 (м., 2Н), 3,2 (дд., 1=6,0, 10,5 Гц, 1Н), 3,02 (дд., 1=5,6, 10,5 Гц, 1Н),
2,22 (т., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,92 (м., 2Н), 1,25 (т., 1=7,3 Гц, 3Н).
3(8)-(3-фторфенил)-3-[4-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-иламино)бутириламино] пропионовой кислоты бис-трифторацетат (27-5).
Раствор 27-4 (90 мг, 0,21 ммоль) в ЕЮН (3 мл) обрабатывают 10% Рб/С (60 мг) и смесь перемешивают под водородным баллоном в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют с получением неочищенного восстановленного эфира. Указанный материал гидролизуют в ЫОН, нейтрализуют с использованием 1Ν НС1, концентрируют, и остаток очищают хроматографией с обращением фаз, получая продукта 27-5 в виде его бис-ТФУ соли.
Данные по Мк высокого разрешения: расчет - 401,1977; найдено - 401,1983.
8- Оксононанал (28-2).
К охлажденному (-78°С) раствору 1метилциклопентена 28-1 (5,2 г, 41,9 ммоль) в 200 мл СН2С12 в течение 30 мин вводят озон. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем через нее пропускают аргон. После этого смесь обрабатывают Р113Р. Далее реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексаны, 1:10) с получением целевого продукта 28-2 в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,72 (т., 1=2,0 Гц, 1Н), 2,38 (м., 4Н), 2,09 (с., 3Н), 1,61-1,52 (м., 4Н), 1,28 (м., 4Н).
10-Оксоундец-2-еноевой кислоты этиловый эфир (28-3).
К охлажденному (-40°С) раствору 28-2 (10,8 г, 69,2 ммоль) в 150 мл СН2С12 постепенно в течение 15 мин добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (24,1 г, 69,2 ммоль) в 100 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч, нагревая при этом до комнатной температуры. После удаления растворителя остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны, от соотношения 1:8 до соотношения 1:6) с получением целевого продукта 28-3 в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,95 (м., 1Н), 5,80 (д., 1=15,6 Гц, 1Н), 4,18 (д., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,42 (т., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,20 (м., 2Н), 2,13 (с., 3Н), 1,57 (м., 2Н), 1,46 (м., 2Н), 1,29 (м., 7Н).
9- [1,8]Нафтиридин-2-ил-нон-2-еноевой кислоты этиловый эфир (28-4).
Смесь 28-3 (4,1 г, 18,3 ммоль), пролина (2,7 г, 23,8 ммоль) и 1-3 (2,9 г, 23,8 ммоль) в 50
101
102 мл Е1ОН нагревают при температуре 110°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают гель-хроматографией на силикагеле (Е!ОАс, 100%) с получением целевого продукта 28-4 в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,08 (дд., 1=4,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,15 (дд., 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд., 1=8,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,38 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (дт., 1=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 5,80 (дт., 1=15,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,15 (к., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,05 (т., 1=7,6 Гц, 2Н), 2,18 (м., 2Н), 1,90 (м., 2Н), 1,28 (т., 1=7,2 Гц, 3Н).
3-(6-Аминопиридин-3 -ил)-9-[1,8]нафтиридин-2-ил-нон-2-еноевой кислоты этиловый эфир (28-5).
Через смесь 28-4 (0,3 г, 1,0 ммоль), 2амино-5-бромпиридина (0,3 г, 1,9 ммоль), КОАс (0,3 г, 2,4 ммоль) и Рб(ОАс)2 (0,02 г, 0,1 ммоль) в 6 мл ДМФ пропускают в течение 5 мин аргон и затем нагревают при 90°С в течение 7 ч и затем при 115°С в течение 48 ч. Затем смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и проводят экстракцию ЕЮ Ас (х3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором и высушивают над №28О4. После удаления растворителя остаток очищают флэш-хроматографией (от 100% ЕЮ Ас до ЕЮАс/МеОН, 10:1) с получением целевого продукта 28-5 в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9,07 (дд., 1=4,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (д., 1=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (дд., 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (дд., 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (дд., 1=8,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,38 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 6,50 (д., 1=8,8 Гц, 1Н), 5,96 (с., 1Н), 4,83 (шс., 2Н), 4,18 (к., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,02 (м., 4Н), 1,85 (м., 2Н), 1,43 (м., 6Н), 1,29 (т., 1=7,2 Гц, 3Н).
3-(6-Аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты этиловый эфир (28-6).
Через смесь 28-5 (0,1 г, 0,3 ммоль) и 10% Рб/С (0,1 г) в 10 мл метанола под вакуумом пропускают аргон и затем в течение 40 ч проводят обработку в условиях гидрогенизации под баллоном. Далее фильтруют смесь через целитную прокладку. Раствор концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 100% СНС13 до СНС13/МеОН, 5:1), что дает целевой продукт 28-6 в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7,88 (д., 1=2,0 Гц, 1Н), 7,25 (дд., 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,05 (д., 1=7,6 Гц, 1Н), 6,45 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 6,31 (д., 1=7,6 Гц, 1Н), 4,98 (шс., 1Н), 4,34 (шс., 2Н), 4,04 (к., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,39 (м., 2Н), 2,95 (м., 1Н), 2,68 (м., 2Н), 2,60-2,43 (м., 4Н), 1,89 (м., 2Н), 1,64-1,44 (м., 4Н), 1,27 (м., 6Н), 1,29 (т., 1=7,2 Гц, 3Н).
3-(6-Аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (28-7).
Смесь 28-6 (0,04 г, 0,1 ммоль) и ЬЮН (1М, 0,3 мл, 0,3 ммоль) в 1 мл Е1ОН и 0,5 мл Н2О пе ремешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем ее концентрируют и разбавляют 1Ν НС1 (2 мл). Далее смесь очищают методом ВЭЖХ с обращением фаз (колонка С18; градиент: Н2О/СН3С№ТФУ от соотношения 95:5:0,1 до соотношения 5:95:0,1 в течение 45 мин) с получением чистого продукта 28-7 в виде его ТФУ соли.
'|| ЯМР (400 МГц, СО;ОО) δ 7,90 (дд., 1=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,67 (д., 1=2,0 Гц, 1Н), 7,54 (д., 1=7,6 Гц, 1Н), 6,99 (д., 1=9,2 Гц, 1Н), 6,55 (д., 1=7,6 Гц, 1Н), 3,48 (м., 2Н), 3,00 (м., 1Н), 2,80 (м., 2Н), 2,66 (м., 5Н), 2,53 (м., 1Н), 1,94 (м., 2Н), 1,64 (м., 4Н), 1,27 (м., 4Н).
Метил-8-оксононаноат (29-2).
К перемешанной суспензии цианида меди (2,87 г, 32,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С добавляют раствор метилбромида магния (9,9 мл 3,0М раствора в тетрагидрофуране). Реакционной смеси дают нагреться до -15°С в течение 5 мин и затем вновь охлаждают до -78°С. К ней добавляют раствор метил 7(хлорформил)гептаноата 29-1 (4,9 г, 23,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и реакционной смеси позволяют нагреться до -1 0°С в течение 1,5 ч. К смеси добавляют в соотношении 9:1 раствор насыщенного водного хлорида аммония и концентрированного водного гидроксида аммония (200 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2x200 мл).
Органические экстракты промывают последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрогенкарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем орга103
104 нические экстракты высушивают с использованием безводного сульфата магния, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением с получением продукта 29-1 в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
7-[1,8]Нафтиридин-2-ил-гептаноевой кислоты метиловый эфир (29-3).
К перемешанному раствору метил 8оксононаноата 29-2 (3,8 г, 20,4 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл) добавляют 2аминопиридин-3-карбоксальдегид (2,49 г, 20,4 ммоль) и Ь-пролин (1,17 г, 10,2 ммоль) и смесь нагревают при 95°С в течение 18 ч, после чего указанную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем концентрируют под пониженным давлением. Полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в соотношении 95:5 смеси этилацетат/метанол, что дает продукт 29-3 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 9,11 (дд., 1=2,0, 4,2 Гц, 1Н), 8,17 (дд., 1=1,9, 8,1 Гц, 1Н), 8,14 (д., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд., 1=4,4, 8,1 Гц, 1Н), 7,39 (д., 1=8,3 Гц, 1Н), 3,65 (с., 3Н), 3,03 (арр. т., 1=6,2 Гц, 2Н), 2,32 (арр. т., 1=7,7 Гц, 2Н), 1,98-1,84 (м., 2Н), 1,70-1,57 (м., 2Н), 1,501,33 (м., 4Н).
7-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)гептаноевой кислоты метиловый эфир (29-4).
К перемешанной суспензии 10% палладия на угле (600 мг) в этаноле (25 мл) добавляют раствор 7-[1,8]нафтиридин-2-ил-гептаноевой кислоты метилового эфира 29-3 (3,6 г) в этаноле (75 мл) и смесь помещают в атмосферу водорода на 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют под пониженным давлением с получением продукта 29-4 в виде масла.
