HRP20000401A2 - Integrin receptor antagonists - Google Patents

Integrin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HRP20000401A2
HRP20000401A2 HR20000401A HRP20000401A HRP20000401A2 HR P20000401 A2 HRP20000401 A2 HR P20000401A2 HR 20000401 A HR20000401 A HR 20000401A HR P20000401 A HRP20000401 A HR P20000401A HR P20000401 A2 HRP20000401 A2 HR P20000401A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
aryl
naphthyridin
tetrahydro
nonanoic acid
Prior art date
Application number
HR20000401A
Other languages
English (en)
Inventor
C Ben Askew
J Paul Coleman
E Mark Duggan
Wasyl Halczenko
George D Hartman
Cecilia Hunt
John H Hutchinson
S Robert Meissner
Michael A Patane
Garry R Smith
Jiabing Wang
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9807382.8A external-priority patent/GB9807382D0/en
Priority claimed from GBGB9811295.6A external-priority patent/GB9811295D0/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HRP20000401A2 publication Critical patent/HRP20000401A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Reference srodnih patentnih prijava
Predmetni izum vezanje na U.S. privremene patentne prijave serijski Br. 60/069,899, podnesena 17. prosinca 1997; 60/083,209, podnesena 27. travnja 1998; 60/092,622, podnesena 13. srpnja 1998; i 60/108,063, podnesena 12. studenog 1998; koje su ovim inkorporirane prema referenci u njihovoj cijelosti.
Odručje izuma
Predmetni izum odnosi se na spojeve i njihove derivate, njihovu sintezu, i njihovo korištenje kao antagonista receptora integrina. Naročito, spojevi predmetnog izuma su antagonisti receptora integrina αvβ3, αvβ5, i/ili αvβ6 i korisni su za inhibiciju resorpcije kostiju, liječenje i prevenciju osteoporoze, i inhibiciju vaskularne restenoze, dijabetičku retinopatiju, makularnu degeneraciju, angiogenezu, aterosklerozu, upale, liječenje rana, virusna oboljenja, rast tumora, i metastaze.
Pozadina izuma
Vjeruje se da se razne bolesti i stanja mogu liječiti djelovanjem na integrinske receptore i da antagonisti receptora integrina predstavljaju korisnu klasu lijekova. Integrinski receptori su heterodimerični transmembranski receptori kroz koje se stanice vezuju i komuniciraju sa izvanstaničnom tekućinom i drugim stanicama. (Vidi S.B. Rodan i G.. Rodan, "Integrin Function in Osteoclasts", Journal of Endocrinology, Vol. 154, S47- S56 (1997), koje je ovim inkorporirano prema referenci u svojoj cijelosti).
U jednom aspektu predmetnog izuma, ovdje opisani spojevi su korisni za inhibiciju resorpcije kostiju. Resorpcija kostiju je pospješena djelovanjem stanice osteoklasta. Osteoklasti su velike višejezgrene stanice od oko 400 nm u promjeru, koje resorbiraju mineralizirano tkivo, uglavnom kalcijev karbonat i kalcijev fosfat, u kralježnjaka. Osteoklasti su aktivno pokretne stanice koje migriraju duž površine kosti, i mogu se vezivati na kosti, lučiti potrebne kiseline i proteaze, time uzrokujući resorpciju mineraliziranog tkiva iz kosti. Još specifičnije, vjeruje se da osteoklasti postoje u najmanje dva fiziološka stanja, naime u stanju lučenja i migratornom ili pokretnom stanju. U stanju lučenje, osteoklasti su ravni, vezani na koštani matriks kroz usku zonu vezivanja (sealing zona), postaju visoko polarizirani, formiraju naboranu granicu, i luče lizosomalne enzime i protone resorpcije kosti. Adhezija osteoklasta na površinu kostiju je važan početni korak u resorpciji kostiju. U migratomom ili pokretnom stanju, osteoklasti migriraju preko matriksa kostiju i ne sudjeluju u resorpciji dok se ponovno ne vežu na kosti.
Integrini sudjeluju u vezivanju osteoklasta, aktivaciji i migraciji. Najprisutniji integrin u osteoklastima, npr. kod štakora, pilića, miševa i ljudskog osteoklasta, je integrinski receptor poznat kao αvβ3, za kojeg se misli da interagira u kosti s proteinima matriksa koji sadrže RGD sekvencu. Antitijela na αvβ3 blokiraju resorpciju kosti in vitro pokazujući da ovaj integrin igra ključnu ulogu u resorptivnom procesu. Postoje sve jači dokazi da se αvβ3 ligandi mogu djelotvorno koristiti u inhibiciji resorpcije kosti pospješene osteoklastima in vivo u sisavaca.
Trenutno najznačajnije bolesti kostiju su osteoporoza, maligna hiperkalcemija, osteopenija uzrokovana metastazama kostiju, periodontalna bolest, hiperparatiroidizam, periartikulama erozija kod reumatskog artritisa, Pagetova bolest, osteopenija inducirana imobilizacijom, i osteoporoza inducirana glikokortikoidima. Sva stanja su karakterizirana gubitkom kosti, rezultirajući od poremećaja između resorpcije kosti, tj. loma, i formacije kosti, koja se nastavlja kroz život pri stopi od prosječno 14% godišnje. Međutim, postotak izmjene kostiju razlikuje se ovisno o lokaciji; na primjer, viši je kod trabekularne kosti kralježnjaka i alveolarne kosti vilice nego kod korteksa dugih kostiju. Mogućnost gubitka koštanog tkiva je direktno ovisan o izmjeni i može iznositi 5% godišnje kod kralježnjaka odmah nakon menopauze, stanja koje dovodi do povećane mogućnosti frakture.
U Sjedinjenim Državama, ima trenutačno oko 20 milijuna ljudi sa detektabilnim frakturama kralježnice uzrokovanih osteoporozom. Dodatno, ima oko 250,000 fraktura kuka godišnje uzrokovanih osteoporozom. Ova klinička slika je u vezi s 12% smrtnosti unutar prve dvije godine, dok 30% bolesnika zahtjevaju kućnu njegu nakon frakture.
Pojedincima koji boluju od svih stanja gore nabrojanih bi pomoglo u liječenju agensima za inhibiciju resorpcije kosti.
Dodatno, αvβ3 ligandi su dokazano uspješni u liječenju i/ili inhibiciji restenoze, tj. povrata stenoze nakon korektivne kirurgije srčanog zaliska, ateroskleroze, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, i angiogeneze, tj. formiranja novih krvnih sudova, i inhibiciju virusnih oboljenja. Štoviše, pretpostavlja se da rast tumora ovisi o adekvatnoj prokrvljenosti, koja je pak ovisna o rastu novih sudova u tumoru; time, inhibicija angiogeneze može uzrokovati regresiju tumora u životinjskim modelima (Vidjeti Harrison's Principles of Internal Medicine. 12th ed., 1991, koje je ovim inkorporirano prema referenci u svojoj cijelosti). Stoga, αvβ3 antagonisti koji inhibiraju angiogenezu mogu biti korisni u liječenju raka inhibiranjem rasta tumora (Vidjeti, npr., Brooks i dr., Cell 79:1157-1164 (1994), koje je ovim inkorporirano prema referenci u svojoj cijelosti).
Štoviše, spojevi ovog izuma mogu također inhibirati neovaskularizaciju djelujući kao antagonisti receptora integrina, αvβ5. Monoklonalno antitijelo αvβ5 dokazano inhibira VEGF-induciranu angiogenezu na rožnici zečeva i korioalantoinskom membranskom modelu kod pilića (Vidjeti M.C. Friedlander, i dr., Science 270: 1500-1502 (1995), koje je ovim inkorporirano prema referenci u svojoj cijelosti). Stoga, spojevi koji antagoniziraju αvβ5 su korisni za liječenje i prevenciju makularne degeneracije, dijabetičke retinopatije, rasta tumora, i metastaza.
Dodatno, spojevi predmetnog izuma mogu inhibirati angiogenezu i upale djelujući kao antagonisti receptora integrina, αvβ6, koji se javljaju tijekom kasnijih faza liječenja rana i ostaju u ekspresiji dok je rana zatvorena (Vidjeti Christofidou-Solomidou, i dr., "Expression and Function of Endothelial Cell αvβ Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Miče Chimeras" American Journal of Pathologv, Vol. 151, No. 4, pp. 975-983 (listopad 1997), koje je ovim inkorporirano prema referenci u svojoj cijelosti). Postulirano je da αvβ6 igra ulogu u remodeliranju krvnih žila u kasnijim fazama angiogeneze. Također, αvβ6 sudjeluje u modulaciji epitelske upale induciran je kao odgovor na lokalne ozlijede ili upale (Vidjeti KSiao-Zhu Huang, i dr., "Inactivation of the Integrin p6 Subunit Gene Reveals Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin," Journal of Cell Biology. Vol. 133, No.4, pp. 921-928 (May 1996), koje je ovim inkorporirano prema referenci u svojoj cijelosti). Prema tome, spojevi koji antagoniziraju αvβ6 su korisni u liječenju ili prevenciji raka inhibicijom rasta tumora i metastaza.
Dodatno, izvjesni spojevi ovog izuma antagoniziraju kako αvβ3 tako i αvβ5 receptore. Ovi spojevi, nazvani "dvojni αvβ3/αvβ5 antagonisti," su korisni za inhibiciju resorpcije kosti, liječenje i prevenciju osteoporoze, i inhibiciju vaskularne restenoze, dijabetičke retinopatije, makularnu degeneraciju, angiogenezu, ateroskleroze, upala, virusnih oboljenja, rasta tumora, i metastaza.
Dodatno, izvjesni spojevi ovog izuma su korisni kao miješani antagonisti αvβ3, αvβ5, i αvβ6 receptora.
Stoga je predmet ovog izuma da omogući spojeve koji su korisni kao antagonisti receptora integrina.
Još jedan predmet ovog izuma je da omogući spojeve koji su korisni kao antagonisti αvβ3 receptora.
Još jedan predmet ovog izuma da omogući spojeve koji su korisni kao antagonisti αvβ5 receptora.
Još jedan predmet ovog izuma da omogući spojeve koji su korisni kao antagonisti αvβ6 receptora.
Još jedan predmet ovog izuma da omogući spojeve koji su korisni kao dvojni antagonisti αvβ3/αvβ5 receptora.
Još jedan predmet ovog izuma da omogući spojeve koji su korisni kao mješoviti antagonisti αvβ3, αvβ5, i αvβ6 receptora.
Još jedan predmet ovog izuma da omogući farmaceutske sastave koji sadrže antagonistie receptora integrina.
Još jedan predmet ovog izuma da omogući metode za pripravu farmaceutskih sastava predmetnog izum.
Još jedan predmet ovog izuma da omogući metode uzrokovanja efekta antagoniziranja receptora integrina kod sisavaca kojima je to potrebno davanjem spojeva i farmaceutskih sastava predmetnog izuma.
Još jedan predmet ovog izuma je da omogući spojeve i farmaceutske sastave korisne za inhibiciju resorpcije kosti, restenoze, ateroskleroze, upala, virusnih oboljenja, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, angiogenezu, rast tumora, i metastaze.
Još jedan predmet ovog izuma je da omogući spojeve i farmaceutske sastave korisne za liječenje osteoporoze.
Još jedan predmet ovog izuma je da omogući metode za inhibiciju resorpcije kosti, restenoze, ateroskleroze, upala, virusnih oboljenja, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, angiogeneze, rasta tumora, i metastaza.
Još jedan predmet ovog izuma je da omogući metodu liječenje osteoporoze.
Ovi i drugi ciljevi postat će očigledni iz detaljnog opisa koji slijedi.
Kratak opis izuma
Predmetni izum odnosi se na spojeve formule
[image]
gdje je
X odabran od grupe koja se sastoji od
[image]
5- ili 6-članog monocikličkog aromatskog ili nearomatskog sistema prstena sa 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabranih od grupe koja se sastoji od N, O, i S gdje su dušikovi atomi prstena nesupstituirani ili supstituirani sa jednim R1 supstituentom a ugljikovi atomi prstena su nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili dva R1 supstituenta, i
9- do 14-člani policiklički sistem prstena, gdje je jedan ili više prstenova aromatski, i gdje policiklički sistem prstenova ima 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana od grupe koja se sastoji od N, O, i S, i gdje su dušikovi atomi prstena nesupstituirani ili supstituirani s jednim R1 supstituentom a ugljikovi atomi prstena su nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili dva R1 supstituenta;
Y je odabran od grupe koja se sastoji od
-(CH2)m-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-, i
-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
gdje je bilo koji metilen (CH2) ugljikov atom u Y, različit nego u R4, mogu biti supstituirani s jednim ili dva R3 supstituenta;
Z je odabran od grupe koja se sastoji od
[image]
-CH2CH2- i -CH=CH-, gdje bilo koji ugljikov atom može biti supstituirani s jednim ili dva R3 supstituenta;
R1 i R2 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od
vodik, halogen, C1-10 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloheteroalkil, C3-8 cikloalkil C1-6 alkil,
C3-8 cikloheteroalkil C1-6 alkil, aril, aril C1-8 alkil, amino, amino C1-8 alkil, C1-3 acilamino, C1-3 acilamino C1-8 alkil,
(C1-6 alkil)p amino, (C1-6 alkil)p amino C1-8 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksi C1-6 alkil, hidroksikarbonil,
hidroksikarbonil C1-6 alkil, C1-3 alkoksikarbonil, C1-3 alkoksikarbonil C1-6 alkil, hidroksikarbonil C1-6 alkiloksi,
hidroksi, hidroksi C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi C1-6 alkil, nitro, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluoroetoksi,
C1-8 alkil-S(O)p, (C1-8 alkil)p aminokarbonil, C1-8 alkiloksikarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminokarboniloksi,
(aril C1-8 alkil)p amino, (aril)p amino, aril C1-8 alkilsulfonilamino, i C1-8 alkilsulfonilamino;
ili dva R1 supstituenta, koji kada su na istom ugljikovom atomu se uzimaju zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije karbonil grupa;
svaki R3 je neovisno odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C1-10alkil,
aril-(CH2)r-O-(CH2)s-,
aril-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-N(R4)-C(OHCH2)s-,
aril-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
halogen,
hidroksil,
okso,
trifluorometil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
aril C1-5 alkoksi,
C1-5 alkoksikarbonil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil,
C1-6 alkilkarboniloksi,
C3-8 cikloalkil,
(C1-6 alkil)p amino,
amino C1-6 alkil,
arilaminokarbonil,
aril C1-5
alkilaminokarbonil,
aminokarbonil,
aminokarbonil C1-6 alkil,
hidroksikarbonil,
hidroksikarbonil C1-5 alkil,
HC≡C-(CH2)t-,
C1-6 alkil-C≡C-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-CE≡C-(CH2)t-,
aril-C≡C-(CH2)t,
C1-6 alkilaril-C≡C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-,
aril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkil-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkoksi,
aril C1-6 alkoksi,
arilC1-6 alkil,
(C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
(aril)p amino,
(aril)p amino C1-6 alkil,
(aril C1-6 alkil)p amino,
(aril C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
arilkarboniloksi,
aril C1-6 alkilkarboniloksi,
(C1-6 alkil)p aminokarboniloksi,
C1-8 alkilsulfonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
arilsulfonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
aril C1-6alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
ariloksikarbonilamino C1-8 alkil,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
C1-8 alkilkarbonilamino C1-8 alkil,
arilkarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
C1-6alkilsulfonil,
C1-6 alkilsulfonil C1-5 alkil,
arilsulfonil C1-5alkil,
aril C1-6 alkilsulfonil,
aril C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
C1-6 alkilkarbonil,
C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
arilkarbonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
aril C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
C1-6 alkiltiokarbonilamino,
C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
ariltiokarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil, i
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil;
ili dva R3 supstituenta, koji kada su na istom ugljikovom atomu se uzimaju zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije karbonil grupa ili ciklopropil grupa, gdje je svaka od alkil grupa R3 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, i pod uvjetom daje svaki R3 odabran tako da u rezultirajućem spoju ugljikov atom ili atomi na koje je R3 vezan, sam nije vezan na više od jednog heteroatoma;
svaki R4 je neovisno odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
aminokarbonil,
C3-8 cikloalkil,
amino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonil,
(aril C1-5 alkil)p aminokarbonil,
hidroksikarbonil C1-5 alkil,
C1-8 alkil,
aril C1-6 alkil,
(C1-6 alkil)p amino C2-6 alkil,
(aril C1-6 alkil)p amino C2-6 alkil,
C1-8 alkilsulfonil,
C1-8 alkoksikarbonil,
ariloksikarbonil,
aril C1-8 alkoksikarbonil,
C1-8 alkilkarbonil,
arilkarbonil,
aril C1-6alkilkarbonil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil,
aminosulfonil,
C1-8 alkilaminosulfonil,
(aril)p aminosulfonil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonil,
arilsulfonil,
arilC1-6 alkilsulfonil,
C1-6 alkiltiokarbonil,
ariltiokarbonil, i
aril C1-6 alkiltiokarbonil,
gdje je bilo koja alkil grupa R4 ili nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R* supstituenta;
R5 i R6 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od
vodik,
C1-10 alkil,
aril,
aril-(CH2)r-O-(CH2)s-,
ariHCH2)rS(O)p-(CH2)s-,
aril-(CH2)rC(O)-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-C(O)-N(R4).(CH2)s-,
aril-(CH2)rN(R4)-C(O)-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
halogen,
hidroksil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
aril C1-5 alkoksi,
C1-5 alkoksikarbonil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil,
C1-6 alkilkarboniloksi,
C3-8 cikloalkil,
(C1-6 alkil)p amino,
amino C1-5 alkil,
arilaminokarbonil,
aril C1-5 alkilaminokarbonil,
aminokarbonil,
aminokarbonil C1-6 alkil,
hidroksikarbonil,
hidroksikarbonil C1-5 alkil,
HC≡C-(CH2)t-,
C1-6alkil-C≡C-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-C≡C-(CH2)t-,
aril-C≡C-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-C≡C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-,
aril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkil-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-,
C1-6alkoksi,
aril C1-6alkoksi,
arilC1-6alkil,
(C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
(aril)p amino,
(aril)p amino C1-6 alkil,
(aril C1-6 alkil)p amino,
(aril C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
arilkarboniloksi,
aril C1-6 alkilkarboniloksi,
(C1-6 alkil)p aminokarboniloksi,
C1-8 alkilsulfonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
arilsulfonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
ariloksikarbonilamino C1-8 alkil,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
arilkarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
aminokarbonilamino C1-5alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-5 alkil,
aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
C1-6 alkilsulfonil,
C1-6 alkilsulfonil C1-6alkil,
arilsulfonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonil,
aril C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
C1-6 alkilkarbonil,
C1-6 alkilkarbonil C1-5 alkil,
arilkarbonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
aril C1-6alkilkarbonil C1-6 alkil,
C1-6 alkiltiokarbonilamino,
C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
ariltiokarbonilamino C1-5 alkil,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil, i
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil;
ili R5 i R6 uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije karbonil grupa, gdje je svaka od alkil grupa R5 ili R6 ili nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, i pod uvjetom da su R5 i R6 odabrani tako da u rezultirajućem spoju ugljikov atom na koji su R5 i R6 vezani je sam vezan na najviše jedan heteroatom;
R7 i R8 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od
vodik,
C1-10 alkil,
aril, aril-(CH2)r-O-(CH2)s-,
aril-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-,
aril-(CH2)rC(O)-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-C(O)-N(R4).(CH2)s-,
aril-(CH2)rN(R4)-C(O)-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-N(R4).(CH2)s-,
halogen,
hidroksil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
aril C1-5 alkoksi,
C1-5 alkoksikarbonil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil,
C1-6 alkilkarboniloksi,
C3-8 cikloalkil,
(C1-6 alkil)p amino,
aminoC1-6alkil,
arilaminokarbonil,
aril C1-5 alkilaminokarbonil,
aminokarbonil,
aminokarbonil C1-6 alkil,
hidroksikarbonil,
hidroksikarbonil C1-6 alkil,
HC≡C-(CH2)t-,
C1-6 alkil-C≡C-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-C≡C-(CH2)t-,
aril-C≡C-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-C≡C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-,
aril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkil-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkoksi,
aril C1-6 alkoksi,
aril C1-6 alkil,
(C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
(aril)p amino,
(aril)p amino C1-6 alkil,
(aril C1-6 alkil)p amino,
(aril C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
arilkarboniloksi,
aril C1-6 alkilkarboniloksi,
(C1-6 alkil)p aminokarboniloksi,
C1-8 alkilsulfonilamino,
arilkarbonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
arilsulfonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
ariloksikarbonilamino C1-8 alkil,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
arilkarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
aminokarbonilamino C1-6alkil,
arilaminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
C1-6 alkilsulfonil,
C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
arilsulfonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonil,
aril C1-6 alkilsulfonil C1-6alkil,
C1-6 alkilkarbonil,
C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
arilkarbonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
aril C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
C1-6 alkiltiokarbonilamino,
C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
ariltiokarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)paminokarbonil C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil, i
C7-20 policiklil C0-8 alkilsulfonilamino,
gdje je bilo koja alkil grupa R7i R8 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, pod uvjetom daje svaki R7 i R8 odabran tako daje u rezultirajućem spoju ugljikov atom na koji su R7 i R8 vezani, sam vezan na najviše jedan heteroatom;
R9 je odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
C1-8 alkil,
aril,
aril C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarboniloksi C1-4 alkil,
aril C1-8 alkilkarboniloksi C1-4 alkil,
C1-8alkilaminokarbonilmetilen, i
C1-8 dialkilaminokarbonilmetilen;
gdje je
svaki m je neovisno cijeli broj od 0 do 6;
svaki n je neovisno cijeli broj od 0 do 6;
svaki p je neovisno cijeli broj od 0 do 2;
svaki r je neovisno cijeli broj od 1 do 3;
svaki s je neovisno cijeli broj od 0 do 3; i
svaki t je neovisno cijeli broj od 0 do 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže spojeve predmetnog izuma i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni izum također se odnosi na metode pripravljanja farmaceutskih sastava predmetnog izuma.
Predmetni izum također se odnosi na metode uzrokovanja efekta antagoniziranja receptora integrina u sisavaca kojima je to potrebno, davanjem spojeva i farmaceutskih sastava predmetnog izuma.
Predmetni izum također se odnosi na metode za inhibiciju resorpcije kosti, restenoze, ateroskleroze, upala, virusnih oboljenja, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, angiogeneze, liječenje rana, rasta tumora, i metastaza davanjem spojeva i farmaceutskih sastava predmetnog izuma.
Predmetni izum također se odnosi na metode za liječenje osteoporoze davanjem spojeva i farmaceutskih sastava predmetnog izuma.
Detaljan opis izuma
Predmetni izum odnosi se spojeve koji se koriste kao antagonisti receptora integrina. Reprezentativni spojevi predmetnog izuma su opisani sljedećom strukturnom formulom:
[image]
gdje je
X je odabran od grupe koja se sastoji od
[image]
5- ili 6-članog monocikličkog aromatskog ili nearomatskog sistema prstena sa 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, odabran od grupe koja se sastoji od N, O, i S, gdje su atomi dušika u prstenu nesupstituirani ili supstituirani s jednim R1 supstituentom a ugljikovi atomi u prstenu su nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili dva R1 supstituenta, i
9- do 14-članog policikličnog sistema prstena, gdje je jedan ili više od prstenova aromatski, i gdje policiklički sistema prstena ima 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, odabran od grupe koja se sastoji od N, O, i S, i gdje su dušikovi atomi u prstenu nesupstituirani ili supstituirani s jednim R1 supstituentom, a ugljikovi atomi u prstenu nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili dva R1 supstituenta;
Y je odabran od grupe koja se sastoji od
-(CH2)m-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-, i
-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
gdje bilo koji metilen (CH2) ugljikov atom u Y, osim u R4, može biti supstituiran s jedan ili dva R3 supstituenta;
Z je odabran od grupe koja se sastoji od
[image]
-CH2CH2-, i -CH=CH-, gdje ugljikov atom može biti supstituiran s jedan ili dva R3 supstituenta;
R1 i R2 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od vodik, halogen, C1-10 alkil, C3-8 cikloalkil,
C3-8 cikloheteroalkil, C3-8 cikloalkil C1-6 alkil, C3-8 cikloheteroalkil C1-6 alkil, aril, aril C1-8 alkil, amino,
amino C1-8 alkil, C1-3 acilamino, C1-3 acilamino C1-8 alkil, (C1-6 alkil)p amino, (C1-6 alkil)p amino C1-8 alkil,
C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksi C1-6 alkil, hidroksikarbonil, hidroksikarbonil C1-6 alkil, C1-3 alkoksikarbonil,
C1-3 alkoksikarbonil C1-6 alkil, hidroksikarbonil C1-6 alkiloksi, hidroksi, hidroksi C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi C1-6 alkil, nitro, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, C1-8 alkil-S(O)p, (C1-8 alkil)p aminokarbonil,
C1-8 alkiloksikarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminokarboniloksi, (aril C1-8 alkil)p amino, (aril)p amino,
aril C1-8 alkilsulfonilamino, i C1-8 alkilsulfonilamino;
ili dva R1 supstituenta, koji kada su na istom ugljikovom atomu se uzimaju zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije karbonil grupa;
svaki R3 je neovisno odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C1-10 alkil,
aril-(CH2)rO-(CH2)s-,
aril-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-,
aril-(CH2)rC(OHCH2)s-,
aril-(CH2)rC(O)-N(R4).(CH2)s-,
aril-(CH2)rN(R4)-C(OHCH2)s-,
aril-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-9
halogen,
hidroksil,
okso,
trifluorometil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
aril C1-5 alkoksi,
C1-5 alkoksikarbonil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil,
C1-6 alkilkarboniloksi,
C3-8 cikloalkil,
(C1-6 alkil)p amino,
amino C1-6 alkil,
arilaminokarbonil,
aril C1-5 alkilaminokarbonil,
aminokarbonil,
aminokarbonil C1-6 alkil,
hidroksikarbonil,
hidroksikarbonil C1-6alkil,
HC≡C-(CH2)t-,
C1-6alkil-C≡C-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-C≡C-(CH2)t-,
aril-C≡C-(CH2)t-9
C1-6 alkilaril-C≡C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t,
C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-,
aril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkil-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkoksi,
aril C1-6 alkoksi,
arilC1-6 alkil,
(C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
(aril)p amino,
(aril)p amino C1-5 alkil,
(aril C1-6alkil)p amino,
(aril C1-6 alkil)p amino C1-6alkil,
arilkarboniloksi,
aril C1-6alkilkarboniloksi,
(C1-6 alkil)p aminokarboniloksi,
C1-8 alkilsulfonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
arilsulfonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-8 alkil,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
ariloksikarbonilamino C1-8 alkil,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
arilkarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
aminosulfonilamino C1-6alkil,
(C1-8 alkil)paminosulfonilamino,
(C1-8 alkil)paminosulfonilamino C1-6alkil,
(aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
C1-6alkilsulfonil,
C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
arilsulfonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonil,
aril C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
C1-6alkilkarbonil,
C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
arilkarbonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
aril C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
C1-6 alkiltiokarbonilamino,
C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
ariltiokarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6alkiltiokarbonilamino,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil, i
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil;
ili dva R3 supstituenta, koji kada su na istom ugljikovom atomu se uzimaju zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije karbonil grupa ili ciklopropil grupa, gdje je svaka alkil grupa R3 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, i pod uvjetom daje svaki R3 odabran tako da u rezultirajućem spoju ugljikov atom, ili atomi na koje je R3 vezan, je sam vezan na najviše jedan heteroatom;
svaki R4 je neovisno odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
aminokarbonil,
C3-8 cikloalkil,
amino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonil,
(aril C1-5 alkil)p aminokarbonil,
hidroksikarbonil C1-6 alkil,
C1-8 alkil,
aril C1-6 alkil,
(C1-6 alkil)p amino C2-6 alkil,
(aril C1-6 alkil)p amino C2-6 alkil,
C1-8 alkilsulfonil,
C1-8 alkoksikarbonil,
ariloksikarbonil,
aril C1-8 alkoksikarbonil,
C1-8 alkilkarbonil,
arilkarbonil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil,
aminosulfonil,
C1-8 alkilaminosulfonil,
(aril)p aminosulfonil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonil,
arilsulfonil,
aril C1-6 alkilsulfonil,
C1-6 alkiltiokarbonil,
ariltiokarbonil, i
aril C1-6 alkiltiokarbonil,
gdje je bilo koja alkil grupa R4 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta;
R5 i R6 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od
vodik,
C alkil,
aril,
aril-(CH2)rO-(CH2)s-,
aril-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-,
aril-(CH2)rN(R4)-C(O)-(CH2)s-,
aril-(CH2)rN(R4)-(CH2)s-,
halogen,
hidroksil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
aril C1-5 alkoksi,
C1-5 alkoksikarbonil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil,
C1-6 alkilkarboniloksi,
C3-8 cikloalkil,
(C1-6 alkil)p amino,
amino C1-6 alkil,
arilaminokarbonil,
aril C1-5 alkilaminokarbonil,
aminokarbonil,
aminokarbonil C1-6 alkil,
hidroksikarbonil,
hidroksikarbonil C1-6 alkil,
HC≡C-(CH2)t,
C1-6 alkil-C≡C-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-C≡C-(CH2)t-,
aril-C≡C-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-C≡C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-,
aril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkilaril-CH-CH-(CH2)t-,
C1-6alkil-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkoksi,
aril C1-6 alkoksi,
aril C1-6 alkil,
(C1-6alkil)p amino C1-6alkil,
(aril)p amino,
(aril)p amino C1-6 alkil,
(aril C1-6 alkil)p amino,
(aril C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
arilkarboniloksi,
aril C1-6 alkilkarboniloksi,
(C1-6 alkil)p aminokarboniloksi,
C1-8 alkilsulfonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
arilsulfonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
ariloksikarbonilamino C1-8 alkil,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-8alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
arilkarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(aril C1-8alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
C1-6alkilsulfonil,
C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
arilsulfonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonil,
aril C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
C1-6 alkilkarbonil,
C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
arilkarbonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
aril C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
C1-6 alkiltiokarbonilamino,
C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
ariltiokarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil, i
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil;
ili R5 i R6 uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije karbonil grupa, gdje je bilo koja alkil grupa R5 ili R6 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, i pod uvjetom daje svaki R5 i R6 odabran tako da u rezultirajućem spoju ugljikov atom na koji su R5 i R6 vezani, je sam vezan na najviše jedan heteroatom;
R7 i R8 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od
vodik,
C1-10 alkil,
aril,
aril(CH2)r-O-(CH2)s-,
aril-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-,
aril-(CH2)r-C(O)-N(R4).(CH2)s-,
aril-(CH2)rN(R4)-C(OHCH2)s-,
aril-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
halogen,
hidroksil,
C1-8 alkilkarbonilamino,
aril C1-5 alkoksi,
C1-5 alkoksikarbonil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil,
C1-6 alkilkarboniloksi,
C3-8 cikloalkil,
(C1-6alkil)p amino,
amino C1-6 alkil,
arilaminokarbonil,
aril C1-5 alkilaminokarbonil,
aminokarbonil,
aminokarbonil C1-6 alkil,
hidroksikarbonil,
hidroksikarbonil C1-6 alkil,
H≡C-(CH2)t-,
C1-6alkil-C≡C-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-C≡C-(CH2)t-,
aril-C≡C-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-C≡C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-,
aril-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-CH-CH-(CH2)t-,
C1-6alkil-SO2-(CH2)t-,
C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-,
C1-6alkoksi,
aril C1-6 alkoksi,
aril C1-6 alkil,
(C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
(aril)p amino,
(aril)p amino C1-6 alkil,
(aril C1-6 alkil)p amino,
(aril C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil,
arilkarboniloksi,
aril C1-6 alkilkarboniloksi,
(C1-6 alkil)p aminokarboniloksi,
C1-8 alkilsulfonilamino,
arilkarbonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
arilsulfonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
C1-8alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
ariloksikarbonilamino C1-8 alkil,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
arilkarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
aminokarbonilamino C1-6 alkil,
arilaminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
C1-6 alkilsulfonil,
C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
arilsulfonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonil,
aril C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil,
C1-6 alkilkarbonil,
C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
arilkarbonil C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
aril C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil,
C1-6 alkiltiokarbonilamino,
C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
ariltiokarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6alkiltiokarbonilamino,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonil C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil, i
C7-20 policiklil C0-8 alkilsulfonilamino,
gdje je bilo koja alkil grupa R7 i R8 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, i pod uvjetom da je svaki R7 i R8 odabran tako da u rezultirajućem spoju ugljikov atom na koji su R7 i R8 vezani, je sam vezan na najviše jedan heteroatom;
R9 je odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
C1-8 alkil,
aril,
aril C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarboniloksi C1-4 alkil,
aril C1-8 alkilkarboniloksi C1-4 alkil,
C1-8 alkilaminokarbonilmetilen, i
C1-8 dialkilaminokarbonilmetilen; gdje je
svaki m je neovisno cijeli broj od 0 do 6;
svaki nje neovisno cijeli broj od 0 do 6;
svaki p je neovisno cijeli broj od 0 do 2;
svaki r je neovisno cijeli broj od 1 do 3;
svaki s je neovisno cijeli broj od 0 do 3; i
svaki t je neovisno cijeli broj od 0 do 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Kod spojeva predmetnog izuma, X je poželjno 6-člani monociklički aromatski ili nearomatski sistema prstena, sa 1 ili 2 dušikova atoma, gdje je svaki ugljikov atom nesupstituirani ili supstituirani s jednim r! supstituentom, ili 9- do 14-člani policiklički sistem prstena, gdje je jedan ili više prstenova aromatski, i gdje policiklički sistem prstena ima 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana od grupe koja se sastoji od N, O, i S, i gdje su dušikovi atomi u prstenu nesupstituirani ili supstituirani s jednim R1 supstituentom, a ugljikovi atomi u prstenu nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili dva r! supstituenta.
