ES2213063T3 - Procedimiento de preparacion e intermedios de tetrahidro-(1,8)-naftiridina. - Google Patents

Procedimiento de preparacion e intermedios de tetrahidro-(1,8)-naftiridina.

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ES2213063T3
ES2213063T3 ES00986221T ES00986221T ES2213063T3 ES 2213063 T3 ES2213063 T3 ES 2213063T3 ES 00986221 T ES00986221 T ES 00986221T ES 00986221 T ES00986221 T ES 00986221T ES 2213063 T3 ES2213063 T3 ES 2213063T3
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Yi Xiao
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula estructural (II): **(fórmula)** (II) que comprende la etapa de tratamiento de 2-amino-3-formilpiridina con un compuesto de fórmula estructural (III): **(fórmula)** en la que: PG es un grupo de protección amino, y R es alquilo de C1_4 o fenil-alquilo de C0-2; en presencia de una base A en un disolvente orgánico B, y aislamiento del producto resultante (II).

Description

Procedimiento de preparación e intermedios de tetrahidro-[1,8]-naftiridina.
Ámbito de la invención
La presente invención describe un nuevo procedimiento para la preparación de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-propilamina, que es útil como compuesto intermedio en la síntesis de antagonistas receptores de integrina \alphav.
Antecedentes de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-propilamina (I).
1
Igualmente, la presente invención proporciona compuestos intermedios útiles en el procedimiento descrito.
La síntesis del compuesto (I) ha sido previamente descrita en la Patente de EE.UU. No. 6.048.861 (11 de Abril de 2000); la Patente de EE.UU. No. 5.952.341 (14 de Septiembre de 1999); la Patente WO 98/18460; y la Patente WO 99/31061. En estas referencias de la técnica anterior, el anillo naftiridino se construye mediante una reacción de Friedländer entre 2-amino-3-formil-piridina y, o bien 5-(benciloxicarbonilamino)-2-oxo-pentano, o bien 5-(t-butiloxicarbonilamino)-2-oxo-pentano. Estos procedimientos implican un total de seis a ocho transformaciones químicas, varias purificaciones cromatográficas y un rendimiento total de aproximadamente 38%.
En la presente invención, el compuesto (I) se produce de manera eficaz a través de una nueva reacción de Friedländer regioselectiva entre un \beta-cetofosfonato y 2-amino-3-formilpiridina en presencia de una base, para proporcionar el compuesto intermedio [1,8]-naftiridina protegido deseado, el cual puede convertirse fácilmente, en dos etapas, en el producto final (I).
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-propilamina de la fórmula estructural (I), y a ciertos compuestos intermedios útiles obtenidos durante dicho procedimiento. El procedimiento usa una nueva reacción de Friedläder para proporcionar el compuesto intermedio 3-([1,8]-naftiridin-2-il)-propilamina protegido, seguido de hidrogenación parcial, y separación del grupo de protección amino o, como alternativa, la separación del grupo de protección amino PG y, a continuación, hidrogenación parcial.
El nuevo procedimiento y los nuevos compuestos intermedios se ilustran en la realización siguiente indicada en el Esquema 1, a continuación.
Esquema 1
2
3
Tal como se describe en la Patente de EE.UU. No. 6.048.861 (11 de Abril de 2000); la Patente de EE.UU. No. 5.952.341 (14 de Septiembre de 1999); la Patente WO 98/18460; y la Patente WO 99/31061, el compuesto (I) es un compuesto intermedio clave en la síntesis de antagonistas receptores de integrina \alphav, los cuales son útiles para la inhibición de la resorción ósea y, por ello, para el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis.
Descripción detallada de la invención
La presente invención implica la preparación del compuesto de fórmula estructural (I):
4
que comprende las etapas de:
(a) producción de un compuesto de fórmula estructural (II):
5
mediante el tratamiento de 2-amino-3-formilpiridina con un compuesto de fórmula estructural (III):
6
en donde:
PG es un grupo de protección amino, y
R es alquilo de C_{1-4} o fenil-alquilo de C_{0-2};
en presencia de una base A en un disolvente orgánico B, y aislamiento del producto resultante (II).
El compuesto de fórmula estructural (III) se produce mediante el tratamiento de una pirrolidona protegida de fórmula estructural (IV):
7
con un metilfosfonato de fórmula estructural (V):
(V)(RO)_{2}P(O)CH_{3}
en presencia de una base C en un disolvente orgánico D, y aislamiento del producto resultante (III).
El compuesto (II) se convierte en el producto final (I), o bien mediante hidrogrenación parcial inicial, seguido de escisión del grupo de protección amino PG (VIA A), o bien mediante escisión del grupo de protección PG, seguido de hidrogenación parcial (VIA B).
Vía A
8
Vía B
9
La etapa clave en el procedimiento de la presente invención, es una nueva reacción de Friedländer regioselectiva de 2-amino-3-formilpiridina con el reactivo de Horner-Emmons \beta-cetofosfonato (III), en un disolvente orgánico B en presencia de una base A, para generar el anión correspondiente. En una realización del procedimiento, se usa como la base A un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, sodio o potasio. No obstante, pueden igualmente usarse en la reacción de condensación otras bases, tal como un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo, metóxido sódico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico B, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, metil t-butil éter (MTBE), mezclas de los mismos, o un disolvente orgánico acuoso B. En una realización, el disolvente de la reacción es metanol o metanol acuoso. En otra realización, el grupo R del \beta-cetofosfonato (III) es metilo. No obstante, pueden igualmente usarse grupos R más voluminosos, tal como etilo, isopropilo o bencilo. La reacción de Friedländer forma el compuesto intermedio naftiridino protegido deseado (II) de una manera regioselectiva, el cual, posteriormente, puede transformarse en el producto final (I), siguiendo la secuencia de dos etapas de la VIA A o la VIA B anteriores. El reactivo de Horner-Emmons \beta-cetofosfonato (III) se deriva mediante la apertura del anillo de la pirrolidona (IV) adecuadamente protegida en un disolvente orgánico D, con el anión del metilfosfonato (V) dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente 0ºC hasta -80ºC, obtenido con una base C. En una realización del presente procedimiento, la pirrolidona se protege en forma de un derivado carbamato, tal como carbamato de bencilo o t-butilo. El uso de un grupo de protección de este tipo proporciona su fácil escisión en la etapa última o penúltima, bien mediante tratamiento con ácido en el caso del carbamato de t-butilo, o bien mediante hodrogenolísis en el caso del carbamato de bencilo. En otra realización de esta etapa del procedimiento, el anión del metilfosfonato se genera con una base C, tal como una amida de metal alcalino, por ejemplo, diisopropilamida de litio (LDA), un alquil litio, por ejemplo, butil o hexil litio, o una hexametildisilazida de metal alcalino, por ejemplo, hexametildisilazida de litio o potasio. En otra realización del procedimiento de la presente invención, el disolvente orgánico D se selecciona entre el grupo formado por éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano (DME), metil t-butil éter (MTBE), diglima, THF, tolueno, diclorometano, NMP, DMF, DMPU, y mezclas de los mismos. En una realización adicional aún de la reacción de apertura del anillo, se usa metilfosfonato en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes molares de la pirrolidona protegida.
La 2-pirrolidona se protege siguiendo condiciones estándar, tal como las descritas en J. Org. Chem., vol. 48, pág. 2424, (1983), para el derivado t-butiloxicarbonilo (Boc). La N-Bos-pirrolidona (1-1) puede prepararse igualmente de una manera casi cuantitativa mediante el tratamiento de pirrolidona con un equivalente molar de anhídrido Boc puro en presencia de 0,2% en moles de DMAP a temperatura ambiente.
Siguiendo la VIA A, el compuesto de fórmula estructural (II) se convierte en el producto final (I), mediante hidrogenación parcial en un disolvente orgánico, tal como un alcanol inferior, incluyendo metanol, etanol e isopropanol, THF, MTBE, acetato de etilo, acetato de isopropilo, o disolvente orgánico acuoso, en presencia de un catalizador de metal noble tal como rodio sobre carbón a, o aproximadamente a, la presión atmosférica, hasta que cese la admisión de hidrógeno. Otros catalizadores que pueden usarse en la reacción de hidrogenación incluyen Pd/C, Ru/C, Pd/Al_{2}O_{3}, Pt/C, PtO_{2}, Pt/Al_{2}O_{3}, níquel Raney, Rh/Al_{2}O_{3} y Ru/Al_{2}O_{3}. La etapa final es la escisión del grupo de protección amino PG. Cuando el grupo de protección amino es t-butiloxicarbonilo, este puede escindirse mediante tratamiento con ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, HCl en acetato de etilo, HCl en éter dietílico, o HCl en dioxano. Otros grupos de protección se separan mediante condiciones indicadas en la literatura usual, tales como las indicadas por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edition, (1991).
Sigiendo la VIA B, la etapa de escisión del grupo de protección amino se lleva a cabo primeramente, seguido de la etapa de hidrogenación parcial usando las condiciones descritas en el párrafo anterior.
Una realización adicional de esta invención comprende los nuevos compuestos siguientes de fórmula estructural (VI), los cuales son compuestos intermedios en el presente procedimiento nuevo para la preparación del compuesto (I):
10
en donde PG es un grupo de protección amino y R es alquilo de C_{1-4} o fenil-alquilo de C_{0-2}. En el caso de esta realización, PG es t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo y R es metilo.
A continuación, se detallan procedimientos experimentales representativos que usan el nuevo procedimiento. Con fines ilustrativos, el Ejemplo siguiente está dirigido a la preparación del compuesto (I), pero su realización no está destinada a limitar el procedimiento de la presente invención a las condiciones específicas para la obtención del compuesto.
Abreviaturas: Boc es t-butiloxicarbonilo; CH_{2}Cl_{2} es diclorometano; DMAP es 4-dimetilaminopiridina; EtOAc es acetato de etilo; Et_{3}N es trietilamina; K_{2}CO_{3} es carbonato potásico; LDA es diisopropilamida de litio; MgSO_{4} es sulfato magnésico; MTBE es metil t-butil éter; NMR es resonancia magnética nuclear; Na_{2}CO_{3} es carbonato sódico; NaHCO_{3} es bicarbonato sódico; y THF es tetrahidrofurano.
Ejemplo 3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-propilamina (1-6)
Etapa A
Preparación de N-Boc-pirrolidona (1-2)
11
A una mezcla de 2-pirrolidona (1-1; 33,8 ml; 444 mmol) y Boc anhídrido (97,0 g; 444 mmol), se agregó 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (92 mg) y la mezcla se agitó a 25-27ºC durante una noche en un baño de agua. Una vez completada la reacción, la mezcla se destiló a 40 mmHg, manteniendo el mismo volumen mediante la adición de tolueno (100 ml). No se detectó terc-butanol mediante cromatografía de gas y ^{1}H-NMR. La solución (86,0 g) contenía 1-2 con 7,6% en peso de tolueno; 92,4% en peso de pureza; y 97% de rendimiento. La solución se usó en la reacción siguiente sin ningún tratamiento adicional.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,72 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J=8,1 Hz, 2H), 1,97 (quintete, J=7,5 Hz, 2H) y 1,50 (s, 9H).
^{13}C-NMR (100 MHz, CDC'_{3}): \delta 174,2, 150,1, 82,6, 46,3, 32,8, 27,9, y 17,3.
Etapa B
Preparación de 5-(t-butiloxicarbonilamino)-1-dimetilfosfonil-2-oxo-pentano (1-3)
12
A una solución de diisopropilamina (50,6 ml) en THF seco (480 ml), se agregó hexil litio (2,5 M en hexanos; 125 ml), por debajo de -10ºC. Después de envejecimiento durante 30 minutos, se agregó lentamente a la mezcla de reacción una solución de metilfosfonato de dimetilo (40,1 ml) en THF seco (128 ml), mientras se mantenía a -60ºC. Después de envejecimiento durante 1 hora a -60ºC, se agregó lentamente a la mezcla una solución de Boc-pirrolidona (1-2) (50,0 g; 95% en peso) en THF seco (32 ml), mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -58ºC. La solución se agitó a -60ºC durante 1 hora y, a continuación, a -40ºC durante 1 hora. A la solución se agregó ácido sulfúrico (4 M; 167 ml). La mezcla se dejó calentar hasta 0ºC. La capa orgánica se separó y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en metanol (150 ml) y se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional. El rendimiento del aislado fue del 80%. Mediante cromatografía de columna de gel de sílice se obtuvo una muestra auténtica.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 5,05 (s ancho, 1H), 3,62 (d, J_{H-P}=11,2 Hz, 6H), 2,96 (d, J_{H-P}=22,0 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,51 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,60 (quintete, J=6,8 Hz, 2H), 1,26(s, 9H).
^{13}C-NMR (101 MHz; CDCl_{3}): \delta 23,1, 27,7, 38,8, 40,3, 40,6 (d, J_{C-P}=127,7 Hz), 52,3 (d, J_{C-P}=6,4 Hz), 77,9, 155,5, 200,9 (d, J_{C-P}=6,0 Hz).
Etapa C
Preparación de (3-[1,8]-naftiridin-2-il)-N-Boc-propilamina (1-4)
13
A una solución de 2-amino-3-formilpiridina (21,8 g) y \beta-cetofosfonato (1-3; 77,5 g; 95% en peso) en metanol (400 ml), se agregó hidróxido sódico acuoso (50% en peso; 13,7 ml). La mezcla se agitó a 40-50ºC durante 30 minutos. Se agregó 2-amino-3-formilpiridina adicional (5,4 g) a la mezcla con 100 ml de metanol. La mezcla se agitó a 40-50ºC durante una noche y, a continuación, se concentró en vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (270 ml) y agua (135 ml). La capa orgánica se lavó con agua (150 ml) y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en metanol (300 ml) y se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. El rendimiento del aislado fue del 90%. Mediante cromatografía de columna de gel de sílice se obtuvo una muestra auténtica.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 8,98 (dd, J=4,2 y 2,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,1 y 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,1 y 4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,93 (s ancho, 1H), 3,15 (cuartete, J=6,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,03 (quintete, J=7,2 Hz, 2H) y 1,34 (s, 9H).
^{13}C-NMR (101 MHz; CDCl_{3}): \delta 165,7, 155,9, 155,7, 153,1, 137,0, 136,7, 122,5, 121,4, 120,9, 78,7, 39,9, 36,1, 29,1 y 28,3.
Etapa D
Preparación de (3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-N-Boc-propilamina (1-5)
14
Una solución de naftiridina 1-4 (2,72 g) en metanol (20 ml), se hidrogenó en presencia de rodio al 5% sobre carbón (2,1 g; conteniendo un 63% de agua) bajo 0,28 N/mm^{2} de hidrógeno a 5ºC durante 10 horas. El catalizador se filtró a través de Solka Flok y se lavó con metanol (25 ml, dos veces). El filtrado y los lavados se combinaron, se concentraron en vacío y se disolvieron en metanol (6,8 ml). A la solución se agregó agua (6,8 ml) lentamente a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con una mezcla de agua y metanol (2:1, 5 ml) y se secó bajo vacío, proporcionando la tetrahidronaftiridina 1-5 cristalina deseada (1,9 g). El licor madre proporcionó un 5% adicional de 1-5. P.fus.: 95,2-96,3ºC.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7.05 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,45 (s ancho, 1H), 4,92 (s ancho, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,16 (m ancho, 2H), 2,68 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
^{13}C-NMR (101 MHz; CDCl_{3}): \delta 157,1 156,0, 155,4, 136,7, 113,4, 111,3, 78,6, 41,4, 40,3, 35,0, 29,4, 28,4, 26,2, 21,3.
Etapa E
3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-propilamina (1-6)
15
El compuesto del epígrafe se preparó mediante tratamiento del Boc derivado 1-5, o bien con HCl gas en acetato de etilo tal como se describe en la Patente de EE.UU. No. 5.953.341 y la Patente WO 99/31061, o bien con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, o ácido sulfúrico acuoso; p.fus.: 66,0-68,5ºC.

Claims (13)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula estructural (II):
16
que comprende la etapa de tratamiento de 2-amino-3-formilpiridina con un compuesto de fórmula estructural (III):
17
en la que:
PG es un grupo de protección amino, y
R es alquilo de C_{1-4} o fenil-alquilo de C_{0-2};
en presencia de una base A en un disolvente orgánico B, y aislamiento del producto resultante (II).
2. El procedimiento de la Reivindicación 1, que adicionalmente comprende la etapa de producción de un compuesto de fórmula estructural (III):
18
mediante el tratamiento de 2-pirrolidona protegida de fórmula estructural (IV):
19
con un metilfosfonato de fórmula estructural (V):
(V)(RO)_{2}P(O)CH_{3}
en presencia de una base C en un disolvente orgánico D, y aislamiento del producto resultante (III).
3. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que R es metilo.
4. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que PG es t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
5. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que la base A es un hidróxido de metal alcalino o un alcóxido de metal alcalino.
6. El procedimiento de la Reivindicación 5, en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico o potásico.
7. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que la base C es una amida de metal alcalino, un alquil litio, o una hexametildisilazida de metal alcalino.
8. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico D está seleccionado entre el grupo formado por éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano (DME), metil t-butil éter (MTBE), diglima, THF, tolueno, diclorometano, NMP, DMF, DMPU, y mezclas de los mismos.
9. El procedimiento de la Reivindicación 7, en el que la amida de metal alcalino es diisopropilamida de litio.
10. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente -80ºC.
11. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que dicho metilfosfonato se usa en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes molares de dicha pirrolidona.
12. Un compuesto de fórmula estructural (VI):
20
en la que PG es un grupo de protección amino y R es alquilo de C_{1-4} o fenil-alquilo de C_{0-2}.
13. El compuesto de la Reivindicación 12, en el dicho grupo de protección PG es t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo y R es metilo.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9259801A (en) 2000-09-14 2002-03-26 Merck & Co Inc Alpha v integrin receptor antagonists
JP5272324B2 (ja) * 2006-04-17 2013-08-28 住友化学株式会社 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジノン類およびその製造方法
CN101415676A (zh) * 2006-04-17 2009-04-22 住友化学株式会社 N-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮类及其制造方法
PT3929196T (pt) 2013-09-24 2023-09-11 Fujifilm Corp Composição farmacêutica de um novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952341A (en) * 1996-10-30 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
EP0946165B1 (en) 1996-10-30 2003-04-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
IL136495A0 (en) 1997-12-17 2001-06-14 Merck & Co Inc Integrin receptor antagonists
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US6048861A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB2356630A (en) * 1999-11-10 2001-05-30 Merck & Co Inc Intermediates used in the preparation of tetrahydronaphthyridine

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