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,06 (д., 1=7,3
Гц, 1Н), 6,33 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 5,01 (шс., 1Н), 3,66 (с., 3Н), 3,42-3,37 (м., 2Н), 2,69 (арр. т., 1=6,3 Гц, 2Н), 2,53 (арр. т., 1=7,6 Гц, 2Н), 2,29 (арр. т., 1=7,5 Гц, 2Н), 1,94-1,86 (м., 2Н), 1,671,59 (м., 2Н), 1,37-1,33 (м., 4Н).
3-Оксо-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трет-бутиловый эфир (29-5).
К перемешанному раствору диизопропиламина (5,17 мл, 36,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С добавляют раствор н-бутиллития в гексанах (16,2 мл 2,5М раствора). Через 5 мин добавляют т-бутилацетат (4,97 мл, 36,9 ммоль). Еще через 5 мин добавляют 7 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 ил)гептаноевой кислоты метиловый эфир (29-4) (3,4 г, 12,3 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и раствор нагревают до температуры -40°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор гидрогенкарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом.
Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают с использованием безводного сульфата магния, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Полученное масло очищают флэшхроматографией на колонке с силикагелем с использованием этилацетата, что дает продукт 29-5 в виде желтоватого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,04 (д., 1=7,3
Гц, 1Н), 6,33 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 4,84 (шс., 1Н), 3,42-3,37 (м., 2Н), 3,33 (с., 2Н), 2,69 (арр. т., 1=6, 4 Гц, 2Н), 2,58-2,44 (м., 2Н), 1,94-1,86 (м., 2Н), 1,72-1,52 (м., 4Н), 1,47 (с., 9Н), 1,39-1,28 (м., 4Н).
9-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)-3-(трифторметансульфонилокси)-нон-2еноевой кислоты трет-бутиловый эфир (29-6).
К перемешанному раствору 3-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонаноевой кислоты трет-бутилового эфира 29-5 (1,0 г, 2,77 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С добавляют раствор бис(триметилсилил)амида в толуоле (7,2 мл 0,5М раствора). Через 5 мин добавляют в виде одной порции Ν-фенилтрифторметансульфонимид (1,49 г, 4,17 ммоль) и полученному раствору дают нагреться в течение 2 ч до температуры окружающей среды. Затем реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор гидрогенкарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают с использованием безводного сульфата магния, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в соотношении 3:2 смеси этилацетат/гексанов, что дает продукт 29-6 в виде желтоватого полутвердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,08 (д., 1=7,3
Гц, 1Н), 6,34 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 5,66 (с., 1Н), 5,09 (шс., 1Н), 3,44-3,37 (м., 2Н), 2,68 (арр. т., 1=6,2 Гц, 2Н), 2,56 (арр. т., 1=7,7 Гц, 2Н), 2,33 (арр. т., 1=7,6 Гц, 2Н), 1,94-1,83 (м., 2Н), 1,70-1,48 (м., 4Н), 1,49 (с., 9Н), 1,37-1,29 (м., 4Н).
3-Фенил-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)-нон-2-еноевой кислоты третбутиловый эфир (29-7а).
К перемешанному раствору 9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)-3 -(трифторметансульфонилокси)-нон-2-еноевой кислоты трет-бутилового эфира 29-6 (100 мг, 0,20 ммоль) в толуоле (2,5 мл) добавляют палладий(тетракис)-трифенилфосфин (23 мг, 0,020 ммоль), фенилборную кислоту (50 г, 0,41 ммоль) и карбонат калия (56 мг, 0,41 ммоль). Полученную суспензию нагревают при температуре 90-100°С в течение 2 ч и затем дают ей охладиться до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор гидрогенкарбоната
105
106 натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Полученное масло очищают флэшхроматографией на колонке с силикагелем с использованием в соотношении 4:1 смеси этилацетат/гексаны, что дает продукт 29-7а в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСБ) δ 7,41-7,15 (м., 5Н), 7,02 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,31 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 5,77 (шс., 1Н), 4,77 (шс., 1Н), 3,42-3,34 (м., 2Н), 2,69 (арр. т., 1=6,3 Гц, 2Н), 2,50 (арр. т., 1=7,6 Гц, 2Н), 2,39 (арр. т., 1=7,8 Гц, 2Н), 1,951,84 (м., 2Н), 1,66-1,54 (м., 4Н), 1,42-1,26 (м., 8Н), 1,21 (с., 9Н).
3-Фенил-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трет-бутиловый эфир (29-8а).
К перемешанной суспензии 10% палладия на угле (15 мг) в этаноле (2 мл) добавляют раствор 3-фенил-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)-нон-2-еноевой кислоты третбутилового эфира 29-7а (62 мг) в этаноле (3 мл) и смесь помещают в атмосферу водорода на 6 ч. Далее реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют под пониженным давлением с получением продукта 29-8а в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,31-7,13 (м.,
5Н), 7,04 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,31 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 4,92 (шс., 1Н), 3,42-3,35 (м., 2Н), 3,06-2,94 (м., 1Н), 2,69 (арр. т., 1=6,2 Гц, 2Н), 2,58-2,40 (м., 4Н), 1,94-1,85 (м., 2Н), 1,66-1,48 (м., 4Н), 1,36-1,18 (м., 17Н).
3-Фенил-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид (29-9а).
Газобразным хлористым водородом барботируют перемешанный раствор 3-фенил-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трет-бутилового эфира 29-8а (60 мг) в этилацетате при 0°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и затем концентрируют ее под пониженным давлением. Полученный твердый материал 29-9а высушивают под вакуумом в течение ночи.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ГОЮ) δ 7,78 (д., 1=7,1 Гц, 1Н), 7,33-7,11 (м., 5Н), 6,58 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 3,52-3,42 (м., 2Н), 3,10-2,96 (м., 1Н), 2,82 (арр. т., 1=7,0 Гц, 2Н), 2,68-2,43 (м., 4Н), 1,981,89 (м., 2Н), 1,76-1,50 (м., 4Н), 1,40-1,05 (м., 8Н).
3-(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)-нон-2-еноевой кислоты трет-бутиловый эфир (29-7Ь).
К перемешанному раствору 9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)-3 -(трифторметансульфонилокси)-нон-2-еноевой кислоты трет-бутилового эфира 29-6 (100 мг, 0,20 ммоль) в толуоле (2,5 мл) добавляют палладий(тетракис)трифенилфосфин (23 мг, 0,020 ммоль), бензо [Ь]тиофен-2-борную кислоту (50 г, 0,41 ммоль) и карбонат калия (56 мг, 0,41 ммоль). Полученную суспензию нагревают при температуре 90-100°С в течение 2 ч и затем дают ей охладиться до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор гидрогенкарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Полученное масло, очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в соотношении 4:1 смеси этилацетат/гексаны, что дает продукт 29-7Ь в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,82-7,70 (м., 2Н), 7,53 (с., 1Н), 7,39-7,22 (м., 2Н), 7,02 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,33 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 5,89 (шс., 1Н), 4,78 (шс., 1Н), 3,42-3,36 (м., 2Н), 2,74 (арр. т., 1=6,2 Гц, 2Н), 2,58-2,42 (м., 2Н), 1,95-1,77 (м., 4Н), 1,70-1,10 (м., 17Н).
3-(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трет-бутиловый эфир (29-8Ь).
К перемешанной суспензии 10% палладия на угле (45 мг) в метаноле (5 мл) добавляют раствор 3-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)-нон-2-еноевой кислоты трет-бутилового эфира 29-7Ь (220 мг) в метаноле (5 мл) и смесь помещают в атмосферу водорода на 48 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют под пониженным давлением. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в соотношении 9:1 смеси этилацетат/метанол, что дает продукт 29-8Ь в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,89-7,64 (м., 4Н), 7,03 (с., 1Н), 7,02 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,29 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 4,85 (шс., 1Н) , 3,44-3,34 (м., 3Н), 2,72-2,44 (м., 6Н), 1,94-1,84 (м., 2Н), 1,72-1,52 (м., 4Н), 1,34 (с., 9Н), 1,33-1,22 (м., 8Н).
3-(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота (29-9Ь).
Газобразным хлористым водородом барботируют перемешанный раствор 3-(бензо[Ь] тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трет-бутилового эфира 29-8Ь (85 мг) в этилацетате при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды, после чего ее концентрируют под пониженным давлением. Полученный твердый материал нейтрализуют концентрированным гидроксидом аммония и в дальнейшем образованное свободное основание очищают флэш-хроматографией
107
108 на колонке с силикагелем с использованием в соотношении 25:3:2 смеси хлороформ/этилацетат/метанол, что дает продукт 29-9Ь в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,77-7,62 (м., 2Н), 7,38 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 7,30-7,18 (м., 2Н), 7,09 (с., 1Н), 6,45 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 3,60-3,51 (м., 1Н), 3,41 (арр. т., 1=6,4 Гц, 2Н), 2,78-2,52 (м., 6Н), 1,94-1,56 (м., 8Н), 1,44-1,28 (м., 8Н).
3-(Бензотиазол-2 -ил) -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)-нон-2-еноевой кислоты трет-бутиловый эфир (29-7с).