Još poželjnije X je odabran od grupe koja se sastoji od
[image]
Najpoželjnije X je
[image]
Kod spojeva predmetnog izuma, Y je poželjno odabran od grupe koja se sastoji od
-(CH2)m-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,i
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-,
gdje bilo koji metilen (CH2) ugljikov atom u Y, osim u R4, može biti supstituiran s jedan ili dva R^ supstituenta. Još poželjnije, Y je odabran od grupe koja se sastoji od
(CH2)m, (CH2)m-S-(CH2)n, i (CH2)m-NR4-(CH2)n,
gdje bilo koji metilen (CH2) ugljikov atom u Y, osim u R4, može biti supstituiran s jedan ili dva R3 supstituenta.
Kod spojeva predmetnog izuma, Z je poželjno odabran od grupe koja se sastoji od
[image]
-CH2CH2 -, i -CH=CH-, gdje ugljikov atom može biti supstituiran sa jednim ili dva R3 supstituenta.
Još poželjnije, Z je odabran od grupe koja se sastoji od
[image]
-CH2CH2-, gdje ugljikov atom može biti supstituiran s jedan ili dva R3 supstituenta.
Kod spojeva predmetnog izuma, R1 i R2 su poželjno odabrani od grupe koja se sastoji od vodika, halogena, C1-10 alkila, C3-8 cikloalkila, C3-8 cikloheteroalkila, hidroksi, nitro, cijano, trifluorometil, i trifluorometoksi.
Još poželjnije, R1 i R2 su odabrani od grupe koja se sastoji od vodika, halogena, C1-10 alkila, C3-8 cikloalkila, trifluorometila, i trifluorometoksi.
Kod spojeva predmetnog izuma, R3 je poželjno odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
fluoro,
trifluorometil,
aril,
C1-8 alkil,
aril C1-6 alkil hidroksil,
okso,
arilaminokarbonil,
aril C1-5 alkilaminokarbonil,
aminokarbonil, i
aminokarbonil C1-6 alkil.
Još poželjnije, R3 je odabran od grupe koja se sastoji od
fluoro,
aril,
C1-8 alkil,
aril C1-6 alkil hidroksil,
okso, i
arilaminokarbonil.
Kod spojeva predmetnog izuma, R4 je poželjno odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C3-8 cikloalkil,
C1-8 alkil,
C1-8alkilkarbonil,
arilkarbonil,
C1-6alkilsulfonil,
arilsulfonil,
aril C1-6 alkilsulfonil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
C1-8 alkilaminokarbonil,
aril C1-5 alkilaminokarbonil,
arilC1-8 alkoksikarbonil, i
C1-8 alkoksikarbonil.
Još poželjnije, R4 je odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarbonil,
arilkarbonil,
aril C1-6 alkilkarbonil,
C1-6 alkilsulfonil,
arilsulfonil, i
aril C1–6 alkilsulfonil.
U jednoj implementaciji predmetnog izuma, R5 i R6 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C1-8 alkil,
aril-C≡C-(CH2)t-,
aril C1-6 alkil,
CH2=CH-(CH2)t-, i
HC≡C-(CH2)t-.
U jednoj skupini ove implementacije predmetnog izuma, R6 je vodik i R5 je odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C1-8 alkil,
aril-C≡C-(CH2)t-,
aril C1-6 alkil,
CH2=CH-(CH2)t-, i
HC≡C-(CH2)t-.
Kod jedne podskupine ove skupine predmetnog izuma, R6, R7 i R8 su svaki vodik i R5 je odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C1-8 alkil,
aril-C≡C-(CH2)t-,
aril C1-6 alkil,
CH2=CH-(CH2)t-, i
HC≡C-(CH2)t-.
U još jednoj implementaciji predmetnog izuma, R7 i R8 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C1-8 alkilkarbonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino,
arilkarbonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
arilsulfonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-6 alkil,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
ariloksikarbonilamino C1-8 alkil,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil,
C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
arilkarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-6 alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil,
aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
arilaminokarbonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil,
aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(C1-8alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil,
C1-6 alkiltiokarbonilamino,
C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil,
ariltiokarbonilamino C1-6 alkil,
aril C1-8 alkiltiokarbonilamino,
aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil, i
C7-20 policiklil C0-8 alkilsulfonilamino.
Kod jedne skupine ove implementacije predmetnog izuma, R8 je vodik i R7 je odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C1-8 alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino,
arilkarbonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-6 alkoksikarbonilamino,
arilaminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8alkil)p aminosulfonilamino, i
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino.
U podskupini ove skupine predmetnog izuma, R5, R6 i R7 su svaki vodik i R7 je odabran od grupe koja se sastoji od
vodik,
aril,
C1-8 alkilkarbonilamino,
aril C1-6 alkilkarbonilamino,
arilkarbonilamino,
C1-8 alkilsulfonilamino,
aril C1-6 alkilsulfonilamino,
arilsulfonilamino,
C1-8 alkoksikarbonilamino,
aril C1-8 alkoksikarbonilamino,
arilaminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino,
(C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, i
(aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino.
Kod spojeva predmetnog izuma, R9 je poželjno odabran od grupe koja se sastoji od vodika, metila, i etila.
Još poželjnije, R9 je vodik.
Kod spojeva predmetnog izuma, m je poželjno cijeli broj od 0 do 4, još poželjnije od 2 do 4.
Kod spojeva predmetnog izuma, nje poželjno cijeli broj od 0 do 4, još poželjnije od 2 do 4.
Kod spojeva predmetnog izuma, r je poželjno cijeli broj od 1 do 2.
Kod spojeva predmetnog izuma, s je poželjno cijeli broj od 0 do 2.
Kod spojeva predmetnog izuma, t je poželjno cijeli broj od 0 do 2, još poželjnije od 0 do 1.
Ilustrativni ali ne i ograničavajući primjeri spojeva predmetnog izuma koji su korisni kao antagonisti receptora integrina su sljedeći:
3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
3(S)-(piridin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
3(S)-(5,6,7,8-tetrahidrokvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina (trifluoroacetat);
2(S)-benzenesulfonilamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat;
3(S)-(kvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
3(R)-(kvinolin-3-il)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
3-(kvinolin-3-il)-3-(7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)heptanoilamino)-propionska kiselina bis(trifluoroacetat);
3-(kvinolin-3-il)-3-(6-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)heksanoilamino)-propionska kiselina;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(4-(5,6,7,8 tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-alirilamino)-propionska kiselina bis(trifluoroacetat);
3(S)-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-pent-4-enoička kiselina;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)propionska kiselina;
2-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat sol;
3(S)-(benzo[1,3]dioksol-5-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
3(S)-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-amino]-propionilamino}-propionska kiselina;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-{propil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino}-acetilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-{fenil-[2-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino}-acetilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3(S)-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-pent-4-inoilamino}-propionska kiselina;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3(S)-(3-fluorofenil)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propionska kiselina bis(trifluoroacetat);
3(S)-(3-fluoro-4-fenil-fenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat;
2(S)-(2-tienilsulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-metil-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propionska kiselina;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-etilamino]-acetilamino}-propionska kiselina;
3(S)-(3-fluorofenil)-3{[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-ureido}-propionska kiselina;
2(S)-(metansulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(R ili S),9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino]-propionska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(S ili R),9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino]-propionska kiselina;
3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]propionska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetilsulfanil)propionilamino]-propionska kiselina bis(trifluoroacetat);
3-(kvinolin-3-il)-7-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetil)amino]-heptanska kiselina;
3-(kvinolin-3-il)-7-[acetil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetil)amino]-heptanska kiselina;
3-(kvinolin-3-il)-7-[metansulfonil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetil)amino]-heptanska kiselina;
3-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-pentanoilamino]-3(S)-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina;
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
2-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoička kiselina bis(trifluoroacetat);
2(S)-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
2(R)-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
2(S)-(benzenesulfonilamino)-10-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-dekanonska kiselina;
2(S)-(benzenesulfonilamino)-8-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-oktanonska kiselina;
2(S)-(cikloheksilmetansulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
2(S)-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1(S)-ilmetansulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
2(S)-(fenilmetansulfonilamino)-9-(5,6,7,84etrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
2(S)-(cikloheksanilfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
2(S)-(butan-1-sulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
2(S)-(3-benzilureido)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
2(S)-(benziloksikarbonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
2(S)-(fenilacetilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
2(S)-(acetilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
2(S)-(benzoilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(kvinolin-3-il)-7-(l,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]-naftiridin-8-il)-heptanska kiselina bis(hidroklorid);
6-okso-3-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(N-okso-kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(fenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(23-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoička kiselina trifluoroacetat;
3-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-furo[23-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina trifluoroacetat;
3(R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska trifluoroacetat;
3(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina trifluoroacetat;
3-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
3(R)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
3(S)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
3-(6-okso-l,6-dihidro-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina bis-(trifluoroacetat);
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Daljnja ilustracija predmetnog izuma su spojevi odabrani od grupe koja se sastoji od
3(S)<piridin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
2(S)-benzensulfonilamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat;
3(S)-(kvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
3(R)-(kvinolin-341)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina;
2(S)-(2-tienilsulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat;
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(R ili S),9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino]-propionska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(S ili R),9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino]-propionska kiselina;
3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]propionska kiselina;
3-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-pentanoilamino]-3(S)-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina;
2-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoička kiselina bis(trifluoroacetat);
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još daljnja ilustracija predmetnog izuma su spojeva odabrani od grupe koja se sastoji od
3(R)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(S)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina;
3(R)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
3(S)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Medicinska uporaba soli spojeva ovog izuma odnosi se na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli." Druge soli mogu, međutim, bite korisne u pripravi spojeva izuma ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Soli obuhvaćene unutar izraza "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na netoksične soli spojeva ovog izuma koje se općenito pripravljaju reagiranjem slobodne baze sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom. Reprezentativne soli uključuju sljedeće: acetate, benzenesulfonate, benzoate, bikarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromid, kalcijeve, kamzilate, karbonate, kloride, klavulanate, citrate, dihidrokloride, edetate, edisilate, estolate, ezilate, fumarate, gluceptate, glukonate, glutamate, glikolilarsanilate, heksilresorcinate, hidrabamine, hidrobromid, hidrokloride, hidroksinaftoate, jodide, izocijanate, laktate, laktobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesilate, metilbromid, metilnitrate, metilsulfate, mukate, napsilate, nitrate, N-metilglukamin amonij soli, oleate, oksalate, pamoate (embonate), palmitate, pantotenate, fosfate/difosfate, poligalakturonate, salicilate, stearate sulfate, subacetate, sukcinate tanate, tartrate, teoklate, tosilate, trietiljodide i valerate. Nadalje, tamo gdje spojevi ovog izuma nose kiseli dio, njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli mogu uključivati soli alkalijskih metala, npr., natrijeve ili kalijeve soli; soli zemnoalkalijskih metala, npr., kalcijeve ili magnezijeve soli; i soli formirane s odgovarajućom organskim ligandima, npr., kvaternarne amonijeve soli.
Spojevi predmetnog izuma mogu imati kiralne centre i mogu se stoga javljati kao racemati, racemske smjese, jednostruki enantiomeri, dijastereomeričke smjese, i pojedinačni dijastereomeri, sa svim izomernim formama uključenim u predmetni izum. Stoga, tamo gdje je spoj kiralni, odvojeni enantiomeri ili dijastereomeri, slobodni od lijeka, su uključeni unutar izuma; nadalje uključuju se sve smjese dva enantiomera.
Neki ovdje opisani spojevi sadrže olefinske dvostruke veze, i ukoliko nije drugačije rečeno, uključuju kako E tako i Z geometrijske izomere.
Neki ovdje opisani spojevi mogu postojati sa različitim točkama vezivanja vodika, i nazivaju se tautomeri. Takav, na primjer, može biti keton i njegova enolna forma, poznat kao keto-enol tautomer. Pojedinačni tautomeri kao i njihove smjese su obuhvaćeni spojevima predmetnog izuma.
Spojevi predmetnog izuma mogu biti odvojeni u diastereoizomerne parove enantiomera, na primjer, frakcijskom kristalizacijom u odgovarajućem otapalu, na primjer, metanolu ili etil acetatu ili njihovim smjesama. Par enantiomera tako dobiven može biti odvojen u pojedinačne stereoizomere konvencionalnim sredstvima, na primjer, korištenjem optički aktivne kiseline kao otapajućeg agensa, ili HPLC koristeći kiralnu stacionarnu fazu. Alternativno, svaki enantiomer spoja predmetnog izuma može se dobiti stereospecifičnom sintezom koristeći optički čiste početne materijale ili reagense znane konfiguracije.
Također uključeni unutar izuma su polimorfi i hidrati spojeva predmetnog izuma. Predmetni izum obuhvaća unutar svog opsega prolijekove spojeva izuma. Općenito, takvi prolijekovi su funkcionalni derivati spojeva ovog izuma koji se lako konvertiraju in vivo u željeni spoj. Stoga, kod Metoda liječenja predmetnog izuma, izraz "davanje" obuhvaća liječenje raznih opisanih stanja, specifično određenim spojem ili spojem koji nije specifično određen, ali koji konvertira u specifični spoj in vivo nakon davanja bolesniku. Konvencionalni postupci odabir i pripravu odgovarajućih prolijek derivata su opisani na primjer, u "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, koje je ovdje inkorporirano po referenci u svojoj cijelosti. Metaboliti ovih spojeva uključuju aktivne vrste proizvedene nakon uvođenja spojeva ovog izuma u biološki milje.
Izraz "terapijski efikasna količina" znači količinu lijeka ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sustavu, životinji ili ljudima koji je očekivan od istraživača ili kliničara.
Izraz "antagonist receptora integrina," kako je ovdje korišten, odnosi se na spoj koji se vezuje na i antagonizira αvβ3 receptor, αvβ5 receptor, ili αtvβ6 receptor, ili spoj koji se vezuje na i antagonizira kombinacije ovih receptora (na primjer, dvojni αvβ3/αvβ5 receptor antagonist).
Izraz "resorpcija kosti," kako je ovdje korišten, odnosi se na proces kojim osteoklasti degradiraju kosti.
Izraz "alkil" znači ravne ili razgranate lance alkana od jednog do deset ukupno ugljikovih atoma, ili bilo koji broj unutar ovog opsega (tj., metil, etil, 1-propil, 2-propil, n-aliil, s-aliil, t-aliil, itd.).
Izraz "alkenil" znači ravne ili razgranate lance alkena od dva do deset ugljikovih atoma ukupno, ili bilo koji broj unutar ovog opsega.
Izraz "alkinil" znači ravne ili razgranate lance alkina od dva do deset ugljikovih atoma ukupno, ili bilo koji broj unutar ovog opsega.
Izraz "cikloalkil" znači ciklički prsten alkana od tri do osam ugljikovih atoma ukupno, ili bilo koji broj unutar ovog opsega (tj., ciklopropil, cikloaliil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil).
Izraz "cikloheteroalkil," kako je ovdje korišten, znači 3- do 8-člani potpuno zasićeni heterociklički prsten sa jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, ili S. Primjeri cikloheteroalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na piperidinil, pirolidinil, azetidinil, morfolinil, piperazinil.
Izraz "alkoksi," kako je ovdje korišten, odnosi se na ravne ili razgranate lance alkoksida s brojem ugljikovih atoma specificiranim (npr., C1-5 alkoksi), ili svaki broj unutar ovog opsega (tj., metoksi, etoksi, itd.).
Izraz "aril," kako je ovdje korišten, odnosi se na monociklički ili policiklički sistem koji sadrži barem jedan aromatski prsten, gdje monociklički ili policiklički sistem sadrži 0, 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma odabrana od N, O, ili S, i gdje je monociklički ili policiklički sistem nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više grupa neovisno odabranih od vodika, halogena, C1-10 alkil, C3-8 cikloalkil, aril, aril C1-8 alkil, amino, amino C1-8 alkil, C1-3 acilamino, C1-3 acilamino C1-8 alkil, C1-6 alkilamino, C1-6 alkilamino C1-8 alkil, C1-6 dialkilamino, C1-6 dialkilamino-C1-8 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksi C1-6 alkil, hidroksikarbonil, hidroksikarbonil C1-6 alkil, C1-5 alkoksikarbonil, C1-3 alkoksikarbonil C1-6 alkil, hidroksikarbonil C1-6 alkiloksi, hidroksi, hidroksi C1-6 alkil, cijano, trifluorometil, okso ili C1-5 alkilkarboniloksi. Primjeri arila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, piridil, piril, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, imidazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, indolil, tienil, furil, dihidrobenzofuril, benzo(1,3)dioksolan, oksazolil, izoksazolil i tiazolil, koji su ili nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više grupa neovisno odabranih od vodika, halogena, C1-10 alkil, C3-8 cikloalkil, aril, aril C1-8 alkil, amino, amino C1-8 alkil, C1-3 acilamino, C1-3 acilamino C1-8 alkil, C1-6 alkilamino, C1-6 alkilamino-C1-8 alkil, C1-6 dialkilamino, C1-6 dialkilamino C1-8 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksi C1-6 alkil, hidroksikarbonil, hidroksikarbonil C1-6 alkil, C1-5 alkoksikarbonil, C1-3 alkoksikarbonil C1-6 alkil, hidroksikarbonil C1-6 alkiloksi, hidroksi, hidroksi C1-6 alkil, cijano, trifluorometil, okso ili C1-5 alkilkarboniloksi. Poželjno aril grupa je nesupstituirana, mono-, di-, tri- ili tetra-supstituirana s jednim do četiri od gore-navedenih supstituenta; još poželjnije, aril grupa je nesupstituirana, mono-, di- ili tri-supstituirana s jednim do tri od gore-navedenih supstituenata; najpoželjnije, aril grupa je nesupstituirana, mono- ili di-supstituirana s jednim do dva od gore-navedenih supstituenata.
Kad god se izraz "alkil" ili "aril" ili njihovi prefiksi pojavljuju u imenu supstituenta (npr., aril C0-8 alkil), to treba shvatiti kao uključivanje onih ograničenja navedenih gore "alkil" i "aril." Određeni brojevi ugljikovih atoma (npr., C1-10) odnose se neovisno na broj ugljikovih atoma u alkil ili cikličkom alkil dijelu ili na alkil dio većeg supstituenta u kojem se alkil pojavljuje kao njegov prefiks.
Izrazi "arilalkil" i "alkilaril" uključuju alkil dio, gdje je alkil definiran kao gore i uključuju aril dio, gdje je aril definiran kao gore. Primjeri arilalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil, fluorobenzil, klorobenzil, feniletil, fenilpropil, fluorofeniletil, klorofeniletil, tienilmetil, tieniletil, i tienilpropil. Primjeri alkilarila uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen, etilbenzen, propilbenzen, metilpiridin, etilpiridin, propilpiridin i aliilpiridin.
Kod spojeva predmetnog izuma, dva R1 supstituenta, kada su na istom ugljikovom atomu, mogu biti uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani da se dobije karbonil grupa.
Kod spojeva predmetnog izuma, dva R3 supstituenta, kada su na istom ugljikovom atomu, mogu biti uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani da se dobije karbonil grupa. Ograničenje se ne odnosi na takve primjere, kada u rezultirajućem spoju ugljikovog atoma ili atoma na koji je R3 vezan, je sam vezan na najviše jedan heteroatom. Također, dva R3 supstituenta, kada su na istom ugljikovom atomu, mogu biti uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije ciklopropil grupa.
Kod spojeva predmetnog izuma, R5 i R6 mogu biti uzeti zajedno da se dobije karbonil grupa. Ograničenje se ne odnosi na takve primjere , kada u rezultirajućem spoju ugljikov atom na koji su R5 i R6 vezani, je sam vezan na najviše jedan heteroatom.
Izraz "halogen" uključuju jodine, bromine, klorine, i fluorine.
Izraz "oksi" znači kisikov (O) atom. Izraz "tio" znači sumpor (S) atom. Izraz "okso" znači "O". Izraz "karbonil" znači "C=O."
Izraz "supstituirani" uključuje različite stupnjeve supstitucije imenovanim supstitutentom. Gdje su multipli dijelovi supstituenta navedeni ili zahtjevani, supstituirani spoj može biti neovisno supstituiran s jednim ili više od navedenih ili zahtjevanih dijelova, pojedinačno ili višestruko. Pod neovisno supstituirani, misli se da (dva ili više) supstituenata mogu biti jednaki ili različiti.
Pod standardnom nomenklaturom korištenom kroz ovaj opis, zadnji dio željenog postranog lanca je opisan prvo, praćeno susjednom funkcionalnom prema točki vezivanja. Na primjer, C1-5 alkilkarbonilamino C1-6 alkil supstituent je
ekvivalentan
[image]
Pri izboru spojeva predmetnog izuma, stručna osoba će prepoznati koji od različitih supstituenata, tj. X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9, i supscripta m, n, p, r, s, i t treba odabrati u skladu sa dobro poznatim principima strukture kemijskog vezivanja.
Reprezentativni spojevi predmetnog izuma obično pokazuju submikromolarni afinitet za receptore integrina, naročito za αvβ3, αvβ5, i/ili αvβ6 receptore. Spojevi ovog izuma su stoga korisni za liječenje sisavaca koji boluju od bolesti kostiju uzrokovanom ili pospješenom povećanom resorpcijom kosti, kojima je takvo liječenje potrebno. Farmakološki efektivne količine spojeva, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se sisavcu za inhibiciju aktivnosti osteoklasta u sisavaca.
Spojevi predmetnog izuma se daju u dozama efektivnim za antagoniziranje αvβ3 receptora, gdje je takvo liječenje potrebno, kao na primjer, u prevenciji ili liječenju osteoporoze.
Daljnji primjer izuma jest metoda, gdje je efekt antagoniziranja receptora integrina na αvβ3. Ilustracija izuma je metoda, gdje je αvβ3 antagonistički efekt odabran između inhibicije resorpcije kosti, restenoze, angiogeneze, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, upala, virusnih oboljenja, rasta tumora, ili metastaza. Poželjno, ctvp3 antagonistički efekt jest inhibicija resorpcije kosti.
Primjer izuma jest metoda, gdje je efekt antagoniziranja receptora integrina αvβ5 antagonistički efekt. Još specifičnije, αvβ5 antagonistički efekt je odabran između inhibicije restenoze, angiogeneze, dijabetičke retinopatij, makularne degeneracije, upala, rasta tumora, ili metastaza.
Ilustracija izuma jest metoda, gdje je efekt antagoniziranja receptora integrina dvojni αvβ3/αvβ5 antagonistički efekt. Osobito, dvojni αvβ3/αvβ5 antagonistički efekt je odabran između inhibicije resorpcije kosti, restenoze, angiogeneze, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, upala, virusnih oboljenja, rasta tumora, ili metastaza.
Ilustracija izuma je metoda, gdje je efekt antagoniziranja receptora integrina αvβ6 antagonistički efekt. Osobito, αvβ6 antagonistički efekt je odabran između inhibicije angiogeneze, upalnog odgovora, ili liječenja rana.
Ilustracija izuma je metoda, gdje je αvβ3 antagonistički efekt odabran između inhibicije resorpcije kosti, inhibicije restenoze, inhibicije angiogeneze, inhibicije dijabetičke retinopatije, inhibicije makularne degeneracije, inhibicije ateroskleroze, upala, virusnih oboljenja, ili inhibicije rasta tumora i metastaza. Poželjno, αvβ3 antagonistički efekt je za inhibiciju resorpcije kosti.
Specifično, ilustracija izuma jest farmaceutski sastav koji sadrži bilo koji od spojeva gore opisanih i farmaceutski prihvatljiv nosač. Drugi primjer ovog izuma je farmaceutski sastav pripravljen kombinacijom bilo kojeg od spojeva gore opisanih i farmaceutski prihvatljivog nosača. Druga ilustracija izuma je proces pripravljanja farmaceutskog sastava koji sadrži kombinaciju bilo kojeg od spojeva gore opisanih i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Daljnja ilustracija izuma jest metoda liječenja i/ili prevencije bolesti poticanjem antagonizma receptora integrina, koja se sastoje od davanja sisavcima, kojima je to potrebno, terapijski efektivne količine bilo kojeg od spojeva gore opisanih. Poželjno, stanje ili bolest je odabrana između resorpcije kosti, osteoporoze, restenoze, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, angiogeneze, ateroskleroze, upala, virusnih oboljenja, raka, rasta tumora, i metastaza. Još poželjnije, bolest ili stanje je odabrano između osteoporoze i raka. Najpoželjnije, bolest je osteoporoza.
Još specifičniji primjer izuma je metoda poticanja integrin antagonističkog efekta u sisavaca, kojima je to potrebno, koja se sastoji od davanja sisavcu terapijski efektivne količine bilo kojeg od spojeva ili bilo koji farmaceutski sastav opisan gore. Poželjno, efekt antagoniziranja receptora integrina je ocvps antagonistički efekt; još specifičnije αvβ3 antagonistički efekt odabran između inhibicije resorpcije kosti, inhibicije restenoze, inhibicije ateroskleroze, inhibicije angiogeneze, inhibicije dijabetičke retinopatije, inhibicije makularne degeneracije, inhibicije upala, inhibicije virusnih oboljenja, ili inhibicije rasta tumora ili metastaza. Najpoželjnije, αvβ3 antagonistički efekt jest inhibicija resorpcije kosti. Alternativno, efekt antagoniziranja receptora integrina je αvβ5 antagonistički efekt, αvβ6 antagonistički efekt, ili miješani αvβ3, αvβ5, i αvβ6 antagonistički efekt. Primjeri αvβ5 antagonističkog efekta su inhibicije restenoze, ateroskleroze, angiogeneze, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, upala, ili rasta tumora. Primjeri αvβ6 antagonističkog efekta su inhibicije angiogeneze, upalnog odgovora, i liječenje rana.
Dodatni primjeri izuma su metode za inhibiciju resorpcije kosti i liječenje i/ili prevenciju osteoporoze u sisavaca, kojima je to potrebno, koje se sastoje od davanja sisavcu terapijski efektivne količine bilo kojeg od spojeva ili bilo kojeg farmaceutskog sastava gore opisanih.
Dodatna ilustracija izuma su metode liječenja maligne hiperkalcemije, osteopenije uzrokovane metastazama u kosti, periodontalne bolesti, hiperparatiroidizma, periartikularne erozije kod reumatskog artritisa, Paget-ove bolesti, osteopenija inducirana imobilizacijom, i liječenjem glukokortikoidima kod sisavaca kojima je to potrebno, koje se sastoje od davanja sisavcu terapijski efektivne količine bilo kojeg spoja, ili bilo kojeg od farmaceutskih sastava, gore opisanih.
Osobiti primjer izuma je korištenje bilo kojeg od spojeva gore opisanih u pripravi lijeka, liječenju i/ili prevenciji osteoporoze u sisavaca, kojima je to potrebno. Daljnji primjer izuma je korištenje bilo kojeg od gore opisanih spojeva za pripravu lijeka, liječenje i/ili prevenciju resorpcije kosti, rasta tumora, raka, restenoze, ateroskleroze, dijabtičke retinopatije, makularne degeneracije, upala, virusnih oboljenja, i/ili angiogeneze.
Također primjer izuma su slijedeći sastavi koji sadrže aktivne sastojke, odabrane od grupe, koja se sastoji od:
a.) organskog bisfosfonata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estera.
b.) modulatora estrogen receptora,
c.) citotoksičnog/antiproliferativnog agensa,
d.) inhibitora matriksa metaloproteinaze
e.) inhibitor epidermalno-deriviranih, fibroblast-deriviranih, ili platela-deriviranih faktora rasta,
f.) inhibitor VEGF,
g.) inhibitor Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, ili Tie-1,
h.) katepsin K inhibitor, i
i.) inhibitor prenilacije, kao što su inhibitor farnezil transferaze ili inhibitor geranilgeranil transferaze ili dvojni inhibitor farnezil/geranilgeranil transferaze; i njihove smjese.
(Vidjeti B. Millauer i dr., "Dominant-Negative Inhibition Flk-1 Suppresses Growth of Many Tumor Types in v/Vo", Cancer Research. 56, 1615-1620 (1996), koja je referencom ovdje inkorporirana u cijelosti).
Poželjno je daje aktivni sastojak odabran od grupe koja se sastoji od:
a.) organskog bisfosfonata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iliestera
b.) modulatora estrogen receptora, i
c.) katepsin K inhibitora; i njihovih smjesa.
Primjeri takvih bisfosfonata, koji nisu ovime ograničeni, uključuju alendronate, etidronate, pamidronate, rizedronate, ibandronate, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estere. Naročito poželjni bisfosfonat je alendronat, posebno alendronat mononatrij trihidrat.
Primjeri modulatora estrogen receptom, koji nisu ovime ograničeni, uključuju estrogen, progesterin, estradiol, droloksifen, raloksifen, i tamoksifen.
Primjeri citotoksičnih/antiproliferativnih agensa su taksol, vinkristin, vinblastin, i doksorubicin.
Katepsin K, prije poznat kao katepsin O2, jest icstein proteaza i opisana je u PCT International Application Publication Br. WO 96/13523, objavljenoj 9. svibnja 1996; U.S. Patent Br. 5,501,969, objavljena 3. ožujka 1996; i U.S. Patent Br. 5,736,357, objavljena 7. travnja 1998, koji su svi ovdje inkorporirani referencom u svojoj cijelosti. Cistein proteaze, osobito katepsini, su povezane sa brojnim bolesnim stanjima, kao što su tumorske metastaze, upale, artritis, i degeneracija kosti. Kod kiselog pH, katepsini mogu degradirati kolagen tipa-L Katepsin proteaze inhibitori mogu inhibirati osteoklastičku resorpciju kosti pomoću inhibicije degradacije kolagenskih vlakana i stoga su korisni u liječenju bolesti resorpcije kosti, takvih kao što je osteoporoza.
Predmetni izum također vodi do kombinacije spojeva predmetnog izuma s jednim ili više agensa korisnih u prevenciji ili liječenju osteoporoze. Na primjer, spojevi predmetnog izuma mogu biti efikasni ako se daju u kombinaciji sa efektivnom količinom drugih agensa, kao što su organski bisfosfonati, modulatori estrogen receptora, ili katepsin K inhibitor.
Dodatne ilustracije izuma su metode liječenja rasta tumora ili metastaza u sisavaca, kojima je to potrebno, koji se sastoje od davanja sisavcu terapijski efikasne količine spojeva gore opisanih ijedan ili više agensa poznatih kao citotoksični/antiproliferativni. Također, spojevi predmetnog izuma mogu se davati u kombinaciji s radijacijskom terapijom za liječenje rasta tumora i metastaza.
Dodatno, antagonisti integrin αvβ3 spojevi predmetnog izuma mogu se efektivno davati u kombinaciji sa sekretogenim hormonom rasta u terapiji ili profilaktičkom liječenju poremećaja kalcijevog ili fosfatnog metabolizma i pridruženih bolesti. Ove bolesti uključuju stanja koja mogu imati koristi od redukcije resorpcije kosti. Redukcije resorpcije kosti popravljaju omjer između resorpcije i formacije, smanjuju gubitak kosti ili rezultiraju u povećanju koštane mase. Redukcije resorpcije kosti mogu smanjiti bolove vezane za osteolitičke lezije i smanjuju pojavu i/ili rast lezija. Ove bolesti uključuju: osteoporozu (uključujući nedostatak estrogena, imobilizaciju, induciranu glikokortikoidnost i senilnost), osteodistrofiju, Pagetovu bolest, myositis ossificans, Bekterew-ovu bolest, malignu hiperkalcemijau metastatičke bolesti kosti, periodontalnu bolest, kolelitiazu, nefrolitiazu, urolitiazu, urinarni kalkulus, otvrdnjavanje arterija (sklerozu), artritis, bursitis, neuritis i tetanus. Povećanje resorpcije kosti može biti praćeno patološki visokim koncentracijama kalcija i fosfata u plazmi, koje se olakšavaju ovakvim liječenjem. Slično, predmetni izum je koristan u povećanju koštane mase u bolesnika s manjkom hormona rasta. Stoga, poželjne kombinacije su istovremeno ili izmjenično liječenje antagonista αvβ3 receptora predmetnog izuma i sekretogenim hormonom rasta, opcionalno uključujući treći sastojak koji sadržava organske bisfosfonate, poželjno alendronat monosodij trihidrat.
U duhu sa metodom predmetnog izuma, pojedinačni sastojci kombinacije mogu se davati odvojeno u različita vremena trajanja terapije ili istovremeno u formi odjeljenih ili pojedinačnih kombinacija. Predmetni izum stoga treba razumjeti kao obuhvatan svih takvih režima istovremenog ili naizmjeničnog liječenja, a izraz "davanje" treba tumačiti shodno tome. Razumije se koliki obim kombinacije spojeva ovog izuma sa lijekim agensima korisnim u liječenju integrin-uzrokovanih stanja uključuje u principu svaku kombinaciju sa svakim farmaceutskim sastavom korisnim za liječenje osteoporoze.
Kako je ovdje korišten, izraz "sastav" obuhvaća produkt koji sadrži specifične sastojke u specifičnim količinama, kao i svaki produkt koji rezultira, direktno ili indirektno, od kombinacije specifičnih sastojaka u specifičnim količinama.
Spojevi predmetnog izuma mogu se davati u formama za oralno davanje kao što su tablete, kapsule (od kojih svaki uključuje trajno ili tempirano otpuštanje formulacije), pilule, praške, granule, eliksire, tinkture, suspenzije, sirupe i emulzije. Slično, također se mogu davati intravenozno (pilula ili infuzija), intraperitonalno, lokalno (npr., očne kapi), supkutano, intramuskularno ili transdermalno (npr., flaster), sve forme dobro znane u farmaceutskoj struci. Efektivne ali netoksične količine željenog spoja mogu biti korištene kao αvβ3 antagonisti.
Režim doziranja koristeći spojeve predmetnog izuma je odabran u sprezi sa različitim faktorima uključujući tip, vrstu, starost, težinu, spol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koje se liječi; način davanja; renalnu i hepatičku funkciju bolesnika; i naročiti spojeve ili soli koje se koriste. Liječnik, veterinar ili kliničar mogu lako odrediti i prepisati efektivne količine lijeka potrebnog da spriječi, zadrži ili zaustavi napredak bolesnog stanja.
Oralne doze predmetnog izuma, kada su korištene za indicirano djelovanje, imaju opsege između oko 0.01 mg po kg tjelesne težine dnevno (mg/kg/dnevno) do oko 100 mg/kg/dnevno, poželjno 0.01 do 10 mg/kg/dnevno, i najpoželjnije 0.1 do 5.0 mg/kg/dnevno. Oralna davanja, sastavi koji su poželjno u formi tableta sadrže 0.01, 0.05, 0.1, 0.5,1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0,100 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doziranja bolesnika kojeg se liječi. Lijek tipično sadrži od oko 0.01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, poželjno, od oko l mg do oko 100 mg aktivnog sastojka. Intravenozno, najpoželjnije doze su opsega od oko 0.1 do oko 10 mg/kg/minuti trajanja konstantne infuzije. Spojevi predmetnog izuma mogu se davati u pojedinačnim dnevnim dozama, ili ukupno dnevnim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno. Nadalje, poželjni spojevi predmetnog izuma mogu se davati u intranazalnoj formi kroz lokalno davanje odgovarajućih sredstava, ili transdermalnim putem, koristeći flastere za kožu dobro znane stručnim osobama. Kada se daju transdermalno doziranja su naravno kontinuirana, a ne kroz režim doziranja.
Kod metoda predmetnog izuma, spojevi ovdje opisani detaljno mogu činiti aktivni sastojak, i tipično se daju u smjesi sa odgovarajućim farmaceutskim diluentima, ekscipijentima ili nosačima (zajedno nazvani 'nosači') pogodno odabranim s obzirom na namjeravam način davanja, bilo da su to oralne tablete, kapsule, eliksiri, sirupi i slično, i u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim metodama.
Na primjer, oralna primjena u obliku tablete ili kapsule, aktivni ljekoviti sastojak može se kombinirati sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što su laktoze, škrob, sukroza, glukoza, metil celuloza, magnezij stearat, dikalcij fosfat, kalcijev sulfat, manitol, sorbitol i slično; oralna davanja u formi tekućine, oralni ljekoviti sastojci mogu biti kombinirani sa svakim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Štoviše, kada se to želi ili je potrebno, odgovarajuća veziva, lubrikanti, dezintegrirajući agensi i boje mogu također biti ugrađene u smjesu. Odgovarajuća veziva uključuju škrob, želatinu, prirodne šećere kao glukozu ili beta-laktozu, zasladivače, prirodne i sintetičke smole kao što su akacija, tragakant ili natrij alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glicol, vosak i slično. Lubrikanti korišteni u ovim oblicima doziranja uključuju natrij oleate, natrij stearate, magnezij stearate, natrij benzoate, natrij acetate, natrij kloride i slično. Dezintegratori uključuju, ali se ne ograničavaju na, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan smolu i slično.
Spojevi predmetnog izuma mogu također biti davani u obliku liposomskih sistema, kao što su mali unilamelarni, veliki unilamelarni i multilamelarni uređaju. Liposomi se mogu formirati od raznih fosfolipida, kao kolesterol, stearilamin ili fosfatdilkolin.
Spojevi predmetnog izuma mogu se također davati korištenjem monoklonalnih antitijela kao pojedinačnih nosača na koji se molekule spoja kupliraju. Spojevi predmetnog izuma mogu se također kuplirati sa topivim polimerima kao ciljnim nosačima lijeka. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidone piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksi-etilaspartamid-fenol, ili polietileneoksid-polilizin supstituiran s palmitoil reziduom. Nadalje, spojevi predmetnog izuma mogu biti kuplirani na klasu biodegradabilnih polimera korisnih u postizanju kontroliranog otpuštanja lijeka, na primjer, polilaktička kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilaktičke i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktone, polihidroksi alirička kiselina, poliortoestere, poliacetale, polidihidropiran, policijanoakrilate i unakrsno vezane ili amfipatičke kopolimere hidrogelova.
U shemama i primjerima koji slijede, različiti simboli i kratice imaju slijedeća značenja:
AcOH: octena kiselina.
BH3·DMS: boran·dimetilsulfid.
BOC(Boc): t-aliiloksikarbonil.
BOP: benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonij heksafluorofosfat.
CBZ(Cbz): karbobenziloksi ili benziloksikarbonil.
CDI: karbonildiimidazol.
K2Cl2: metilen klorid.
K3CN: acetonitril
KCl3: kloroform.
DEAD: Dietil azodikarboksilat.
DIAD: Diizopropil azodikarboksilat.
DIBAH ili DIBAL-H: Diizoaliilaluminij hidrid.
DIPEA: Diizopropiletilamin.
DMAP: 4-dimetilaminopiridin.
DME: 1,2-dimetoksietan.
DMF: dimetilformamid.
DMSO: dimetilsulfoksid.
DPFN: 3,5-dimetil-1-pirazolilformamidin nitrat.
EDC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid·HCl
EtOAc: Etil acetat.
EtOH: Etanol.
HOAc: octena kiselina.
HOAT: 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT: 1-hidroksibenzotriazol.
IBCF: izoaliilkloroformat
LDA: litij diizopropilamid.
MeOH: metanol.
MMNG 1,1-metil-3-nitro-1-nitrozoguanidin
NEt3: trietilamin.
NMM: N-metilmorfolin.
PCA·HCl: pirazol karboksamidin hidroklorid.
Pd/C: paladij na aktiviranom ugljikovom katalizatoru.
PH: fenil.
PyCLU: kloro-N,N,N',N'-(tetrametilen)-formamidinij heksafluorofosfat.
pTSA p-toluensulfonska kiselina.
TEA: trietilamin.
TFA: trifluorooctena kiselina.
TF: tetrahidrofuran.
TLC: kromatografija na tankom sloju.
TMEDA: N,N,N',N'-tetrametiletilenediamin.
TMS: trimetilsilil.
Nove spojeve predmetnog izuma može se pripravljati po postupcima iz sljedećih shema i primjera, koristeći odgovarajuće materijale i nadalje su prikazani u sljedećim specifičnim primjerima. Spojevi prikazani u primjerima ne treba, međutim, shvatiti kao jedini način implementiran]a izuma. Sljedeći primjeri nadalje prikazuju detalje u pripravi spojeva predmetnog izuma. Stručne osobe će lako razumjeti koje znane varijacije stanja i postupaka mogu biti korištene za pripravu ovih spojeva. Sve su temperature u stupnjevima Celzija, ukoliko nije drukčije naznačeno.
Sljedeće Sheme i Primjeri opisuju postupke priprave reprezentativnih spojeva predmetnog izuma. Štoviše, korištenjem postupaka opisanih detaljno u PCT International Application Publication Br. WO 95/32710, objavljene 7 prosinca 1995, i WO 95/17397, objavljene 29. lipnja 1995, koji su oba ovim inkorporirana u cijelosti po referenci, zajedno sa detaljima ovdje sadržanim, stručne osobe mogu lako pripraviti dodatne spojeve predmetnog izuma ovdje zahtjevane. Dodatno, opći pregled opisan sintezom β-alanina koji mogu biti korišteni kao C-kraj spojeva predmetnog izuma, vidjeti Cole, D.C., Recent Stereoselective Synthetic Approaches to β-Amino Acids, Tetrahedron, 1994, 50, 9517-9582; Juaristi, E, i dr., Enantioselective Synthesis fi-Amino Acids, Aldrichimica Acta, 1994, 27, 3. Naročito, sinteza 3-metil-β-alanina je prikazana u Duggan, M.PH. i dr., J. Med. Chem., 1995, 38, 3332-3341; 3-etinil-β-alanin je prikazan u Zablocki, J.., i dr., J. Med. Chem., 1995, 38, 2378-2394; 3-(piridin-3-il)-β-alanin je prikazan u Rico, J.G. i dr., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948-7951; i 2-amino- i 2-tosilamino-β-alanini su prikazani u KSue, C-B, idr., Biorg. Med. Chem. Letts., 1996, 6, 339-344. Reference opisane u ovom paragrafu su sve također inkorporirane u svojoj cijelosti.
SHEMA1
[image]
[image]
[image]
6-okso-heptanska kiselina metil ester (1-2)
U brzo miješanu smjesu dietil etera (175 ml) i 40% KOH (52 ml) na 0°C je dodan MNNG (15.4 g, 105 mmol). Smjesa je miješana 10 minuta. Eterski sloj je prebačen u otopinu 6-okso-heptanske kiseline 1-1 (5.0 g, 34.68 mmol) i K2Cl2 na 0°C. Otopina je pročišćena sa argonom u trajanju 30 minuta i zatim ukoncentrirana. Brza kromatografija (silika, 30% do 50% EtOAc/heksani) dala je ester 1-2 kao bistro ulje.
TLC Rf = 0.88 (silika, EtOAc)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.62(m,4H).
5-[1,8]-naftiridin-2-il-pentanska kiselina metil ester (1-4)
Smjesa 1-2 (1.4 g, 9.04 mmol), 1-3, 2-amino-3-formilpiridina (552 mg, 4.52 mmol) (za pripravu, vidjeti: J. Org. Chem., 1983, 48, 3401), i prolina (260 mg, 2.26 mmol) u apsolutnom etanolu (23 mL) je zagrijavana na refluksu 18 h. Sljedeći otparavanje otapala, ostatak je kromatografiran (silika gel, 80% etil acetat/heksan, zatim etil acetat) da se dobije ester 1-4 kao bijela krutina.
TLC Rf = 0.38 (silika, EtOAc)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanska kiselina metil ester (1-5)
Smjesa M (630 mg, 2.58 mmol) i 10% Pd/ugljik (95 mg) u EtOH (25 mL) je miješana u balonu vodika 72 h. Tokom filtracije i uklanjanja otapala otparavanjem, ostatak je kromatografiran (silika gel, 70% etil acetat/heksani) da se dobije 1-5 kao bezbojno ulje.
TLC Rf = 0.58 (silika, etil acetat).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.66 (m, 4H).
5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanska kiselina hidroklorid (1-6)
Smjesa 1-5 (620 mg, 2.50 mmol) i 6N HCl (12 mL) je zagrijavana na 50°C 18 h. Otparavanjem je uklonjeno otapalo i dobiveno je 1-6 kao žuta krutina.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.35 (m, 2H),1.95 (m, 2H), 1.69 (m, 4H).
3(S)-(piridin-3-in-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)propionska kiselina etil ester (1-8)
Smjesa 1-6 (50 mg, 0.1847 mmol), 1-7 (49 mg, 0.1847 mmol) (Rico i dr., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948), BOP (90 mg, 0.2032 mmol) i NMM (0.122 mL, 1.11 mmol) u K3CN (2 mL) je miješana 18 h. Smjesa je razrijeđena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, i osušena preko MgSO4. Nakon uklanjanja otapala otparavanjem, ostatak je kromatografiran (silika gel, 20% MeOH/etil acetat) da se dobije 1-8 kao žuto ulje.
TLC Rf = 0.23 (20% MeOH/etil acetat).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.37 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.38 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.64 (m,4H),2.52 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.16 (t, J=7.1 Hz,3H).
3(S)-(piridin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)propionska kiselina (1-9)
U otopinu 1-8 (0.1847 mmol) u EtOH (2 mL) je dodan 1N NaOH (0.250 ml, 0.250 mmol). Nakon miješanja 2 h, otapala su otparena i ostatak je kromatografiran (silika gel, 15:10:1:1 etil acetat/EtOH/voda/NH4OH) da se dobije 1-9 kao bijela krutina.
TLC Rf = 0.15 (15:10:1:1 etil acetat/EtOH/voda/NH4OH).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.50 (d,J=7.1 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H,), 3.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.55 do 2.81 (m, 6H), 2.41 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.71(m,4H).
SHEMA 2
[image]
Etil 4-(1,8-naftiridin-2-il)alianoat (2-3)
Aminoaldehid 1-3 (2.02 g, 16.6 mmol, pripravljen po Het. 1993, 36, 2513), keton 2-2 (5.3 mL, 33.1 mmol) i L-prolin (0.48 g, 4.17 mmol) su kombinirani u 75 mL EtOH. Nakon zagrijavanja na refluksu preko noći, reakcijska smjesa je ukoncentrirana. Brza kromatografija (silika, EtOAc) dala je 2-3 kao bjeličastu kristaliničnu krutinu.
TLC Rf 0.23 (silika, EtOAc)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.09 (dd, 3=4, 2Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 8.12 (d, J=8Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8,4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8Hz, 1H), 4.12 (q, J=7Hz, 2H), 3.11 (t, J=8Hz, 2H), 2.44 (t, J=7Hz, 1H), 2.26 (qn, J=8Hz, 2H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H).
etil 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l,8-naftiridin-7-il)alianoat (2-4)
Otopina 2-3 (2.3 g, 9.4 mmol) u 50 mL EtOAc je tretirana sa 10% Pd/C (230 mg) u balonu vodika. Nakon 4 dana reakcijska je smjesa filtrirana kroz celit, ukoncentrirana, i pročišćena brzom kromatografijom (silika, 70% EtOAc/heksan), dajući 2-4 kao žuto ulje.
TLC Rf 0.40 (silika, EtOAc)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J=7Hz, 1H), 6.35 (d, J=7Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.12 (q, J=7Hz, 2H), 2.69 (t, J=5Hz, 2H), 2.57 (t, J=8Hz, 2H), 2.33 (t, J=7Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H).
4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)alianska kiselina hidroklorid (2-5)
Ester 2-4 (1.8 g, 7.25 mmol) u 36 mL 6 N HCl je zagrijavan na 50°C 4 h, zatim ukoncentriran, dajući 2-5 kao žutu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.59 (d, J=7Hz, 1H), 6.63 (d, J=7Hz, 1H), 3.50 (t, J=5Hz, 2H), 2.82 (t, J-6Hz, 2H), 2.74 (t, J=8Hz, 2H), 2.38 (t, J=7Hz, 2H), 2.02-1.90 (m,4H).
SHEMA 3
[image]
2(S)-benzensulfonilamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina etil ester ditrifluoroacetatova sol (3-2)
Otopina 5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanske kiseline hidroklorida (1-6) (304 mg, 0.85 mmol) u DMFu (5 mL) je zatim tretirana sa HOBT (115 mg, 0.85 mmol), aminom 3-1 (pripravljen na sličan način kao međuprodukt A-4 ali zamjenjujući benzenesulfonil klorid na mjestu 4-jodo-benzenesulfonil klorida) (263 mg, 0.85 mmol), EDC (195 mg, 1.02 mmol) i trietilaminom (0.24 mL, 1.71 mmol). Rezultirajuća otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18h, zatim izlivena u zasićeni NaHCO3 i ekstrahirana dva puta sa EtOAc. Nakon ispiranja slanom otopinom, otapalo je otpareno i ostatak kromatografiran (silika gel; 5% MeOH u KCl3) da se dobije ulje. Daljnje pročišćavanje koristeći reverznu fazu HPLC dalo je naslovni spoj kao bijelu krutinu.
FAB spektar masa, nađeno (M+H)+ = 489.3
2(S)-benzensulfonilamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetatna sol (3-3)
U otopinu estera 3-2 (180 mg, 0.37 mmol) u metanolu (2 mL) i vodi (2 mL) je dodan 1N LiOH (0.74 mL, 0.74 mmol) i smjesa je miješana 4h. Nakon ovog vremena, dodan je 1N HCl (l mL) i otopina je pročišćena reverznom fazom HPLC da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. FAB spektar masa, nađeno (M+H)+ = 461.21
SHEMA 4
[image]
2(S)-(7-tienilsulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetatna sol (4-2)
Otopina 5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanske kiseline hidroklorida 1-6 (0.164 mg, 0.7 mmol) u DMF (5 mL) je zatim tretirana sa HOBT (104 mg, 0.77 mmol), aminom 4-1 (Egbertson, idr. Bioorg Med Chem. Letts, 1996, 6, 2519; 211 mg, 0.85 mmol), EDC (161 mg, 0.84 mmol) i N-metilmorfolinom (0.23 mL, 2.1 mmol). Rezultirajuća otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18h., zatim izlivena u zasićeni NaHCO3 i ekstrahirana dva puta sa EtOAc. Nakon ispiranja slanom otopinom, otapalo je otpareno i ostatak je korišten bez daljnjeg pročišćavanja u sljedećem koraku. U otopinu ovog estera (290 mg, 0.6 mmol) u 20 mL TF, metanol i vodu (1:1:1) je dodan LiOH·H2O (100 mg, 2.4 mmol) i smjesa je miješana 20 h. Nakon tog vremena, TF i metanol su uklonjeni in vacuo i vodena otopina jepročišćena reverznom fazom HPLC da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina.
1H NMR (CD3OD) δ 7.73-7.78 (1H, dd), 7.54-7.62 (2H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 6.60-6.67 (1H, d), 4.08-4.16 (1H, m), 3.57-3.67 (1H, dd), 3.40-3.50 (2H, t), 3.20-3.30 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, t), 2.65-2.75 (2H, t), 2.20-2.30 (2H, t), 1.85-1.97 (2H, m), 1.60-1.80(4H,m).
SHEMA 5
[image]
3-amino-3-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina (5-2)
Otopina koja sadrži kvinolin-3-karboksaldehid 5-1 (5 g, 31.8 mmol), malonsku kiselinu (3.6 g, 35.0 mmol), i amonij acetat (5.0 g, 63.6 mmol) u bezvodnom etanolu (125 mL) je zagrijavana na refluksu 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rezultirajuća bijela krutina je sakupljena filtracijom i isprana s hladnim etanolom (150 mL) i zatim osušena pod vakuumom da se dobije 5-2 kao bijela krutina (3.84 g, 17.8 mmol, 56%).
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.91 (d, J = 2 Hz 1H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.73 (m, 2H).
3-fenilacetilamino-3-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina (5-3)
Otopina na 0° 5-2 (3.5 g, 16.2 mmol) i NaHCO3 (2.7 g, 32.4 mmol) u 50% vodenom dioksanu (100 mL) je tretirana kapima sa otopinom fenilacetil klorida (3.00 g, 19.4 mmol) u 25 mL dioksana. Rezultirajuća otopina je miješana na 0° 2.5 h, zatim zagrijana do sobne temperature, razrijeđena sa H2O (50 mL) i isprana sa eterom (2 X 100 mL). Vodenom sloju je naravnan pH = 3 sa 3N HCl i zatim ekstrahiran sa K2Cl2 (3 X 150 mL). Sakupljeni organski ekstrakti su osušeni, filtrirani i ukoncentrirani da se dobije 5-3 kao bjeličasta krutina.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.85 (d, J = 2 Hz 1H), 8.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.28 (m, 6H), 5.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2. 96 (m, 2H).
3-amino-3(S)-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina dihidroklorid (5-6)
Kiselina 5-3 (5.0 g, 15 mmol) je otopljena u vodi (3.5 L) zatim tretirana sa 1N NaOH (15 mL) da se dobije bistra otopina. Penicilin amidaza (Sigma, EC 3.5.1.11, 10,000 U) u 0.1 M fosfatnom puferu je dodana. pH smjese je naravnan na 7.8 sa 1N NaOH i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 4 dana. Reakcijska smjesa je periodično praćena s HPLC i reakcija stopirana kada je 50% konverzije završilo. Zatim je otopina reakcijske smjese ohlađena do 0°C i naravnana na pH = 3 sa 3N HCl. Uljast žuti talog je formiran i sakupljen filtracijom zatim ispran vodom da se dobije sirovi 5-5 (1.8 g, 5.3 mmol). Filtrat je ekstrahiran sa K2Cl2 (3 X 500 mL) da se dobije dodatni 5-5 kontaminiran feniloctenom kiselinom. Obje šarže sirovog 5-5 su kombinirane i miješane u 3 N HCl (200 mL) na 50° 12 h, zatim ohlađene, isprane sa eterom (2 X 100 mL) i otparene da se dobije 5-6.
3-amino-3-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina etil ester dihidroklorid (5-7).
Otopljena kiselina 5-6 je konvertirana u 5-7 refluksiranjem u etanolnoj HCl.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.25 (d, J = 2 Hz 1H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J =7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1,H), 4.72 (m, 1H), 4.15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H) 1.18 (t, J= 6 Hz, 3H).
SHEMA 5 (NASTAVAK)
[image]
SHEMA 5 (NASTAVAK)
[image]
Etil 3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)pentanoilamino)-3(S)-(kvinolin-3-il)-propionat (5-8)
Smjesa 1-6 (200 mg, 0.74 mmol), 5-7 (202 mg, 0.74 mmol), NMM (366 mL, 3.33 mmol), HOBT (130 mg, 0.96 mmol) i EDC (184 mg, 0.96 mmol) u 2 mL DMF je miješana preko noći. Nakon razrjeđivanja sa EtOAc (100 mL), smjesa je isprana sa zas. NaHCO3, vodom, i slanom otopinom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrirana, i kromatografirana na silika (10% EtOH/EtOAc) dajući 5-8 kao bezbojno staklo.
TLC Rf = 0.6 (10% EtOH/EtOAc).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2 Hz 1H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J =7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1,H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.06 (q, J= 7,5 Hz, 2H),3.48 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H) 1.12 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
3(S)-(kvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-]1,8]-naftiridin-2-il)pentanoilamino)-propionska kiselina (5-9)
Ester 5-8 (145 mg, 0.320 mmol) je otopljen u 1 mL EtOH i tretiran sa 1N LiOH (352 mL, 0.35 mmol) i miješan na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina reakcijske smjese je neutralizirana sa 1N HCl (352 mL), otparena, i pročišćena kromatografijom na silika gelu (60% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 40% EtOAc) da se dobije 5-9 kao bijela krutina.
TLC Rf = 0.5 (60% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 40% EtOAc)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, J = 2 Hz 1H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J =7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1,H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.48 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H).
3(S)-(5,6,7,8-tetrahidro-kvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1.8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat (5-10)
Smjesa 5-8 (0.1 g, 0.3 mmol) i PtO2 (0.04 g) u 10 mL TFA je pročišćena sa argonom 3 puta pod vakuumom, i tretirana u balonu za hidrogenaciju 18 h. Zatim je filtrirana kroz celit. Otopina je ukoncentrirana. EtOH (3 mL) i LiOH (1 mL, 1 M, 1 mmol) su dodani. Nakon miješanja 3 h, reakcijska smjesa je tretirana sa 2N HCl (2 mL), ukoncentrirana i pročišćena reverznom fazom HPLC (C 18 kolona; gradijent: H2O /KsCN/TFA od 95:5:0.1 do 5:95:0.1 preko 45 min) da se dobije željeni produkt 5-10 kao TFA sol.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 1.66 (m, 4H).
SHEMA 6
[image]
[image]
[image]
1-bromo-3-(2,2-dietoksi-etoksi)-benzen (6-2)
U otopinu NaH (2.77 g, 115.6 mmol) u DMF (100 mL) na 0°C je dodavana otopina 3-bromofenola 6-1 u DMF (40 mL) u trajanju 40 min. Nakon završetka adicije, otopina je miješana dodatnih 30 min. Otopina je zatim tretirana sa čistim bromoacetaldehid dietil acetalom (17.36 g, 115.6 mmol). Otopina je zagrijavana na 100°C 8 h, ohlađena do sobne temperature, i ekstrahirana sa Et2O (3 X 200 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenom NaOH (100 mL) i slanom otopinom (100 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrirani da se dobije 6-2 kao žuto ulje.
TLC Rf - 0.4 (10% etil acetat/heksani).
1H NMR (300 MHz, KCl3) δ 7.19-7.05 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 4.81 (t, 1H, J=6.8 Hz), 3.99 (d, 2H, J=6.8 Hz), 3.71 (m, 4H), 1.22 (t, 6H, J=7.1 Hz) ppm.
6-bromo-benzofuran (6-3)
U otopinu acetala 6-2 u toluenu (200 mL) je dodana polifosforna kiselina (20 g). Bifazna smjesa je zagrijavana do 100°C i miješana na ovoj temperaturi 4 h. Smjesa je ohlađena do sobne temperature, izlivena na led, i ekstrahirana sa Et2O (2 X 200 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3 i slanom otopinom. Otopina je osušena preko MgSO4, filtrirana, i ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (100% heksani) da se dobije produkt 6-3 kao žuto ulje.
TLC Rf = 0.3 (100% heksani).
1H NMR (300 MHz, KCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, 3=7.1, 0.9 Hz) ppm.
3-(benzofuran-6-il)-akrilinska kiselina etil ester (6-4)
Smjesa 6-bromo-benzofurana 6-3 (1.74 g, 8.79 mmol), etil akrilata (1.09 g, 10.98 mmol), Pd(OAc)2 (0.099 g, 0.44 mmol), tri-O-tolilfosfina (0.268 g, 0.880 mmol), i natrij acetata (3.60 g, 43.9 mmol) u DMF (10 mL) je zagrijavana do 100°C u zatvorenoj tubi 4 h. Smjesa je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena vodom, i ekstrahirana sa Et2O (2 X 40 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani slanom otopinom (30 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani, i ukoncentrirani. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (10% etil acetat/heksani) da se dobije ester 6-4 kao bjeličasta krutina. TLC Rf = 0.3 (10% etil acetat/heksani).
1H NMR (300 MHz, KCl3) δ 7.78 (d, 1H, J=15.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=9.0, 1.5 Hz), 6.78 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J=15.9 Hz), 4.27 (q, 2H, 3=7.2 Hz), 1.34 (t, 3H, J=7.2 Hz) ppm.
3(S)-(benzofuran-6-il)-3-[benzil-(1(R)-fenil-etil)-amino1-propionskakiselina etil ester (6-5)
Otopina N-benzil-α-(R)-metilbenzilamina (1.32 g, 6.30 mmol) u TF (25 mL) na 0°C je tretirana sa n-BuLi (2.52 mL 2.5 M sol u heksanu). Rezultirajuća otopina je miješana na 0°C 30 min i zatim ohlađena do -78°C. Otopina akrilata 6-4 (0.681 g, 3.15 mmol) u TF (5 mL) je dodana. Nakon miješanja 15 min na -78 °C, zasićena vodena otopina NH4Cl (5 mL) je dodana i hladna kupelj uklonjena. Smjesa je zagrijana do sobne temperature, i ekstrahirana sa Et2O (2 X 40 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani slanom otopinom (30 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani, i ukoncentrirani. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (10% etil acetat/heksani) da se dobije p-aminoester 6-5 kao žuto ulje.
TLC Rf = 0.8 (10% etanol/diklorometan).
1H NMR (300 MHz, CHCl3) δ 7.58 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 9H), 7.59 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.91 (q, 2H, 3=7.1 Hz), 3.72 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.03 (t, 3H, J=7.1 Hz) ppm.
3(S)-amino-3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-propionska kiselina etil ester (6-6)
Smjesa dibenzilamina 6=5 (1.19 g, 2.78 mmol) u EtOH/H2O/AcOH (26 mL/3 mL/1.0 mL) je degazirana s argonom i tretirana sa Pd(OH)2 (1.19 g). Smjesa je stavljena pod 1 atm H2. Nakon miješanja 18 h, smjesa je razrijeđena sa EtOAc, i filtrirana kroz celit. Filtrat je ukoncentriran i ostatak pročišćen brzom kromatografijom (10% etil acetat/diklorometan) da se dobije ester 6-6 kao bijela krutina.
TLC Rf = 0.25 (10% etanol/diklorometan).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) kao trifluoroacetat sol: δ 7.25 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.88 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, J=7.2 Hz) ppm.
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina
(6-7)
Otopina amina 6-6 (0.162 g, 0.596 mmol), kiseline 1-6 (0.183 g, 0.775 mmol), EDC (0.148 g, 0.775 mmol), NMM (0.156 g, 1.55 mmol), i HOAT (0.105 g, 0.775 mmol) u DMF (6 mL) je miješana na sobnoj temperaturi 12 h. Otopina je ukoncentrirana i ostatak pročišćen preparativnom HPLC (gradijent stanja: 95:05 do 50:50 H2O/MeCN sa 0.1% TFA) da se dobije ester (0.227 g) kao žuto ulje. Ester je otopljen u otopini EtOH/H2O (6 mL 9:1 smjesa) i tretiran sa LiOH (0.065 g, 1.55 mmol). Nakon miješanja 3 h, otopina je ukoncentrirana do paste koja je pročišćena preparativnom HPLC (gradijent stanja: 95:05 do 50:50 H2O/MeCN sa 0.1% HCL) da se dobije 6-7 kao bijela krutina.
TLC Rf = 0.24 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1.5, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.27 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H) ppm.
SHEMA 7
[image]
3-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-acrilinska kiselina etil ester (7-2)
U otopinu aldehida 7-1 (15.0 g, 98.0 mmol) u CH2Cl2 (300 mL) je polako dodan karboetoksimetilentrifenilfosforan (34.1 g, 98.0 mmol). Narančasta otopina je miješana 12 h na sobnoj temperaturi. Otopina je ukoncentrirana do paste i pročišćena brzom kromatografijom (10% EtOAc/CH2Cl2) da se dobije 7-2 kao žuta krutina.
TLC Rf = 0.51 (30% etil acetat/heksani).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, 3=162 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.25 (q, 3=7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H) ppm.
3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-akrilinska kiselina etil ester (7-3)
U otopinu nitrofenola 7-2 (12.0 g, 57.4 mmol) u toplom (70°C) AcOH/H2O (200 mL) je dodan željezni prah (9.61 g, 172.2 mmol). Smeđa heterogena smjesa je miješana 30 min na 70-80°C. Smjesa je filtrirana vruća kroz celit, i celit ispran sa EtOAc (2 X 200 mL). Filtrat je oprezno neutraliziran sa zasićenom vodenom NaHCO3 (3 X 100 mL). Otopina je osušena preko MgSO4, filtrirana, i ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (5% MeOH u CH2Cl2) da se dobije narančasta krutina (9.6 g, 81%). Dio ove krutine (4.5 g, 21.7 mmol) je otopljen u THF (150 mL) i tretiran sa 1,1-karbonildiimidazolom (3.87 g, 23.8 mmol), i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 24 h. Otopina je razrijeđena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa 10% HCL (50 mL) i slanom otopinom (50 mL). Otopina je osušena preko MgSO4, filtrirana, i ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (5% MeOH u CH2Cl2) da se dobije 7-3 kao žuta krutina.
TLC Rf - 0.49 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.22 (q, 3=7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, 3=7.2 Hz, 3H) ppm.
3(S)-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionska kiselina etil ester (7-4)
Otopina N-benzil-α-(R)-metilbenzilamina (4.08 g, 19.3 mmol) u THF (120 mL) na 0°C je tretirana sa n-BuLi (7.72 mL 2.5 M otopine u heksanu). Rezultirajuća otopina je miješana na 0°C 30 min i zatim ohlađena do -78°C. Otopina akrilata 7-3 (1.5 g, 6.43 mmol) u THF (20 mL) je dodana. Nakon miješanja 15 min na -78°C, zasićena vodena NH4Cl otopina (25 mL) je dodana i hladna kupelj uklonjena. Smjesa je zagrijana do sobne temperature, i ekstrahirana sa Et2O (2 X 40 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani slanom otopinom (30 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani, i ukoncentrirani. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (30% etil acetat/heksani) da se dobije 2.74 g β-aminoestera kao žuto ulje. Aminoester je otopljen u EtOH/H2O/AcOH (54 mL/4.8 mL/1.2 mL), degaziran sa argonom, i tretiran sa Pd(OH)2 (2.74 g). Smjesa je stavljena pod 1 atm H2. Nakon miješanja 18 h, smjesa je razrijeđena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je ukoncentriran da se dobije 7-4 kao bjeličasta krutina.
TLC Rf = 0.10 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.26 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.13 (q, 3=6.9 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm.
(S)-(2-okso2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat (7-5)
Otopina amina 1A (0.196 g, 0.784 mmol), kiseline 1-6 (0.222 g, 0.941 mmol), EDC (0.189 g, 0.988 mmol), NMM (0.190 g, 1.88 mmol), i HOAT (0.134 g, 0.988 mmol) u DMF (6 mL) je miješana na sobnoj temperaturi 12 h. Otopina je ukoncentrirana i ostatak pročišćen preparativnom HPLC (gradijent stanja: 95:05 do 50:50 H2O/MeCN sa 0.1% TFA) da se dobije ester (0.144 g) kao žuto ulje. Ester je otopljen u otopini EtOH/H2O (6 mL 9:1 smjesa) i tretiran sa LiOH (0.065 g, 1.55 mmol). Nakon miješanja 3 h, otopina je ukoncentrirana u pastu koja je pročišćena preparativnom HPLC (gradijent stanja: 95:05 do 50:50 H2O/MeCN sa 0.1% TFA) da se dobije 0.068 g (14% u dva koraka) kiseline 7-5 kao bijele krutine.
TLC Rf = 0.11 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.4, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.34 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.48 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H) ppm.
SHEMA 8
[image]
2-dimetoksimetil-[1,8]naftiridin (8-1)
Smjesa koja sadrži 1-3 (30 g, 0.245 mol), piruvaldehid dimetilacetal (87 g, 0.737 mol), i L-prolin (7.0g, 0.062 mol) u MeOH (300 mL) je refluksirana pod argonom 16 h. Ohlađena otopina je filtrirana, otparena i ostatak otopljen u CH2Cl2 (500 mL) i ispran sa vodom i slanom otopinom zatim osušena i ukoncentrirana do volumena od ča. 100 mL. Heksan (300 mL) je dodan i smjesa je držana na 0°C 3 h, zatim filtrirana prema 8-1 kao bjeličasta kristalinična krutina. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ, 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H); 7.8 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.5 (m, 1H); 5.48 (s, 1H); 3.53 (s, 6H).
2-dimetoksimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin (8-2)
Otopina 8-1 (10 g, 0.049 mol) u etanolu (100 ml) je tretirana sa 10% Pd na C (1.5 g) i rezultirajuća smjesa miješana pod H2 u balonu 12.5 h. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i otopina ukoncentrirana da se dobije 8-2 kao žuta kristalinična krutina. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.12 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 7.12 Hz, 1H); 5.18 (s, 1H); 4.96 (br, s, 1H); 3.43 (s, 6H); 3.4 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 1.91 (m, 2H).
5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2~karboksaldehid(8-3)
8-2 (10 g, 0.048 mol) je tretirana sa trifluorooctenom kiselinom (50 mL) i rezultirajuća otopina miješana pod argonom 12.5 h. TFA je uklonjena na sniženom tlaku i ostatak odijeljen između zasićene NaHCO3 i CH2Cl2. Organski sloj je osušen, ukoncentriran i propušten kroz 3 u. silika gel (10% aceton/CH2Cl2) i ukoncentriran da se dobije 8-3 kao žuta kristalinična krutina. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H); 7.31 (d, J = 7.32 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 7.32 Hz, 1H); 5.31 (br, s, 1H); 3.48 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 1.94 (m, 2H).
SHEMA 9
[image]
[image]
3(S)-fluorofenil-β-alanin etil esterhidroklorid(9-1)
Naslovni spoj 9-1 je pripravljen od 3-fluoro-benzaldehida kao stoje opisano za pripravu 7-4 od 7-1. 1H NMR (CD3OD) δ 1.21 (3H, t), 3.0-3.2 (2H, m), 4.16 (2H, q), 4,76 (1H, t), 7.2-7.35(3H,m),7.5(1H, m).
3(S)-3-fluorofenil)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilimetil)-amino]-propionska kiselina etil ester (9-2)
U miješanu otopinu 8-3 (300 mg, 1.85 mmol), 9-1 (458 mg, 1.85 mmol) u dikloroetanu (10 ml) na 0°C je dodan natrij triacetoksiborohidrid (570 mg, 2.59 mmol). Nakon 1 sata, reakcija je razrijeđena sa EtOAc i zatim isprana sa 10% K2CO3, slanom otopinom, i osušena preko MgSO4. Nakon uklanjanja otparavanjem otapala, ostatak je kromatografiran (silika gel, 5% [10:1:1 etanol/ NH4OH/ H2O]: 95% [70:25:5 kloroform /etil acetat /metanol]) da se dobije ester 9-2 kao žuta krutina. TLC Rf = 0.50 (silika, 5% [10:1:1 etanol/NH4OH/ H2O]: 95% [70:25:5 kloroform /etil acetat /metanol])
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.37 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.76 (bs, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.47 (d, 3=7.1 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H).
3(S)-(3-fluorofenil)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionska kiselina (9-3)
U otopinu estera 9-2 (450 mg, 1.26 mmol) u EtOH (3 mL) je dodan 1N NaOH (1.39 ml, 1.39 mmol). Nakon miješanja 1 h, otapala su otparena i ostatak je otopljen u 1N HCl (1.39 ml, 1.39 mmol). Otopina je ukoncentrirana i zatim azeotropirana sa CH3CN da se dobije kiselina 9-3 kao smeđa krutina.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7.45 (m, 1H), 7.10 do 7.28 (m, 4H), 6.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.62 do 2.85 (m, 4H), 1.90 (m, 2H).
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3(S)-(3-fluorofenil)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}
-propionska kiselina etil ester (9-4)
Smjesa kiseline 9-3 (235 mg, 0.6056 mmol), amina 9-1 (150 mg, 0.6056 mmol), BOP (350 mg, 0.7873 mmol) i NMM (0.333 mL, 3.03 mmol) u CH3CN (5 mL) je miješana 20 h. Smjesa je razrijeđena sa etil acetatom, isprana sa 10% K2CO3, slanom otopinom, i osušena preko MgSO4. Uklanjanje otapala otparavanjem dalo je 9-4 kao smeđe ulje.
TLC Rf= 0.15 (75:10:15 kloroform/ etil acetat/ MeOH).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 do 7.28 (m, 9H), 6.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.52 (d,J=5.4 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H,), 2.48 do 2.84 (m, 7H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3(S)-(3-fluorofenil)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}
-propionska kiselina bis(trifluoroacetat) (9-5)
U otopinu 9j4 (0.6056 mmol) u EtOH (3 mL) je dodan 1N NaOH (1.21 ml, 1.21 mmol). Nakon miješanja 1 h, otapala su otparena i ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (Waters Delta Pak Cl8: 100:0:0.1 do 5:95:0.1 H2O/CH3CN/TFA) da se dobije M kao bijela krutina.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.38(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.94 do 7.18 (m, 6H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.26 (m, 1H,), 3.81 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.69 do 2.90 (m, 4H), 1.92 (m, 2H).
SHEMA 10
[image]
SHEMA 10 nastavak
[image]
[image]
SHEMA 10 nastavak.
[image]
(3-okso-aliil)-karbaminska kiselina terc-aliil ester (10-4)
Otopina BOC-beta-alanina (20 g, 105 mmol), 10-2 (10.3 g, 105 mmol), BOP reagensa (46.5 g, 105 mmol), i N-metilmorfolina (46 mL, 420 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je miješana 15 h. Reakcija je razrijeđena sa EtOAc, isprana sa H2O, 10% KHSO4(vodenom), zasićenim NaHCO3, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana da se dobije sirova [2-(metoksi-metil-karbamoil)-etil]-karbaminska kiselina terc-aliil ester 10-3 kao žuto ulje. TLC Rf = 0.42 (silika, 20% EtOAc/heksani). U otopinu ovog sirovog amida u THF (500 mL) na 0°C je dodan CH3MgBr (100 mL 3M u eteru, 300 mmol) u trajanju 30 minuta. Nakon 2 h, 10% KHSO4 (vodeni) je dodan, smjesa zagrijana do 25°C, i razrijeđena sa EtOAc. Organski slojevi su isprani sa zasićenim NaHCO3, osušeni (MgSO4) i ukoncentrirani. Brza kromatografija (silika, 20% EtOAc/heksani) dala je 10-4 kao žuto ulje. TLC Rf = 0.35 (silika, 20% EtOAc/heksani).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 5.02 (br s, 1H), 3.32 (q, 2H, J=6.8 Hz), 2.66 (q, 2H, J=6Hz), 2.16 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
(2-[1,8]naftiridin-2-il-etil)-karbaminska kiselina terc-aliil ester (10-5)
Otopina 10-4 (10 g, 53.4 mmol), 2-amino-3-formilpiridina 1-3 (7.2 g, 64 mmol), 20% vodeni KOH (1 mL), i etanol (200 mL) je zagrijavana na refluksu 3 h. Otparavanje otapala i brza kromatografija (silika, 70 CHCl3 728 EtOAc/2 MeOH) dalo je 10-5 kao krutinu.
TLC Rf = 0.29 (silika, 70 CHCl3 728 EtOAc/2 MeOH).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-karbaminska kiselina terc-aliil ester (10-6)
Smjesa 10-5 (5.0 g, 20.4 mmol), 10% Pd/C (2.5 g), i EtOH (200 mL) je miješana u balonu vodika 15 h. Smjesa je filtrirana, i filtrat ukoncentriran da se dobije 10-6 kao žuto ulje. TLC Rf - 0.29 (silika, 70 CHCl3 725 EtOAc/5 MeOH).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, 1H, J=6.8 Hz), 6.48 (d, 1H, J=4.9 Hz), 5.12 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etilamindihidroklorid(10-7)
Kroz otopinu 10-6 (4.0 g, 16 mmol) u EtOAc (200 mL) na 0°C je pušten plin HCl 10 minuta. Nakon dodatnih 30 minuta, smjesa je ispirana sa argonom 1 h i zatim ukoncentrirana. Ostatak je otopljen u acetonitrilu i ukoncentriran da se dobije 10-7 kao žuta krutina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 1H, 3=7 Hz), 6.70 (d, 1H, 3=7 Hz), 3.53 (t, 2H, 3=6 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
[terc-alioksikarbonil-R2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino]-octena kiselina etil ester (10-8)
U otopinu 10-7 (2.0 g, 7.8 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (6.8 mL) u acetonitrilu (50 mL) na 0°C je dodan etil bromoacetat (0.975 mL, 8.6 mmol). Smjesa je miješana na 50°C 15 h, zatim ohlađena do 25°C i BOC2O (1.7 g, 7.8 mmol) je dodan. Nakon l h, smjesa je razrijeđena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana. Brza kromatografija (silika, 50-60% EtOAc/heksani) dala je 10-8 kao bezbojno ulje.
TLC Rf = 0.5 (silika, EtOAc).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) smjesa rotamera: δ 7.04 (d, 2H, J=7Hz), 6.35 (dd, 1H, J=7Hz), 4.73 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.44 (m, 9H), 1.25 (m, 3H).
3-(2-[terc-alioksikarbonil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino]-acetilamino)-3(S)-(3-fluorofenil)
-propionska kiselina etil ester (10-10)
U otopinu 10-8 (0.8 g (2.20 mmol) u EtOH (10 mL) je dodan 1N NaOH (2.4 mL, 2.4 mmol) i smjesa miješana 1 h. Otapala su otparena, i ostatak je otopljen u l N HCL, otparen, i dodatno otparen od acetonitrila da se dobije sirova [terc-alioksikarbonil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino]-octena kiselina 10-9 (0.820 g, 95%). U smjesu sirovog 10-9 u acetonitrilu (2 mL) je dodana 3-amino-3-(S)[3-fluorofenil]propionska kiselina (9-1) (0.1 g, 0.404 mmol), EDC (93 mg, 1.2 eq), HOBT (55 mg, 1 eq), i NMM (0.222 mL, 5 eq). Nakon miješanja 12 h, smjesa je razrijeđena sa etil acetatom, isprana sa vodom, zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana da se dobije 10-10 kao žuto ulje. TLC Rf = 0.18 (silika, 70: CHCl3 725: EtOAc/5: MeOH).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) smjesa rotamera: δ 9.52 (m, 0.5 H), 9.07 (m, 0.5 H), 7.38-6.91 (m, 6H), 6.36 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.78 (m, 4H), 1.51-1.13 (m, 12H).
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etilamino]-acetilamino}-propionska kiselina (10-11)
U otopinu 10-10 (0.23 g (0.404 mmol) u EtOH (2 mL) je dodan 1N NaOH (0.6 mL, 0.6 mmol) i smjesa miješana 1 h. Otapala su otparena, i ostatak je otopljen u diklorometanu (2 mL), a zatim je dodan TFA (2 mL). Nakon 1 h, otopina je ukoncentrirana do toluena. Brza kromatografija (silika, 20:10:1:1 do 10:10:1:1 EtOAc / EtOH / NH4OH / H2O) dala je 10-11 kao bijelu krutinu. TLC Rf = 0.21 (silika, 10:10:1:1 EtOAc / EtOH / NH4OH / H2O). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J=7Hz), 5.37 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 1.87(m,2H).
SHEMA 11
[image]
SHEMA 11 nastavak.
[image]
SHEMA 11 nastavak.
[image]
[3-rN-metoksi-N-metil-karbamoil)-propil]karbaminska kiselina terc-aliil ester (11-3)
Smjesa 11-1 (10 g, 49.2 mmol), 11-2 (4.8 mg, 49.2 mmol), EDC (9.40 g, 49.2 mmol), HOBT (6.6 g, 49.2 mmol) i NMM (2.7 mL, 246 mmol) u CH3CN (200 mL) je miješana 20 h. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana. Ostatak je otopljen u etil acetatu, ispran sa H2O, 10% KHSO4, zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, i osušen preko MgSO4. Uklanjanje otparavanjem otapala dalo je 11-3 kao bezbojno ulje.
TLC Rf = 0.15 (50% etil acetat/ heksani).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.96 (bs, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (m, 5H), 2.48 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(4-okso-pentil)karbaminska kiselina terc-aliil ester (11-4)
U miješanu otopinu 11-3 (10.0 g, 40.5 mmol) i THF (200ml) na 0°C je dodan metilmagnezij bromid (27.0 ml, 91.0 mmol; 3M u eteru) u kapima u trajanju 20 minuta. Nakon 2.0 sata, 10% KHSO4 je dodano polako. Smjesa je ekstrahirana sa EtOAc. Organski dio je ispran sa zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, i osušen preko MgSO4. Uklanjanje otapala otparavanjem dalo je 11-4 kao bezbojno ulje. TLC Rf = 0.53 (silika, 40% EtOAc/ heksani)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.62 (bs, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.49 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
(3-[1,8]naftiridin-2-il)-N-boc-propilamin (11-6)
Smjesa 11-4 (5.0 g, 24.8 mmol), 1-3, 2-amino-3-formilpiridin (3.6 g, 29.8 mmol) i 20% KOH (1 ml) u apsolutnom etanolu (100 mL) je zagrijavana na refluksu 8 h. Nakon uklanjanja otapala otparavanjem, ostatak je kromatografiran (silika gel, 70:28:2 kloroform /etil acetat /metanol) da se dobije 11-6 kao žuto ulje. TLC Rf = 0.40 (silika, 70:20:10 kloroform /etil acetat /metanol) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 4.82 (bs, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-N-boc-propilamin (11-7)
Smjesa 11-6 (4.0 g, 13.9 mmol) i 10% Pd/ugljik (4.0 g) u EtOH (100 mL) je miješana u balonu vodika 4 h. Nakon filtracije i uklanjanja otapala otparavanjem, ostatak je kromatografiran (silika gel, 70:28:2 kloroform /etil acetat /metanol) da se dobije 11-7 kao bijela krutina. TLC Rf = 0.30 (silika, 70:25:5 kloroform /etil acetat /metanol)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propilamin dihidroklorid (11-8)
HCl plin je brzo upuhan kroz otopinu 11-7 (2.5 g, 8.6 mmol) u EtOAc (100 ml) na 0°C 10 minuta. Nakon 30 minuta, otopina je pročišćavana sa argonom 30 minuta. Otopina je ukoncentrirana i zatim azeotropirana sa CH3CN da se dobije amin 11-8 kao žuto krutina.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-ureido}-propionska kiselina etil ester (11-9)
U miješanu otopinu 9-1 (100 mg, 0.4037 mmol), DIPEA (0.380 ml, 2.42 mmol) i CHCl3 (5 ml) je dodan trifosgen (42 mg, 0.1413 mmol). Nakon 30 minuta, 11-8 je dodan. Nakon l sata, reakcija je razrijeđena sa EtOAc i zatim isprana sa zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, i osušena preko MgSO4. Uklanjanje otapala otparavanjem dalo je 11-9 kao žutu krutinu. TLC Rf= 0.37 (silika, 75:10:15 kloroform /etil acetat /metanol)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.63 do 2.91 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.1 Hz,3H).
3(S)-(3-fluorofenil)-3-{[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-ureido}-propionska kiselina (11-10)
U otopinu 11-9 (0.4037 mmol) u EtOH (3 mL) je dodan 1N NaOH (0.600 ml, 0.600 mmol). Nakon miješanja 2 h, otapala su otparena i ostatak je kromatografiran (silika gel, 20:10: 1:1 do 10:10: 1:1 etil acetat /EtOH /voda /NH4OH) da se dobije 11-10 kao bijela krutina.
TLC Rf = 0.21 (10:10:1:1 etil acetat/EtOH/voda/NH4OH).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.49 (d,J=7.3 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.46 do 2.79 (m, 7H), 1.76 do 1.96 (m,4H).
SHEMA 12
[image]
3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina (12-2)
Smjesa kiseline 1-6 (10.8 mg, 0.04 mmol), EDC (7.7 mg, 0.04 mmol), HOBT (5.4 mg, 0.04 mmol) i NMM (0.026 mL, 0.24 mmol) u DMF (1 mL) je miješana dok se otopina nije razbistrila. Nakon 30 minuta, amin 12-1 je dodan. Otopina je miješana jednu minutu i zatim ostavljena 18 h. Otopina je razrijeđena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim NaHCO3 i H2O. Nakon uklanjanja otapala otparavanjem, ostatak je otopljen u 90:10 TFA/H2O (l ml). Nakon 2 h, otapala su
otparena da se dobije kiselina 12-2.
TLC Rf = 0.49 (silika, 10:10:1:1 etil acetat/ EtOH/ NH4OH/ H2O).
Masa izračunata C16H23N3O3 = 305, nađeno M+1=306
SHEMA13
[image]
[image]
[image]
10-okso-undekanski metil ester (13-2)
U otopinu CuCN (5.0 g, 56 mmol) u THF (200 mL) na -78°C je dodan MeMgBr (17.4 mL, 3M otopina u THF) u kapima. Nakon završetka adicije, reakcijska smjesa je zagrijana do -15°C 5 min, te ponovno ohlađena do -78°C i zatim tretirana u kapima sa 13-1 (9.3 mL, 42 mmol). Reakcijska smjesa je zatim zagrijana do -10°C1-5 h i zatim gašena sa 90% zasićene NH4Cl (300 mL) i EtOAc (400 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim NH4Cl, zasićenim NaHCO3, i slanom otopinom, osušena (MgSO4), i ukoncentrirana da se dobije 13-2 kao blijedo žuto ulje.
TLC Rf = 0.52 (silika, 30% EtOAc/heksani);
1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 3.65 (s, 3H), 2.43 (t, J=7 Hz, 2H), 2.30 (t, 3=7 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.29 (m, 8H).
9-([1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina metil ester (13-3)
Smjesa 13-2 (9.2 g, 43 mmol), 1-3 (5.3 g, 43 mmol), prolina (2.5 g, 22 mmol), i etanola (215 mL) je zagrijavana na refluksu 20 h. Ohlađena reakcijska smjesa je ukoncentrirana i ostatak pročišćen brzom kromatografijom (silika, EtOAc) da se dobije 13-3 kao žuto ulje.
TLC Rf = 0.37 (silika, EtOAc);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.10 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J=8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 8H).
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina metil ester(13-4)
Smjesa 13-3 (8.5 g, 28 mmol), 10% Pd/C (1.7 g), i etanola (140 mL) je miješana u atmosferi vodika 20 h. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz celit i ukoncentrirana da se dobije 13-4 kao blijedo žuto ulje. TLC Rf = 0.45 (silika, EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 8H).
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (3-5)
Otopina 13-4 (8.2 g, 27 mmol), 1N NaOH (30 mL), i metanola (134 mL) je miješana na 0°C 72 h. Metanol je otparen i ostatak otopljen u H2O (30 mL) i neutraliziran sa 1N HCl da se dobije bijeli talog. Krutina je sakupljena filtracijom i osušena na 50°C da se dobije 13-5.
TLC Rf- 0.53 (silika, 20:1:1 etanol/NH4OH/H2O);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, J=8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 8H).
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoil[(-)-4-benzil-2-oksazolidinon (13-6)
U otopinu 13-5 (5.6 g, 19 mmol), THF (97 mL), i NEt3 (3.2 mL, 23 mmol) na -78°C je dodan trimetilacetil klorid (2.6 mL, 21 mmol) u kapima. Nakon završetka adicije, reakcijska smjesa je zagrijana do 0°C 2 h zatim ponovno ohlađena do -78°C i tretirana sa litijem (S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinonom (18 mL, 29 mmol; 1.6M otopina u THF). Reakcijska smjesa je zatim zagrijana do 0°C 1 h i pretočena u EtOAc (300 mL) i zasićeni NaHCO3 (30 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim NaHCO3, H2O, i slanom otopinom, osušena (MgSO4), i ukoncentrirana. Brza kromatografija (silika, EtOAc) dala je 13-6 kao ulje. TLC Rf = 0.31 (silika, EtOAc);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.15 (m, 5H), 7.03 (d, J=8 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.29 (IH), 3.00-2.73 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 8H).
2-azido-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoilamid (13-7)
U otopinu 13-6 (19.4 mmol) i THF (65 mL) na -78°C je dodan KHMDS (89 mL, 44.6 mmol; 0.5 M otopina u THF). Nakon 30 min., trisil azid (9.0 g, 29 mmol) u THF (50 mL) je dodan preko kanile. Nakon 3 min., reakcija je gašena sa AcOH (6.9 mL) u kapima uz uklanjanje hladne kupelji. Nakon 20 h, reakcijska smjesa je pretočena u EtOAc (300 mL) i zasićeni NaHCO3 (60 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim NaHCO3, H2O, i slanom otopinom, osušena (MgSO4), i ukoncentrirana. Brza kromatografija (silika, 5-20% isopropanol/EtOAc) dala je 13-7 kao ulje. TLC Rf = 0.47 (silika, 5% NHs zasićeni etanol/EtOAc);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J=8 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8 Hz, 1H), 6.30 (bs, 1H), 5.77 (bs, 1H), 4.82 (bs, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00-1.20 (m, 14H).
2-amino-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoilamid(13-8)
Smjesa 13-7 (0.4 g, 1.2 mmol), etanola (6 mL), i 10% Pd/C (0.4 g) je miješana pod atmosferom vodika 30 min. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz celit i ukoncentrirana da se dobije 13-8 kao ulje. TLC Rf = 0.82 (silika, 10:1:1 etanol/NH4OH/H2O);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8 Hz, 1H), 6.30 (bs, 1H), 5.48 (bs, 1H), 5.13 (bs, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.00-1.20 (m, 14H).
2-amino-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (13-9)
Otopina 13-8 (0.3 g, 1.0 mmol) i 6N HCl (10 mL) je zagrijavana na 50°C 20 h. Reakcijska smjesa je zatim tretirana sa koncentriranom HCl (1 mL) i zagrijavana dodatnih 5 h. Reakcijska smjesa je zatim ukoncentrirana, ostatak otopljen u H2O i neutraliziran sa koncentriranom NH4OH da se dobije talog. Filtracija praćena sušenjem pod vakuumom na 40°C dala je 13-9 kao sivu krutina. TLC Rf = 0.90 (silika, 10:1:1 etanol/NH4OH/H2O);
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.05 (m, 8H).
2(S)-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (13-10)
Otopina 13-9 (0.27 g, 0.88 mmol) u H2O/dioksanu (2:1,4.4 mL) je ohlađena do 0°C i zatim tretirana u kapima sa 1N NaOH do postizanja pH 10.5. Reakcijska smjesa je zatim tretirana sa PHSO2Cl (0.23 g, 1.3 mmol) u dioksanu (750 μL) održavajući pH 0.5 dodavanjem 1N NaOH. Nakon 15 min, pH je naravnan na 7 sa 1N HCl da se dobije bijeli talog. Talog je sakupljen filtracijom i trituriran sa EtOAc i zatim eterom da se dobije 13-10 kao bezbojna krutina. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.50 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.95 (d, J=8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.08 (m, 8H).
Shema 14
[image]
3-(6,7,8,9-tetrahidro-benzo[b]-[1,8]naftiridin-8-il)-propionska kiselina etil ester (14-2)
Otopina 2-amino-piridin-3-karbaldehid (1-3) (0. 244 g, 2.0 mmol) i 3-(3-okso-cikloheksil)-propionska kiselina etil ester (14-1) (0.245 g, 2.00 mmol; priprava, vidjeti J. R. Wiseman i dr., J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 956-962) u etanolu (10 mL) je tretirana sa L-prolinom (0.230 g, 2.00 mmol) i zagrijavana na refluksu 12 h. Otopina je ohlađena do sobne temperature i ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (10% aceton u CH2Cl2) da se dobije 14-2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02-9.00 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.84-7.37 (m, 1H), 7.27(s, 1H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.31-2.98 (m, 4H), 2.84-2.75 (dd, J= 11, 16 Hz, 1H), 2.47 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.10-1.77 (m, 3H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm.
3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b]-[1,8]naftiridin-8-il)-propionska kiselina etil ester(14-3)
Smjesa 14-2 (0.298 g, 1.05 mmol) i Pd na ugljiku (0.060 g) u etanolu (10 mL) je stavljena pod 1 atm H2 i miješana 12 h. Otopina je ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (5% MeOH u CH2Cl2) da se dobije 14-3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 4.70 (s, 1H),4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 5 H), 2.42-2.27 (m, 3H), 1.93-1.65 (m, 6H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H) ppm.
3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionska kiselina (14-4)
Otopina 14-3 (0.180 g, 0.62 mmol) i NaOH (1.24 mL 1N otopina, 1.24 mmol) u THF/H2O (5 mL/5 mL) je miješana na sobnoj temperaturi 12 h. Otopina je ukoncentrirana. Ostatak je trituriran sa Et2O da se dobije 14-4. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.91 (s, 1H), 2.75-2.58 (m, 6H), 2.29-2.15 (m, 5H), 1.96-1.62 (m, 5H), 1.34-1.27 (m, 1H) ppm.
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-(3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino)
-propionska kiselina etil ester (14-5)
Otopina 14-4 (0.110 g, 0.39 mmol), β-aminoestera 6-6 (0.106 g 0.39 mmol), EDC (0.075 g, 0.39 mmol), HOBT (0.053 g, 0.39 mmol) i N-metilmorfolina (0.164 mL, 1.17 mmol) u degazificiranom DMF (5 mL) je miješana na sobnoj temperaturi 12 h. Otopina je ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom da se dobije 14-5.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.49-5.26 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.15-3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 5H), 1.61-1.70 (m, 5H), 1.38 (m, 1H), 1.18-1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H) ppm.
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-(3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino)
-propionska kiselina (14-6)
Otopina 14-5 (0.050 g, 0.105 mmol) i vodeni 1N NaOH (0.210 mL, 0.210 mmol) je miješan na sobnoj temperaturi 3 h. Otopina je ukoncentrirana. Ostatak je trituriran sa Et2O i bijela krutina sakupljena da se dobije 14-6
1H NMR (300 MHz, CDsOD) δ 7.41 (s, 1H), 7.12-7.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.80-6.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.36 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.40 (m, l H) ppm.
SHEMA 15
[image]
SHEMA 15 (NASTAVAK)
[image]
2-okso-6-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-heksil-fosfonska kiselina dimetil ester(15-1)
Otopina dimetil metilfosfonata (13.20 g, 106.5 mmol) u bezvodnom THF (165 mL) je ohlađena do -78° i tretirana kapima 2.5 M n-BuLi (42.3 mL). Nakon miješanja na -78° 45 min, otopina estera 1-5 (6.6 g, 26.6 mmol) u THF (35 mL) je dodan u kapima i rezultirajuća otopina miješana 30 min na -78°, gašena sa zasićenim NH4Cl (100 mL), zatim ekstrahirana sa etil acetatom (3 X 150 mL). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani, i ukoncentrirani da se dobije žuto ulje. Kromatografija na silika gelu (5% MeOH/CH2Cl2) dala je 15-1 kao žuto ulje.
Rf (silika, 5% MeOH/CH2Cl2) = 0.20.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.32 Hz, 1H), 4.80 (br, s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.08 (d, J-22.7 Hz), 2.7-2.5 (m, 6 H), 1.91(m,2H), 1.68(m,4H).
3-(kvinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-(E)-hept-1-en-3-on (15-3)
Ketofosfonat 15-1 (2.0 g, 5.9 mmol), u bezvodnom LiCl (250 mg, 5.9 mmol), i 3-kvinolin-karboksaldehid 5-1 (0.77 g, 4.9 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (60 mL) je tretiran sa DBU (0.73 mL, 5.88 mmol) i rezultirajuća otopina miješana na sobnoj temperaturi l h. Otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku i rezultirajući ostatak odijeljen između slane otopine i metilen klorida. Organski sloj je uklonjen, osušen, i ukoncentriran da se dobije žuta krutina koja je rekristalizirana iz etil acetata/heksana da se dobije 15-3 kao bjeličasta krutina. Rf (silika, 5% MeOH/CH2Cl2) = 0.45.
1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 9.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=16 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=16 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.32 Hz, 1H), 4.80 (br, s, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.7-2.5 (m, 6 H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
3-(kvinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-in-(E)-hept-1-en-3
Otopina 15-3 (1.33 g, 3.58 mmol) u bezvodnom THF (150 mL) je ohlađena do -78°, zatim tretirana u kapima sa i-Bu2AlH (10.75 mL, 10.75 mmol). Rezultirajuća otopina je miješana na -78° 20 min., zatim gašena sa etil acetatom (20 mL), zagrijana do sobne temperature, tretirana sa l M kalij natrij tartratom (25 mL) i miješana 4 h. Smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (2 X 150 mL) osušena, filtrirana i otparena da se dobije 15-4 kao bjeličasta krutina. Rf (silika, 10% MeOH/CH2Cl2) = 0.10.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=16 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=16,6.5 Hz, 1H) 6.37 (d, J=7.32 Hz, 1H), 4.80 (br, s, 1H), 4.4 (m, 1H) 3.4 (m, 2H),2.75 (m, 2 H), 2.62 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 4H) 1.55(m, 2 H).
3-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-(E)-non-4-enonska kiselina etil ester (15-5)
Otopina alilnog alkohola 15-4 (1.4 g, 3.75 mmol) u trietil ortoacetatu (64 mL) je tretirana sa propionskom kiselinom (0.014 mL, 0.19 mmol) i refluksirana l .5 h. Ohlađena smjesa je tretirana sa otopinom 1:1 zasićenom slanom otopinom/1N HCL (50 mL), zatim ekstrahirana sa CH2Cl2 (3 X 125 mL). Sakupljeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim NaHCOs, osušeni, filtrirani i otpareni. Kromatografija na silika gelu (5% MeOH/CH2Cl2) dala je 15-5 kao žuto staklo. Rf (silika, 5% MeOH/CH2Cl2) = 0.25.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (br, s, 1H), 8.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.32 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H),2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45(m, 2 H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H).
3(S ili R)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanskakiselina etil ester i
3(R ili S)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina etil ester (15-6a i 15-6b)
Otopina 15-5 (1.0 g, 2.25 mmol) u EtOH je tretirana sa 10% Pd na C (200 mg) i smjesa miješana u balonu vodika 3 sata. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i otapalo otpareno da se dobije smjesa enantiomera kao bezbojno staklo. Rf (silika, 5% MeOH/CH2Cl2) = 0.25.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.60 (br, s, 1H), 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J-7.32 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.75 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H),2.58 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.25(m, 4 H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Enantiomeri 15-6a i 15-6b su odvojeni na 250 X 20 mm Chiralpak AD koloni (protok = 8 mL/min, :B = 50:50) (= 0.1% dietilamin/heksan, B =1-propanol). Rt (15-6a) =18.8 min, (15-6b)= 20.9 min.
3(R ili S)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (15-7a)
Otopina 15-6a (193 mg, 0.43 mmol) u 50% vodenom THF (10 mL) je tretirana sa krutinom LiOH (27 mg, 0.65 mmol), i smjesa miješana na sobnoj temperaturi 18 h, zatim neutralizirana sa 1N HCL. Kromatografija na silika gelu (50% :50% EtOAc) (= 20:1:1 EtOH: NH4OH:H2O) dala je 15-7a kao bezbojno staklo. Rf (silika, 50% : EtOAc) = 0.45
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.2 (br, s, 1H), 8.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.32 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H),2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45(m, 2 H).
3(S ili R)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (15-7b)
Ovaj spoj se pripravlja od 15-6b kako je opisano gore 15-7a.
SHEMA 16
[image]
SHEMA 16 (NASTAVAK)
[image]
5-bromo-2-metoksipiridin (16-2)
U otopinu KOH (4.2 g, 0.075 mol) u vodi (750 mL) je dodan 2-metoksipiridin 16-1 (16.4 g, 0.15 mol) praćen u kapima dodatnim brominom (24 g, 0.15 mol) u 1N vodenom KBr (750 mL) i rezultirajuća otopina je miješana na sobnoj temperaturi 5 h. Kruti NaHCO3 je dodan do lužnate otopine i otopina je ekstrahirana sa CHCl3 (3X500 mL). Organski sloj je ispran sa 10% NaHSO3, zatim slanom otopinom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i otapalo uklonjeno in vacuo. Rezultirajuće tamno smeđe ulje je pretežno željeni spoj 16-2 i je koristi se kao takav u sljedećem koraku. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 6.66 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 8.20 (1H, d).
etil 3-(6-metoksipiridin-3-il)akrilat (16-3)
Otopina 5-bromo-2-metoksipiridina 16-2 (74.3 g, 0.4 mol), etil akrilata (150 mL, 1.4 mol), trietilamina (150 mL, 1.08 mol), paladij acetata (10 g, 0.045 mol) i tri-o-tolilfosfma (20 g, 0.066 mol) u 100 mL acetonitrilu je degazirana sa argonom 10 minuta. Smjesa je zagrijavana na 90°C 12 h, zatim su uklonjene nestabilne tvari in vacuo. Toluen (300 mL) je dodan i smjesa ukoncentrirana ponovno. Dietil eter (300 mL) je dodan i smjesa filtrirana kroz silika gel eluirana sa 800 mL dietil etera. Nakon uklanjanja dietil etera, ostatak je kromatografiran na silika gelu, eluiran sa EtOAc/heksan, 1:19 zatim 1:14 zatim l :9 da se dobije 16-3 kao žuta krutina.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t), 3.97 (3H, s), 4.26 (2H, q), 6.34 (1H, d),6.76 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.77 (1H, dd),8.27 (1H, d).
N-benzil-(R)-α-metilbenzil-3(S)-(6-metoksipiridin-3-il)-β-alanin etil ester (16-4)
U otopinu N-benzil-(R)-α-metilbenzilamina (97.5 g, 462 mmol) u THF (750 mL) na 0°C je dodan n-aliilitij (2.5M u heksanima; 178.5 mL, 446 mmol). Tamno ljubičasta otopina je miješana na 0°C 20 minuta, ohlađena do -78°C, i ester 16-3 (63.7 g, 308 mmol) u THF (250 mL) je dodan u trajanju 60 minuta. Rezultirajuća otopina je miješana na -78°C 1 h, zatim dodana preko kanile u zasićeni NH4Cl i ekstrahirana sa EtOAc, isprana sa vodom, zatim slanom otopinom, osušena i ukoncentrirana in vacuo da se dobije ulje. Kolonska kromatografija (silika gel; heksan/EtOAc 9:1 zatim 4:1) dala je 16-4 kao ulje kontaminirano sa N-benzil-(R)-α-metilbenzilaminom. Ovo ulje je dodano u 5% AcOH u vodi i ekstrahirana sa dietil eterom (4X). Organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otapalo uklonjena da se dobije naslovni spoj 16-4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, t), 1.27 (3H, d), 2.52 (1H, dd), 2.62 (1H, dd), 3.66 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.95 (2H, m), 4.41 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.15-7.45 (10H, m), 7.64 (1H, dd), 8.15 (1H, d).
3(S)-6-metoksipiridin-3-il)-β-alanin etil ester (16-5)
U degaziranu (argon) otopinu estera 16-4 (70 g) u EtOH (250 mL), HOAc (25 mL) i vodu (2 mL) je dodan 20% Pd(OH)2 na ugljiku. Smjesa je stavljena u balon vodika i rezultirajuća smjesa je miješana 24 h. Nakon filtracija kroz celit (ispiranje sa EtOAc), otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije voštana krutina. Ova je otopljena u 200 mL vode i ekstrahirana sa dietil eterom (2X200 mL). Vodeni sloj je zatim tretiran krutinom K2CO3 do potpunog zasićenja i ekstrahiran sa EtOAc (4X200 mL). Nakon sušenja preko MgSO4, otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije naslovni spoj 16-5 kao ulje koje se kristaliziralo u hladnjaku.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 2.61 (1H, dd), 2.68 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 4.15 (2H, q), 4.41 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 8.13 (1H, d).
3 (S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-(4-nitro-benzenesulfonilamino)-propionska kiselina etil ester (16-6)
Otopina aminoestera 16-5 (3.0 g, 13.0 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) je tretirana sa vodenim NaHCO3 (4.4 g u 20 mL H2O). 2,4-dinitrobenzenesulfonil klorid (4.3 g, 16 mmol) je dodan i reakcijska smjesa miješana 12 h. Otopina je ekstrahirana sa CH2Cl2 (3 X 40 mL) i kombinirane organske otopine isprane sa zasićenim vodenim NaHCO3 (40 mL) i slanom otopinom (40 mL). Otopina je osušena preko MgSO4, filtrirana, i ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (97:3 CH2Cl2/MeOH) da se dobije željeni product 16-6. TLC Rf = 0.45 (5% metanol/diklorometan).
3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-[metil-(4-nitro-benzenesulfonil)-amino1 -propionska kiselina etil ester (16-7)
Trifenilfosfin (3.9 g, 15 mmol) je dodan u otopinu sulfonamida 16-6 (4.5 g, 10 mmol) u THF (30 mL). Ovoj je otopini dodana otopina dietil azodikarboksilata (2.4 mL, 15 mmol) u THF/MeOH (10 mL/2.02 mL). Nastala je jaka egzotermna reakcija, a smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Tamna smjesa je ukoncentrirana. Tamni uljni ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (40% EtOAc/heksani) da se dobije željeni produkt 16-7. TLC Rf = 0.37 (40% etil acetat/heksani).
3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-metilamino-propionska kiselina etil ester (16-8)
Otopina sulfonamida 16-7 (4.7 gm, 10 mmol) u CH2Cl2 (50 mL) je tretirana sa trietilaminom (2.8 mL, 20 mmol) i merkaptooctenom kiselinom (1.04 mL, 15 mmol). Reakcija je miješana 90 min na sobnoj temperaturi. Zelena otopina je razrijeđena sa EtOAc (500 mL) i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3 (150 mL), vodom (3 X 100 mL), i slanom otopinom (3 X 100 mL). Otopina je osušena preko Na2SO4, filtrirana i ukoncentrirana u crno ulje. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (5% MeOH/CH2Cl2) da se dobije željeni product 16-8.
1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 8.07 (d, 1=2.4 hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]-propionska kiselina etil ester (16-9)
Racemski triciklički ester 14-3 je otopljen pomoću kiralne HPLC (Chiracel OD kolona; 25 X 2mm eluiran sa 95:5 heksani/izopropanol/0.1% dietilamin pri brzini protoka 8 ml/min: rf = 6.48 i 7.21 min.) Polarni enantiomer je hidroliziran da se dobije karboksilat 14-4a. Otopina 14-4a (0.175 gm, 0.62 mmol) u DMF/1N HCl (10 mL/0.62 mL) je tretirana sa diizopropiletilaminom (0.540, 3.10 mmol), aminoesterom 16-8 (0.162 gm, 0.68 mmol) u DMF (2 mL), i PyCLU (0.224 gm, 0.62 mmol). Nakon miješanja 12 h na sobnoj temperaturi, otopina je ukoncentrirana i ostatak odijeljen između EtOAc (20 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3 (20 mL).
Organska otopina je isprana slanom otopinom (10 mL), osušena preko natrij sulfata, filtrirana i ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (5% MeOH/CH2Cl2) da se dobije željeni amid 16-9.
TLC Rf = 0.28 (5% metanol/diklorometan).
3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino] propionska kiselina (16-10)
Otopina estera 16-9 (0.133 gm, 0.28 mmol) u MeOH/THF/H2O (1 mL/l mL/l mL) je tretirana sa 1N vodenim NaOH (0.56 mL, 0.56 mmol). Nakon miješanja 12 h na sobnoj temperaturi, smjesa je ukoncentrirana i rezultirajući vodeni ostatak neutraliziran sa 1N vodenim HCl (0.56 mL). Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (15% EtOH/15% EtOAc/l % vodenim NH4OH/ 1% H2O) da se dobije željena kiselina 16-10.
1HNMR (300 MHz, CDCl3) smjesa rotamera: δ 8.07 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.90 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.78 (m, 13H), 1.93 (m, 7H), 1.42 (m, 1H) ppm.
SHEMA17
[image]
3-benziloksikarbonilamino-2-(3-fluoro-fenil)-propionska kiselina etil ester (17-2)
U miješanu otopina LDA (9.43 mL 2.0 M otopina u THF, 18.86 mmol) u THF (80 mL) na -78°C je dodana otopina 3-fluorofeniloctena kiselina etil ester 17-1 (3.12 g, 17.15 mmol) u THF (5 mL). Nakon 10 min, otopina aminometilbenzotriazola (4.8 gm, 17.15 mmol) u THF (5 mL) je dodana i otopina je polako zagrijana do sobne temperature tijekom 5 h. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim NH4Cl, ekstrahirana sa EtOAc (3 X 40 mL) i kombinirane organske otopine isprane slanom otopinom (50 mL). Organskom otopina je osušena preko MgSO4, filtrirana, i ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (20% etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt 17-2. TLC Rf = 0.19 (20% etil acetat/heksani).
2-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina (17-5)
Otopina estera 17-2 (0.47 gm, 1.36 mmol) u EtOH (15 mL) je pročišćena sa argonom i tretirana sa Pd/C (0.047 gm). Heterogena smjesa je stavljena pod 1 atm H2 12 h. Smjesa je filtrirana kroz celit i ukoncentrirana da se dobije amin 17-3 (0.30 g, 100%) kao blijedo žuto ulje. Miješana otopina kiseline 1-6 (0.09 g, 0.33 mmol), amina 17-3 (0.071, 0.33 mmol), i N-metilmorfolina (0.11 mL, 0.99 mmol) u CH3CN (5 mL) je tretirana sa BOP-reagensom (0.15 g, 0.33 mmol). Nakon miješanja 12 h na sobnoj temperaturi, smjesa je ukoncentrirana i ostatak ponovno otopljen u CH2Cl2 (30 mL). Organska otopina je isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3 (10 mL) i slanom otopinom (10 mL). Otopina je osušena preko Na2SO4, filtrirana i ukoncentrirana da se dobije 0.140 gm sirovog produkta 17-4. Ester 17-4 (0.140 gm, 0.33 mmol) je otopljen u MeOH/THF (2 mL/5 mL) i tretiran sa vodenim 1N LiOH (1.0 mL). Otopina je miješana 12 h na sobnoj temperaturi. Željeni produkt je pročišćen preparativnom HPLC (95:5 do 5:95 H2O/MeCN gradijent) da se dobije kiselina 17-5.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.80 (t, J=6.1 Hz), 2.65 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.58 (m, 4H) ppm.
SHEMA 18
[image]
6-metoksi-piridin-3-karboksaldehid (18-2)
Otopina n-aliillitija (3.46 mL 1.6 M otopina u heksanu) u THF (18 mL) je ohlađena do -78 °C i tretirana sa otopinom 5-bromo-2-metoksipiridina (Johnson, C. R.; Sirisoma, N. S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2059) 18-1 (1.04 g, 5.53 mmol) u THF (2 mL). Heterogena smjesa je miješana 40 min i čisti DMF (1.5 mL) je dodan. Otopina je miješana 90 min na -78°C i gašena sa zasićenom vodenom NH4Cl otopinom (2 mL). Hladna kupelj je uklonjena i smjesa zagrijana do sobne temperature. Smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (2 X 30 mL) i kombinirane organske otopine isprane su slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane, i ukoncentrirane do željenjog aldehida 18-2. TLC Rf = 0.45 (10% etil acetat/heksani).
3-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (18-3)
6-metoksipiridin karboksaldehid 18-2 je transformiran u kiselinu 18-3 kao po SHEMI 15.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.31 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.60(m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.79 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.37 (m, 3H) ppm.
SHEMA 19
[image]
3(R ili S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina i
3(S ili R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina(19-3a i 19-3b)
5-pirimidin karboksaldehid 19-1 (Rho, T.; Abuh, Y. F., Synthetic Comm. 1994,24,253) je konvertiran u kiselinu 19-2 kao po SHEMI 15. Odvajanje enantiomera racemskog etil estera 19-2 je postignuto HPLC (Chiralcel OD; 25ks2 mm kolona; 90/10 do 40/60 heksani/izopropanol/0.1% dietilamin u trajanju 60 minuta pri protoku 7.0 mL/min) da se dobiju dva enantiomera (RT = 7.79 min i 8.72 min). Hidroliza rezultirajućih optički aktivnih estera kao po SHEMI 15 pod uvjetom da kiseline 19-3a i 19-3b.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.72 (m, 6 H), 1.96 (m, 2H) 1.72 (m,4H)1.30(m,6H)ppm.
SHEMA 20
[image]
benzofuran-6-ol (20-2)
U otopinu 6-hidroksi-[2H]-benzofuran-3-ona 20-1 (7.84 g, 62.2 mmol) u DMF (100 mL) na sobnoj temperaturi je dodan trietilamin (8.17 g, 80.9 mmol) i teroaliildimetilsilil klorid (10.32 g, 68.4 mmol). Nakon miješanja 2 h, otopina je razrijeđena sa Et2O (300 mL) i isprana zasićenim vodenim NH4Cl (150 mL) i slanom otopinom (100 mL). Otopina je osušena preko MgSO4, filtrirana i ukoncentrirana da se dobije benzofuranon kao žuto ulje koje je kristaliziralo nakon stajanja i nije dalje pročišćavano. Otopina ovog ketona (44.2 g, 167 mmol) u 400 mL MeOH je tretirana sa NaBH4 (9.5 g, 251 mmol, 1.5 ekviv) u četiri ekvivalentna obroka na sobnoj temperaturi do završetka TLC-om (-1 h). Reakcijska smjesa je gašena dodavanjem acetona (10 mL). Ova smjesa je zatim tretirana sa 3 N vodenim HCl (200 mL) na sobnoj temperaturi do završetka TLC-om (-24 h). Rezultirajuća otopina je ukoncentrirana in vacuo na 150 mL i je ekstrahirana sa EtOAc (2 X 250 mL). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrirani in vacuo. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (30% EtOAc/heksani) dajući fenol 20-2 (99%).
TLC Rf = 0.35 (30% etil acetat/heksani).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J=1.5 Hz, 1H); 7.41 (d, J=6.3 Hz, 1H); 7.1 (br s, 1H), 6.81-6.78 (dd, J=1.5, 6.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.5 Hz, 1H) ppm.
Trifluorometansulfonska kiselina benzofuran-6-il ester (20-3)
Otopina benzofuran-6-ol 20-2 (4.00 g, 29.85 mmol) i N-feniltriflimida (10.66 g, 29.85 mmol) u CH2C12 (150 mL) ohlađena do 0°C je tretirana sa trietilaminom (5.37 mL, 3.92 g, 38.81 mmol). Reakcija je zagrijavana do sobne temperature preko 90 min i razrijeđena sa Et2O (200 mL). Organska otopina je isprana sa zasićenim vodenim NH4C1 (100 mL) i slanom otopinom (100 mL). Otopina je osušena preko MgSO4, filtrirana i ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (5% EtOAc/heksani) da se dobije triflat 20-3 kao bezbojno ulje koja je kristalizirala nakon stajanja. TLC Rf = 0.39 (10% etil acetat/heksani). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.20 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H) ppm.
benzofuran-6-karbaldehid (20-4)
Otopina triflata 20-3 (0.798 g, 3.0 mmol), Pd(OAc)2 (13.5 mg, 0.060 mmol), i difenilfosfinopropana (24 mg, 0.060 mmol) u DMF (15 mL) je zagrijavana do 70°C sa laganim tijekom CO (g). Dodan je trietilamin (1.66 mL, 12 mmol) praćen trioktilsilanom (2.70 mL, 6.0 mmol). Otopina je držana na 70°C 2 h, i ohlađena do sobne temperature. Otopina je razrijeđena sa vodom (10 mL). Smjesa je ekstrahirana sa Et2O (2 X 30 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani slanom otopinom (10 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrirani. Ostatak je pročišćen brzom kromatografijom (5% aceton/heksani) da se dobije željeni aldehid 20-4. TLC Rf = 0.39 (10% etil acetat/heksani).
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (20-5)
Aldehid 20-4 je konvertiran u kiselinu 20-5 kao po SHEMI 15. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.8 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.61 (m, 5H), 1.91 (m, 3H), 1,72 (m, 4H), 1.4 (m, 6H) ppm.
SHEMA 21
[image]
SHEMA 21 (NASTAVAK)
[image]
[4-(metoksi-metil-karbamoil)-aliil]-karbaminska kiselina terc-aliil ester (21-2)
N-boc-aminovalerička kiselina 21-1 (92 mmol) je otopljena u CH3CN (300 ml) i zatim tretirana sa HOHN(Me)OMe (10.8 g, 110 mmol), EDC (17.6g, 92 mmol), HOBT (12.4 g, 92 mmol) i NMM (61 mL, 552 mmol). Smjesa je miješana 18 sati i zatim ukoncentrirana. Ostatak je otopljen u etil acetatu, isprana sa H2O, 10% KHSO4, zasićena NaHCO3, slanom otopinom, osušena (MgSO4), i ukoncentrirana da se dobije amid 21-2 kao smeđe ulje. TLC Rf = 0.67 (silika, etil acetat)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.66 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, 6Hz), 2.45 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
(5-okso-5-kvinolin-3-il-pentil)-karbaminska kiselina terc-aliil ester (21-3)
U miješanu otopinu 3-bromokvinolina (25 g, 120 mmol) u dietil eteru na -78°C je dodan nBuLi (2.5M THF, 48 ml, 120 mmol) u kapima u trajanju 30 minuta. Nakon 30 minuta, 21-2 (3.9 g, 15 mmol), otopljen u 50 ml etera, je dodan u kapima u trajanju 10 minuta. Nakon 30 minuta, hladna kupelj je uklonjena. Nakon 1.0 sata, reakcija je gašena sa zasićenim NH4Cl. Organski dio je odvojen, ispran slanom otopinom, osušen (MgSO4) i ukoncentriran. Ostatak je kromatografiran (silika gel, 20-50% etil acetat/ heksani) da se dobije 21-3 kao žuta krutina. TLC Rf = 0.33 (silika, 50% etil acetat/ heksani)
7-terc-aliloksikarbonilamino-3-kvinolin-3-il-heptanska kiselina metil ester (21-5)
U miješanu otopinu trimetilfosfonoacetata (6.7 g, 36.5 mmol) i THF na 0°C je dodan NaHMDS (LOM THF, 37 ml, 37 mmol) u kapima u trajanju 30 minuta. Nakon 30 minuta, 21-3 (3.0 g, 9.13 mmol), otopljen u 100 ml THF, je dodan. Reakcijska smjesa je zagrijavana na refluksu. Nakon 1.0 sata, reakcija je razrijeđena sa dietil eterom i zatim isprana sa zasićenim NaHCOs, slanom otopinom, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana. Ostatak je kromatografiran (silika gel, 50%etil acetat/ heksani) da se dobije 21-4 kao žuto ulje. Smjesa 21-4 (3.5 g, 9.13 mmol) i 10% Pd/ugljik (1.0 g) u CH3OH (50 mL) je miješana u balonu vodika 6 sati. Nakon filtracije i uklanjanja otapala otparavanjem, ostatak je kromatografiran (silika gel, 30-50% etil acetat/ heksani) da se dobije 21-5 kao žuto ulje. TLC Rf = 0.43 (silika, 50% etil acetat/ heksani)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 1H, J=2Hz), 8.08 (d, 1H, J=9Hz), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, l H, J=8Hz), 7.68 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.04 (m,2H), 2.73 (m, 2H), 1.78 (m,2H), 1.45 (m, 2H),1.39 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).
7-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-3-(kvinolin-3-il)-heptanska kiselina metil ester (21-7)
Ester 21-5 (9.1 mmol) je otopljen u 4M HCl/dioksanu (10 ml), miješan 30 minuta i zatim ukoncentrirana da se dobije amin 21-6 kao žuto ulje. Smjesa 21-6 (900 mg, 2.5 mmol), 3-foimil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridina (405 mg, 2.5 mmol), praškasta molekularna sita (2 g), DIPEA (0.35 ml, 2.5 mmol) i DCE (100 mL) je miješana 30 minuta. Smjesa je ohlađena na 0°C i zatim je dodan Na(OAc)3BH (730 mg, 3.5 mmol). Nakon l sata, reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc i zatim isprana sa zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, i osušena preko MgSO4. Nakon uklanjanja otapala otparavanjem, ostatak je kromatografiran (silika gel, 10% [10:10:1 EtOH/ NH4OH/ H2O]/ 70:20:10 kloroform/ etil acetat/ MeOH] da se dobije 21-7 kao žuto ulje.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 1H, J=2Hz), 8.08 (d, 1H, J=9Hz), 7.93 (d, 1H, J=2Hz), 7.78 (d, 1H, J=8Hz), 7.67 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=7Hz), 6.39 (d, 1H, J=7Hz), 4.83 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (m, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.53 (t, 2H, J=7Hz), 1.89 (m, 2H),1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
7-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-3-(kvinolin-3-il)-heptanska kiselina (21-8)
U otopinu 21-7 (0.8255 mmol) u EtOH (5 mL) je dodan 1N NaOH (1.0 ml, 1.0 mmol). Nakon miješanja l sat, otapala su otparena i ostatak je kromatografiran (silika gel, 20:10: 1 : 1 praćeno 15:10:1:1 etil acetat /EtOH /voda /NH4OH) da se dobije 21-8 kao bijela krutina.
TLC Rf = 0.10 (10:10:1:1 etil acetat/EtOH/voda/NH4OH).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H, J=2Hz), 8.20 (d, 1H, J=2Hz), 7.97 (d, 1H, J=9Hz), 7.89 (d, 1H, J=8Hz), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7Hz), 6.43 (d, 1H, J=7Hz), 3.96 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.83 (m, 5H),1.69 (t, 2H, J=8Hz), 1.30 (m, 2H).
SHEMA22
[image]
[image]
4-(kvinolin-3-il)-alil-3-en-2-on(22-1)
Dimetil (2-oksopropil)fosfonat (3.1 g,19.l mmol), bezvodni LiCl (972 mg, 23 mmol), i 3-kvinolin karboksaldehid 6-1 (3.0 g,19.l mmol) u bezvodnom acetonitrilu (70 mL), je tretiran sa DBU (2.9 mL, 19.1 mmol) i rezultirajuća otopina miješana na sobnoj temperaturi l h. Otapalo je uklonjeno na sniženom tlaku i rezultirajući ostatak odjeljen između slane otopine i metilen klorida. Organski sloj je uklonjen, osušen, i ukoncentriran da se dobije žuta krutina koja je rekristalizirana iz etil acetat/heksana da se dobije 22-1 kao bjeličasta krutina.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 9.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J- 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J-7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=16 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J=16 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=16 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=16, 5.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.44 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
4-(kvinolin-3-il)-alil-3-en-2-ol (22-2)
Otopina 22-1 (1.2 g, 6.1 mmol) u bezvodnom THF (50 mL) je ohlađena do -78°, zatim tretirana u kapima sa i-Bu2AlH (12.75 mL, 12.2 mmol). Rezultirajuća otopina je miješana na -78° 20 min, zatim gašena sa etil acetatom (20 mL), zagrijana do sobne temperature, tretirana sa 1 M kalij natrij tartratom (25 mL) i miješana 4 h. Smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (2 X 150 mL) osušena, filtrirana i otparena da se dobije 22-2 kao žuto ulje. Rf (silika, EtOAc) = 0.30.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=16 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=16, 5.8 Hz, 1H),4.56 (m, 1H), 1.44 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
3-(kvinolin-3-il)-heks-4-enoička kiselina etil ester (22-3)
Otopina alilnog alkohola 22-2 (1.2 g, 6.1 mmol) u trietil ortoacetatu (50 mL) je tretirana sa propionskom kiselinom (0.022 mL, 0.31 mmol) i refluksirana 2 h. Ohlađena smjesa je tretirana sa otopinom 1:1 zasićenom slanom otopinom/1N HCl (150 mL), zatim ekstrahirana sa CH2Cl2 (3 X 125 mL). Sakupljeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim NaHCOs, osušeni, filtrirani i otpareni. Kromatografija na silika gelu (EtOAc) dala je 22-3 kao žuto staklo. Rf (silika, EtOAc) = 0.65.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.79 (m, 2 H), 1.91 (d, J=6 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.4Hz, 3H).
4-okso-3-(kvinolin-3-il)-alinska kiselina etil ester (22-4)
Otopina 22-3 (1.0 g, 3.7 mmol), TFA (0.06 mL, 3.9 mmol), i sudan crvenilo (0.5 mg) u bezvodnom CH2Cl2 (50 mL) je ohlađena do -78° i tretirana sa O3 dok sudan crvena boja nije nestala (5 min). Krutina Ph3P (1.4 g, 5.6 mmol) je dodana i otopina zagrijana do sobne temperature. Nakon 30 min., otopina je isprana sa zasićenim NaHCO3, osušena, filtrirana, i otparena. Kromatografija na silika gelu (10% aceton/EtO Ac) dala je 22-4 kao bezbojno staklo. Rf (silika, EtOAc) = 0.25.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.30 (dd, J= 7.6,16 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 7.2,16 Hz, 1H), 1.20 (m, 3H).
2-okso-5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-pentil-fosfonska kiselina dimetil ester (22-5)
Otopina dimetil metilfosfonata (10.0 g, 80.5 mmol) u bezvodnom THF (125 mL) je ohlađena do -78° i tretirana u kapima sa 2.5 M n-BuLi (32.2 mL). Nakon miješanja na -78° 45 min, otopina estera 22-4 (6.6 g, 26.6 mmol) u THF (35 mL) je dodana u kapima i rezultirajuća otopina miješana 30 min na -78°, gašena sa zasićenim NH4Cl (100 mL), zatim ekstrahirana sa etil acetatom (3 X 150 mL). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani, i ukoncentrirani da se dobije žuto ulje. Kromatografija na silika gelu (5% MeOH/CH2Cl2) dala je 22-5 kao žuto ulje. Rf (silika, 5% MeOH/CH2Cl2) = 0.20.
1H NMR (300 MHz, CDCL3) 6 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.32 Hz, 1H), 4.80 (br, s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.08 (d, J=22.7 Hz), 2.72 (m, 6 H), 2.56 (t, 2 H), 1.91 (m, 2H).
6-okso-(3-kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (22-7)
Ketofosfonat 2M (1.0 g, 3.1 mmol), bezvodni LiCl (170 mg, 4.0 mmol), i 22-4 (0.797 g, 3.1 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (60 mL), je tretirana sa DBU (0.52 mL, 3.3 mmol) i rezultirajuća otopina miješana na sobnoj temperaturi l h. Otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku i rezultira)ući ostatak odijeljen između slane otopine i metilen klorida. Organski sloj je uklonjen, osušen, i ukoncentriran da se dobije 22-6 kao smjesa E i Z olefina. Sirova smjesa je otopljena u EtOH (50 mL), tretirana sa 10% Pd/C (200 mg) i miješana u balonu vodika 4 h, zatim filtrirana. Filrat je tretiran sa LiOH (2.0 eq) i vodom (20 mL) te miješan na sobnoj temperaturi 12 h, zatim neutraliziran sa 1N HCL i otparen Kromatografija na silika gelu (10% MeOH/metilen klorid) dala je 22-7 kao bijelu krutinu. Rf (silika, 10% MeOH/CH2Cl2) = 0.20.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.9 (br, s, 1H), 8.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.21(d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.0-2.2 (m, 12 H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 1H) 1.42 (m, 1H).
SHEMA 23
[image]
3-(N-okso-kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il) nonanska kiselina (23-2)
Otopina 15-6 (100 mg, 0.22 mmol) u 50 vodenom etanolu (30 mg) je tretirana sa oksonom® (414 mg, 0.66 mmol) i rezultirajuća otopina miješana na sobnoj temperaturi 18 h, ekstrahirana sa CH2Cl2 (3 X 60 mL), osušena, filtrirana i otparena da se dobije 23-1 kao žuti film. Sirovi 23-1 je hidroliziran sa LiOH i kromatografiran na silika gelu (50%:50EtOAc) (= 20:1:1 EtOH: NH4OH:H2O) dajući 23-2 kao bezbojno staklo.
Rf (silika, 50%: EtOAc) = 0.30
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.32 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H),2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m,2H), 1.45(m,2H).
SHEMA 24
[image]
furo-[2,3-b]piridin-5-karboksaldehid(24-2)
Otopina alkohola 24-1 (Bhupathy, M.; i dr. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32,1283-1287) je tretirana sa viškom MnO2 (10 eq) i smjesa miješana na sobnoj temperaturi 16 h, zatim filtrirana kroz celit i otparena da se dobije 24-2 kao bijela krutina.
TLC Rf - 0.40 (25% EtOAc/ heksan)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 9.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.7 Hz, 1H) 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, 3=1.7 Hz, 1H).
3-furo-[2,3-b]piridin-5-il-7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-(E)-hept-1-en-3-on (24-3)
Ketofosfonat 15-1 (0.69 g, 2.0 mmol), bezvodni LiCl (86 mg, 2.0 mmol), i 24-2 (0.25 g, 1.7 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (25 mL), je tretiran sa DBU (0.25 mL, 1.8 mmol) i rezultirajuća otopina miješana na sobnoj temperaturi l h. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i rezultirajući ostatak odijeljen između slane otopine i metilen klorida. Organski sloj je uklonjen, osušen, i ukoncentriran da se dobije žuta krutina koja je kromatografirana na silika gelu (5% isopropanol/kloroform) da se dobije 24-3 kao bjeličasta krutina. Rf (silika, 5% izopropanol/CH2Cl2) = 0.45.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, 3=2.1 Hz, 1H), 7.75(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=16 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.85 (br, s, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.7-2.5 (m, 6 H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
3-(ruro[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-(E)-non-4-enoička kiselina etil ester (24-4)
24-3 je konvertiran u 24-4 Metodom iz konverzije 15-4 u 15-5. Rf (silika, 5% izopropanol/CH2Cl2) = 0.40.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 4.85 (br, s, 1H), 4.05 (q, J =7.5Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H),2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45(m,2H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H).
3-(furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (24-5a)
Otopina 24-4 (108 mg, 0.25 mmol) u etanolu je tretirana sa 10% Pd/C (30 mg) i miješana u balonu H2 6 h, zatim filtrirana kroz celit i otparena. Hidroliza sirovog produkta sa LiOH i kromatografija na silika gelu ((50%:50EtOAc) (=20:l:lEtOH: NH4OH:H2O) dala je 24-5a i 24-5b kao bijelu krutinu.
Rf (silika, 50% : EtOAc) = 0.45
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.7 (br, s, 1H), 8.25 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H),2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45(m, 2 H).
3-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-in-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (24-5b)
Rf (silika, 50% : EtOAc) = 0.45
1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 10.8 (br, s, 1H), 7.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 7.4 Hz, 2 H), 3.7 (m, 1H), 3.40 (m, 2H),3.20 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2.75 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H),2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45(m, 2 H).
SHEMA 25
[image]
2,3-dihidro-furo[3,2b]piridin-5-etilkarboksilat(25-2)
Otopina estera 25-1 (Hoffman, Jacob M., Jr. US patent Br. 4,808,595) u etanolu je tretirana sa 10% Pd/C (30 wt%) i miješana pod atmosferom vodika 22 h, zatim filtrirana i otparena da se dobije 25-2 kao tamna krutina. TLC Rf = 0.40 (25% EtOAc/ Heksan).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, 1=1.8 Hz, 1H). 4.72 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.01 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz,3H).
2,3-dihidro-furo[3,2b]piridin-5-metanol(25-3)
Otopina estera 25-2 (1.93 g, 10mmol)u bezvodnom THF (150mL)je ohlađena do -78°, zatim tretirana u kapima sa LAH (10.75 mL, 10.75 mmol). Rezultirajuća otopina je miješana na -78° 20 min, zatim zagrijana do 25° i miješana 4 h, zatim gašena sa etil acetatom (20 mL), tretirana sa 1 M kalij natrij tartrata (25 mL) i miješana 4 h. Smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (2 X 150 mL), osušena, filtrirana, i otparena da se dobije 25-3 kao bijela krutina koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja. TLC Rf = 0.6 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.8 Hz, 1H). 5,10 (s, 2H), 4.65 (t, J=7.5 HZ, 2H), 3.36 (t, J=7.5 Hz, 2H).
2,3-dihidro-furo[3,2b]piridin-5-karboksaldehid (25-4).
Otopina alkohola 25-3 je tretirana sa viškom MnO2 (10 eq) i smjesa miješana na sobnoj temperaturi 16 h i zatim filtrirana kroz celit i otparena da se dobije 25-4 kao bijela krutina.
TLC Rf = 0.35 (25% EtOAc/ Heksan)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H),8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1H). 4.72 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J=7.5 Hz, 2H).
3-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (25-5)
Pripravljen od aldehida 25-4 koristeći Metodu opisanu u pripravi 15-7. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.80 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J-1.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2 H).
SHEMA 26
[image]
4-Jodo-2-metiltiopirimidin(26-2)
Klorid 26-1 (10 g, 62,3 mmol) je dodan u kapima na 0°C otopini 57% HI (50 mL), nakon 30 min ledena kupelj je uklonjena, i rezultirajuća narančasta otopina miješana na sobnoj temperaturi 16 h. Otopina je pažljivo gašena sa zasićenim natrij bikarbonatom (400 mL) i naravnana na pH=9 sa krutim natrij karbonatom, te ekstrahirana sa EtOAc (2 X 200 mL). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni i otpareni da se dobije bezbojno ulje koje je otopljeno u kipućem heksanu, zatim ohlađeno da se dobije 26-2 kao bezbojne iglice. TLC Rf - 0.4 ( 20%EtOAc/heksan). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.1 Hz, 1H). 2.54 (s,3H).
5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-pentanska kiselina etil ester (26-3)
Otopina 26-2 (9.5 g, 38 mmol) u DMF (150 mL) je tretirana sa Pd(OAc)2 (0.43 g, 1.9 mmol) i Et3N (8.0 g, 80 mmol), pročišćena sa argonom, i smjesa zagrijavana do 50° 16 h. Otapalo je uklonjeno na sniženom tlaku i smeđi ostatak odijeljen između etil acetata i zasićenog natrij bikarbonata. Organski sloj je osušen, filtriran, i otparen i ostatak pročišćen kromatografijom na silika gelu(20%EtOAc/ heksan) da se dobije 26-3 kao ulje.
TLC Rf - 0.3 (20%EtOAc/ heksan).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1H). 6.38 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.7-2.5 (4H), 2.57 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Ovaj materijal (5.6 g, 22 mmol) je reduciran na 1 atm. H2 koristeći 10%Pd/C (1.2 g, 20 wt. %) u etanolu da se dobije 26-3 kao bezbojno ulje.
TLC Rf = 0.3 (20%EtOAc/heksan).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1H). 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H), 1.25(t,J=7.3Hz,3H).
5-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-pentanska kiselina etil ester (26-4)
U otopinu 26-3 (2.0 g, 8.0 mmol) u MeOH (100 mL) je dodana otopina oxone® (14.5 g, 24 mmol) u H2O (100 mL). Rezultirajuća otopina je miješana na sobnoj temperaturi 20 h, zatim MeOH je uklonjena pod sniženim pritiskom i vodene faze razrijeđene sa zasićenim NaHCO3 (100 mL) i ekstrahirana sa EtOAc (2 X 100 mL). Organski slojevi su osušeni, filtrirani i ukoncentrirani da se dobije 26-4 kao bezbojno ulje.
TLC Rf = 0.3 (20%EtOAc/ heksan).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.1 Hz, 1H). 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H).
5-(2-amino-pirimidin-4-il)-pentanska kiselina (26-5)
Otopina 26-4 (0.19 g, 0.67 mmol) u THF (5 mL) je ohlađena do 0° i zasićena sa NH3 plinom. Smjesa je miješana na 0° C 4 h, zatim otparena i ostatak odijeljen između EtOAc i zasićene NaHCO3. Organski sloj je osušen, filtriran i ukoncentriran da se dobije amino ester 26-5. TLC Rf - 0.3 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.75 (d, J=5.1 Hz, 1H). 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Ester dobiven gore je otopljen u 6N HCl i miješan na sobnoj temperaturi 16 h zatim ukoncentriran da se dobije 26-5 kao njegova HCl sol. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.1 Hz, 1H). 2.58 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H).
3-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-pentanoilamino]-3(S)-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina (26-6)
26-6 je dobiven nakon kupliranja 26-5 i 5-7 te nakon sapunifikacije kao što je opisano u 1-6 i 1-7 da se dobije 1-9.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 20 (s, 1H), 7.7 (d, 3=7 Hz, 1H), 7.7-7.4 (4H), 6.11 (d, J= 5 Hz, 1H), 5.3 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.10 (m, 4HO), 1.51 (m, 2 H), 1.3 (m, 2H).
SHEMA27
[image]
3-(4-aminaliirilamino)-3-(S)-(3-fluorofenil)-propionska kiselina etil ester hidroklorid (27-2)
Smjesa 27-1 (245 mg, 1.2mmol), 9-1 (300 mg, 1.21 mmol), EDC (300 mg, 1.57 mmol), NMM (490 mg, 4.84 mmol), i HOBT (213 mg,157 mmol) u DMF (7 mL) je miješana pod argonom 16 h, zatim razrijeđena sa EtOAc (50 mL) te isprana sa zasićenim NaHCO3, H2O,10% KHSO4, i slanom otopinom (20 mL), osušena i ukoncentrirana da se dobije boc-zaštićeni amino ester kao ulje.
TLC Rf = 0.7 (90%EtOAc/ heksan).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.8 Hz, 1H). 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H). 6.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.80 (br, t, 1H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.82 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7.4 Hz, 2H),1.7 (4H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Boe zaštićeni amino ester dobiven gore (440 mg, 1.1 mmol) je otopljen u 2.3N etanolnoj HCl (10 mL) i miješan na sobnoj temperaturi 3 h, zatim ukoncentriran da se dobije 27-2 kao njegova HCl sol.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.8 Hz, 1H). 7.07 (d, J-7.8 Hz, 1H). 6.92 (t, J-7.8 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.82 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J-7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H).
3(S)-(3-fluorofenil)-3-[4-([1,8]naftiridin-2-ilamino)alirilamino] propionska kiselina etil ester (27-4)
Smjesa amin hidroklorida 27-2 (350 mg, 1.1 mmol), bromid 27-3 (230 mg, 1.1 mmol) (pripravi vidjeti: Roszkiewicz, W.; Wozniak, M.; Sinthesys 1976, 691-2), i DIPEA (355 mg, 2.75 mmol) u acetonitrilu (5.5 mmol) je zagrijavana na refluksu 20 h. Otopina je ukoncentrirana i smeđi ostatak odijeljen između EtOAc i zasićen NaHCOs Organski sloj je ispran slanom otopinom, osušen, filtriran, ukoncentriran i ulje kromatografirano na silika gelu(5% EtOH/ EtOAc) da se dobije 27-4 kao bezbojno staklo.
TLC Rf - 0.45 (5% EtOH/ EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=1.8 HZ, 1H), 8.50 (br, d, J-7 Hz, 1H), 7.85
(d,d, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H). 7.2-6.8 (5H), 6.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.31 (br, t, 1H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.2 (dd, J=6.0, 10.5 Hz, 1H) 3.02 (dd, 1=5.6,10.5 Hz, 1H) 2.22 (t, J=7.4 Hz, 2H),1.92 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H).
3(S)-(3-fluorofenil)-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilamino)-aliirilamino]-propionska kiselina bis
trifluoroacetat (27-5)
Otopina 274 (90 mg, 0.21 mmol) u EtOH (3 ml) je tretirana sa 10% Pd/C (60 mg) i smjesa miješana pod H2 balonom 24 h. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat ukoncentriran da se dobije sirovi reducirani ester. Ovaj materijal je hidroliziran sa LiOH , neutraliziran sa 1N HCl, ukoncentriran i ostatak pročišćen s reverznom fazom kromatografije da se dobije 27-5 kao njegova bis-TFA sol. Visoka rezolucija Ms Calc'd. = 401.1977, Snimljeno = 401.1983.
SHEMA 28
[image]
8-okso-nonanal (28-2)
U ohlađenu (-78°C) otopina 1-metil-ciklooktena 28-1 (5.2 g, 41.9 mmol) u 200 mL CH2Cl2 je uvođen ozon 30 min. Smjesa je miješana 1 h i pročišćena sa argonom. Zatim je tretirana sa Ph3P. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana i pročišćena brzom kromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani l: 10) da se dobije željeni product 28-2 kao ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCls) δ 9.72 (t, J=2.0 Hz, 1H), 2.38 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.61-1.52 (m,4H), 1.28 (m, 4H).
10-okso-undec-2-enoička kiselina etil ester (28-3)
U ohlađenu (-40°C) otopinu 28-2 (10.8 g, 69.2 mmol) u 150 mL CH2Cl2 je dodan (karbetoksimetilen), rifenilfosforan (24.1 g, 69.2 mmol) u 100 mL CH2Cl2 postupno u trajanju 15 min. Reakcijska smjesa je miješana 12 h dok je zagrijavana do sobne temperature. Nakon uklanjanja otapala, ostatak je pročišćen koristeći brzu kromatografiju na silika gelu (EtOAc/heksani: 1 :8 do 1:6) da se dobije željeni produkt 28-3 kao ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (m, 1H), 5.80 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.2, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.29(m,7H).
9-[1,8]naftiridin-2-il-non-2-enoička kiselina etil ester (28-4)
Smjesa 28-3 (4.1 g, 18.3 mmol), prolina (2.7 g, 23.8 mmol), i 1-3 (2.9 g, 23.8 mmol) u 50 mL EtOH je zagrijavana na 110°C 24 hr. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana i pročišćena silika gel kromatografijom (EtOAc, 100%) da se dobije željeni produkt 28-4 kao krutina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 9.08 (dd, J=4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 4.4, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=15.6, 7.2 Hz, 1H), 5.80 (dt, J=15.6, 1.6Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
3-(6-amino-piridin-3-il)-9-[1,8]naftiridin-2-il-non-2-enoička kiselina etil ester (28-5)
Smjesa 28-4 (0.3 g, 1.0 mmol), 2-amino-5-bromopiridina (0.3 g, 1.9 mmol), KOAc (0.3 g, 2.4 mmol) i Pd (OAc)2 (0.02 g, 0.1 mmol) u 6 mL DMF je pročišćavana sa argonom 5 min i zatim zagrijavana na 90°C 7 h, te na 115°C 48 h. Ohlađena je, tretirana sa 50 mL vode i ekstrahirana sa EtOAc (x3). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom i osušeni preko Na2SO4. Nakon uklanjanja otapala, ostatak je pročišćen koristeći brzu kromatografiju na silika gelu (100% EtOAc do EtOAc/MeOH 10:1) da se dobije željeni product 28-5 kao ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (dd, J=4.4,2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.0,2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 4.4, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.83 (bs, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.02 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
3-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina etil ester (28-6)
Smjesa 28-5 (0.1 g, 0.3 mmol) i 10% Pd/C (0.1 g) u 10 mL metanola je pročišćena sa argonom pod vakuumom i zatim tretirana pod balonom za hidrogenaciju stanja 40 h. Filtrirana je kroz celit. Otopina je ukoncentrirana. Ostatak je pročišćen silika gel kromatografijom (100% CHCl3 do CHCl3/ MeOH 5:1) da se dobije željeni produkt 28-6 kao ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.4,2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, l H), 6.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.34 (bs, 2H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.27 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
3-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (28-7)
Smjesa 28-6 (0.04 g, 0.1 mmol) i LiOH (1M, 0.3 mL, 0.3 mmol) u l mL EtOH i 0.5 mL H2O je miješana 12 h na sobnoj temperaturi. Ukoncentrirana je i razrijeđena sa 1N HCl (2 mL). Smjesa je pročišćen reverznom fazom HPLC (C 18 koloni; gradijent: H2O /CH3CN/TFA od 95:5:0.1 do 5:95:0.1 preko 45 min) da se dobije čisti 28-7 kao TFA sol.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.90 (dd, J=9.2,2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, l H), 6.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H),3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 5H), 2.53 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.27(m,4H).
SHEMA 29
[image]
metil 8-okso-nonanoat (29-2)
U miješanu otopinu bakrenog cijanida (2.87 g, 32.0 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) na -78°C je dodana otopina metilmagnezij bromida (9.9 mL 3.0 M otopina u tetrahidrofuranu). Reakcijska smjesa je zagrijavana do -15° C 5 minuta i zatim ohlađena do -78°C. U nju je dodana otopina metil 7-(kloroformil)-heptanoata 29-1 (4.9 g, 23.7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i reakcijska smjesa je puštena da se zagrije do -10°C tijekom 1.5 sata. U smjesu je dodana 9:1 otopina zasićenog vodenog amonij klorida i ukoncentrirani vodeni amonij hidroksid (200 mL) i rezultirajuća smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (2 X 200 mL). Organski ekstrakti su zatim isprani zasićenim vodenim amonij kloridom, zasićenim vodenim natrij hidrogen karbonatom, i zasićenim vodenim natrij kloridom. Organski ekstrakti su zatim osušeni sa bezvodnim magnezij sulfatom, filtrirani, i ukoncentrirani na sniženom tlaku da se dobije 29-1 kao ulje koja je koristi se u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
7-[1,8]naftiridin-2-il-heptanska kiselina metil ester (29-3)
U miješanu otopinu metil 8-okso-nonanoata 29-2 (3.8 g, 20.4 mmol) u apsolutnom etanolu (100 mL) je dodan 2-aminopiridin-3-karboksaldehid (2.49 g, 20.4 mmol) i L-prolin (1.17 g, 10.2 mmol) i smjesa je zagrijavana do 95°C 18 sati, nakon čega je smjesa ohlađena do sobne temperature i zatim ukoncentrirana na sniženom tlaku. Rezultirajuća krutina je pročišćena brzom kromatografijom na koloni silika gela sa 95:5 etil acetat/metanola da se dobije 29-3 kao bijela krutina. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32 (app t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 4H).
7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-heptanska kiselina metil ester (29-4)
U miješanu otopinu 10% paladija na ugljiku (600 mg) u etanolu (25 mL) je dodana otopina 7-[1,8]naftiridin-2-il-heptanske kiseline metil estera 29-3 (3.6 g) u etanolu (75 mL) i smjesa je izložena atmosferi vodika 18 sata. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i ukoncentrirana na sniženom tlaku da se dobije 29-4 kao ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.69 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), ), 2.29 (app t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 4H).
3-okso-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina terc-aliil ester (29-5)
U miješanu otopinu diizopropilamina (5.17 mL, 36.9 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 mL) na -78°C je dodana otopina n-alillitija u heksanu (16.2 mL 2.5 M otopina). Nakon 5 minuta, t-aliil acetat (4.97 mL, 36.9 mmol) je dodan. Nakon dodatnih 5 minuta, 7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-heptanska kiselina metil ester 29-4 (3.4 g, 12.3 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodan i otopina je zagrijavana do -40°C u trajanju od jednog sata. Reakcijska smjesa je zatim pretočena u zasićeni vodeni natrij vodik karbonat, i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrij kloridom, osušena sa bezvodnim magnezij sulfatom, filtriran, i ukoncentriran na sniženom tlaku. Rezultirajuće ulje je pročišćeno brzom kromatografijom na koloni silika gela sa etil acetatom da se dobije 29-5 kao žućkasto ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.69 (app t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.44 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.39-1.28 (m, 4H).
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-3-(trifluorometan-sulfoniloksi)-non-2-enoička kiselina terc-aliil ester (29-6)
U miješanu otopinu 3-okso-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanske kiseline terc-aliil estera 29-5 (1.0 g, 2.77 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (25 mL) na 0°C je dodana otopina kalij bis(trimetilsilil)amida u toluenu (7.2 mL 0.5 M otopina). Nakon 5 minuta, N-feniltrifluorometansulfonimid (1.49 g, 4.17 mmol) je dodan u jednom obroku i rezultirajuća otopina je grijana do sobne temperature 2 sata. Reakcijska smjesa je zatim pretočena u zasićeni vodeni natrij hidrogen karbonat i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrij kloridom, osušen sa bezvodnim magnezij sulfatom, filtriran, i ukoncentriran na sniženom tlaku. Rezultirajuće ulje je pročišćeno brzom kolonskom kromatografijom preko silika gela sa 3:2 etil acetat/heksana da se dobije 29-6 kao žućkasta polu-krutina. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.68 (app t, J - 6.2 Hz, 2H), 2.56 (app t, J = 7.7 Hz, 2H),), 2.33 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 4H), 1.49(s,9H), 1.37-1.29(m,4H).
3-fenil-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoička kiselina terc-aliil ester (29-7a)
U miješanu otopinu 9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-3-(trifluorometansulfoniloksi)-non-2-enoičke kiseline terc-aliil estera 29-6 (100 mg, 0.20 mmol) u toluenu (2.5 mL) je dodan paladij(tetrakis)-trifenilfosfin (23 mg, 0.020 mmol), fenilboronska kiselina (50 mg, 0.41 mmol), i kalij karbonat (56 mg, 0.41 mmol). Rezultirajuća otopina je zagrijavana na 90-100°C 2 sata, i zatim je puštena da se ohladi do sobne temperature. Reakcijska smjesa je zatim pretočena u zasićeni vodeni natrij hidrogen karbonat i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrij kloridom, osušenasa bezvodnim magnezij sulfatom, filtriran, i ukoncentriran na sniženom tlaku. Rezultirajuće ulje je pročišćeno brzom kromatografijom na koloni preko silika gel sa 4:1 etil acetat/heksan da se dobije 29-7a kao bezbojno ulje.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.15 (m, 5H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.69 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (app t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.42-1.26 (m, 8H), 1.21 (s, 9H).
3-fenil-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina terc-aliil ester (29-8a)
U miješanu otopinu 10% paladija na ugljiku (15 mg) u etanolu (2 mL) je dodana otopina 3-fenil-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoička kiselina terc-aliil ester 29-7a (62 mg) u etanolu (3 mL) i smjesa je izložena atmosferi vodika 6 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i ukoncentrirana na sniženom tlaku da se dobije 29-8a kao ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.13 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.69 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.40 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.36-1.18 (m, 17H).
3-fenil-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid (29-9a)
Plinoviti klorovodik je upuhavan u miješanu otopinu 3-fenil-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanske kiseline terc-aliil estera 29-8a (60 mg) u etil acetatu na 0°C jedan sat. Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i zatim ukoncentrirana na sniženom tlaku. Rezultirajuća krutina 29-9a je osušena in vacuo preko noći. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J - 7.1 Hz, 1H), 7.33-7.11 (m, 5H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.82 (app t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68-2.43 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 4H), 1.40-1.05 (m, 8H).
3-(benzorb1tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoička kiselina terc-aliil ester (29-7b)
U miješanu otopinu 9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-3-(trifluorometansulfoniloksi)-non-2-enoičke kiseline terc-aliil estera 29-6 (100 mg, 0.20 mmol) u toluenu (2.5 mL) je dodan paladij (tetrakis)-trifenilfosfin (23 mg, 0.020 mmol), benzo[b]tiofen-2-boronska kiselina (50 mg, 0.41 mmol) i kalij karbonat (56 mg, 0.41 mmol). Rezultirajuća otopina je zagrijavana na 90-100°C 2 sata, i zatim je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Reakcijska smjesa je zatim pretočena u zasićeni vodeni natrij hidrogen karbonat i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrij kloridom, osušen sa bezvodnim magnezij sulfatom, filtriran, i ukoncentriran na sniženom tlaku. Rezultirajuće ulje je pročišćeno brzom kolonskom kromatografijom preko silika gela sa 4:1 etil acetat/heksan da se dobije 29-7b kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.70 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.74 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.42 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 4H), 1.70-1.10 (m, 17H).
3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina terc-aliil ester (29-8b)
U miješanu otopinu 10% paladij a na ugljiku (45 mg) u metanolu (5 mL) je dodana otopina 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoičke kiseline terc-aliil estera 29-7b (220 mg) u etanolu (5 mL) i smjesa je izložena atmosferi vodika 48 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i ukoncentrirana na sniženom tlaku. Rezultirajuće ulje je pročišćeno brzom kolonskom kromatografijom preko silika gela sa 9:1 etil acetat / metanol da se dobije 29-8b kao bezbojno ulje.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.64 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.44-3.34 (m, 3H), 2.72-2.44 (m, 6H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.33-1.22 (m, 8H).
3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina (29-9b)
Plin klorovodik je upuhavan u miješanu otopinu 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanske kiseline terc-aliil estera 29-8b (85 mg) u etil acetatu, na 0°C, jedan sat. Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i zatim ukoncentrirana na sniženom tlaku. Rezultirajuća krutina je neutralizirana sa ukoncentriranim amonij hidroksidom, zatim su rezultirajuće slobodne baze pročišćene brzom kolonskom kromatografijom preko silika gela sa 25:3:2 kloroform/etil acetat/metanol da se dobije 29-9b kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77-7.62 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.41 (app t, J = 6.4 Hz, 2H),2.78-2.52 (m, 6H), 1.94-1.56 (m, 8H), 1.44-1.28 (m, 8H).
3-(benzotiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoička kiselina tect-aliil ester (29-17c)
U miješanu otopinu benztiazola (165 mg, 1.22 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (5 mL) na -78°C je dodana otopina n-alillitija u heksanu (0.52 mL 2.5 M otopina). Nakon 5 minuta, dodana je otopina cink klorida u tetrahidrofuranu (2.6 mL 0.50 M otopina) i reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature. U rezultirajuću otopinu je dodan 9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-3-(trifluorometansulfoniloksi)-non-2-enoička kiselina terc-aliil ester 29-6 (400 mg, 0.81 mmol) i paladij(tetrakis)-trifenilfosfin (94 mg, 0.081 mmol) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi l sat. Reakcijska smjesa je zatim pretočena u zasićeni vodeni natrij hidrogen karbonat i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrij kloridom, osušen sa bezvodnim magnezij sulfatom, filtriran, i ukoncentriran na sniženom tlaku. Rezultirajuće ulje je pročišćeno brzom kolonskom kromatografijom preko silika gela sa 4:1 etil acetat/heksan da se dobije 29-7c kao bezbojno ulje.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10-7.85 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.28 (app t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.70-1.15 (m, 17H).
3-(benzotiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina terc-aliil ester (29-8c)
U miješanu otopinu 10% paladija na ugljiku (50 mg) u metanolu (5 mL) je dodana otopina 3-(benzotiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoičke kiseline terc-aliil ester 29-7c (190 mg) u etanolu (5 mL) i smjesa je izložena atmosferi vodika 48 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i ukoncentrirana na sniženom tlaku. Rezultirajuće ulje je pročišćeno brzom kolonskom kromatografijom preko silika gela sa 4:1 heksani / aceton da se dobije 29-8c kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.81 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.38 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.63 (m, 6H), 2.48 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 8H).
3-(benzotiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid (29-9c)
Plinoviti klorovodik je upuhavan u miješanu otopinu 3-(benzotiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanske kiseline terc-aliil estera 29-9b (80 mg) u etil acetatu na 0°C jedan sat. Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i zatim ukoncentrirana na sniženom tlaku. Rezultirajuća krutina 29-9c je pumpana in vacuo preko noći. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.90 (m, 2H), 7.60-7.41 (m, 3H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.78-3.62 (m, 1H), 3.49 (app t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98-2.59 (m, 6H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 6H).
SHEMA A
Sinteza Radioliganda za SPA Test
[image]
SHEMA A. nastavak
[image]
SHEMA A. nastavak
[image]
[image]
N-(4-j odo-fenilsulfonilamino)-L-asparagin (A-2)
U miješanu otopinu kiseline AA_ (4.39 g, 33.2 mmol), NaOH (1.49 g, 37.2 mmol), dioksana (30 ml) i H2O (30 ml) na 0°C je dodan pipsil klorid (10.34 g, 34.2 mmol). Nakon ~5 minuta, NaOH (1.49, 37.2 mmol) otopljen u 15 ml H2O, je dodan uz uklanjanje hladne kupelji. Nakon 2.0 h, reakcijska smjesa je ukoncentrirana. Ostatak je otopljen u H2O (300 ml) i zatim ispran sa EtOAc. Vodeni dio je ohlađen na 0°C i zatim zakiseljena ukoncentriranom HCl. Krutina je sakupljena i zatim isprana sa Et2O da se dobije kiselina A-2 kao bijela krutina.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.86 (d, 2H, J- 8Hz), 7.48 (d, 2H, J=8Hz) 3.70 (m, 1H), 2.39 (m, 2H).
2(S)-(4-jodo-fenilsulfomlamin)-β-alanin(A-3)
U miješanu otopina NaOH (7.14 g, 181.8 mmol) i H2O (40 ml) na 0°C je dodan BR2 (1.30 ml, 24.9 mmol) u kapima u trajanju deset minuta. Nakon ~5 minuta, kiselina A-2 (9.9 g, 24.9 mmol), NaOH (2.00 g, 49.8 mmol) i H2O (35 ml) su kombinirani, ohlađeni do 0°C i zatim dodani u reakciju u jediničnim obrocima. Nakon miješanja 20 minuta na 0°C, reakcija je zagrijavana do 90°C 30 minuta i zatim ponovno ohlađena do 0°C. pH je podešen na ~7 by dodavanjem u kapima koncentrirane HCl. Krutina je sakupljena, isprana sa EtOAc, i zatim osušena in vacuo da se dobije kiselina A-3 kao bijela krutina. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.02 (d, 2H, J = 8Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8Hz), 4.36 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H, J=5Hz, 13Hz) 3.21 (m, 1H).
Etil 2(S)-(4-jodo-fenilsulfonilamino)-β-alanin-hidroklorid (A-4)
Plinoviti HCl je brzo upuhavan kroz otopinu kiseline A-3 (4.0 g, 10.81 mmol) u EtOH (50 ml) na 0°C 10 minuta. Hladna kupelj je uklonjena i reakcija je zagrijavana do 60°C. Nakon 18 h, reakcija je ukoncentrirana da se dobije ester A;4 kao bijela krutina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2H, J=8Hz), 7.63 (d, 2H, J=8Hz), 4.25 (q, 1H, J=5Hz), 3.92 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J=7Hz).
Etil 4-[2-(2-aminopiridin-6-il)etil]benzoat (A-5a)
Smjesa estera A-5 (700 mg, 2.63 mmol), (za pripravu, vidjeti: SHEMU 29, PCT International Application Publication Br. WO 95/32710, objavljenu 7. prosinca, 1995) 10% Pd/C (350 mg) i EtOH su miješani pod 1 atm H2. Nakon 20 h, reakcija je filtrirana kroz celit i zatim ukoncentrirana da se dobije ester A-5a kao smeđe ulje.
TLC Rf = 0.23 (silika, 40% EtOAc/heksani)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 2H, J=8Hz), 7.26 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J=7Hz), 6.35 (d, 1H, J=8Hz), 4.37 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7Hz).
4-[2-(2-aminopiridin-6-il)etil]benzojeva kiselina hidroklorid (A-6)
Otopina estera A-5a (625 mg, 2.31 mmol) u 6N HCl (12 ml) je zagrijavana do 60°C. Nakon -20 h, reakcija je ukoncentrirana da se dobije kiselina A^6 kao tanina krutina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, 2H, J=8Hz), 7.80 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8Hz), 6.84 (d, 1H, J=9Hz), 6.69 (d, 1H, J=7Hz), 3.09 (m, 4H).
Etil 4-[2-(2-aminopiridin-6-il)etil]benzoil-2(S)-(4-jodo-fenilsulfonilamino)-β-alanin (A-7)
Otopina kiseline 15-6 (400 mg, 1.43 mmol), amina A-4 (686 mg, 1.57 mmol), EDC (358 mg, 1.86 mmol), HOBT (252 mg, 1.86 mmol), NMM (632 μl, 5.72 mmol) u DMF (10 ml) je miješana -20 h. Reakcija je razrijeđena sa EtOAc i zatim isprana sa zasićenom NaHCO3, slanom otopinom, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana. Brza kromatografijom (silika, EtOAc zatim 5% isopropanol/EtOAc) dala je amid A£7 kao bijelu krutinu.
TLC Rf = 0.4 (silika, 10% izopropanol/EtOAc)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, 2H, J=9Hz) 7.61 (d, 2H, J=8Hz), 7.52 (d, 2H, J=9Hz), 7.29 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 4.20 (m, 1H), 3.95 (q, 2H, J=7Hz), 3.66 (dd, 1H, J=6Hz, MHz), 3.49 (dd, 1H, J=8Hz, 13Hz), 3.01 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.08(t, 3H, J=7Hz).
4-[2-(2-arninopiridin-6-il)etil]benzoil-2(S)-(4-jodofenil-sulfonilamino)-β-alanin(A-8)
Otopina estera A£7 (200 mg, 0.3213 mmol) i 6N HCL (30 ml) je zagrijavana do 60°C. Nakon -20 h, reakcijska smjesa je ukoncentrirana. Brza kromatografija (silika, 20:20: 1: 1 EtOAc/EtOH/ NH4OH/H2O) dala je kiselinu A-8 kao bijelu krutinu.
TLC Rf = 0.45 (silika, 20:20:1:1 EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (m, 1H), 8.14 (Bs, 1H), 7.81 (d, 2H, J=8Hz), 7.62 (d, 2H, J=8Hz), 7.48 (d, 2H, J=8Hz), 7.27 (m, 3H), 6.34 (d, 1H, J=7Hz), 6.25 (d, 1H, J=8Hz), 5.85 (bs, 2H), 3.89 (bs, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.79 (m, 2H).
4-[2-(2-aminopiridin-6-il)etil)benzoil-2(S)-(4-trimetilstanil-fenilsulfonilamino-β-alanin (A-9)
Otopina jodida A-9 (70 mg, 0.1178 mmol), [(CH3)3Sn]2 (49 μl, 0.2356 mmol), Pd(PPh3)4 (5 mg) i dioksana (7 ml) je zagrijavana do 90°C. Nakon 2 h, reakcijska smjesa je ukoncentrirana i zatim pročišćena preparativnom HPLC (Delta-Pak Cl g 15 uM 100A°, 40 X 100 mm; 95:5 zatim 5:95 H2O/CH3CN) da se dobije trifluoroacetat sol. Sol je otopljena u H2O (10 ml), tretirana saNH4OH (5 kapi) i zatim liofilizirana da se dobije amid A-9 kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (m, 1H), 8.18 (d, 1H, J=8Hz), 7.67 (m, 5H), 7.56 (d, 2H, J=8Hz), 7.29 (d, 2H, J=8Hz), 6.95-7.52 (m, 2H)9 6.45 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 2H).
4-[2-(2-aminopiridin-6-il)etil]benzoil-2(S)-4-125jodo-fenilsulfonilamino-β-alanin (A-10)
Kuglica s jodom (Pierce) je dodana u epruveti 5 mCi Na125I (Amersham, IMS30) i miješan pet minuta na sobnoj temperaturi. Otopina 0.1 mg A-9 u 0.05 mL 10% H2SO4/MeOH je napravljena i odmah dodana u Na125I/epruvetu sa kuglicom s jodom. Nakon miješanja tri minute na sobnoj temperaturi, približno 0.04-0.05 mL NH4OH je dodano tako daje reakcijska smjesa na pH 6-7. Čitava reakcijska smjesa je injektirana u HPLC pročišćavanje [Vydac peptid-protein C-18 koloni, 4.6 X 250 mm, linearni gradijent 10% acetonitrila (0.1% (TFA):H2O (0.1% TFA) u 90% acetonitril (0.1% TFA):H2O (0.1% TFA) u trajanju 30 minuta, 1 mL/min]. Vrijeme retencije A-10 je 17 minuta pod ovim uvjetima. Frakcije s većinskom radioaktivnošću su sakupljene, liofilizirane i razrijeđene sa etanolom da se dobije približno 1 mCi A-10, koji koeluiran na HPLC analizi sa autentičnim uzorkom A-8.
Sljedeći dodatni ali ne-limitirajući primjeri se pripravljaju koristeći postupke opisane gore i uz podatke spektra masa:
Spoj Spoj Naziv MS* Br.
(1) 3(R)-(kvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino) 433
-propionska kiselina;
[image]
(2) 3-(kvinolin-3-il)-3-(7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-heptanoilamino) 461
-propionska kiselina bis(trifluoroacetat);
[image]
(3) 3-(kvinolin-3-il)-3-(6-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)- heksanoilamino) 447
-propionska kiselina;
[image]
(4) 3(S)-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-pent-4 332
-enoička kiselina;
[image]
(5) 2-(3-fluorofeml)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino) 400
-propionska kiselina trifluoroacetat sol;
[image]
(6) 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin 442
-2-ilmetilsulfanil)propionilamino]-propionska kiselina bis(trifluoroacetat);
[image]
(7) 2(S)-(benzenesulfonilamino)-10-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il) 460
-dekanonska kiselina;
[image]
(8) 2(S)-(benzenesulfonilamino)-8-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il) 432
oktanonska kiselina;
[image]
(9) 2(S)-(cikloheksilmetansulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin 466
-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
[image]
(10) 2(S)-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1(S)-ilmetansulfonilamino) 520
-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
[image]
(11) 2(S)-(fenilmetansulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin- 460
2-il)-nonanska kiselina;
[image]
(12) 2(S)-(cikloheksaniulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin 452
-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid;
[image]
(13) 2(S)-(3-benzilureido)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)- 439
nonanska kiselina;
[image]
(14) 2(S)-(benziloksikarbonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il) 440
-nonanska kiselina;
[image]
(15) 2(S)-(fenilacetilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska 424
kiselina;
[image]
(16) 2(S)-(acetilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 348
[image]
(17) 2(S)-(benzoilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 410
[image]
(18) 3-(kvinolin-3-il)-7-[acetil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetil)amino] 461
-heptanska kiselina;
[image]
(19) 3-(kvinolin-3-il)-7-[metansulfonil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetil) 497
amino]-heptanska kiselina;
[image]
(20) 3-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il) 384
-nonanska kiselina bis-(trifluoroacetat);
[image]
(21) 3-(kvinolin-3-il)-7-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]- naftiridin-8-il) 444
-heptanska kiselina bis(hidroklorid);
[image]
(22) 3-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 368
[image]
(23) 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]- naftiridin-2-il) 407
-non-4-enoička kiselina trifluoroacetat;
[image]
(24) 2-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoička 444
kiselina bis(trifluoroacetat);
[image]
*m/e,M+ ili (M+1)+
Spojevi I-XXX čije su strukture prikazane dolje mogu također biti pripravljeni kako je opisano gore i prikazano u Shemama 1-29 koristeći sintetičke Metodologije ili varijacije koje su znane osobama stručnim u sintetičkoj organskoj kemiji:
[image]
[image]
[image]
Instrumentacija: Analitička i preparativna HPLC vrši se koristeći Waters 600E Powerline Multi Solvent Delivery System sa 0.1 mL glavama sa Rheodyne 7125 injektorom i Waters 990 Photodiode Array Detector sa Gilson FC203 Microfraction kolektorom. Analitička i preparativna HPLC, Vydac peptid-protein C-18 kolona, 4.6 X 250 mm koristi se sa C-18 Brownlee modularnom guard kolonom. Acetonitril korišten za HPLC analizu je Fisher Optima grade. HPLC radiodetector korištenje Beckman 170 Radioisotope detector. Vydac C-18 protein i peptid kolone, 3.9 X 250 mm se koriste za analitičku i preparativnu HPLC. Radioactivne otopine su ukoncentrirane koristeći Speedvac vakuumsku centrifugu. Kalibracijske krivulje i kemijske koncentracije su određene koristeći Hewlett Packard Model 8452A UV/Vis Diode Array Spectrophotometer. Primjeri radioaktivnosti su određene u Packard A5530 gama brojaču.
Test procedure korištene za mjerenje αvβ3 i αvβ5 vezivanje i inhibiciju resorpcije kosti spojeva predmetnog izuma su opisani dolje.
TEST RESORPCIJE KOSTI
Kada su osteoklasti uključeni u resorpciju kosti, mogu uzrokovati šupljine u površini kosti na koju djeluju. Stoga, kada se testira spojeve na njihovu sposobnost inhibiranja osteoklasta, korisnije mjerenje sposobnosti osteoklasta da produbljuju resorpcijske šupljine u nazočnosti inhibicijskog spoja.
Uzastopni 200 mikrona debeli presjeci iz 6 mm debele diafize telećeg femura režu se sporom dijamantskom pilom (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II). Odresci kosti se sakupljaju, stavljaju u 10% etanolnu otopinu i hlade do daljnje uporabe.
Prije eksperimenta, odresci telećih kosti se podvrgavaju ultrazvuku dva puta, 20 minuta svaki u H2O. Očišćeni odresci se stavljaju u 96 jažica tako da su na raspolaganju dva kontrolna reda i jedan red za svaku dozu lijeka. Svaki red predstavlja trostruke ili četverostruke kulture. Odresci kosti u 96 jažica su sterilizirane UV radijacijom. Prije inkubacije sa osteoklastima, odresci kosti su hidrirani dodavanjem 0.1 ml ccMEM, pH 6.9 s 5% fetalnim telećim serumom i 1% penicilina/streptomicina.
Duge kosti 7-14 dana starih zečeva (novozelandski bijeli zec) su secirane, meko tkivo je očišćeno i stavljeni su u αMEM s 20 mM HEPES. Kosti su izdrobljene koristeći škare na komade <1 mm i prebačeni u 50 ml tubu u volumenu od 25 ml. Tuba se ručno lagano ljulja 60 ciklusa, tkivo se sedimentira 1 min., i supernatant se uklanja. Dodatnih 25 ml medija se dodaje u tkivo i ponovno ljulja. Drugi supernatant se kombinira sa prvim. Broje se stanice bez eritrocita (tipično ~ 2 X 107 stanica/ml). Otopina stanica koja se sastoji od 5 X 106/ml u aMEM sa 5% fetalnog telećeg seruma, 10 nM 1,25(OH)2D3, i pencilina-streptomicina se pripravlja 200 ml alikvota se dodaje u odreske telećih kostiju (200 mm X 6 mm) i inkubira 2 h na 37°C u vlažnoj 5% CO2 atmosferi. Medij je uklonjen nježno sa mikropipetom i dodaje se svježi medij sa testnim spojevima. Kulture su inkubirane 48 h, i testirane na c-telopeptide (fragmenti a1 lanca tip I kolagena) u Crosslaps culture media (Herlev, Danska).
Odresci telećih kostiju su izloženi osteoklastima 20-24 h i procesirani su na mrlje. Tkivo kulture medija je uklonjeno od svakog odreska kosti. Svaka jažica je isprana sa 200 ml H2O, i odresci kosti su zatim fiksirani 20 minuta u 2.5% glutaraldehidu, 0.1 M kakodilatu, pH 7.4. Nakon fiksiranja, svi preostali stanični otpaci su uklonjeni 2 minutnom ultrasonikacijom u nazočnosti 0.25 M NH4OH praćeno 2X15 min ultrasonikacijom u H2O. Odresci kosti su odmah umrljani 6-8 min sa filtriranim 1% toluidin blue i 1% boraksom.
Nakon što su odresci kosti osušeni, resorpcijske šupljine su izbrojane kod testnih i kontrolnih odrezaka. Resorpcijske šupljine su promatrane pod Microphot Fks (Nikon) fluorescentnim mikroskopom koristeći polarizirajuću Nikon IGS filter kocku. Rezultati testnih doza su uspoređeni sa kontrolnim i rezultirajuće IC50 vrijednosti su određene za sve testirane spojeve.
Prikladnost ekstrapoliranja podataka ovog testa na bolesti sisavaca (uključujući ljude) je podržano u Sato, M., i dr., Journal of Bone and Mineral Research. Vol. 5, Br. 1, pp. 31-40, 1990, koji je ovim inkorporiran po referenci u njegovoj cijelosti. Ovaj članak pokazuje kako su neki bisfosfonati korišteni klinički i pokazali se efikasnim u liječenju Pagetove bolesti, maligne hiperkalcemije, osteolitskih rana u kosti uzrokovanih metastazama, i gubitku koštanog tkiva uzrokovanom imobilizacijom ili nedostatkom seksualnih hormona. Ovi isti bisfosfonati su zatim testirani u resorpcijskom testu šupljina, opisanom gore, da potvrde korelaciju između njihovog poznatog korisnog djelovanja i pozitivnog djelovanja u testu.
EIB TEST
Duong i dr., J. Bone Miner. Res.. 8: S378 (1993), opisuje sistem ekspresije ljudskog integrina αvβ3. Pretpostavlja se da integrin stimulira vezivanje osteoklasta na matriks kosti, budući da antitijela integrina, ili molekula koje sadrže RGD, kao ekistatin (European Publication 382 451), mogu efektivno blokirati resorpciju kosti.
Reakcijska smjesa:
1. 175 pl TBS pufer (50 mM Tris·HCl pH 7.2, 150 mM NaCl, 1% BSA, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2).
2. 25 ml ekstrakta stanica (razrijediti sa 100 mM oktilglukozid pufera da se dobije 2000 cpm/25 μl).
3. 125I-ekistatin (25 μl/50,000 cpm) (vidjeti EP 382 451).
4. 25 μl pufer (totalno vezivanje) ili neobilježeni ekistatin (ne-specifično vezivanje).
Reakcijska smjesa je zatim inkubirana 1 h na sobnoj temp. Nevezani i vezani αvβ3 su odvojeni filtracijom koristeći Skatron Cell Harvester. Filtri (ovlaženi u 1.5% poli-etileneminu 10 min.) su zatim isprani sa puferom za ispiranje (50 mM Tris HCL, ImM CaCl2/MgCl2, pH 7.2). Filter papir je zatim izbrojan u gama brojaču.
SPA TEST
MATERIJALI:
1. Žitne klice aglutinin Scintillation Proksimity Beads (SPA): Amersham
2. Oktilglukopiranozid: Calbiochem
3. HEPES: Calbiochem
4. NaCl: Fisher
5. CaCl2: Fisher
6. MgCl2: SIGMA
7. fenilmetilsulfonilfluorid (PMSF): SIGMA
8. Optiplate: PACKARD
9. Spoj A-10 (specifična aktivnost 500-1000 Ci/mmole)
10. testnispoj
11. Pročišćeni integrinski receptor: αvβ3 je pročišćen od 293 stanice ekspresijom αvβ3 (Duong i dr., J. Bone Min. Res., 8:S378, 1993) po Pytela (Methods in Enzymology, 144:475, 1987)
12. Vezivni pufer: 50 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCl, 1 mM Ca2+/Mg2+, 0.5 mM PMSF
13. 50 mM oktilglukozid u puferu za vezivanje: 50-OG pufer
PROCEDURE:
1. Pretretirani SPA kuglice:
500 mg liofilizirane SPA kuglice su prvo isprane četiri puta sa 200 ml 50-OG pufer i jednom sa 100 ml vezivnog pufera, i zatim ponovno otopljene u 12.5 ml vezivnog pufera.
2. Priprava SPA kuglica i receptorske smjese
U svaku testnu tubu, 2.5 μl (40 mg/ml) tretirane kuglice su otopljene u 97.5 μl vezivnog pufera i 20 ml 50-OG pufera. 5 ml (-30 ng/μl) pročišćenog receptora je dodano u kuglice u otopini, uz miješanje na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smjesa je zatim centrifugirana na 2,500 rpm u Beckman GPR Benchtop centrifugi 10 minuta na 4°C.
Peleti su zatim ponovno otopljeni u 50 μl vezivnog pufera i 25 μl 50-OG pufera.
3. Reakcija
Sljedeći materijali/supstance su sekvencijalno dodani u Optiplate u odgovarajuće jažice:
(i) Receptor/kuglice smjesa (75 |il)
(ii) 25 μl svaki sljedeći: spoj za testiranje, vezivni pufer za totalno vezivanje ili A-8 ne-specifično vezivanje (završna koncentracija 1 μM)
(iii) A-10 u vezivnom puferu (25 μl, završna koncentracija 40 pM)
(iv) Vezivni pufer (125 μl)
(v) Svaka pločica je zatvorena sa zatvaračem pločice PACKARD i inkubiran preko noći uz miješanje na 4°C
4. Pločice su izmjerene koristeći PACKARD TOPCOUNT
5. % inhibicije je izračunato kako slijedi:
A = ukupni zbroj
B = nespecifični zbroj
C = zbroj uzorka % inhibicija - [{(-B)-(C-B)}/(-B)]/(-B) X 100
OCFORM TEST
Osteoblast-slične stanice (1.8 stanice), originalno izolirane iz mišjih lubanja, su ukapane u CORNING 24 pločice sa jažicama u μMEM mediju sa ribo- i deoksiribonukleozidima, 10% fetalnog telećeg seruma i penicilin-streptomicinom. Klica stanica je stavljena 40,000/jažici ujutro. Popodne, stanice koštane srži su pripravljane od šest tjedana starih muških Balb/C miševa kako slijedi:
Miševi su ubijeni, tibije uklonjene i stavljeni u gore opisani medij. Krajevi su odrezani i srž je isprana iz udubljenja u tubu sa 1 mL šilingom sa 27.5 iglom. Srž je otopljena pipetiranjem gore i dolje. Otopina je propuštena kroz >100 mm najlonsko cjedilo za stanice. Rezultirajuća otopina je centrifugirana na 350 X g sedam minuta. Peleti su ponovno otopljeni, i uzorak je razrijeđen u 2% octenoj kiselini do liže crvenih stanica. Preostale stanice su izbrojane u hemocitometru.
Stanice su istokarene i ponovno otopljene na 1 X 106 stanice/mL. 50 μiL je dodano u svaku jažicu 1.8 stanica da se dobije 50,000 stanica/jažici i 1,25-dihidroksi-vitamin D3 (D3) je dodan u svaku jažicu do konačne koncentracije 10 nM. Kulture su inkubirane na 37°C u ovlaženoj, 5% CO2 atmosferi. Nakon 48 h, medij je promjenjen. 72 h nakon dodavanja koštane srži, testni spojevi su dodani sa svježim medijem s ds u četverostrukim jažicama. Spojevi su dodani ponovno nakon 48 h sa svježim medijem koji sadrži D3. Nakon dodatnih 48 h., medij je uklonjen, stanice su fiksirane sa 10% formaldehida u fosfat puferiranjoj slanoj otopini 10 minuta na sobnoj temperaturi, praćeno s 1-2 minute tretiranja sa etanohaceton (1:1) i osušene. Stanice su zatim obojene tartrat-otpornom kiselinom fosfataze kako slijedi:
Stanice su bojene 10-15 minuta na sobnoj temperaturi sa 50 mM acetatnog pufera, pH 5.0 sa 30 mM natrij tartrata, 0.3 mg/mL Fast Red Violet LB Sol i 0.1 mg/mL Naftol KAO -MKS fosfat. Nakon bojenja, pločice su isprane ekstenzivno sa deioniziranom vodom i osušene na zraku. Broj višejezgrenih, pozitivno obojenih stanica je izbrojan u svakoj jažici.
αvβ5 TEST VEZIVANJA
Duong i dr., J. Bone Miner. Res., 11: S290 (1996), opisuje sistem ekspresije ljudskog αvβ5 integrinski receptora.
Materijali:
1. Medij i otopine korišteni u ovom testu su kupljeni od BRL/Gibco, osim BSA i kemikalija od Sigme.
2. Vezivni medij: HBSS sa l mg/ml toplinski-inaktiviranih masnih kiselina slobodnog BSA i 2 mM CaCl2.
3. Glukozaminidaza supstrat otopine: 3.75 mM p-nitrofenil N-acetil-beta-D-glukozaminid, 0.1 M natrij citrat, 0.25% Triton, pH 5.0.
4. Glycine-EDTA razvijena otopina: 50 mM glicina, 5 mM EDTA, pH 10.5.
Metode:
1. Pločice (96 jažica, Nunc Maksi Sorp) su pokrivene preko noći na 4°C sa ljudskim vitronektinom (3 μg/ml) u 50 mM karbonatnom puferu (pH 9/.6), koristeći 100 μl/jažica. Pločice su zatim isprane 2X sa DPBS i blokirani sa 2% BSA u DPBS 2h na sobnoj temperaturi. Nakon dodatnih ispiranja (2X) sa DPBS, pločice su korištene za test vezivanja stanica.
2. 293 (αvβ5) stanice su uzgojene u aMEM mediju u nazočnosti 10% fetalnog telećeg seruma do 90% spajanja. Stanice su zatim odvojene od posuda sa IX Trypsin/EDTA i isprane 3X sa aMEM oslobođenim seruma. Stanice su ponovno otopljene u vezivnom mediju (3 X 105 stanice/ml).
3. Test spojevi su pripravljeni kao serija otopina na 2X koncentracijama i dodani 50 μl/jažici. Otopina stanica je zatim dodana 50 ml/jažici. Pločice su inkubirane na 37°C sa 55 CO2 1 sat da se omogući vezivanje.
4. Nevezane stanice su uklonjene laganim ispiranjem pločica (3X) sa DPBS i zatim su one inkubirane sa supstratom otopine glukozaminidaze (100 μl/jažici), preko noći na sobnoj temperaturi u tami. Da bi se kvantificiranli stanični brojevi, standardna krivulja aktivnosti glukozaminidaze je određena za svaki eksperiment dodavanjem uzoraka stanične otopine direktno u jažice koje sadrže supstrat otopine enzima.
5. Sljedeći dan, reakcija je razvijena dodavanjem 185 μl/jažici glicin/EDTA otopine i očitavanjem absorbancije na 405 nm koristeći Molecular Devices V-Maks čitač pločica. Prosječne vrijednosti absorbancije (4 jažice po testnom uzorku) su izračunate. Zatim, broj vezanih stanica za svaku koncentraciju lijeka je kvantificiran prema standardnoj krivulji stanica koristeći Softmaks program.
PRIMJER FARMACEUTSKE FORMULACIJE
Kao specifična implementacija oralnog sastava, 100 mg svih spojeva predmetnog izuma su formulirani sa dovoljno fino odijeljenom laktozom da se omogući ukupna količina 580 do 590 mg da se napuni veličina O tvrde gel kapsule.
Reprezentativni spojevi predmetnog izuma su testirani i nađeno je da vezuju ljudski αvβ3 integrin. Ovi spojevi općenito imaju IC50 vrijednosti od oko 100 nM u SPA testu.
Reprezentativni spojevi predmetnog izuma su testirani i općenito je nađeno da inhibiraju > 50% vezivanja αvβ5 ekspresijom stanica na pločicama obloženim sa vitronectinom pri koncentracijama oko 1 μM.
Dok je izum opisan i ilustriran u odnosu na izvjesne poželjne implementacije, stručne osobe će znati procjeniti koje izmjene, modifikacije i supstitucije mogu biti napravljene bez napuštanja duha i opsega izuma. Na primjer, efektivne doze različite od poželjnih doza kako je gore opisano mogu biti primjenjivane kao posljedica varijacija u odgovoru sisavca koji se liječi, ozbiljnosti bolesti, ili drugih indikacija spojeva izuma opisanog gore. Također, specifični farmakološki odgovori zabilježeni mogu varirati prema i ovisno o specifičnom aktivnom spoju odabranom ili prema tome ima li nazočnih farmaceutskih nosača, kao i ovisno o tipu formulacije i načinu davanja, i takve očekivane varijacije ili razlike u rezultatima se smatraju u skladu s ciljevima i praksom predmetnog izuma. Podrazumijeva se, stoga, daje izum ograničen samo opsegom zahtjeva koji slijede i takvi zahtjevi mogu biti tumačeni onoliko široko koliko je to razumno.

Claims (40)

1. Spoj formule, [image] naznačen time, da je X odabran od grupe koja se sastoji od [image] 5- ili 6-članog monocikličkog aromatskog ili nearomatskog sistema prstena sa 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana od grupe koja se sastoji od N, O, i S gdje su dušikovi atomi u prstenu nesupstituirani ili supstituirani s jednim R1 supstituentom a ugljikovi atomi u prstenu su nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili dva R1 supstituenta, i 9- do 14-članog policikličkog sistema prstena, gdje su jedan ili više prstena aromatski, i gdje policiklički sistem prstenova ima 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana od grupe koja se sastoji od N, O, i S gdje su dušikovi atomi u prstenu nesupstituirani ili supstituirani s jednim R1 supstituentom a ugljikovi atomi u prstenu su nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili dva R1 supstituenta; Y je odabran od grupe koja se sastoji od -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, -(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-, i -(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, naznačena time, daje svaki metilen (CH2) ugljikov atom u Y, osim u R4, može biti supstituiran s jedan ili dva R3 supstituenta; Z je odabran od grupe koja se sastoji od [image] -CH2CH2-, i -CH=CH-, gdje bilo koji ugljikov atom može biti supstituiran s jedan ili dva R3 supstituenta; R1 i R2 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od vodik, halogen, C1-10 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloheteroalkil, C3-8 cikloalkil C1-6 alkil, C3-8 cikloheteroalkil C1-6 alkil, aril, aril C1-8 alkil, amino, aminoC1-8 alkil, C1-3 acilamino, C1-3 acilamino C1-8 alkil, (C1-6 alkil)p amino, (C1-6 alkil)p amino C1-8 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksi C1-8 alkil, hidroksikarbonil, hidroksikarbonil C1-6 alkil, C1-3 alkoksikarbonil, C1-3 alkoksikarbonil C1-6 alkil, hidroksikarbonil-C1-6 alkiloksi, hidroksi, hidroksi C1-6alkil, C1-6 alkiloksi-C1-6 alkil, nitro, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, C1-8 alkil-S(O)p, (C1-8 alkil)p aminokarbonil, C1-8 alkiloksikarbonilamino, (C1-8alkil)p aminokarboniloksi, (aril C1-8 alkil)p amino, (aril)p amino, aril C1-8 alkilsulfonilamino, i C1-8 alkilsulfonilamino; ili dva R1 supstituenta, kada su na istom ugljikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije karbonil grupe; svaki R3 je neovisno odabran od grupe koja se sastoji od vodik, aril, C1-10alkil, aril-(CH2)pO-(CH2)s-, aril-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aril-(CH2)rC(O)-N(R4)-(CH2)s-, aril-(CH2)rN(R4)-C(O)-(CH2)s-, aril-(CH2)rN(R4)-(CH2)s-, halogen, hidroksil, okso, trifluorometil, C1-8 alkilkarbonilamino, aril C1-5 alkoksi, C1-5 alkoksikarbonil, (C1-8 alkil)p aminokarbonil, C1-6 alkilkarboniloksi, C3-8 cikloalkil, (C1-6 alkil)p amino, amino C1-6 alkil, arilaminokarbonil, aril C1-5 alkilaminokarbonil, aminokarbonil, aminokarbonil C1-6 alkil, hidroksikarbonil, hidroksikarbonil C1-6 alkil, HC≡C-(CH2)t-, C1-6 alkil-C≡C-(CH2)t-, C3-7 cikloalkil-C≡C-(CH2)t-, aril-C≡C-(CH2)t-, C1-6alkilaril-C≡C-(CH2)t-, CH2=CH-(CH2)t-, C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-, C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-, aril-CH=CH-(CH2)t-, C1-6 alkilaril-CH=CH-(CH2)t-, C1-6alkil-SO2-(CH2)t-, C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-, C1-6 alkoksi, aril C1-6 alkoksi, aril C1-6 alkil, (C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil, (aril)p amino, (aril)p amino C1-6alkil, (aril C1-6 alkil)p amino, (aril C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil, arilkarboniloksi, aril C1-6 alkilkarboniloksi, (C1-6 alkil)p aminokarboniloksi, C1-8 alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil, arilsulfonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkilsulfonilamino, aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-6 alkil, C1-8 alkoksikarbonilamino, C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil, ariloksikarbonilamino C1-8 alkil, aril C1-8 alkoksikarbonilamino, aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil, C1-8 alkilkarbonilamino, C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil, arilkarbonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkilkarbonilamino, aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil, aminokarbonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, (aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, aminosulfonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, (aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, (aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, arilsulfonil C1-6 alkil, aril C1-6 alkilsulfonil, aril C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6alkilkarbonil C1-6 alkil, arilkarbonil C1-6 alkil, aril C1-8 alkilkarbonil, aril C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil, C1-6 alkiltiokarbonilamino, C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil, ariltiokarbonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkiltiokarbonilamino, aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6alkil, (C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil, (aril)p aminokarbonil C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonil, i (aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil; ili dva R3 supstituenta, kada su na istom ugljikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se dobije karbonil grupa ili ciklopropil grupa, gdje je svaka alkil grupa R3 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, i pod uvjetom daje svaki R3 odabran tako da u rezultirajućem spoju ugljikov atom, ili atomi na koji su R3 vezani, je sam vezan na najviše jedan heteroatom; svaki R4 je neovisno odabran od grupe koja se sastoji od vodik, aril, aminokarbonil, C3-8 cikloalkil, amino C1-6 alkil, (aril)p aminokarbonil, (aril C1-5 alkil)p aminokarbonil, hidroksikarbonil C1-6 alkil, C1-8 alkil, aril C1-6 alkil, (C1-6 alkil)p amino C2-6 alkil, (aril C1-6 alkil)p amino C2-6 alkil, C1-8 alkilsulfonil, C1-8 alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aril C1-8 alkoksikarbonil, C1-8 alkilkarbonil, arilkarbonil, aril C1-6 alkilkarbonil, (C1-8 alkil)p aminokarbonil, aminosulfonil, C1-8 alkilaminosulfonil, (aril)p aminosulfonil, (aril C1-8 alkil)p aminosulfonil, arilsulfonil, arilC1-6 alkilsulfonil, C1-6 alkiltiokarbonil, ariltiokarbonil, i aril C1-6 alkiltiokarbonil, gdje je bilo koja alkil grupa R4 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta; R5 i R6 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od vodik, C1-10 alkil, aril, aril-(CH2)r-O-(CH2)s-, aril-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aril-(CH2)rN(R4)-C(OHCH2)s-, aril-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, halogen, hidroksil, C1-8 alkilkarbonilamino, aril C1-5 alkoksi, C1-5 alkoksikarbonil, (C1-8 alkil)p aminokarbonil, C1-6 alkilkarboniloksi, C3-8 cikloalkil, (C1-6 alkil)p amino, amino C1-6 alkil, arilaminokarbonil, aril C1-5 alkilaminokarbonil, aminokarbonil, aminokarbonil C1-6 alkil, hidroksikarbonil, hidroksikarbonil C1-6 alkil, HC≡C-(CH2)t-, C1-6 alkil-C≡C-(CH2)t-, C3-7 cikloalkil-C≡C-(CH2)t-, aril-C≡C-(CH2)t-, C1-6 alkilaril-C≡C-(CH2)t-, CH2=CH-(CH2)t-, C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-, C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-, aril-CH=CH-(CH2)t-, C1-6 alkilaril-CH=CH-(CH2)t-, C1-6alkil-SO2-(CH2)t-, C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-, C1-6 alkoksi, aril C1-6 alkoksi, aril C1-6 alkil, (C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil, (aril)p amino, (aril)p amino C1-6 alkil, (aril C1-6 alkil)p amino, (aril C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil, arilkarboniloksi, aril C1-6 alkilkarboniloksi, (C1-6 alkil)p aminokarboniloksi, C1-8 alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil, arilsulfonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkilsulfonilamino, aril C1-8 alkilsulfonilamino C1-8 alkil, C1-8 alkoksikarbonilamino, C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil, ariloksikarbonilamino C1-8 alkil, aril C1-8alkoksikarbonilamino, aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil, C1-8 alkilkarbonilamino, C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil, arilkarbonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkilkarbonilamino, aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil, aminokarbonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6alkil, (aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (aril C1-8alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, aminosulfonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, (aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, (aril C1-8alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, C1-6alkilsulfonil, C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil, arilsulfonil C1-6 alkil, aril C1-6 alkilsulfonil, aril C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil, arilkarbonil C1-6 alkil, aril C1-6 alkilkarbonil, aril C1-6alkilkarbonil C1-6 alkil, C1-6 alkiltiokarbonilamino, C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil, ariltiokarbonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkiltiokarbonilamino, aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil, (aril)p aminokarbonil C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonil, i (aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil; ili R5 i R6 su uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da se formira karbonil grupa, gdje je bilo koja alkil grupa R5 ili R6 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, i pod uvjetom da su R5 i R6 odabrani tako da u rezultirajućem spoju ugljikov atom na koji su R5 i R6 vezani, je i sam vezan na najviše jedan heteroatom; R7 i R8 su svaki neovisno odabrani od grupe koja se sastoji od vodik, C1-10 alkil, aril, aril-(CH2)rO-(CH2)s-, aril-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aril-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aril-(CH2)r-N(R4).(CH2)s-, halogen, hidroksil, C1-8 alkilkarbonilamino, aril C1-5 alkoksi, C1-5 alkoksikarbonil, (C1-8 alkil)p aminokarbonil, C1-6 alkilkarboniloksi, C3-8 cikloalkil, (C1-6 alkil)p amino, amino C1-6 alkil, arilaminokarbonil, aril C1-5 alkilaminokarbonil, aminokarbonil, aminokarbonil C1-6 alkil, hidroksikarbonil, hidroksikarbonil C1-6 alkil, HC≡C-(CH2)t-, C1-6 alkil-C≡C-(CH2)t-, C3-7 cikloalkil-C≡C-(CH2)t-, aril-C≡C-(CH2)t-, C1-6 alkilaril-C≡C-(CH2)t-, CH2=CH-(CH2)t-, C1-6 alkil-CH=CH-(CH2)t-, C3-7 cikloalkil-CH=CH-(CH2)t-, aril-CH=CH-(CH2)t-, C1-6 alkilaril-CH=CH-(CH2)t-, C1-6 alkil-SO2-(CH2)t-, C1-6 alkilaril-SO2-(CH2)t-, C1-6 alkoksi, aril C1-6 alkoksi, arilC1-6 alkil, (C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil, (aril)p amino, (aril)p amino C1-6 alkil, (aril C1-6 alkil)p amino, (aril C1-6 alkil)p amino C1-6 alkil, arilkarboniloksi, aril C1-6 alkilkarboniloksi, (C1-6 alkil)p aminokarboniloksi, C1-8 alkilsulfonilamino, arilkarbonilamino, arilsulfonilamino, C1-8 alkilsulfonilamino C1-8 alkil, arilsulfonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkilsulfonilamino, aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-6 alkil, C1-8 alkoksikarbonilamino, C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil, ariloksikarbonilamino C1-8 alkil, aril C1-8 alkoksikarbonilamino, aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil, C1-8alkilkarbonilamino C1-6 alkil, arilkarbonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkilkarbonilamino, aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil, aminokarbonilamino C1-6 alkil, arilaminokarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, (aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, aminosulfonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, (aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, (aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, C1-6 alkilsulfonil, C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil, arilsulfonil C1-6 alkil, aril C1-6 alkilsulfonil, aril C1-6 alkilsulfonil C1-6 alkil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil, arilkarbonil C1-6 alkil, aril C1-6 alkilkarbonil, aril C1-6 alkilkarbonil C1-6 alkil, C1-6 alkiltiokarbonilamino, C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil, ariltiokarbonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkiltiokarbonilamino, aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil, (aril)p aminokarbonil C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonil, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonil C1-6 alkil, i C7-20 policiklil C0-8 alkilsulfonilamino, gdje je bilo koja alkil grupa R7 i R8 nesupstituirana ili supstituirana s jednim do tri R1 supstituenta, i pod uvjetom da su R7 i R8 odabrani tako da u rezultirajućem spoju ugljikov atom, na koji su R7 i R8 vezani, je i sam vezan na najviše jedan heteroatom; R9 je odabran od grupe koja se sastoji od vodik, C1-8 alkil, aril, aril C1-8 alkil, C1-8 alkilkarboniloksi C1-4 alkil, aril C1-8 alkilkarboniloksi C1-4 alkil, C1-8 alkilaminokarbonilmetilen, i C1-8 dialkilaminokarbonilmetilen; gdje je svaki m neovisno cijeli broj od 0 do 6; svaki n neovisno cijeli broj od 0 do 6; svaki p neovisno cijeli broj od 0 do 2; svaki r neovisno cijeli broj od 1 do 3; svaki s neovisno cijeli broj od 0 do 3; i svaki t neovisno cijeli broj od 0 do 3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da je X 6-člani monociklički aromatski sistem prstena sa 1 ili 2 dušikova atoma, gdje je svaki ugljikov atom u prstenu nesupstituiran ili supstituiran s jednim R1 supstituentom, ili 9- do 14-člani policiklički sistem prstena, gdje su jedan ili više prstena aromatski, i gdje policiklički sistem prstena ima 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana od grupe koja se sastoji od N, O, i S, i gdje su dušikovi atomi u prstenu nesupstituirani ili supstituirani s jednim R1 supstituentom i ugljikovi atomi u prstenu su nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili dva R1 supstituenta.
3. Spoj iz Zahtjeva 2, naznačen time, daje X je odabran od grupe koja se sastoji od [image] i R1 je kako je definiran u Zahtjevu 1 gore.
4. Spoj iz Zahtjeva 3, naznačen time, da je X [image] i R1 je kako je definiran u Zahtjevu 1 gore.
5. Spoj iz Zahtjeva 3, naznačen time, da je Y je odabran od grupe koja se sastoji od -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,i -(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-, gdje bilo koji metilen (CH2) ugljikov atom u Y, osim onog u R4, može biti supstituiran s jedan ili dva R3 supstituenta; i Z je odabran od grupe koja se sastoji od [image] -CH2CH2-, i -CH=CH-, gdje svaki ugljikov atom može biti supstituirani s jedan ili dva R3 supstituenta.
6. Spoj iz Zahtjeva 5, naznačen time, daje Y je odabran od grupe koja se sastoji od (CH2)m, (CH2)m-S-(CH2)n, i (CH2)m-NR4-(CH2)n, gdje bilo koji metilen (CH2) ugljikov atom u Y, osim onog u R4, može biti supstituiran s jedan ili dva R3 supstituenta; i Z je odabran od grupe koja se sastoji od [image] -CH2CH2-, gdje svaki ugljikov atom može biti supstituirani s jedan ili dva R3 supstituenta.
7. Spoj iz Zahtjeva 6, naznačen time, da svaki R3 je neovisno odabran od grupe koja se sastoji od vodik, fluoro, trifluorometil, aril, C1-8 alkil, arilC1-6alkil, hidroksil, okso, arilaminokarbonil, aril C1-5 alkilaminokarbonil, aminokarbonil, i aminokarbonil C1-6 alkil; i svaki R4 je neovisno odabran od grupe koja se sastoji od vodik, aril, C3-8 cikloalkil, C1-8 alkil, C1-8 alkilkarbonil, arilkarbonil, C1-6 alkilsulfonil, arilsulfonil, aril C1-6 alkilsulfonil, aril C1-6 alkilkarbonil, C1-8 alkilaminokarbonil, aril C1-5 alkilaminokarbonil, aril C1-8 alkoksikarbonil, i C1-8 alkoksikarbonil.
8. Spoj iz Zahtjeva 7, naznačen time, da su R6, R7, i R8 svaki vodik, a R5 je odabran od grupe koja se sastoji od vodik, aril, C1-8 alkil, aril-C≡C-(CH2)t-, aril C1-6 alkil, CH2=CH-(CH2)t-, i HC≡C-(CH2)t-.
9. Spoj iz Zahtjeva 8, naznačen time, da je R9 je odabran od grupe koja se sastoji od vodik, metil, i etil.
10. Spoj iz Zahtjeva 9, naznačen time, da je R9 vodik.
11. Spoj iz Zahtjeva 7, naznačen time, da su R5, R6, i R8 svaki vodik i R7 je odabran od grupe koja se sastoji od vodik, aril, C1-8 alkilkarbonilamino, C1-8 alkilsulfonilamino, arilkarbonilamino, arilsulfonilamino, C1-8 alkilsulfonilamino C1-6 alkil, arilsulfonilamino C1-5 alkil, aril C1-6 alkilsulfonilamino, aril C1-6 alkilsulfonilamino C1-6 alkil, C1-8alkoksikarbonilamino, C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil, ariloksikarbonilamino C1-8 alkil, aril C1-8 alkoksikarbonilamino, aril C1-8 alkoksikarbonilamino C1-8 alkil, C1-8 alkilkarbonilamino C1-6 alkil, arilkarbonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkilkarbonilamino, aril C1-6 alkilkarbonilamino C1-6 alkil, aminokarbonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, (aril)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, arilaminokarbonilamino, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino C1-6 alkil, aminosulfonilamino C1-6 alkil, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, (aril)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, (aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, (aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino C1-6 alkil, C1-6 alkiltiokarbonilamino, C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6alkil, ariltiokarbonilamino C1-6 alkil, aril C1-6 alkiltiokarbonilamino, aril C1-6 alkiltiokarbonilamino C1-6 alkil, i C7-20 policiklil C0-8 alkilsulfonilamino.
12. Spoj iz Zahtjeva 11, naznačen time, da su R5, R6, i R8 svaki vodik i R7 je odabran od grupe koja se sastoji od vodik, aril, C1-8 alkilkarbonilamino, aril C1-6 alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, C1-8 alkilsulfonilamino, aril C1-6 alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-8 alkoksikarbonilamino, aril C1-8 alkoksikarbonilamino, arilaminokarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (aril C1-8 alkil)p aminokarbonilamino, (C1-8 alkil)p aminosulfonilamino, i (aril C1-8 alkil)p aminosulfonilamino.
13. Spoj iz Zahtjeva 12, naznačen time, da je R9 je odabran od grupe koja se sastoji od vodik, metil, i etil.
14. Spoj iz Zahtjeva 13, naznačen time, da je R9vodik.
15. Spoj iz Zahtjeva 7, naznačen time, da je odabran od grupe koja se sastoji od: 3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 3(S)-(piridin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 3(S)-(5,6,7,8-tetrahidrokvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)pentanoilamino)-propionska kiselina (trifluoroacetat); 2(S)-benznensulfonilamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat; 3(S)-(kvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)pentanoilamino)-propionska kiselina; 3(R)-(kvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)pentanoilamino)-propionska kiselina; 3-(kvinolin-3-il)-3-(7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)heptanoilamino)-propionska kiselina bis(trifluoroacetat); 3-(kvinolin-3-il)-3-(6-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)heksanoilamino)-propionska kiselina; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilamino)-butinilamino)-propionska kiselina bis(trifluoroacetat); 3(S)-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-pent-4-enoička kiselina; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 2-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat sol; 3(S)-(benzo[1,3]dioksol-5-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 3(S)-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propionska kiselina; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-{propil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino}-acetilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-{fentil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino}-acetilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3(S)-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-pent-4-inoilamino}-propionska kiselina; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3(S)-(3-fluorofenil)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propionska kiselina bis(trifluoroacetat); 3(S)-(3-fluoro-4-fenil-fenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat; 2(S)-(2-tienilsulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-metil-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propionska kiselina; 3(S)-(3-fluorofenil)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etilamino]-acetilamino}-propionska kiselina; 3(S)-(3-fluorofenil)-3{[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-ureido}-propionska kiselina; 2(S)-(metansulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(R ili S), 9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino]-propionska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(S ili R), 9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino]-propionska kiselina; 3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]propionska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetilsulfanil)propionilamino]-propionska kiselina bis (trifluoroacetat); 3-(kvinolin-3-il)-7-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetil)amino]-heptanska kiselina; 3-(kvinolin-3-il)-7-[acetil-(5,67,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetil)amino]-heptanska kiselina; 3-(kvinolin-3-il)-7-[metansulfonil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilmetil)amino]-heptanska kiselina; 3-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-pentanoilamino]-3(S)-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina; 9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 2-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoička kiselina bis(trifluoroacetat); 2(S)-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 2(R)-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 2(S)-(benzenesulfonilamino)-10-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-dekanonska kiselina; 2(S)-(benzenesulfonilamino)-8-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-oktanonska kiselina; 2(S)-(cilkloheksilmetansulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid; 2(S)-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1(S)-ilmetansulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid; 2(S)-(fenilmetansulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 2(S)-(cikloheksaniulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid; 2(S)-(butan-1-sulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid; 2(S)-(3-benzilureido)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 2(S)-(benziloksikarbonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 2(S)-(fenilacetilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 2(S)-(acetilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 2(S)-(benzoilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il]hnonanska kiselina; 3(S)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(kvinolin-3-il)-7-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]-naftiridin-8-il)-heptanska kiselina bis (hidroklorid); 6-okso-3-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(N-okso-kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(fenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[l,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoička kiselina trifluoroacetat; 3-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(2,3-dihidro-furo[2,3-b] piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-5-okso-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(6-metoksi-piridin-3-il)-5-okso-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-5-okso-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina trifluoroacetat; 3(R)-(pirimidin-5-i1)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina trifluoroacetat; 3(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina trifluoroacetat; 3-(2-metil-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro- [l58]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2-metil-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2-metil-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-241)-nonanska kiselina; 3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska hidroklorid; 3(R)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid; 3(S)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid; 3-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina bis-(trifluoroacetat); i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Spoj iz Zahtjeva 15, naznačen time, daje odabran od grupe koja se sastoji od: 3(S)-(piridin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 2(S)-benzensulfonilamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat; 3(S)-(kvinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 3(R)-(kvinolin-341)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina; 2(S)-(2-tienilsulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propionska kiselina trifluoroacetat; 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(R ili S),9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino]-propionska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(S ili R),9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionilamino]-propionska kiselina; 3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]propionska kiselina; 3-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-pentanoilamino]-3(S)-(kvinolin-3-il)-propionska kiselina; 2-(benzenesulfonilamino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoička kiselina bis(trifluoroacetat); i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Spoj iz Zahtjeva 15, naznačen time, daje odabran od grupe koja se sastoji od: 3(R)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(kvinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(furo[2,3b] piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2,3-dihidro-furo [2,3-b] piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrabidro- [1,8] naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(6-metoksi-piridin-3-il)-5-okso-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(6-metoksi-piridin-3-il)-5-okso-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2-metil-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2-metil-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(S)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina; 3(R)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid; 3(S)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanska kiselina hidroklorid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži spoj prema Zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
19. Farmaceutski sastav, naznačen time, da se pripravlja kombinacijom spoja iz Zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
20. Postupak priprave farmaceutskog sastava, naznačen time, da sadrži kombinaciju spoja iz Zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
21. Sastav iz Zahtjeva 18, naznačen time, da sadrži aktivni sastojak odabran od grupe koja se sastoji od a) organskog bisfosfonata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estera, b) modulatora receptora estrogena, c) citotoksičkog/antiproliferativnog agensa, d) matričnog inhibitora metaloproteinaze, e) inhibitora epidermalno-deriviranih, fibroblast-deriviranih, ili platelet-deriviranih faktora rasta, f) inhibitora VEGF, g) inhibitora Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, ili Tie-1, h) katepsin K inhibitora, i i) inhibitora prenilacije, kao što je inhibitor farnesil transferaze ili inhibitor geranilgeranil transferaze ili dvojni inhibitor farnesil/geranilgeranil transferaze; i njihove smjese.
22. Sastav iz Zahtjeva 21, naznačen time, da je spomenuti aktivni sastojak odabran od grupe koja se sastoji od a) organskog bisfosfonata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estera, b) modulatora receptora estrogena, i c) katepsin K inhibitor; i njihovih smjesa.
23. Sastav iz Zahtjeva 22, naznačen time, da organski bisfosfonat ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili ester jest alendronat mononatrij trihidrat.
24. Sastav iz Zahtjeva 21 , naznačen time, daje aktivni sastojak odabran od grupe koja se sastoji od a) citotoksični/antiproliferacijski agens, b) matrični inhibitor metaloproteinaze, c) inhibitor faktora rasta epidermalno-deriviran, fibroblast-deriviran, ili platel-deriviran, d) inhibitor VEGF, e) inhibitor Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, ili Tie-1, i f) katepsin K inhibitor; i njihove smjese.
25. Metoda poticanja antagoniziranja integrinskih receptora u sisavaca, kojima je to potrebno, naznačena time, da se daju sisavcima terapeutski efektivne količine spoja prema Zahtjevu 1.
26. Metoda iz Zahtjeva 25, naznačena time, daje efekt antagoniziranja integrinskih receptora αvβ3 antagonizirajući efekt.
27. Metoda iz Zahtjeva 26, naznačena time, daje efekt antagoniziranj a αvβ3 odabran od grupe koja se sastoji od inhibicije resorpcije kosti, restenoze, angiogeneze, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, upala, virusnih oboljenja, rasta tumora, i metastaza.
28. Metoda iz Zahtjeva 27, naznačena time, daje efekt antagoniziranj a αvβ3 inhibicija resorpcije kosti.
29. Metoda iz Zahtjeva 25, naznačena time, daje efekt antagoniziranj a integrinskih receptora αvβ5 antagonizirajući efekt.
30. Metoda iz Zahtjeva 29, naznačena time, daje efekt antagoniziranj a αvβ5 odabran od grupe koja se sastoji od inhibicije restenoze, angiogeneze, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, upala, rasta tumora, i metastaza.
31. Metoda iz Zahtjeva 25, naznačena time, daje efekt antagoniziranj a integrinskih receptora efekt dvojnog antagoniziranj a αvβ3/αvβ5.
32. Metoda iz Zahtjeva 31, naznačena time, da je efekt dvojnog antagoniziranja αvβ3/αvβ5 odabran od grupe koja se sastoji od inhibicije resorpcije kosti, restenoze, angiogeneze, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije, upala, virusnih oboljenja, rasta tumora, i metastaza.
33. Metoda iz Zahtjeva 25, naznačena time, daje efekt antagoniziranja integrinskih receptora αvβ6 antagonizirajući efekt.
34. Metoda iz Zahtjeva 33, naznačena time, daje efekt antagoniziranja αvβ6 odabran od grupe koja se sastoji od angiogeneze, upala, i liječenja rana.
35. Metoda poticanja efekta antagoniziranja integrinskih receptora u sisavaca, kojima je to potrebno, naznačen time, da se daje sisavcu terapeutski efektivna količina sastava iz Zahtjeva 18.
36. Metoda liječenja ili prevencije stanja nastalih antagoniziranjem integrinskih receptora u sisavaca, kojima je to potrebno, naznačena time, da se daje sisavcu terapeutski efektivna količina sastava iz Zahtjeva 18.
37. Metoda za inhibiciju resorpcije kosti u sisavaca, kojima je to potrebno, naznačena time, da se daje sisavcu terapeutski efektivna količina sastava iz Zahtjeva 18
38. Metoda za inhibiciju resorpcije kosti u sisavaca, kojima je to potrebno, naznačena time, da se daje sisavcu terapeutski efektivna količina sastava iz Zahtjeva 22.
39. Metoda liječenja rasta tumora u sisavaca, kojima je to potrebno, naznačena time, da se daje sisavcu terapeutski efektivna količina sastava iz Zahtjeva 24
40. Metoda liječenje rasta tumora u sisavaca, kojima je to potrebno, naznačena time, da se daje sisavcu terapeutski efektivna količina sastava iz Zahtjeva l u kombinaciji sa radijacijskom terapijom.
HR20000401A 1997-12-17 2000-06-16 Integrin receptor antagonists HRP20000401A2 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6989997P 1997-12-17 1997-12-17
GBGB9807382.8A GB9807382D0 (en) 1998-04-06 1998-04-06 Vitronectin receptor antagonists
US8320998P 1998-04-27 1998-04-27
GBGB9811295.6A GB9811295D0 (en) 1998-05-26 1998-05-26 Vitronectin receptor antagonists
US9262298P 1998-07-13 1998-07-13
PCT/US1998/026484 WO1999031061A1 (en) 1997-12-17 1998-12-14 Integrin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000401A2 true HRP20000401A2 (en) 2001-12-31

Family

ID=27517453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000401A HRP20000401A2 (en) 1997-12-17 2000-06-16 Integrin receptor antagonists

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1040098B1 (hr)
JP (1) JP3585839B2 (hr)
KR (1) KR20010033248A (hr)
CN (1) CN1284944A (hr)
AT (1) ATE294163T1 (hr)
AU (1) AU739811B2 (hr)
BG (1) BG104605A (hr)
BR (1) BR9813769A (hr)
CA (1) CA2315220C (hr)
DE (1) DE69829996T2 (hr)
EA (1) EA002822B1 (hr)
EE (1) EE200000362A (hr)
ES (1) ES2241192T3 (hr)
GE (1) GEP20032921B (hr)
HR (1) HRP20000401A2 (hr)
HU (1) HUP0100397A3 (hr)
ID (1) ID24955A (hr)
IL (1) IL136495A0 (hr)
IS (1) IS5521A (hr)
NO (1) NO20003114L (hr)
NZ (1) NZ504893A (hr)
PL (1) PL341215A1 (hr)
SK (1) SK9192000A3 (hr)
TR (1) TR200002557T2 (hr)
WO (1) WO1999031061A1 (hr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
KR20010087125A (ko) * 1998-04-16 2001-09-15 데이비드 비. 맥윌리암스 인테그린 수용체에 대한 인테그린의 결합을 억제하는 화합물
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU748621B2 (en) * 1998-08-13 2002-06-06 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
BR0011108A (pt) 1999-06-02 2002-03-19 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, processos de eliciar um efeito antagonizante do receptor da integrina, de tratamento ou prevenção da osteoporose, de tratamento ou prevenção de uma condição mediada por antagonismo de um receptor de integrina, de inibição da reabsorção óssea em um mamìfero em necessidade do mesmo, e de tratamento do desenvolvimento tumoral
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
JP2003510360A (ja) * 1999-10-04 2003-03-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
WO2001024828A2 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Basf Aktiengesellschaft MODULATORS OF CYTOKINE MEDIATED SIGNALLING PATHWAYS AND INTEGRIN αVβ3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR COMBINATION THERAPY
US6407241B1 (en) 1999-11-08 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists
GB2356630A (en) 1999-11-10 2001-05-30 Merck & Co Inc Intermediates used in the preparation of tetrahydronaphthyridine
ATE258177T1 (de) 1999-11-23 2004-02-15 Merck & Co Inc Verfahren für die herstellung und zwischenprodukte von tetrahydro-(1,8)- naphthyridin
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
AU780988B2 (en) 2000-01-24 2005-04-28 Merck & Co., Inc. Alpha V integrin receptor antagonists
JP2003531141A (ja) 2000-04-17 2003-10-21 セルテック アール アンド ディ リミテッド エナミン誘導体
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
WO2002004426A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001290772A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Merck And Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
US6444680B1 (en) 2000-11-30 2002-09-03 Merck & Co., Inc. Amine salts of an integrin receptor antagonist
US6764842B2 (en) 2001-03-28 2004-07-20 Merck & Co., Inc. Enantioselective bioreduction for the preparation of integrin receptor antagonist intermediates
KR100861466B1 (ko) 2001-04-24 2008-10-02 메르크 파텐트 게엠베하 항혈관형성제 및 ＴＮＦα를 이용한 병용 요법
PE20030120A1 (es) * 2001-06-19 2003-02-12 Merck & Co Inc Sal amina de un antagonista de receptor de integrin
US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
GB0420424D0 (en) * 2004-09-14 2004-10-20 Ionix Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compounds
JP2009523813A (ja) 2006-01-18 2009-06-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するためにインテグリンのリガンドを使用する特異的な治療法
KR20090108713A (ko) 2007-01-18 2009-10-16 메르크 파텐트 게엠베하 인테그린 리간드를 사용하는 암치료용 특이적 요법 및 의약
WO2009114776A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Visen Medical, Inc. Integrin targeting agents and methods of using same
NZ597339A (en) 2009-05-25 2013-10-25 Merck Patent Gmbh Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
MX2012005994A (es) * 2009-12-04 2012-08-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de 2-piridona.
US8901144B2 (en) 2013-02-07 2014-12-02 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives
CA2899321C (en) * 2013-02-07 2021-03-09 Ben C. Askew Fluorinated .alpha..nu.integrin antagonists
GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
PT3050878T (pt) 2013-09-24 2021-12-02 Fujifilm Corp Novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal
WO2015059668A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
GB201417002D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201417094D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417018D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417011D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CA2976634C (en) 2015-02-19 2023-10-17 Scifluor Life Sciences, Inc Fluorinated tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid derivatives and uses thereof
US9802917B2 (en) 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
RU2720989C2 (ru) * 2015-03-25 2020-05-15 Фуджифилм Корпорэйшн Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения
GB201604680D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
JP2019524702A (ja) * 2016-07-05 2019-09-05 ザ ロックフェラー ユニバーシティー テトラヒドロナフチルリジンペンタンアミドインテグリンアンタゴニスト
WO2018049068A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Pliant Therapeutics, Inc. N-acyl amino acid compounds and methods of use
PL3660004T3 (pl) 2016-10-11 2023-10-02 Arvinas Operations, Inc. Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego
MA47692A (fr) 2017-02-28 2020-01-08 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
CA3054604A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin
CR20200452A (es) * 2018-03-07 2020-11-19 Pliant Therapeutics Inc Compuestos de aminoacidos y métodos de uso
SG11202009734VA (en) * 2018-04-27 2020-11-27 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Integrin targeting ligands and uses thereof
TW202010492A (zh) 2018-06-27 2020-03-16 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
AU2019327475A1 (en) 2018-08-29 2021-03-11 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING αV β6 INTEGRIN
AR116036A1 (es) * 2018-08-29 2021-03-25 Morphic Therapeutic Inc DERIVADOS DE NAFTIRIDINA COMO INHIBIDORES DE INTEGRINA avb6
WO2020047207A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutics, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
CA3136745A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Pliant Therapeutics, Inc. Dosage forms and regimens for amino acid compounds
EP4077309A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN114507202B (zh) * 2022-01-26 2023-10-03 海南大学 一种桑辛素类化合物及其制备方法与应用
GB202209228D0 (en) 2022-06-23 2022-08-10 Univ Strathclyde Modified amino acids and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843798A (en) * 1973-03-12 1974-10-22 Stanley Drug Products Inc Methods and compositions for inducing resistance to bacterial infections
FR2466252A2 (fr) * 1979-10-03 1981-04-10 Clin Midy Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine
US5025025A (en) * 1989-06-28 1991-06-18 Ciba-Geigy Corporation (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
FR2658511B1 (fr) * 1990-02-16 1992-06-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
AU1748792A (en) * 1991-04-04 1992-11-02 Upjohn Company, The Phosphorus containing compounds as inhibitors of retroviruses
US5352667A (en) * 1991-11-22 1994-10-04 Ofer Lider Non-peptidic surrogates of the Arg-Gly-Asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
US5252591A (en) * 1992-08-14 1993-10-12 G. D. Searle & Company Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ277206A (en) * 1993-12-06 1997-11-24 Cytel Corp Peptide inhibiting binding of vlh-4 receptor expressed in inflammatory leukocytes and fibronectin cs-1 peptide expressed on endothelial cells involved in inflammatory disease states
EP0760658B1 (en) * 1994-05-27 2002-11-13 Merck & Co. Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
PT910563E (pt) * 1995-06-29 2003-09-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de integrina
EP0880511A4 (en) * 1996-01-16 1999-06-16 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
DE69829996D1 (de) 2005-06-02
ATE294163T1 (de) 2005-05-15
ID24955A (id) 2000-08-31
JP2002508355A (ja) 2002-03-19
HUP0100397A3 (en) 2002-10-28
IL136495A0 (en) 2001-06-14
EA200000660A1 (ru) 2001-02-26
EP1040098A4 (en) 2002-10-30
IS5521A (is) 2000-05-31
AU1822099A (en) 1999-07-05
EA002822B1 (ru) 2002-10-31
DE69829996T2 (de) 2006-02-23
HUP0100397A2 (hu) 2001-09-28
CA2315220C (en) 2006-03-21
WO1999031061A1 (en) 1999-06-24
NZ504893A (en) 2002-10-25
SK9192000A3 (en) 2001-03-12
GEP20032921B (en) 2003-03-25
EP1040098A1 (en) 2000-10-04
CA2315220A1 (en) 1999-06-24
NO20003114L (no) 2000-08-16
EP1040098B1 (en) 2005-04-27
BG104605A (bg) 2001-05-31
NO20003114D0 (no) 2000-06-16
KR20010033248A (ko) 2001-04-25
JP3585839B2 (ja) 2004-11-04
CN1284944A (zh) 2001-02-21
TR200002557T2 (tr) 2000-12-21
BR9813769A (pt) 2000-10-10
AU739811B2 (en) 2001-10-18
EE200000362A (et) 2001-12-17
ES2241192T3 (es) 2005-10-16
PL341215A1 (en) 2001-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000401A2 (en) Integrin receptor antagonists
US6784190B2 (en) Integrin receptor antagonists
EP1040111B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6017926A (en) Integrin receptor antagonists
US6090944A (en) Alkanoic acid derivatives as αv integrin receptor antagonists
US6066648A (en) Integrin receptor antagonists
US6040311A (en) Integrin receptor antagonists
AU736026B2 (en) Integrin receptor antagonists
EP1044001B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6413955B1 (en) Integrin receptor antagonists
AU747503B2 (en) Benzazepine derivatives as alpha-V integrin receptor antagonists
AU3648801A (en) Alpha v integrin receptor antagonists
AU750584B2 (en) Dibenzo-azepine derivatives as alphav integrin receptor antagonists
CZ20002276A3 (cs) Látky antagonizující receptor integrinu
CZ20002269A3 (cs) Látky antagonizující receptor íntegrinu

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn