IT9020338A1 - Procedimento di preparazione di intermedi aciclici enantiomericamente puri utili per la sintesi della porzione lattonica di compactina, mevinolina e derivati - Google Patents
Procedimento di preparazione di intermedi aciclici enantiomericamente puri utili per la sintesi della porzione lattonica di compactina, mevinolina e derivatiInfo
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DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione dei composti di formula I
dove R è un gruppo alchile C1-C6 e/o benzile.
I composti di formula I sono utili come intermedi per la preparazione di compactina, mevinolina o derivati.
La compactina (1), la mevinolina (2) e i composti correlati sono potenti inibitori della 3-idrossi-3-metil-glutaril CoA (HMG-CoA) redattasi, l'enzima limitante nella biosintesi del colesterolo.
Questi composti si sono dimostrati attivi nel ridurre i livelli di colesterolo nel siero in modelli animali e nell'uomo e costituiscono pertanto un utile mezzo per la prevenzione ed il trattamento di malattie cardiovascolari. Di recente, tali composti sono stati oggetto di un crescente numero di sforzi sintetici diretti verso lo sviluppo di inibitori di HMG-Coa reduttasi strutturalmente semplificati (J. Med. Chem.
1985, 28, 347).
Le modifiche strutturali riguardano prevalentemente la parte lipofila della molecola, la porzione lattonica essendo essenziale per l'attività biologica. L'introduzione dell'anello lattonico nella stereochimica 4R, 6R desiderata si è dimostrata la più problematica. Per questo motivo è desiderabile avere a disposizione un intermedio lattonico diastereoisomericamente ed enantiomericamente puro dotato di una funzionalità versatile quale un gruppo carbonilico, così da fornire un utile appiglio per la manipolazione verso strutture più complesse.
Si è ora trovato che i composti della citata formula I soddisfano tale requisito e possono essere preparati in forma enantiomericamente pura in accordo con il procedimento dell'invenzione.
I composti di formula I non sono mai stati descritti in letteratura e costituiscono un ulteriore oggetto dell'invenzione.
Sono note alcune sintesi di intermedi aciclici otticamente attivi analoghi a quelli di formula I (Tetrahedron Lett.: 1984, 25, 2101; 1985, 25, 1185; 1988, 29, 1255; 1984, 3391; J. Med. Chem. 1989, 32, 2038).
In molte sintesi sono stati impiegati anche intermedi acetalici misti che sono stati trasformati in lattoni dopo coniugazione con la parte lipofila della molecola (Tetrahedron Lett.: 1982, 23, 281; 1982, 23, 4305; 1984, 25, 2101; 1985, 25, 1185; 1985, 29, 1255; 1988, 29, 1255; 1988, 29, 2563; 1989, 44, 6015; J. Org. Chem. 1982, 47, 1983; 1984, 49, 3994).
II procedimento oggetto dell'invenzione si basa sull'impiego di ossazolidine chirali derivate da norefredina (J. Org. Chem. 1986, 51, 5042; 1988, 53, 1600; Tetrahedron 1988, 44, 5563; 1989, 45, 7404; Tetrahedron Iett. 1989, 3733). Tali substrati si sono dimostrati eccellenti accettori di Michael in grado di addizionare selettivamente nucleofili dalle faccie Si.
il procedimento oggetto dell'invenzione comprende:
a) reazione di un benzilato alcalino con un composto di formula II
dove R' ha gli stessi significati di R,
a dare un composto di formula III
idrogenolisi del gruppo benzilossi introdotto in a) ed eventualmente del gruppo estere quando R' è benzile;
c) reazione del composto ottenuto in b) con etanditiolo in presenza di acidi di Lewis, previa riesterificazione del gruppo carbossi eventualmente libero, a dare il ditrolano di formula IV
e (1R, 2S)-N-tosil norefedrina di recupero;
d) trasformazione del cemposto IV in composto di formula V
dove R" è un gruppo alchile C1-C6 o benzile, mediante reazione con basi di derivati dell'estere acetico in grado di fornire la specie reattiva <(-)>CH2-COOR";
e) riduzione stereoselettiva del composto di formula V e idrolisi del gruppo ditiolano a dare i composti I.
Preferibilmente R' nel composto di formula II assume il significato di benzile; il benzilestere α, β-insaturo II può essere facilmente preparato su grande scala da N-Tosil-(lR, 2S)-norefredina commercialmente disponibile . La reazione con un benzilato alcalino , preferibilmente benzilato di sodio, viene di norma effettuata usando come solvente una miscela di alcol benzilico/tetraidrofurano ad una temperatura compresa tra -20 e 60°C.
E' particolarmente preferito l'impiego di una miscela di alcol benzilico: tetraidrofurano in rapporto 2:1, ad una temperatura di circa -30°C. in tali condizioni si ottengono rapporti diaste reoisomerici particolarmente convenienti e rese superiori al 95%. L'idrogenolisi del gruppo benzilossi del composto III può essere effettuata secondo metodi convenzionali, ad esempio per idrogenazione su palladio supportato su carbone, in solventi quali alcoli inferiori, eteri, acqua o loro miscele. Nel caso in cui R' nel composto III rappresenti un gruppo benzile, il β-idrossiacido grezzo ottenuto dalla reazione di idrogenolisi deve essere ulteriormente protetto per il proseguimento dello schema di sintesi, ad esempio sotto forma di estere. Si possono utilizzare allo scopo metodi convenzionali per l'esterificazione di β-idrossiacidi. Ad esempio, è possibile ottenere l'estere metilico (R' = CH3) per reazione del sale di cesio dell'acido corrispondente (R' = H) con ioduro di metile in dimetilformammide a temperatura ambiente. L'ossazolidina chirale viene quindi rimossa per trattamento con etanditiolo in presenza di acidi di Lewis a dare il ditiolano IV, mentre può essere recuperata in elite rese la (1R, 2S)-N-tosilnorefredina otticamente pura. Come acido di Lewis si utilizza preferibilmente trifluoruro di boro o il suo complesso con etere in solventi alogenati, preferìbilmente cloruro di metilene. Il composto IV viene quindi trasformato in composto di formula V per reazione con basi di derivati dell'estere acetico in grado di fornire la specie reattiva <(-)>CH2-COOR". Esempi di tali derivati di acido acetico comprendono esteri malarici, dianioni di acido acetico o anioni enolati di esteri acetici. Si preferisce in particolare l'uso di un eccesso di litio enolato del t-butilacetato in tetraidrofurano a temperature comprese fra 0°C e -78°C. La riduzione stereoselettiva dei composti V può quindi essere effettuata per mezzo di idruri metallici sfericamente ingombranti o per trattamento con metossidietilboranosodio boroidruro in solventi quali alcoli, etere, tetraidrofurano o loro miscele. Si ottiene il diolo sin come unico isomero rilevabile alla spettroscopia NMR <1>H e <13>C. La configurazione sin e la purezza diastereoisomerica furono determinate per spettroscopia <13>C NMR. A tal fine, una miscela di diolo sin e anti, ottenuta per riduzione dei composti V con sodio boroidruro, fu analizzata al <13>C NMR. Le rispettive risonanze diagnostiche sono quelle dovute ai due atomi di carbonio carbinolici che nei dioli 1,3-sin risuonano sempre a campi più bassi rispetto a quelli in dioli 1,3-anti (solvente CDCl3: diolo sin: C-β-68,1, C-δ-75,3; diolo anti: C-B-65,4, C-δ-72,1). L'idrolisi del ditiolano, eventualmente preceduta dalla protezione dei gruppi idrossi, ad esempio tramite silileteri, porta ai composti di formula I. I seguenti esempi illustrano in maggior dettaglio il procedimento dell'invenzione.
Esempio 1
Estere benzilico α , β-insaturo, II (R' = benzile)
Questo composto fu sintetizzato dalla corrispondente aldeide α, β-insatura ottenuta come descritto in Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1255. Una soluzione dell'aldeide α , β-insatura (7,0 g, 18,87 mmoli) in terbutanolo (75,6 ml) e 2-metil-2-butene (16,98 ml) fu trattata con una soluzione di NaClO2 (6,0 g, 56,6 mmoli) e NaH2PO4 H2O (7,8 g, 56,6 mmoli) in 61 ml di acqua. La miscela di reazione fu agitata a temperatura ambiente per una notte. I componenti volatili furono rimossi sotto vuoto, il residuo fu ripreso con 100 ml di HCl al 10% e estratto con cloruro di metilene. Gli estratti organici riuniti furano lavati con acqua, essiccati su solfato di sodio, filtrati e il solvente evaporato a pressione ridotta. L'acido α , β-insaturo grezzo fu sciolto in metanolo (37,7 ml) e trattato con una soluzione metanolica di KOH (0,4 M, 47,2 ml). Dopo agitazione a temperatura ambiente per cinque minuti, il solvente fu evaporato. Il sale di potassio fu sospeso in acetonitrile (188 ml); si aggiunsero bromuro di benzile (11,2 mi, 94,35 mmoli) e idrogenosolfato di tetrabutilammonio (330 mg, 0,94 mmoli) e la miscela di reazione fu agitata per 6 h. Il solvente fu evaporato a pressione ridotta e il prodotto grezzo purificato per cromatografia flash (nesano/AcOEt 8/2) a dare l'estere benzilico il con resa dell'88%.
<1>H NMR (CDCl3, 200 MHz)δ : 0,83 (3H, d, J=7,25 Hz), 2,50 {3H, s), 4,08-4,21 (1H, m), 4,44 (1H, d, J=5,01 Hz), 5,24 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=4,40 Hz), 6,39 (1H, d, J=16,00 Hz), 7,06 (1H, dd, J=16,00, 4,40 Hz), 7,30-7,90 (15H, m). <13>C NMR (CDCl3, 50,3 MHz) δ : 17,1, 21,6, 58,4, 66,6, 81,6, 87,8, 165,5 e IR (CHCl3) Y : 1721, 1595, 1350, 1160 cm<-1>.
[α]D<25>=-40,0° (C 0,89, CHCl3).
Esempio 2
Estere β-benzilossibenzilico IIIa (R' = benzile).
Una sospensione di NaH al 60% in olio minerale (334 mg, 8,36 mmoli) fu trattata con 3,6 ml di alcol benzilico e agitata sotto azoto a 40°C. Dopo 1 h, la miscela di reazione fu diluita con 1,82 ml di THF e raffreddata a -30°C. A questa temperatura, una soluzione del composto dell 'Esempio 1, (1 g, 0,9 mmoli) in alcol benzilico/THF (3,6 ml/0,82 ml) fu aggiunta e la miscela di reazione fu agitata per 60 h. La reazione fu quindi spenta con 1,7 M AcOH in THF (5,4 ml), si aggiunse acqua e la miscela fu estratta con etere etilico. Gli estratti organici furono essiccati su solfato di sodio, il solvente fu evaporato e l'alcol benzilico fu rimosso per distillazione Kugelrohr sotto vuoto. Il prodotto grezzo fu purificato per cromatografia flash (n-esano/AcOEt 8/2) a dare il composto del titolo (rapporto diastereoisomerico 93:7; resa 96%).
<1>H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ : 0,82 (3H, d, J=6,69 Hz), 2,49 (3H, s), 2,93 (2H, d, J=6,30 Hz), 3,96 (1H, dq, J=6,69, 6,45 Hz), 4,59 (1H, td, J=6,30, 2,70 Hz), 4,79 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=2,70 Hz), 5,14 (1H, d, J=12,9 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,9 Hz), 7,10-7,68 (20H, m). <13>C NMR (CDCl3, 50,3 MHz) δ : 17,5, 21,6, 34,7, 58,5, 66,5, 73,9, 77,9, 81,0, 90.4, 171,4. IR (CHCl3)Y : 1735, 1450, 1350, 1160, 1085 cm<-1>. [α]D<25>= 39,1° (c 0,76, CHCl3), p.f. 86°C-Diastereoisomero minare <1>H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ ; 0,90 (3H, d, J=6,08 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,09 Hz), 4,17 (1H, d, J=7,00 Hz).
<13>C NMR (CDCl3, 50,3 MHz)δ: 60,6, 65,1, 75,1, 77,3.
Esempio 3
L'estere benzilico dell'Esempio precedente (4,25 g, 7,26 mmoli) fu idrogenato in 100 ml di THF/MeCH/H2O (2,5/1,2/1,0) in presenza di una quantità catalitica di Pd/c al 10%. Dopo 48 h la miscela di reazione fu filtrata e il solvente evaporato a pressione ridotta a dare il β-idrossiacido grezzo.
<1>H NMR (CD 3OD, 200 MHz)δ : 0,81 (3H, d, J=6,54 Hz), 2,47 (3H, s), 2,60-2,83 (2H, m), 4,03-4,16 (1H, m), 4,17 (1H, d, J=5,10 Hz), 4,45-4,52 (1H, m), 5,09 (1H, d, J=3,22 Hz), 7,12-7,95 (9H, m). NMR (CD30D, 50,3 MHz)δ : 18,0, 21,7, 37,2, 60,1, 71,5, 82,4, 93,7, 176,2 Diastereoisomero minore <13>CNMR (CD3CD, 50,2 MHz)δ ; 17,5, 70,6, 82.5, 93,4.
Una soluzione del β-idrossiacido grezzo in THF (270 ml) e H2O (26 ml) fu neutralizzata a pH 7 con carbonato di cesio al 20% e evaporata a secchezza a pressione ridotta. Il sale di cesio fu quindi agitato per 3h con ioduro di metile (0,54 mi, 8,7 mmoli) in DMF anidra (114 ml). Il solvente fu concentrato sotto pressione ridotta, la miscela grezza fu diluita con acqua ed estratta con AcOEt. Gli estratti organici furono essiccati su solfato di sodio ed il solvente evaporato. Il prodotto grezzo fu purificato (e separato dal diastereoisomero minore) per cromatografia flash (n-esano/AcOEt 7/3) a dare il metilestere debenzilato in resa dell'82%.
<1>H NMR (CDCl3/D2O, 200 MHz)δ : 0,92 (3H, d, J=6,54 Hz), 2,50 (3H, s), 2,74 (1H, dd, J=14,92, 7,96 Hz), 2,90 (1H, dd, J=14,92, 4,48 Hz), 3,80 (3H, s), 4,01-4,15 (1H, m), 4,25 (1H, d, J=5,80 Hz), 4,37-4,46 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=4,97 Hz), 7,05-7,90 (9H, m). IR (CHCl3)V : 3500, 1735, 1600, 1430, 1350, 1160 cm<-1>. [α]D<25>=+14,4° (c 0,77, CHCl3).
Diastereoisomero minore: <1>H NMR (CDCl3, 200 MHz)δ : 0,89 (3H, d, J=6,45 Hz), 2,50 (3H, s), 2,81 (2H, d, J=6,94 Hz), 3,11 (1H, d, J=6,17 Hz), 3,78 (3H, s), 4,00-4,13 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=6,17 Hz), 4,41-4,52 (1H, m), 5,10 (1H, d, J=3,09 Hz), 7,12-7,90 (9H, m).
Esempio 4
Ditiolano IV (R' = CH3)
Una soluzione 0,1 M del composto dell'Esempio precedente (1,14 g, 2,7 mmoli) in cloruro di metilene anidro fu trattata con 1,2-etanditiolo (2,7 ml) e trifluoruro di boro eterato (490 μl, 4,05 mmoli) sotto azoto e agitata per due ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu spenta con una soluzione acquosa di NaHCO3 al 5% ed estratta con cloruro di metilene. Gli estratti organici furono essiccati su solfato di sodio, il solvente fu evaporato sotto pressione ridotta e il prodotto grezzo purificato per cromatografia flash (benzene/Et2O 7/3) a dare il ditiolano IV {resa 85%).
<1>H NMR (CDCl3/D2O)δ : 2,59 (1H, dd, J=8,55, 15,92 Hz), 2,80 (1H, dd, J=3,29, 15,92 Hz), 3,20-3,32 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,95-4,04 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=7,23 Hz). <13>C NMR (CDCl3, 50,3 MHz)δ : 38,0, 38,7, 39,1, 51,8, 58,1, 72,1, 172,0. IR (CHCl3) V : 3520, 1730, 1430, 1160 cm<-1>. [α]D<25>=-23,1° (c 0,76, CHCl3).
Esempio 5
β-cheto-δ-idrossiestere V (R" = t-butile)
Una soluzione di diisoprqpilammina (620 μl, 4,4 mmoli) in THF anidro (4 ml) a 0°C sotto azoto fu trattata con una soluzione di n-butil-litio (2,8 ml), 1,5 M in n-esano). Dopo agitazione per 15 minuti, la miscela di reazione fu raffreddata a -78°C e si aggiunse goccia a goccia t-butilacetafco (478 pi, 4,4 mmoli). Dopo 45 minuti, si aggiunse una soluzione dell'estere dell'Esempio precedente (182 mg, 0,86 mmoli) in THF (4,0 ml) e la miscela di reazione fu agitata a -78°C per 30 minuti e a 0°C per 30 minuti. La miscela di reazione fu spenta con acido acetico (850 μl). Una soluzione satura di K2CO3 fu quindi aggiunta alla miscela risultante che fu estratta con AcOEt. Gli estratti organici furalo essiccati su solfato di sodio, filtrati e il solvente evaporato sotto pressione ridotta. Il prodotto V fu isolato per cromatografia flash (n-esano/AcOEt 7/3) in resa del 95%.
<1>H NMR (CDCl3/D2O, 200 MHz)δ : 1,52 (9H, s), 2,82 (1H, dd, J=17,14, 8,78 Hz), 2,98 (1H, dd, J=17,14, 3,43 Hz), 3,20-3,32 (4H, m), 3,43 (2H, s), 3,97-4,10 (1H, m), 4,51 (1H, d, J=6,58 Hz), <13>C NMR (CDCl3, 50,3 MHz) ; 27,6, 38,0, 38,6, 47,1, 51,1, 58,1, 71,4, 81,8, 166.0, 202,1. IR (CHCl3) v : 3540, 2980, 1730, 1710, 1365, 1140 cm<-1>.
[α]D<25>= 16,5° (c 0,73, CHCl3).
Esempio 6
Una soluzione di β-chetoestere dell'Esempio precedente (290 mg, 1,01 mmoli) in THF/MeOH anidri (8,03 ml/1,98 ml) a -78°C sotto azoto fu trattata con una soluzione 1M di Et2BOMe (1,1 ml) in THF. Dopo 15 minuti, si aggiunse NaBH4 al 95% (44,4 mg, 1,11 mmoli). Dopo 90 minuti a -78°C la miscela di reazione fu spenta con AcOH (1 ml), diluita con AcOEt e lavata con una soluzione acquosa di NaHCO3. Gli estratti organici furono essiccati su solfato di sodio, filtrati e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il residuo così ottenuto fu distillato azeotropicamente alcune volte con metanolo fino a idrolisi completa del boranato, quindi purificato per cromatografia flash (n-esano/AcOEt 6/4) a dare il diolo sin in resa del 95%. <1>H NMR (CDCl3/D2O, 200 MHz)δ : 1,49 (9H, s), 1,58-1,80 (1H, m), 1,89 (1H, ddd, J=14,38, 3,17, 2,11 Hz), 2,43 (2H, dd, J=6,30, 1,58 Hz), 3,17-3,29 (4H, m), 3,76 (1H, ddd, J=7,40, 2,11, 9,52 Hz), 4,25 (1H, ddr, J=3,17, 9,51, 6,30 Hz), 4,47 (1H, d, J=7,40 Hz). <13>C NMR (CDCl3, 50,3 MHz)δ ; 27,9, 37,9, 38,6, 40.0, 42,6, 58,9, 68,0, 75,2, 81,1, 171,5. IR (CHCl3) : 3490, 2990, 1710, 1360, 1145 cm<-1>. [α]D<25>=-14,5° (c 0,8,CHCl3).
Una miscela di diolo sin e anti (1,2:1) fu ottenuta per riduzione del composto dell'Esempio 5 con NaBH4 in THF/MeOH 5/1 a 0°C. Diolo anti: <13>C NMR (CDCl3, 50,3 MHz)δ : 27,9, 37,8, 40,6, 42,3, 59,4, 65,4, 72,1, 81,2, 172,1.
Esempio 7
Una soluzione del diolo sin ottenuta nell'Esempio precedente (260 mg, 0,8 mmoli) in DMF anidro (2,6 ml) fu trattata, a 0°C sotto azoto, con imidazolo (260 mg, 3,86 mmoli) e tBu Me2SiOTf (440 μl, 1,92 mmoli), la miscela di reazione fu riscaldata a temperatura ambiente e, dopo 3 h, trattata con acqua e diluita con AcOEt. Gli estratti organici furono essiccati su solfato di sodio, filtrati ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il prodotto grezzo fu purificato per cromatografia flash (n-esano/AcOEt 96/4) a dare il bis (t-butildimetilsilil) etere corrispondente in resa dell'82%. <1>H NMR (CDCl3, 200 MHz)δ : 0,10 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,92 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,86-1,98 (2H, m), 2,34 (1H, dd, J=14,95, 6,27 Hz), 2,45 (1H, dd, J=14,95, 5,68 Hz), 3,13-3,25 (4H, m), 3,83 (1H, ddd, J=5,68, 5,68, 5,68 Hz), 4,20-4,35 (1H, m), 4,17 (1H, d, J=5,68 Hz). NMR (CDCl3, 50,3 MHz)δ : -4,3, 17,9, 18,0, 25,7, 25,8, 28,1, 38,3, 38,7, 41,6, 44,1, 58,3, 66,6, 73,5, 80,2, 170,5. IR (CHCl3) -{ : 2920, 1720, 1250, 1090, 830 cm<-1>. [α ]D<25>=-19,7° (c 0,71, CHCl3).
Esempio 8
Composto I
Una soluzione del composto dell'Esempio precedente (500 mg, 0,94 mmoli) in acetone/H2O 4:1 (18,8 ml) fu trattata coi CaCO3 (280 mg 2,8 mmoli) e MeI (580 μl, 9,4 mmoli) e posta a ricadere per due giorni. La miscela di reazione fu quindi filtrata su un panello di celite lavando i sali con AcOEt. Il filtrato fu lavato con una soluzione 5M AcONH4, quindi con acqua, essiccata ed il solvente fu evaporato a pressione ridotta. Dopo cromatografia flash (n-esano/AcOEt 96/4) si isolò l'aldeide I in resa del 70%.
<1>H NMR (CDCl3, 200 MHz) ; 0,10 (12H, s), 0,85 (9H, s), 0,91 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,93 (2H, dd, J=5,71, 5,71 Hz), 2,38 (1H, dd, J=14,18, 7,09 Hz), 2,49 (1H, dd, J=14,18, 5,26 Hz), 4,11 (1H, dt, J=1,11, 5,71 Hz), 4,31 (1H, ddt, J=7,09, 5,26, 5,71 Hz), 9,62 (1H, d, J=1,1l Hz). <13>C NMR (CDCl3), 50,3 MHz) : -4,4, -4,1, 17,8, 18,1, 25,6, 25,7, 27,9, 40,4, 43,7, 65,3, 74,6, 80,4, 201,2. IR (CHCl3) : 2975, 1735, 1370, 1250, 1030, 830 cm<-1>. [α]D<25>=-1,4° (c 0,70, CHCl3).
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento diastereo- e enantio-selettivo per la preparazione di composti di formula Idove R è un gruppo alchile C1-C6 o benzile che comprende: a) reazione di un benzilato alcalino con un composto di formula IIdove R' ha gli stessi significati di R a dare un composto di formula IIIb) idrogenolisi del gruppo benzilossi introdotto in a) ed eventualmente del gruppo estere quando R' è benzile; c) reazione del composto ottenuto in b) con etanditiolo in presenza di acidi di Lewis, previa riesterificazione del gruppo carbossi eventualmente libero, a dare il ditiolano di formula IVe (1R, 2S)-N-tosil norefedrina di recupero; d) trasformazione del composto IV in composto di formula Vdove R" è un gruppo alchile C1-C6 o benzile, mediante reazione con derivati attivati di acido acetico in grado di fornire la specie reattiva <(-)>CH2-CΟΟR"; e) riduzione stereoselettiva del composto di formula V e idrolisi del gruppo ditiolano a dare i composti I.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui R' è benzile.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il benzilato alcalino è benzilato di sodio.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che lo stadio a) è effettuato usando come solvente una miscela di alcol benzilico/tetraidrofurano a una temperatura compresa tra -20 e -60°C.
- 5. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che l'idrogenolisi del gruppo benzilossi è effettuata per idrogenazione con Palladio su carbone.
- 6. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che le reazioni fra composto ili e etanditiolo viene condotta in presenza di BF3 eterato.
- 7. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il derivato attivato di estere acetico è il litio enolato del t-butilacetato e che la reazione viene condotta in tetraidrofurano a circa -78°C.
- 8. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che la riduzione stereoselettiva è effettuata con sodio boroidruro in presenza di metossidietilborano in tetraidrofurano-metanolo -9. Composti di formula I come intermedi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20338A IT1241147B (it) | 1990-05-17 | 1990-05-17 | Procedimento di preparazione di intermedi aciclici enantiomericamente puri utili per la sintesi della porzione lattonica di compactina, mevinolina e derivati |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| IT20338A IT1241147B (it) | 1990-05-17 | 1990-05-17 | Procedimento di preparazione di intermedi aciclici enantiomericamente puri utili per la sintesi della porzione lattonica di compactina, mevinolina e derivati |
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| IT9020338A0 IT9020338A0 (it) | 1990-05-17 |
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| IT1241147B IT1241147B (it) | 1993-12-29 |
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- 1990-05-17 IT IT20338A patent/IT1241147B/it active IP Right Grant
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| Publication number | Publication date |
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| IT1241147B (it) | 1993-12-29 |
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