К перемешанному раствору бензотиазола (165 мг, 1,22 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С добавляют раствор нбутиллития в гексанах (0,52 мл 2,5М раствора). Через 5 мин добавляют раствор хлорида цинка в тетрагидрофуране (2,6 мл 0,50М раствора) и реакционной смеси позволяют нагреться до температуры окружающей среды. К полученному раствору добавляют 9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)-3-(трифторметансульфо- нилокси)-нон-2-еноевой кислоты третбутилового эфира 29-6 (400 мг, 0,81 ммоль) и палладий (тетракис)трифенилфосфин (94 мг, 0,081 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор гидрогенкарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в соотношении 4:1 смеси этилацетат/гексаны, что дает продукт 29-7с в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, δ 8,10-7,85 (м.,
2Н), 7,50-7,35 (м., 2Н), 7,02 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,35 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,05 (шс., 1Н), 5,55 (шс., 1Н), 3,45-3,36 (м., 2Н), 2,74-2,65 (м., 2Н), 2,622,42 (м., 2Н), 2,28 (арр. т., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,951,82 (м., 2Н), 1,70-1,15 (м., 17Н).
3-(Бензотиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты третбутиловый эфир (29-8с).
К перемешанной суспензии 10% палладия на угле (50 мг) в метаноле (5 мл) добавляют раствор 3-(бензотиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)-нон-2-еноевой кислоты трет-бутилового эфира 29-7с (190 мг) в метаноле (5 мл) и смесь помещают в атмосферу водорода на 48 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют под пониженным давлением. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в соотношении 4:1 смеси гексаны/ацетон, что дает продукт 29-8с в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,99-7,81 (м.,
2Н), 7,48-7,31 (м., 2Н), 7,04 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 6,30 (д., 1=7,2 Гц, 1Н), 4,95 (шс., 1Н), 3,66-3,56 (м., 1Н), 3,38 (арр. т., 1=6,3 Гц, 2Н), 2,90-2,63 (м., 6Н), 2,48 (арр. т., 1=7,6 Гц, 2Н), 1,94-1,74 (м., 4Н), 1,64-1,52 (м., 2Н), 1,36 (с., 9Н), 1,34-
1,22 (м., 8Н).
3-(Бензотиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид (29-9с).
Газообразным хлористым водородом барботируют перемешанный раствор 3-(бензотиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин2-ил)нонановой кислоты трет-бутилового эфира (29-9Ь) (80 мг) в этилацетате при 0°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и затем концентрируют ее под пониженным давлением. Полученный твердый материал 29-9с откачивают под вакуумом в течение ночи.
1Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,01-7,90 (м., 2Н), 7,60-7,41 (м., 3Н), 6,38 (д., 1=7,3 Гц, 1Н), 3,78-3,62 (м., 1Н), 3,49 (арр. т., 1=6,4 Гц, 2Н), 2,98-2,59 (м., 6Н), 1,97-1,82 (м., 4Н), 1,70-1,56 (м., 2Н), 1,44-1,28 (м., 6Н).
Схема А
Синтез радиолиганда для 8РА теста
О Η мн2
А-1
1. Вг2, №ОН, Н2О
2. НС!
109
110
диоксана (30 мл) и Н2О (30 мл) при 0°С добавляют пипсилхлорид (10,34 г, 34,2 ммоль). Примерно через 5 мин добавляют №1ОН (1,49 г, 37,2 ммоль), растворенный в Н2О (300 мл), и затем убирают охлаждающую баню. Через 2 ч концентрируют реакционную смесь. Остаток растворяют в Н2О (300 мл) и затем промывают его Е1ОАс. Водную часть охлаждают до 0°С и затем подкисляют ее с использованием концентрированной НС1. Собирают образованный твердый материал и затем промывают его с получением кислоты А-2 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, Ό2Ο) δ 7,86 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,48 (д., 2Н, 1=8 Гц), 3,70 (м., 1Н), 2,39 (м., 2Н).
2(8)-(4-йодфенилсульфониламино)-в-аланин (А-3).
К перемешанному раствору №ОН (7,14 г, 181,8 ммоль) и Н2О (40 мл) при 0°С по каплям в течение 10 мин добавляют Вг2 (1,30 мл, 24,9 ммоль). Примерно через 5 мин объединяют кислоту А-2 (9,9 г, 24,9 ммоль), №1ОН (2,00 г, 49,8 ммоль) и Н2О (35 мл), смесь охлаждают до 0°С и затем в виде одной порции добавляют к реакционной смеси. После перемешивания в течение 20 мин при 0°С реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 30 мин и затем вновь охлаждают до 0°С. Доводят значение рН примерно до 7 при добавлении по каплям концентрированной НС1. Собирают образованный твердый материал, промывают его Е1ОАс и затем высушивают под вакуумом с получением кислоты А-3 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1ГО) δ 8,02 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,63 (д., 2Н, 1=8 Гц), 4,36 (м., 1Н), 3,51 (дд., 1Н, 1=5 Гц, 13 Гц), 3,21 (м., 1Н).
Этил 2(8)-(4-йодфенилсульфониламино)-валанингидрохлорид (А-4).
В течение 10 мин при 0°С быстро барботируют суспензию кислоты А-3 (4,0 г, 10,81 ммоль) в Е1ОН (50 мл) газообразным НС1. Убирают охлаждающую баню и реакционную смесь нагревают до 60°С. По прошествии 18 ч реакционную смесь концентрируют с получением эфира А-4 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ί.Ό3ΟΌ) δ 7,98 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,63 (д., 2Н, 1=8 Гц), 4,25 (к., 1Н, 1=5 Гц), 3,92 (м., 2Н), 3,33 (м., 1Н), 3,06 (м., 1Н), 1,01 (т., 3Н, 1=7 Гц).
Этил 4-[2-(2-аминопиридин-6-ил)этил] бензоат (А-5а).
Смесь эфира А-5 (700 мг, 2,63 ммоль) (относительно способа получения см. схема 29 в публикации № \¥О 95/32710 по международной заявке РСТ, опубликованной 7 декабря 1995 г.), 10% Рб/С (350 мг) и Е1ОН перемешивают под давлением Н2, равным 1 атм (1,01х105 Па). Через 20 ч реакционную смесь фильтруют через целитную прокладку и затем концентрируют с получением эфира А-5а в виде коричневого масла.
№(4-йод-фенилсульфониламино)-Ь-аспарагин (А-2).
К перемешанному раствору кислоты А-1 (4,39 г, 33,2 ммоль), №ОН (1,49 г, 37,2 ммоль),
111
112
ТСХ ЯГ=0,23 (силикагель, 40% ЕЮАс/ гексаны).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,95 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,26 (м., 3Н), 6,43 (д., 1Н, 1=7 Гц), 6,35 (д., 1Н, 1=8 Гц), 4.37 (м., 4Н), 3,05 (м., 2Н), 2,91 (м., 2Н), 1,39 (т., 3Н, 1=7 Гц).
4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этил]бензойной кислоты гидрохлорид (А-6).
Суспензию эфира А-5а (625 мг, 2,31 ммоль) в 6Ν НС1 (12 мл) нагревают до 60°С. Примерно через 20 ч реакционную смесь концентрируют с получением кислоты А-6 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С!УО1)) δ 7,96 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,80 (м., 1Н), 7,33 (д., 2Н, 1=8 Гц), 6,84 (д., 1Н, 1=9 Гц), 6,69 (д., 1Н, 1=7 Гц), 3,09 (м., 4Н).
Этил 4-[2-(2-аминопиридин-6-ил)этил]бензоил^^-^-йодфенилсульфониламино^-аланин (А-7).
Раствор кислоты 15-6 (400 мг, 1,43 ммоль), амина А-4 (686 мг, 1,57 ммоль), ЭДК (358 мг, 1,86 ммоль), НОВТ (252 мг, 1,86 ммоль) и NММ (632 мкл, 5,72 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают в течение примерно 20 ч . После этого реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и затем промывают насыщенным раствором NаНСО3, солевым раствором, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель, вначале ЕЮАс, затем 5% изопропанол/Е1ОЛс) приводит к получению амида А-7 в виде белого твердого вещества.
ТСХ ЯГ=0,4 (силикагель, 10% изопропанол/ЕЮАс).
Ή ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)) δ 7,79 (д., 2Н, 1=9 Гц), 7,61 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,52 (д., 2Н, 1=9 Гц), 7,29 (м., 1Н), 7,27 (д., 2Н, 1=8 Гц), 4,20 (м., 1Н), 3,95 (к., 2Н, 1=7 Гц), 3,66 (дд., 1Н, 1=6 Гц, 14 Гц), 3,49 (дд., 1Н, 1=8 Гц, 13 Гц), 3,01 (м., 2Н), 2,86 (м., 2Н), 1,08 (т., 3Н, 1=7 Гц).
4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этил]бензоил2(8)-(4-йодфенилсульфониламино)-β-аланин (А8).
Раствор эфира А-7 (200 мг, 0,3213 ммоль) и 6Ν НС1 (30 мл) нагревают до 60°С. Примерно через 20 ч реакционную смесь концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель, ЕЮАс/ЕЮН/ МН4ОН/Н2О 20:20:1:1) дает кислоту А-8 в виде белого твердого вещества.
ТСХ ЯГ=0,45 (силикагель, ЕЮАс/ЕЮН/ МН4ОН/Н2О, 20:20:1:1).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О) δ 8,40 (м., 1Н), 8,14 (шс., 1Н), 7,81 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,62 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,48 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,27 (м., 3Н), 6,34 (д., 1Н, 1=7 Гц), 6,25 (д., 1Н, 1=8 Гц), 5,85 (шс., 2Н), 3,89 (шс., 1Н), 3,35 (м., 2Н), 2,97 (м., 2Н), 2,79 (м., 2Н).
4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этил]бензоил2(8)-(4-триметилстаннилфенилсульфониламино^-аланин (А-9).
Раствор иодида А-8 (70 мг, 0,1178 ммоль), [(СН3)38п]2 (49 мкл, 0,2356 ммоль), Рб(РРй3)4 (5 мг) и диоксан (7 мл) нагревают до 90°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрируют и затем очищают методом препаративной ВЭЖХ (колонка ОеЕа-Рак С18 15 мкМ 100А°, 40x100 мм, с использованием смеси Н2О/СН2СН вначале в соотношении 95:5 и затем в соотношении 5:95) с получением трифторацетатной соли. Указанную соль суспендируют в Н2О (10 мл), обрабатывают ИН4ОН (5 капель) и затем лиофилизируют с получением амида А-9 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О) δ 8,40 (м., 1Н), 8,18 (д., 1Н, 1=8 Гц), 7,67 (м., 5Н), 7,56 (д., 2Н, 1=8 Гц), 7,29 (д., 2Н, 1=8 Гц), 6,95-7,52 (м., 2Н), 6,45 (шс., 2Н), 4,00 (м., 1Н), 3,50 (м., 1Н), 3,33 (м., 1Н), 2,97 (м., 2Н), 2,86 (м., 2Н).
4-[2-(2-Аминопиридин-6-ил)этил]бензоил2(8)-(4-125йодфенилсульфониламино)-β-аланин (А-10).
Йодированные шарики (Р1егсе) вносят в плоскодонную ампулу, содержащую 5мС1 Να125Ι (Атегкйат, 1М830) и перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем готовят раствор 0,1 мг А-9 в 0,05 мл 10% Н28О4/МеОН и сразу же вносят в ампулу с №1251/йодированными шариками. После перемешивания в течение 3 мин при комнатной температуре добавляют примерно 0,04-0,05 мл МН4ОН так, чтобы реакционная смесь имела значение рН на уровне 6-7. Всю реакционную смесь для очистки вводят в систему для проведения ВЭЖХ [пептид-белковая С-18 колонка Уубак, размером 4,6x250 мм, с проведением линейного градиента от 10% ацетонитрил (0,1% ТФУ):Н2О (0,1% ТФУ) до 90% ацетонитрил (0,1% ТФУ):Н2О (0,1% ТФУ) в течение 30 мин со скоростью 1мл/мин]. В этом условиях время удерживания составляет для А-10 17 мин. Собирают фракции, содержащие большую часть радиоактивности, лиофилизируют их и разбавляют этанолом с получением примерно 1мС1 А-10, которая элюируется на колонке ВЭЖХ вместе с аутентичным образцом А-8.
Приведенные ниже дополнительные, но не ограничивающие изобретение примеры получают с помощью описанных выше процедур, в описании указаны также их масс-спектральные характеристики.
№ Название соединения М8*
соединения
(1) 3(Я)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5, 6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота 433
113
114
115
116
(15) 2(8)-(фенилацетиламино)-9- (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота 424
(23) 3-(2,3-дигидробензофуран- 6-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)-нон- 4-еноевой кислоты трифторацетат 407
о / л Α·- ά р н ,Ν* А. ,χκ А 11
(24) 2-(бензолсульфониламино)9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)-нон-4еноевой кислоты бис(трифторацетат) 444
- т/е, М или (М+1)+
Соединения Ι-ΧΧΧ, структура которых показана ниже, могут быть также получены в соответствии с описанными ранее и отображенными на схемах 1-29 процедурами с использованием для этого методик синтеза или их вариаций, которые известны или очевидны любому специалисту в области органического синтеза химических соединений.
117
118
Приборы и материалы
Аналитическую и препаративную ВЭЖХ проводят с использованием системы подачи растворителей \Уа1ег5 600Е Ро^етйпе МиШ 8о1уеп1 Эейуегу 8у§1ет, включающей головки объемом 0,1 мл, инжектор КйеоДупе 7125, фотодетектор \Уа1ег5 990 Р1ю1оДюДе Аггау Эе1есЮг и коллектор микрофракций СЮоп РС203 МютоГгасНоп со11есЮг. Для целей проведения аналитической и препаративной ВЭЖХ используют пептидбелковую С-18 колонку УуДак размером 4,6х250 мм с включением модулирующей защитной колонки С-18 Браунли (С-18 Вго\\п1ее тоДи1аг диагД со1итп). Используемый для ВЭЖХ анализов ацетонитрил имеет чистоту ЕЫ1ег ОрИта. Радиодетектор, применяемый для проведения ВЭЖХ, представляет собой детектор радиоизотопов (Весктап 170 КаДюБоЮре Де1ес1ог). Для аналитической и препаративной ВЭЖХ используют пептидную и белковую С-1 8 колонку УуДак. Растворы, содержащие радиоактивность, концентрируют с использованием вакуумной центрифуги 8рееДуас. Калибровочные кривые строят и определяют на их основе химические концентрации с использованием диодной модели УФ спектрофотометра Не\\!е11 РаскагД МоДе1 8452А ИУ/Ук ИюДе Аггау 8рес
1гор1ю1оте1ег. Радиоактивность образцов определяют на гамма-счетчике РаскагД Р5530.
Ниже описаны процедуры, применяемые для измерения уровня связывания ανβ3 и ανβ5, а также ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении резорбции кости.
Метод определения ямки, образуемой при резорбции кости
Когда в процесс резорбции включаются остеокласты, они могут образовывать ямку на поверхности той кости, на которую направлено их действие. Поэтому при определении способности соединений ингибировать остеокласты, можно измерять способность остеокластов осуществлять образование таких ямок в ходе рассасывания ткани кости при наличии ингибирующего соединения.
Нарезают отдельно с помощью низкоскоростной алмазной пилки срезы толщиной 200 микрон из 6-мм цилиндра диафиза бычьей бедренной кости (Ноте!, Веи1ег, Ь!Д., Баке В1иГГ, II). Объединяют сделанные срезы кости, помещают их в 10% раствор этанола и замораживают до использования.
Перед проведением эксперимента указанные срезы бычьей кости подвергают дважды обработке ультразвуком, каждый раз по 20 мин в Н2О. Очищенные срезы помещают в ячейки 96-гнездного микротитрационного плато, так чтобы иметь две контрольных полосы и одну полосу на каждую дозировку исследуемого соединения. Каждая линия относится либо к трехкратной, либо к четырехкратной культуре. Срезы кости на 96-гнездном плато стерилизует УФ облучением. Перед инкубацией с остеокластами срезы кости гидратируют добавлением 0,1 мл аМЕМ, рН 6,9, содержащего 5% околоплодной сыворотки теленка и 1% пенициллина/ стрептомицина.
Длинные кости 7-14-дневных кроликов (Νον 2еа1апД \У1Ше Наге) вырезают, очищают от мягкой ткани и помещают в среду аМЕМ, содержащую 20 мМ НЕРЕ8. Костную ткань измельчают ножницами до кусочков с размерами <1 мм и затем переносят их в объеме 25 мл в 50мл пробирку. Пробирку осторожно встряхивают в руках в течение 60 циклов, дают ткани осесть в течение 1 мин и отбирают супернатант. Затем к ткани добавляют еще 25 мл среды и снова встряхивают. Второй супернатант объединяют с первым. Подсчитывают число клеток, за исключением эритроцитов (в типичном случае оно составляет 2х107 клеток/мл). Готовят клеточную суспензию, состоящую из 5х106 клеток/мл в среде аМЕМ, содержащей 5% околоплодную сыворотку теленка, 10 нМ 1,25(ОН)2И3 и пенициллин-стрептомицин. Добавляют к срезам бычьей кости (200 мм (мкм)х6 мм) аликвоты по 200 мл и инкубируют в течение 2 ч при температуре 37°С в увлажненной атмосфере с 5% со119
120 держанием СО2. Среду осторожно отбирают микропипеткой и добавляют свежую среду, содержащую исследуемые соединения. Культуры инкубируют в течение 48 ч и проводят определение с-телопептида (фрагментов а1 цепи коллагена типа I) с помощью Сгокк1арк в культуральной среде (Нег1еу, Дания).
Срезы бычьей кости подвергают действию остеокластов в течение 20-24 ч и подготавливают к окрашиванию. Из каждого среза кости удаляют тканевую культуральную среду. Каждую ячейку промывают 200 мл Н2О, после чего срезы кости фиксируют в течение 20 мин в 2,5% глютаральдегиде и 0,1% какодилате, рН 7,4. После фиксации все имеющиеся клеточные остатки удаляют ультразвуковой обработкой в течение 2 мин в присутствии 0,25М ИН4ОН и затем обрабатывают ультразвуком 2x15 мин в Н2О. Сразу же проводят окрашивание срезов кости в течение 6-8 мин профильтрованным 1% толуидином синим и 1% бораксом.
После высушивания срезов кости в опытных и контрольных образцах определяют размер ямки, образованной в результате резорбции. Величину образованной при резорбции ямки оценивают под флуоресцирующим микроскопом МюгорБо! Ех (ΝίΚοη) с использованием поляризующего кубического фильтра Никон 1С8 (ΝίΚοη Ю8). Результаты, полученные при использовании дозы исследуемого соединения, сравнивают с контрольными значениями, и для каждого тестируемого соединения вычисляют величину итоговой ИК50.
Применимость экстраполяции данных указанного теста к болезненным состояниям у млекопитающих (включая человека) подтверждается данными Сато с соавт. в работе (8а!о, Μ., е! а1., 1оигпа1 оГ Вопе апй Мтега1 ВекеагсБ, Уо1. 5, №. 1, рр. 31-40, 1990), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В указанной статье показано, что некоторые бисфосфонаты имеют клиническое применение и по-видимому будут обладать эффективностью при лечении болезни Педжета, гиперкальциемии, возникающей при злокачественных новообразованиях, остеолитических поражениях, возникающих при метастазах, и при потере костной ткани, связанной с иммобилизацией и недостаточностью половых гормонов. Те же самые бисфосфонаты были затем исследованы в тесте на образование ямки в результате резорбции кости для подтверждения наличия корреляции между их применимостью в известном направлении и положительной картиной, наблюдаемом в данном тесте.
ΕΙΒ тест
Дуонг с соавт. (Ииопд е! а1., 1. Вопе Мтег. Век., 8: 8378 (1993)) описывает систему экспрессии человеческого интегрина ανβ3. Было высказано предположение о том, что интегрин стимулирует прикрепление остеокластов к ко стному матриксу, поскольку антитела против интегрина или ΒΟΌ-содержащие молекулы, такие как эхистатин (публикация по европейской заявке 382 451), могут эффективно блокировать резорбцию кости.
Реакционная смесь.
1. 175 мкл ТВ8 буфера (50 мМ Трис-НС1, рН 7,2, 150 мМ ЫаС1, 1% БСА, 1 мМ СаС12, 1 мМ МдС12).
2. 25 мл клеточного экстракта (разбавляют 100 мМ октилглюкозидным буфером с достижением уровня 2000 имп/мин/25 мкл).
3. 1251-эхистатин (25 мкл/50000 имп/мин) (см. ЕР 382 451).
4. 25 мкл буфера (для реакции общего связывания) или немеченого эхистатина (для реакции неспецифического связывания).
Реакционную смесь инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Разделяют несвязанный и связанный ανβ3 путем фильтрования с использованием системы 8са!гоп Се11 Нагуек!ег. Фильтры (предварительно смоченные на 10 мин в 1,5% полиэтиленимине) промывают затем промывочным буфером (50 мМ Трис НС1, 1 мМ СаС12/МдС12, рН 7,2). После этого радиоактивность фильтра измеряют на гаммасчетчике.
8РА тест
Материалы.
1. Шарики для сцинтилляционного счета 8ст1Ша1юп Ргох1тБу Веайк (8РА) с агглютинином из зародышей пшеницы: Амершам (Атегк1ат).
2. Октилглюкопиранозид: Калбиохем (Са1ЬюсБет).
3. ГЕПЕС (НЕРЕ8): Калбиохем (Са1Ьюс1ет).
4. №С1: Фишер (ИкБег).
5. СаС12: Фишер (ИкБег).
6. МдС12: Сигма (8ЮМА).
7. Фенилметилсульфонилфторид (ФМСФ, РМ8Е): Сигма (8ЮМА).
8. Оптическая система (ОрБр1а1е): Паккард (Раскагй).
9. Соединение А-10 (удельная активность 500-1000 С1/ммоль).
10. Исследуемое соединение.
11. Очищенный рецептор интегрина: ανβ3 был выделен и очищен из 293 линии клеток со сверхэкспрессией ανβ3 (Ииопд е! а1., 1. Вопе Мт. Век., 8:8378, 1993) в соответствии с процедурой Питела (Ру!е1а, Ме!Бойк ш Епхуто1оду. 144:475, 1987).
12. Буфер для связывания: 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,8, 100 мМ №С1, 1 ММ Са+2/М§+2, 0,5 мМ ФМСФ.
13. 50 мМ октилглюкозида в буфере для связывания: 50-ОГ буфер.
Процедура.
1. Предварительная обработка 8РА шариков.
121
122
500 мг лиофилизированных 8РА шариков вначале промывают четыре раза 200 мл 50-ОГ буфера и один раз 100 мл буфера для связывания и затем ресуспендируют в 12,5 мл буфера для связывания.
2. Приготовление 8РА шариков и рецепторной смеси.
В каждой используемой для тестирования пробирке суспендируют 2,5 мкл (40 мг/мл) предварительно обработанных шариков в 97,5 мкл буфера для связывания и 20 мл 50-ОГ буфера. При перемешивании в условиях комнатной температуры в течение 30 мин к шарикам в суспензии добавляют 5 мл (~30 нг/мкл) очищенного рецептора. Затем полученную смесь центрифугируют со скоростью 2500 об/мин в течение 10 мин при температуре 4°С в центрифуге Весктап СЯР ВепсНЮр. Осевший материал ресуспендируют затем в 50 мкл буфера для связывания и 25 мкл 50-ОГ буфера.
3. Реакция.
Указанный ниже материал добавляют последовательно в соответствующие ячейки Орбр1а1е:
(ί) смесь рецептора/шариков (75 мкл);
(б) по 25 мкл каждого из приведенных продуктов: исследуемое соединение, буфер для связывания в случае реакции общего связывания или А-8 в случае реакции неспецифического связывания (конечная концентрация 1 мкМ);
(16) А-10 в буфере для связывания (25 мкл, конечная концентрация 40 пМ);
(ίν) буфер для связывания (125 мкл);
(ν) каждую пластину закрывают защитным покрытием от Раскагб и инкубируют в течение ночи при встряхивании при 4°С.
4. Пластины считают на Раскагб Тοрсοиηΐ.
5. Вычисляют % ингибирования следующим образом:
А = общий счет
В = неспецифический счет
С = счет образца % ингибирования = [{(А-В)-(С-В)}/(А-В)]/ (А-В)х100.
ОСРОКМ тест
Остеобластоподобные клетки (1,8 клетки), первоначально полученные из свода черепа мышей, помещают на 24-гнездные пластины для культуры тканей Корнинг (СОЯNIN6) в αМЕМ среде, содержащей рибо-, дезоксирибонуклеозиды, 10% околоплодную сыворотку теленка и пенициллин-стрептомицин. Клетки высевают утром с плотностью 40000/ячейку. После обеда из шестинедельных мышей линии Ва1Ь/С указанным ниже способом получают клетки костного мозга.
Мышей умерщвляют, удаляют большеберцовые кости, помещают их в указанную выше среду. Отрезают концы и костный мозг выпускают из полости в полости в пробирку с помощью 1-мл шприца с иглой 27,5 размера. Кост ный мозг суспендируют с помощью пипетки, насасывая и выпуская его. Суспензию пропускают через найлоновый фильтр с размером отверстий >100 мм. Полученную суспензию центрифугируют в течение 7 мин при 350хд. Осевший материал ресуспендируют и образец разбавляют 2% уксусной кислотой для лизиса эритроцитов. Оставшиеся клетки подсчитывают в гемоцитометре. Клетки собирают при осаждении и ресуспендируют с концентрацией 1х106 клеток/мл. К каждой ячейке 1,8 клеток добавляют по 50 мкл с достижением концентрации 50000 клеток/ячейку и также к каждой ячейке добавляют 1,25-дигидрокси-витамин Ό3 (Ό3) до конечной концентрации 10 нМ. Культуры инкубируют в увлажненной атмосфере с содержанием 5% СО2. Через 48 ч меняют среду. Затем через 72 ч после добавления костного мозга в ячейки в четырехкратном повторе вносят исследуемые соединения в свежей среде, содержащей Ό3. Соединения снова добавляют через 48 ч в свежей среде, содержащей Ό3. По прошествии еще 48 ч удаляют среду, клетки фиксируют 10% формальдегидом в фосфатно-буферном растворе в течение 10 мин при комнатной температуре и затем в течение 1-2 мин проводят обработку смесью этанол: ацетон (1:1) и высушивают на воздухе. Затем клетки окрашивают на тартратустойчивую кислую фосфатазу следующим образом.
Клетки окрашивают в течение 10-15 мин при комнатной температуре с использованием 50 мМ ацетатного буфера, рН 5,0, содержащего 30 мМ тартрата натрия, красителя фиолетовой соли Рай Яеб νίοΕί ЬВ каб в концентрации 0,3 мг/мл и 0,1 мг/мл фосфата Нафтола А8-МХ (№1р11Ю1 А8-МХ). После окрашивания пластины интенсивно промывают деионизированной водой и высушивают на воздухе. Далее в каждой ячейке подсчитывают количество многоядерных положительно-окрашенных клеток.
Тест на присоединение к ανβ5
Дуонг с соавт. (Όιιοηβ е1 а1., 1. Βοηе Мтег. Яек., 8: 8290 (1996)) описывает систему экспрессии рецептора человеческого интегрина ανβ5.
Материалы.
1. Среды и растворы получают от ΒЯ^/С^Ьсο. за исключением БСА и химических реактивов, которые приобретают от компании Сигма.
2. Среда для проведения присоединения: НВ88 с термоинактивированной жирной кислотой, не содержащей БСА, в концентрации 1 мг/мл и 2 мМ СаС12.
3. Раствор субстрата глюкозамидазы: 3,75 мМ п-нитрофенил Ν-ацетил-бета-Э-глюкозамидин, 0,1М цитрат натрия и 0,25% Тритон, рН 5,0.
4. Глицин-ЭДТА проявляющий буфер: 50 мМ глицин, 5 мМ ЭДТА, рН 10,5.
123
124
Методы.
1. На пластины (96-гнездные, Шпс Мах1 8огр) наносят по 100 мкл/ячейку человеческий витронектин (3 мкг/мл) в 50 мМ карбонатном буфере (рН 9,6) и оставляют на ночь при 4°С. Затем пластины промывают дважды буфером ΌΡΒ8 и останавливают реакцию добавлением 2% БСА в ΌΡΒ8 в течение 2 ч при комнатной температуре. Пластины после дополнительного промывания (2х) с использованием ΌΡΒ8 используют в тесте по присоединению клеток.
2. Клетки 293 (ανβ5) выращивают на среде аМЕМ в присутствии 10% околоплодной сыворотки теленка до уровня 90% слияния. Затем клетки снимают с чашек 1х Трипсином/ЭДТА и промывают 3х средой аМЕМ, не содержащей сыворотки. После этого клетки ресуспендируют в среде для проведения присоединения (3х105 клеток/мл).
3. Готовят серию разведений исследуемого соединения в 2х концентрациях и добавляют в количестве 50 мкл/ячейку. Затем добавляют клеточную суспензию в количестве 50 мл/ячейку. Пластины инкубируют при 37°С в атмосфере с содержанием 5% СО2 в течение 1 ч для достижения присоединения.
4. Не присоединившиеся клетки удаляют при осторожном промывании пластин (3х) ΌΡΒ8 и затем инкубируют с раствором субстрата глюкозаминидазы (100 мкл/ячейку) в течение ночи при комнатной температуре в темноте. Для определения количества клеток для каждого эксперимента строят стандартную кривую по глюкозаминидазной активности при добавлении образцов клеточной суспензии непосредственно в ячейки, содержащие раствор ферментного субстрата.
5. На следующий день проводят реакцию при добавлении 185 мкл/ячейку раствора глицин/ЭДТА и определяют поглощение при длине волны 405 нм с использованием молекулярного устройства для обработки пластин (Мо1еси1аг Эеу1се8 У-Мах р1а1е геабег). Вычисляют среднее значение поглощения (из 4 ячеек на каждый исследуемый образец). Затем определяют количество присоединившихся клеток для каждой концентрации препарата с помощью стандартной кривой по клеткам и с использованием программы 8оПтах.
Пример фармацевтической композиции
В одном из конкретных вариантов приготовления пероральной композиции 100 мг любого соединения по настоящему изобретению вводят в композицию вместе с достаточно тонко измельченной лактозой с получением общего количества от 580 до 590 мг, используемого для наполнения твердых желатиновых капсул размера θ.
Были исследованы репрезентативные соединения по настоящему изобретению, и при этом было показано, что они связываются с человеческим интегрином ανβ3. Было определено, что эти соединения имеют в тесте 8РА значения ИК50 менее 50 нМ.
Были исследованы репрезентативные соединения по настоящему изобретению, и при этом было показано, что, в основном, они ингибируют на уровне >50% присоединение ανβ5 экспрессирующих клеток к пластинам, покрытым витронектином, в концентрациях примерно 1 нМ.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано и проиллюстрировано со ссылками на определенные предпочтительные варианты его реализации, специалистам в данной области должно быть понятно, что без отступления от идеологии и тематики настоящего изобретения в него могут быть внесены различные изменения, модификации и замены. Так, например, могут использоваться эффективные дозировки, отличные от приведенных выше предпочтительных доз, определяемые по реакции млекопитающих на введение указанных выше соединений по настоящему изобретению при лечении тяжелых костных нарушений, вызванных резорбцией, или в случае применения их по другим показаниям. Аналогично, наблюдаемые конкретные фармакологические реакции могут варьировать в зависимости от специфики выбранного активного соединения или от того, имеются ли фармацевтические носители, а также от типа композиции и применяемого способа введения, и таким образом ожидаемые вариации или различия в результатах могут рассматриваться в контексте целей и практики реализации настоящего изобретения. Поэтому настоящее изобретение ограничено лишь рамками прилагаемой формулы изобретения при том, что такая формула изобретения может интерпретироваться так широко, насколько это возможно.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где Х выбирают из группы, состоящей из
    Υ выбирают из группы, состоящей из (СН2)т, (СН2)т-8-(СН2)п и (ОДт^ЧОДп, где каждый атом углерода метиленовой группы (СН2) в группировке Υ в отличие от К4 может быть замещен одним или двумя заместителями К3, при условии, что когда Υ обозначает -(СН2)т^К4-(СН2)п- и п=1, то заместитель К3 на атоме углерода метиленовой группы в -(СН2)т-, соседнем с атомом азота, не может быть оксо;
    Ζ выбирают из группы, состоящей из
    125
    126
    -С61К4- · -ΝΚ^ΝΡ4*.
    и -СН2СН2-, где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями К3;
    К1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклогетероалкила, С3-8циклоалкил С1-6алкила, С3-8циклогетероалкил С1-6алкила, арила, арилС1-8алкила, амино, аминоС1-8алкила, С1-3ациламино, С1-3ациламино С1-8алкила, (С1-6 алкил)рамино, (С1-6алкил)рамино С1-8алкила, С1-4 алкокси, С1-4алкокси С1-6алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил С1-6алкила, С1-3алкоксикарбонила, С1-3алкоксикарбонил С1-6алкила, гидроксикарбонил С1-6алкилокси, гидрокси, гидрокси С1-6алкила, С1-6алкилокси С1-6алкила, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, трифторэтокси, С1_8алкил-8(О)р, (С1-8алкил)р аминокарбонила, С1-8алкилоксикарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбонилокси, (арилС 1-8алкил)рамино, (арил)рамино, арилС1-8алкилсульфониламино и С1-8алкилсульфониламино;
    или два заместителя К1, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;
    К3, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, трифторметила, С1-8алкила, арил С1-6алкила, гидрокси, оксо, ариламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, аминокарбонила и аминокарбонил С1-6алкила;
    К4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, С3-8 циклоалкила, С1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, арилкарбонила, С1-6алкилсульфонила, арилсульфонила, арил С1-6алкилсульфонила, арил С1-6алкилкарбонила, С1-8алкиламинокарбонила, арил С1-5алкиламинокарбонила, арил С1-8алкоксикарбонила и С1-8алкоксикарбонила;
    К5 и К6, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, С1-8алкила, арил-С^С-(СН2)1-, арил С1-6 алкил, СН2=СН-(СН2> и НСеС-(СН2)г;
    К7 и К8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, С1-8 алкилкарбониламино, С1-8алкилсульфониламино, арилкарбониламино, арилсульфониламино, С1-8алкилсульфониламино С1-6алкила, арилсульфониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино С1-6алкила, С1-8алкоксикарбониламино, С1-8 алкоксикарбониламино С1-8алкила, арилоксикарбониламино С1-8алкила, арилС1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино С1-8алкила, С1-8алкилкарбониламино С1-6алкила, арилкарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилкарбониламино, арилС1-6алкилкарбониламино С1-6алкила, аминокарбониламино С1-6алкила, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)р аминокарбониламино С1-6алкила, (арил)раминокарбониламино С1-6алкила, ариламинокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино С1-6алкила, аминосульфониламино С1-6алкила, (С1-8 алкил)раминосульфониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арил)раминосульфониламино С1-6алкила, (арилС1-8алкил )р аминосульфониламино, (арилС1-8алкил)раминосульфониламино С1-6алкила, С1-6алкилтиокарбониламино, С1-6алкилтиокарбониламино С1-6 алкила, арилтиокарбониламино С1-6алкила, арилС1-6алкилтиокарбониламино, арилС1-6алкилтиокарбониламино С1-6алкила и С7-20полициклилС0-8алкилсульфониламино;
    К9 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, арила, арил С1-8алкила, С1-8 алкилкарбонилокси С1-4алкила, арилС1-8алкилкарбонилокси С1-4алкила, С1-8алкиламинокарбонилметилена и С1-8диалкиламинокарбонилметилена;
    где каждый т обозначает независимо целое число от 0 до 6;
    каждый η обозначает независимо целое число от 0 до 6;
    каждый р обозначает независимо целое число от 0 до 2 и каждый ΐ обозначает независимо целое число от 0 до 3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К6, К7 и К8 каждый представляет водород и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, С1-8 алкила, арил-С=С-(СН2)г, арил С1-6алкила, СН2=СН-(СН2)Г и НС=С-(СН2)Г.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором К9 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором К9 обозначает водород.
  5. 5. Соединение по п.1 , в котором К5, К6 и К8 каждый представляет водород и К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, С1-8 алкилкарбониламино, арилС 1-6алкилкарбониламино, арилкарбониламино, С1-8алкилсульфониламино, арилС1-6алкилсульфониламино, арилсульфониламино, С1-8алкоксикарбониламино, арилС1-8алкоксикарбониламино, ариламинокарбониламино, (С1-8алкил)раминокарбониламино, (арилС1-8алкил)раминокарбониламино, (С1-8алкил)раминосульфониламино и (арилС1-8алкил)р аминосульфониламино.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором К9 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором К9 обозначает водород.
  8. 8. Соединение по п.1 , выбранное из группы, состоящей из следующего:
    3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)пентаноиламино)пропионовая кислота,
    127
    128
    3(8)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота,
    3(8)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-3(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пентаноиламино)пропионовая кислота (трифторацетат),
    2(8)-бензолсульфониламино-3 -(5-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат,
    3(8)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота;
    3(К)-(хинолин-3-ил)-3 -(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота,
    3-(хинолин-3-ил)-3-(7-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)гептаноиламино)пропионовой кислоты бис(трифторацетат),
    3-(хинолин-3-ил)-3-(6-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)гексаноиламино)пропионовая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-(4-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-иламино)бутириламино)пропионовой кислоты бис(трифторацетат),
    3(8)-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пент-4-еновая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота,
    2-(3-фторфенил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетатная соль,
    3(8)-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-(5(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота,
    3(8)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-{3-[(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметил)амино]пропиониламино[пропионовая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-(2-{пропил[2-(5,6,7, 8-тетрагидро - [1,8] нафтиридин-2 -ил) этил] амино }ацетиламино)пропионовой кислоты трифторацетат,
    3(8)-(3-фторфенил)-3 -(2-{ фенэтил[2-(5,6,7, 8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил) этил] амино }ацетиламино)пропионовой кислоты трифторацетат,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-{3(8)-[(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметил)амино] пент-4-иноиламино [пропионовая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-{3(8)-(3-фторфенил)3-[(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметил)амино] пропиониламино [пропионовой кислоты бис(трифторацетат),
    3(8)-(3-фтор-4-фенилфенил)-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат,
    2(8)-(2-тиенилсульфониламино)-3-(5(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-{3-метил-3-[(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметил)амино] пропиониламино[пропионовая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-{2-[2-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)этиламино]ацетиламино[пропионовая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-3-{[3-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]уреидо [пропионовая кислота,
    2(8)-(метансульфониламино)-3-(5-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2 -ил) пентано иламино)пропионовая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(1,2,3,4,6,7,8(К или 8),9-октагидробензо[Ь][1,8] нафтиридин-8-ил)пропиониламино]пропионовая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(1,2,3,4,6,7,8(8 или К),9-октагидробензо[Ь][1,8] нафтиридин-8-ил)пропиониламино]пропионовая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-[№метил3-(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо[Ь][1,8]нафтиридин-8-илпропионил)амино]пропионовая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметилсульфанил)пропиониламино]пропионовой кислоты бис(трифторацетат),
    3-(хинолин-3-ил)-7-[(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-илметил)амино]гептановая кислота,
    3-(хинолин-3-ил)-7-[ацетил(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметил)амино] гептановая кислота,
    3-(хинолин-3-ил)-7-[метансульфонил (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-илметил) амино]гептановая кислота,
    3-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)пентаноиламино] -3(8)(хинолин-3 -ил)пропионовая кислота,
  9. 9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота,
    2-(бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нон-4-еновой кислоты бис(трифторацетат),
    2(8)-(бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    2(К)-(бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    129
    130
    2(8)-(бензолсульфониламино)-10-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)декановая кислота,
    2(8)-(бензолсульфониламино)-8-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)октановая кислота,
    2(8)-(циклогексилметансульфониламино)9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты гидрохлорид,
    2(8)-(7,7-диметил-2-оксобицикло [2,2,1] гепт-1(8)-илметансульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид,
    2(8)-(фенилметансульфониламино)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    2(8)-(циклогексансульфониламино)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты гидрохлорид,
    2(8)-(бутан-1-сульфониламино)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид,
    2(8)-(3-бензилуреидо)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    2(8)-(3-бензилоксикарбониламино)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    2(8)-(фенилацетиламино)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота, 2(8)-(ацетиламино)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    2(8)-(бензоиламино)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин -2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1.8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(хинолин-3-ил)-7-(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо [Ь][1,8]нафтиридин-8-ил)гептановой кислоты бис(гидрохлорид),
    6-оксо-3-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота, 3-(№оксохинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(фенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота, 3(К)-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(пиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(пиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(пиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота, 3(К)-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нон-4-еновой кислоты трифторацетат,
    3-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота,
    3-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидро фуро [2,3-Ь] пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота,
    3-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]-нафтиридин-2 -ил) нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    131
    132
    3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3-(6-метоксипиридин-3 -ил)-5 -гидрокси-9(5,6,7,8-тетрагидро [ 1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-5 -гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3-(6-метоксипиридин-3 -ил)-7 -оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3-(6-метоксипиридин-3 -ил)-7 -гидрокси-9 (5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-7 -гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3-(пиримидин-5 -ил) -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(пиримидин-5 -ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(пиримидин-5 -ил) -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид,
    3(К)-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты гидрохлорид,
    3(8)-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты гидрохлорид,
    3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты бис(трифторацетат); или его фармацевтически приемлемой соли.
    9. Соединение по п.8, выбранное из группы, состоящей из следующего:
    3(К)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(пиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(пиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(3-фторфенил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидрофуро [3,2-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2ил)нонановая кислота,
    3(К)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(К)-(2,3-дигидро фуро [2,3-Ь] пиридин-5 ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-5ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    133
    134
    3(Я)-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(Я)-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-5 -оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(Я)-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-5 -гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(Я)-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(Я)-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-7 -гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(Я)-(пиримидин-5 -ил) -9 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота, 3(8)-( пиримидин-5 -ил) -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(Я)-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(Я)-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(8)-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановая кислота,
    3(Я)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(8)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота,
    3(Я)-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид,
    3(8)-(бензо[Ь]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Композиция по п.10, которая дополнительно включает также активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из
    а) органического бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,
    б) модулятора рецептора эстрогена,
    в) цитотоксического/антипролиферативного средства,
    г) ингибитора матриксной металлопротеиназы,
    д) ингибитора ростовых факторов эпидермального происхождения, фибробластного происхождения или тромбоцитарного происхождения,
    е) ингибитора УЕСЕ,
    ж) ингибитора Ик-1/КОЯ, Είΐ-1, Тск/Т1е-2 или Т1е-1,
    з) ингибитора катепсина К и
    и) ингибитора пренилирования, такого как ингибитор фарнезилтрансферазы или ингибитор геранилгеранилтрансферазы или двойной ингибитор фарнезил/геранилгеранилтрансферазы, и их смесей.
  12. 12. Композиция по п. 11, в которой указанный активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из
    а) органического бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,
    б) модулятора рецептора эстрогена,
    в) ингибитора катепсина К и их смесей.
  13. 13. Композиция по п. 12, в которой указанный органический бисфосфонат или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир представляет собой тригидрат мононатриевого алендроната.
  14. 14. Композиция по п. 11, в которой указанный активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из
    а) цитотоксического/антипролиферативного средства,
    б) ингибитора матриксной металлопротеиназы,
    в) ингибитора ростовых факторов эпидермального происхождения, фибробластного происхождения или тромбоцитарного происхождения,
    г) ингибитора УЕСГ,
    д) ингибитора Е1к-1/КОЯ, Είΐ-1, Тск/Т1е-2 или Т1е-1 и
    е) ингибитора катепсина К и их смесей.
  15. 15. Способ ингибирования резорбции кости у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 .
  16. 16. Способ лечения остеопороза у млекопитающего, нуждающегося в этом, включаю
    135
    136 щий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.
  17. 17. Способ ингибирования резорбции кости у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 10.
  18. 18. Способ ингибирования резорбции кости у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 12.
  19. 19. Соединение по п.9, выбранное из группы, состоящей из следующего:
    3(8)-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты,
    3(К)-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты,
    3(8)-( пиримидин-5 -ил) -9-(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты,
    3(К)-(пиримидин-5 -ил) -9 -(5,6,7,8-тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты,
    3(8)-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты,
    3(К)-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты,
    3(8)-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-оксо-9(5,6,7,8-тетрагидро [1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты и
    3(К)-(6-метоксипиридин-3 -ил)-7 -гидрокси9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) нонановой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
  20. 20. Соединение по п.19, которое представляет собой 3(К)-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  21. 21. Соединение по п.19, которое представляет собой 3(К)-(пиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  22. 22. Соединение по п.19, которое представляет собой 3(К)-(2-метилпиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  23. 23. Соединение по п.19, которое представляет собой 3(8)-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  24. 24. Соединение по п.19, которое представляет собой 3(8)-(пиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8тетрагидро [1,8] нафтиридин-2-ил) нонановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  25. 25. Соединение по п.19, которое представляет собой 3(8)-(2-метилпиримидин-5-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
EA200000660A 1997-12-17 1998-12-14 Антагонисты рецептора интегрина EA002822B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6989997P 1997-12-17 1997-12-17
GBGB9807382.8A GB9807382D0 (en) 1998-04-06 1998-04-06 Vitronectin receptor antagonists
US8320998P 1998-04-27 1998-04-27
GBGB9811295.6A GB9811295D0 (en) 1998-05-26 1998-05-26 Vitronectin receptor antagonists
US9262298P 1998-07-13 1998-07-13
PCT/US1998/026484 WO1999031061A1 (en) 1997-12-17 1998-12-14 Integrin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000660A1 EA200000660A1 (ru) 2001-02-26
EA002822B1 true EA002822B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=27517453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000660A EA002822B1 (ru) 1997-12-17 1998-12-14 Антагонисты рецептора интегрина

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1040098B1 (ru)
JP (1) JP3585839B2 (ru)
KR (1) KR20010033248A (ru)
CN (1) CN1284944A (ru)
AT (1) ATE294163T1 (ru)
AU (1) AU739811B2 (ru)
BG (1) BG104605A (ru)
BR (1) BR9813769A (ru)
CA (1) CA2315220C (ru)
DE (1) DE69829996T2 (ru)
EA (1) EA002822B1 (ru)
EE (1) EE200000362A (ru)
ES (1) ES2241192T3 (ru)
GE (1) GEP20032921B (ru)
HR (1) HRP20000401A2 (ru)
HU (1) HUP0100397A3 (ru)
ID (1) ID24955A (ru)
IL (1) IL136495A0 (ru)
IS (1) IS5521A (ru)
NO (1) NO20003114L (ru)
NZ (1) NZ504893A (ru)
PL (1) PL341215A1 (ru)
SK (1) SK9192000A3 (ru)
TR (1) TR200002557T2 (ru)
WO (1) WO1999031061A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720989C2 (ru) * 2015-03-25 2020-05-15 Фуджифилм Корпорэйшн Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения
US11426473B2 (en) 2013-09-24 2022-08-30 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3563799A (en) * 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000009503A1 (en) * 1998-08-13 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
ES2288861T3 (es) * 1999-06-02 2008-02-01 MERCK &amp; CO., INC. Antagonistas de los receptores de las integrinas alfa v.
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
WO2001024797A1 (en) * 1999-10-04 2001-04-12 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
CA2386457A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Basf Aktiengesellschaft Inhibitors of the endothelin signalling pathway and .alpha.v.beta.3 integrin receptor antagonists for combination therapy
US6407241B1 (en) 1999-11-08 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists
GB2356630A (en) 1999-11-10 2001-05-30 Merck & Co Inc Intermediates used in the preparation of tetrahydronaphthyridine
ES2213063T3 (es) 1999-11-23 2004-08-16 MERCK &amp; CO., INC. Procedimiento de preparacion e intermedios de tetrahidro-(1,8)-naftiridina.
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
EP1254116A4 (en) 2000-01-24 2003-04-23 Merck & Co Inc ALPHA V INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
CA2417059A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002022616A2 (en) * 2000-09-14 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
US6444680B1 (en) 2000-11-30 2002-09-03 Merck & Co., Inc. Amine salts of an integrin receptor antagonist
US6764842B2 (en) 2001-03-28 2004-07-20 Merck & Co., Inc. Enantioselective bioreduction for the preparation of integrin receptor antagonist intermediates
US20040136949A1 (en) 2001-04-24 2004-07-15 Matthias Grell Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnf alpha
PE20030120A1 (es) 2001-06-19 2003-02-12 Merck & Co Inc Sal amina de un antagonista de receptor de integrin
US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
GB0420424D0 (en) * 2004-09-14 2004-10-20 Ionix Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compounds
EP2338518A1 (en) 2006-01-18 2011-06-29 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
MX2009007597A (es) 2007-01-18 2009-07-22 Merck Patent Gmbh Terapia especifica y medicamento que utilizan ligandos de integrina para tratar el cancer.
DK2268317T3 (da) 2008-03-14 2020-05-25 Visen Medical Inc Integrin-targeteringssubstanser og in vivo- og in vitro-billeddannelsesmetoder som anvender samme
BRPI1011206A2 (pt) 2009-05-25 2016-03-15 Merck Patent Gmbh administração contínua de ligantes de integrina para tratar câncer
MY159151A (en) 2009-12-04 2016-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd 2-pyridone compounds
US8901144B2 (en) 2013-02-07 2014-12-02 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives
RS56711B1 (sr) * 2013-02-07 2018-03-30 Scifluor Life Sciences Inc Fluorirani antagonisti integrina
GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
BR112016008276B1 (pt) 2013-10-25 2021-03-02 Novartis Ag derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica
GB201417018D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417011D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417094D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417002D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
EP3925959A1 (en) 2015-02-19 2021-12-22 OcuTerra Therapeutics, Inc. Fluorinated derivatives of 3-(2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl)imidazolidin-1-yl)propanoic acid and uses thereof
US9802917B2 (en) 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
GB201604680D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
JP2019524702A (ja) * 2016-07-05 2019-09-05 ザ ロックフェラー ユニバーシティー テトラヒドロナフチルリジンペンタンアミドインテグリンアンタゴニスト
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
WO2018071606A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3054604A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin
WO2018160522A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Lazuli, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
JOP20200212A1 (ar) 2018-03-07 2020-09-01 Pliant Therapeutics Inc مركبات حمض أميني وطرق استخدامها
SI3784269T1 (sl) * 2018-04-27 2024-08-30 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc., Integrinski ciljni ligandi in njihova uporaba
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
EP3843728A4 (en) * 2018-08-29 2022-05-25 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN
TW202035400A (zh) 2018-08-29 2020-10-01 美商莫菲克醫療股份有限公司 抑制αvβ6整合素
UY38352A (es) * 2018-08-29 2020-03-31 Morphic Therapeutic Inc Inhibidores de integrina alfavbeta6
CA3136745A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Pliant Therapeutics, Inc. Dosage forms and regimens for amino acid compounds
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2021231174A1 (en) 2020-05-09 2021-11-18 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
CN114507202B (zh) * 2022-01-26 2023-10-03 海南大学 一种桑辛素类化合物及其制备方法与应用
GB202209228D0 (en) 2022-06-23 2022-08-10 Univ Strathclyde Modified amino acids and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843798A (en) * 1973-03-12 1974-10-22 Stanley Drug Products Inc Methods and compositions for inducing resistance to bacterial infections
FR2466252A2 (fr) * 1979-10-03 1981-04-10 Clin Midy Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine
US5025025A (en) * 1989-06-28 1991-06-18 Ciba-Geigy Corporation (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
FR2658511B1 (fr) * 1990-02-16 1992-06-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1992017490A1 (en) * 1991-04-04 1992-10-15 The Upjohn Company Phosphorus containing compounds as inhibitors of retroviruses
AU3141693A (en) * 1991-11-22 1993-06-15 Friedman, Mark M. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
US5252591A (en) * 1992-08-14 1993-10-12 G. D. Searle & Company Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0737204A4 (en) * 1993-12-06 1999-06-23 Cytel Corp CS - 1 peptide mimetics, compositions and methods of their use
CA2190870A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
PT910563E (pt) * 1995-06-29 2003-09-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de integrina
EP0880511A4 (en) * 1996-01-16 1999-06-16 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11426473B2 (en) 2013-09-24 2022-08-30 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof
RU2720989C2 (ru) * 2015-03-25 2020-05-15 Фуджифилм Корпорэйшн Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения
RU2767398C2 (ru) * 2015-03-25 2022-03-17 Фуджифилм Корпорэйшн Применение комплекса азотсодержащего соединения с металлом для диагностики или лечения опухолей с экспрессией интегрина

Also Published As

Publication number Publication date
IS5521A (is) 2000-05-31
NO20003114L (no) 2000-08-16
HRP20000401A2 (en) 2001-12-31
EE200000362A (et) 2001-12-17
HUP0100397A2 (hu) 2001-09-28
EP1040098B1 (en) 2005-04-27
PL341215A1 (en) 2001-03-26
EP1040098A4 (en) 2002-10-30
NO20003114D0 (no) 2000-06-16
ATE294163T1 (de) 2005-05-15
JP3585839B2 (ja) 2004-11-04
BR9813769A (pt) 2000-10-10
DE69829996T2 (de) 2006-02-23
CA2315220C (en) 2006-03-21
TR200002557T2 (tr) 2000-12-21
AU739811B2 (en) 2001-10-18
WO1999031061A1 (en) 1999-06-24
AU1822099A (en) 1999-07-05
ID24955A (id) 2000-08-31
DE69829996D1 (de) 2005-06-02
GEP20032921B (en) 2003-03-25
EA200000660A1 (ru) 2001-02-26
EP1040098A1 (en) 2000-10-04
BG104605A (bg) 2001-05-31
HUP0100397A3 (en) 2002-10-28
JP2002508355A (ja) 2002-03-19
KR20010033248A (ko) 2001-04-25
CA2315220A1 (en) 1999-06-24
ES2241192T3 (es) 2005-10-16
CN1284944A (zh) 2001-02-21
IL136495A0 (en) 2001-06-14
NZ504893A (en) 2002-10-25
SK9192000A3 (en) 2001-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002822B1 (ru) Антагонисты рецептора интегрина
AU748621B2 (en) Integrin receptor antagonists
US6048861A (en) Integrin receptor antagonists
AU736026B2 (en) Integrin receptor antagonists
CA2315189C (en) Integrin receptor antagonists
US6268378B1 (en) Integrin receptor antagonists
EP1044001B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6413955B1 (en) Integrin receptor antagonists
JP2002521450A (ja) インテグリン受容体アンタゴニスト
AU2864800A (en) Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
CZ20002276A3 (cs) Látky antagonizující receptor integrinu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU