JP2017502063A

JP2017502063A - 選択的ｎｒ２ｂアンタゴニスト

Info

Publication number: JP2017502063A
Application number: JP2016545819A
Authority: JP
Inventors: ダルトン・キング; ロリン・エイ・トンプソン・ザ・サード; ジャンリアン・シ; スリニバサン・タンガティルパティ; ジャヤクマール・サンカラ・ウォリアー; イマドゥル・イスラム; ジョン・イー・マコー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2014-01-09
Filing date: 2015-01-06
Publication date: 2017-01-19
Anticipated expiration: 2035-01-06
Also published as: US9221796B2; TR201815579T4; HRP20181585T1; US20160081995A1; EP3092224A1; DK3092224T3; IL246599A0; PL3092224T3; ES2693250T3; JP6543259B2; UY35947A; TWI640515B; KR20160105885A; AU2015205001A1; AR099071A1; HUE041986T2; US20180000807A1; CN106061961B; CN106061961A; PT3092224T

Abstract

本開示は概して塩を含む式Ｉの化合物、並びに当該化合物を用いた組成物および方法に関する。化合物はＮＲ２Ｂ受容体のリガンドであり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用であり得る。Ｉ

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／９２５，３６３号の優先権を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に引用される。

本開示は概して塩を含む式Ｉの化合物、並びに当該化合物を用いた組成物および方法に関する。化合物はＮＲ２ＢＮＭＤＡ受容体のリガンドであり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用であり得る。

Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体はイオンチャネルであり、中枢神経系における興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩の結合により開閉する。それらは、鬱病、神経障害性疼痛、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む多くの神経疾患の発症に重要な役割を果たすと考えられている。機能的なＮＭＤＡ受容体は、主に２つのＮＲ１および２つのＮＲ２サブユニットから成る四量体構造である。ＮＲ２サブユニットはさらに４つの個々のサブタイプ、すなわちＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄに細分され、脳全体にわたって特異的に分布している。ＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ２Ｂサブユニットを含むチャネルのアンタゴニストまたはアロステリック調節因子は、主要な抑鬱障害を治療するための治療薬として研究されてきた（G. Sanacora, 2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437）。

ＮＲ２Ｂ受容体は、グルタミン酸塩の結合部位の他に、さらなるリガンド結合部位を含む。ケタミンのような非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストは小孔遮断薬（ｐｏｒｅｂｌｏｃｋｅｒ）であり、チャネルを通したＣａ^＋＋の輸送を妨げる。ケタミンは、ヒト臨床試験において静注薬物として迅速かつ持続的な抗鬱特性が実証されている。さらに、有効性はケタミンを繰り返し間欠的に注入しても保持されていた（Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864）。しかし、このクラスの薬物には、解離性（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ）効果を含むＣＮＳ副作用があるため、治癒的価値は限られている。

アロステリックで非競合的な結合部位もまた、ＮＲ２ＢのＮ末端ドメイン内に同定されている。トラキソプロジルのような、この部位に選択的に結合する薬剤は、ヒト臨床試験において静注薬物として、持続性の抗鬱反応および改善された副作用プロファイルを示した（Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol., 28: 631-637、およびF. S. Menniti, et al., 1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322）。しかしながら、このクラスからの薬物の開発は、バイオアベイラビリティの低さ、薬物動態の乏しさ、およびｈＥＲＧイオンチャネルを含む他の薬理学的標的に対する選択性の欠如により妨げられてきた。ｈＥＲＧイオンチャネルを遮断すると、潜在的に致死性のトルサード・ド・ポワントを含む不整脈をもたらし得ることから、このチャネルに対する選択性は極めて重要である。従って、主要な抑鬱障害の治療において、好ましい耐容性プロファイルを有する、効果的でＮＲ２Ｂ選択的な負のアロステリック調節因子を開発する臨床的必要性が満たされずに残っている。

ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／００６４３７に開示されている。

本発明は技術上の利点をもたらし、例えば、化合物は新規であり、ＮＲ２Ｂ受容体のリガンドであり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用であり得る。さらに、化合物は、例えば、その作用機序、結合、阻害効果、標的選択性、溶解性、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティの１つ以上に関して、製薬学的用途上の利点をもたらす。

発明の説明
本発明は、医薬的に許容される塩を含む式Ｉの化合物、医薬組成物、およびタキキニンもしくはセロトニンまたはその両方のレベルに関連している障害の治療におけるそれらの使用を含む。

本発明のある態様は、式Ｉ：

Ｉ
［式中：
Ａｒ^１は、フェニルまたはインダニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基で置換されており；
Ａｒ^２は、１のＯＨ置換基で置換されており、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基でもまた置換されているフェニルであり；
Ｘは、結合またはＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり；
ｎは、１または２であり；
環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルであり、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選ばれる０〜４の置換基で置換されている］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、ｎが１であり、環Ａが０〜２のハロ置換基で置換されているピペリジニルである、式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ａｒ^１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ａｒ^２がｐ−ヒドロキシフェニルである、式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｘがメチレンである、式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、すなわち（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容される塩である。

式Ｉの化合物について、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ａｒ^３Ｘおよびｎを含む可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の任意の他の例の範囲から独立して用いることができる。本発明自体は様々な態様の組み合わせを含む。

特記されない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６の炭素から成る直鎖または分岐したアルキル基を指す。「アルケニル」は、２〜６の炭素から成り少なくとも１の二重結合を含む、直線または分岐したアルキル基を指す。「アルキニル」は、２〜６の炭素から成り少なくとも１の三重結合を含む、直線または分岐したアルキル基を指す。「シクロアルキル」は、３〜７の炭素から成る単環式環系を指す。炭化水素部分（例えばアルコキシ）を含む用語は、炭化水素部分が直鎖または分岐した異性体を含む。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロからペルハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」は、６〜１２の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、あるいは一方または両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、４〜６員芳香族または非芳香族炭素環式環に融合したフェニル基から成る。アリール基の代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれる１〜５のヘテロ原子を含む、５〜７員単環式または８〜１１員二環式芳香系を指す。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、結合関係を当業者にはっきりと説明するためのものである。例えば（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されているアルキル置換基を指す。

本発明は、化合物の全ての医薬的に許容される塩の形態を含む。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬理学的等価体として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いて一般的な有機の技術に従って調製することができる。陰イオン塩形態の中には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロナート（ｇｌｕｃｏｕｒｏｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。陽イオン塩形態の中には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛が含まれる。

式Ｉの化合物の一部は、少なくとも１の不斉炭素原子を含み、その一例は以下に示されている。本発明は、混合物および分離した異性体のいずれとしても、化合物の全ての立体異性体を含む。立体異性体の混合物は、当該技術分野で既知の方法により個々の異性体に分離することができる。化合物は全ての互変異性体を含む。

本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図している。同位体は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子を含む。一般的な例であり制限するものではないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、他の方法で用いられる標識されていない試薬の代わりに同位体標識した適切な試薬を用いて、当業者に既知の慣習の技術、または本明細書に記載されているものに類似の方法により一般的に調製することができる。そのような化合物は、例えば生物学的活性の測定において標準および試薬として、様々な潜在的な用途を有することがある。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的特性、薬理学的特性または薬物動態特性を好ましく変える見込みがあることがある。

合成法
式Ｉの化合物は、下記のもの、および当該技術分野の技術範囲内の変法を含む、当該技術分野で既知の方法により調製してもよい。一部の試薬および中間体は、当該技術分野で既知である。他の試薬および中間体は、すぐに利用できる物質を用いて、当該技術分野で既知の方法により調製することができる。化合物の合成を記載するのに用いられる可変基（例えば番号が付けられた「Ｒ」置換基）は、化合物の調製方法を説明するためだけのものであり、請求項または本明細書の他の項において用いられる可変基と混同されない。以下の方法は説明のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。スキームは、当該技術分野で既知の妥当な変法を包含する。

合成スキーム１に示されるように、所望の化合物Ｉの合成は、アニリン／ベンジルアミンＩとα、ω−ジブロモアルカノイルクロライドＩＩＩとの縮合から始めてアミド／アニリドＩＶを得て、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶに環化してもよい。
合成スキーム１

合成スキーム２に示されるように、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶを、塩基の存在下で、（４−オキシ−フェニル）環状アミンＶＩと反応させて保護した生成物ＶＩＩを得て、保護基（ＰＧ_１）に適した開裂条件に供して最終生成物Ｉを得て、個々のエナンチオマー／ジアステレオマーＩ^＊に分離してもよい。
合成スキーム２

合成スキーム３に示されるように、化合物Ｉａは、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶと置換４（４−オキシフェニル）ピペリジンＶＩＩＩａ〜ｃとを縮合して保護した中間体ＩＸを得て、保護基（ＰＧ_１）に適した開裂条件に供して最終生成物Ｉａを得ることにより調製してもよく、これを個々のエナンチオマー／ジアステレオマーＩａ^＊に分離してもよい。
合成スキーム３

４（４−オキシフェニル）ピペリジンＶＩＩＩａ〜ｃは、保護したテトラヒドロピペリジンＸから始まる順序により順番に合成してもよく、当該テトラヒドロピペリジンＸにはヒドロホウ素化／酸化によりヒドロキシル基を導入することができ、保護したヒドロキシピペリジンＸＩを得て、ＤＡＳＴで処理することにより直接保護したフルオロピペリジンＸＩＩに直接変換するか、あるいは保護した３−オキソピペリジンＸＩＩＩに酸化し、さらにＤＡＳＴで処理することにより保護した３，３−ジフルオロピペリジンＸＩＶに変換してもよい。合成スキーム３ａに示されるように、保護基（ＰＧ_２）に適した開裂条件を用いることにより、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＶをそれぞれ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂおよびＶＩＩＩｃに変換してもよい。
合成スキーム３ａ

合成スキーム４ａに示されるように、市販されていないテトラヒドロピリジンＸは、保護したブロモフェノールＸＶと保護した不飽和ピペリジンボロン酸ＸＶＩとのカップリングにより合成してもよい。
合成スキーム４ａ：

合成スキーム４ｂに示されるように、市販されていないテトラヒドロピリジンＸは、保護したブロモフェノールＸＶから発生させたアニオンを保護した４−ピペリジノンＸＶＩＩに加えて４−フェニル−４−ピペリジノールＸＶＩＩＩを得て、酸性条件下で脱水させて所望のＸを得ることにより合成してもよい。
合成スキーム４ｂ：

スキーム５に示されるように、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶと単離した個々のエナンチオマーＶＩＩＩａ〜ｃ^＊とを縮合してジアステレオマー、すなわち１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＩＸ^＊を得て、脱保護し分離して最終生成物Ｉａ^＊を得てもよい。
スキーム５

スキーム６に示されるように、代わりに、主鎖骨格を、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶとヒドロキシピペリジンＶＩＩＩａとを縮合することにより保護した３−フルオロピペリジンＩＸａを得て、そのものを、保護した３−フルオロピペリジンＩＸｂに変換するか、あるいはケトンＸＩＸに酸化し、３，３−ジフルオロピペリジンＩｘｃに変換することにより合成してもよい。次いで、ＩＸａ〜ｃを脱保護した後、最終化合物を単離することができる。
スキーム６

具体的な態様の説明
スキーム中で用いられる略語は概して当該技術分野で用いられる慣習に従う。明細書および実施例中で用いられる化学略語は以下のように定義される：「ＮａＨＭＤＳ」はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；「ＭｅＯＨ」はメタノールであり；「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドであり；「Ａｒ」はアリールであり；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸であり；「ＤＣＭ」はジクロロメタンであり；「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムであり；「ＢＯＣ」はｔ−ブトキシカルボニルであり；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドであり；「ｈ」は時間であり；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであり；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり；「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸であり；「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルであり；「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンであり；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンであり；「ＡＣＮ」はアセトニトリルであり；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンであり；「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンであり；「Ｎｆ」はＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２−であり；「ＴＭＯＦ」はオルトギ酸トリメチルである。

本明細書で用いられる略語は以下のように定義される：「１×」は１回であり、「２×」は２回であり、「３×」は３回であり、「℃」はセ氏温度であり、「ｅｑ」は当量であり、「ｇ」はグラムであり、「ｍｇ」はミリグラムであり、「Ｌ」はリットルであり、「ｍＬ」はミリリットルであり、「μＬ」はマイクロリットルであり、「Ｎ」は規定であり、「Ｍ」はモル濃度であり、「ｍｍｏｌ」はミリモルであり、「ｍｉｎ」は分であり、「ｈ」は時間であり、「ｒｔ」は室温であり、「ＲＴ」は保持時間であり、「ａｔｍ」は雰囲気であり、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチであり、「ｃｏｎｃ．」は濃縮であり、「ｓａｔ」または「ｓａｔｄ．」は飽和であり、「ＭＷ」は分子量であり、「ｍｐ」は融点であり、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率であり、「ＭＳ」または「ＭａｓｓＳｐｅｃ」は質量分析であり、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析であり、「ＨＲ」は高分解能であり、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析であり、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析であり、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーであり、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣであり、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーであり、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーであり、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光学であり、「^１Ｈ」はプロトンであり、「δ」はデルタであり、「ｓ」はシングレットであり、「ｄ」はダブレットであり、「ｔ」はトリプレットであり、「ｑ」はカルテットであり、「ｍ」はマルチプレットであり、「ｂｒ」はブロードであり、「Ｈｚ」はヘルツであり、並びに「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学表記である。

ＬＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｈｅ８，４．６×３０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝２％ＡｃＣＮ：９８％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡｃＣＮ：２％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント１．５分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム３．２分。

方法Ｂ：
カラム：ＺＯＲＢＡＸＳＢＣ１８，４．６×５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ_２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ：１０％Ｈ_２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；グラジエント２分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム３分。

方法Ｃ：
カラム：ＺＯＲＢＡＸＳＢＡＱ，４．６×５０ｍｍ，３．５ｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ_２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ：１０％Ｈ_２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；グラジエント２分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム３分。

方法Ｄ：
カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒＲＰ−１８，４×５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ：９０％Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ：１０％Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント１．５分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム３．２分。

方法Ｅ：
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８，５０×４．６ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝２％ＡｃＣＮ：９８％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡｃＣＮ：２％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント１．５分間かけて０〜１００％Ｂ。

方法Ｆ：
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８，５０×２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ＡｃＣＮ：９８％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡｃＣＮ：２％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント１．５分間かけて０〜１００％Ｂ。

方法Ｇ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝５％ＡｃＣＮ：９５％Ｈ_２Ｏ：０．０５％ＴＦＡｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ＡｃＣＮ：５％Ｈ_２Ｏ：０．０５％ＴＦＡｐＨ＝２．５；グラジエント０〜１００％Ｂ。

方法Ｈ：
カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝５％ＡｃＣＮ：９５％Ｈ_２Ｏ：０．０５％ＴＦＡｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ＡｃＣＮ：５％Ｈ_２Ｏ：０．０５％ＴＦＡｐＨ＝２．５；グラジエント０〜１００％Ｂ。

方法Ｉ：
カラム：ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢＣ１８，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／水；溶媒Ｂ＝ＡｃＣＮ：グラジエント０〜１００％。

方法Ｊ：
カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ；グラジエント１．６分間かけて２〜９８％Ｂ。

方法Ｋ：
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ８，５０×２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ＡｃＣＮ：９８％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡｃＣＮ：２％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント１．５分間かけて０〜１００％Ｂ。

方法Ｌ：
カラム：ＡＣＥＥｘｃｅｌ２Ｃ１８，（５０×３．０ｍｍ−２μｍ）；溶媒Ａ＝２％ＡＣＮ−９８％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡＣＮ：２％Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント１．８分間かけて０〜１００％Ｂ流速＝１．２ｍＬ／分Ｔ＝４０Ｃ。

方法Ｍ：
カラム：Ｘ−ＢｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８；５０×２．１ｍｍ，２．５ｕ；溶媒Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ流速：１．２ｍＬ／分；Ｔ＝５０Ｃ時間（分）；グラジエント２．６分間かけて０〜１００％Ｂ。

方法Ｎ：
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８４．６×５０ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ５：９５アセトニトリル：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；溶媒Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；温度：５０℃；グラジエント：４分間かけて０〜１００％Ｂ；流速：４．０ｍＬ／分。

方法Ｏ：
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８４．６×５０ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ：５：９５アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：９５：５アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；温度：５０℃；グラジエント：４分間かけて０〜１００％Ｂ；流速：４．０ｍＬ／分。

方法Ｐ：
カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７ｕ；緩衝液：ＨＣＯＯＨを用いてｐＨ５に調整した１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）；グラジエント：％Ｂ：０分−５％：１．１分−９５％：１．７分−９５％。

方法Ｑ：
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８２．１×５０ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ：５：９５アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：９５：５アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；温度：５０℃；グラジエント：３分間かけて０〜１００％Ｂ；流速：１．１ｍＬ／分。

方法Ｓ：
カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８（５０×２．１ｍｍ）２．５ｕ；溶媒Ａ：１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂアセトニトリル、グラジエント１．７分間かけて０〜１００％Ｂ、１．５分間１００％Ｂ。

。
方法Ｔ：
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬＵＮＡＣ１８，５０×２，３ｕｍ；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ：９５％水：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ：５％水：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：４分間かけて０〜１００％Ｂ。

方法Ｕ：
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ２．０×５０ｍｍ３ｕｍ；溶媒Ａ：９５％水：５％メタノール：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝５％水：９５％メタノール：０．１％ＴＦＡ；グラジエント４分間かけて０〜１００％Ｂ。

方法Ｖ
カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８（２．１×５０ｍｍ），２．５μｍ；溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０７％ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル；グラジエント１．５分間かけて０〜１００％Ｂ、停止時間４分。

方法１００：
カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８４．６×５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；溶媒Ｂ：メタノール；グラジエント：４分間かけて５〜９５％Ｂ；流速：４．０ｍＬ／分。

方法１０７
カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８２．１×５０ｍｍ，２．５μｍ；溶媒Ａ：１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１．７分間かけて０〜１００％Ｂ；次いで１．５分間１００％Ｂ。

方法１０９
カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＣ_１８２．１×５０ｍｍ，２．６μｍ；溶媒Ａ：２：９８アセトニトリル／１０ｍＭギ酸アンモニウムを含む水；溶媒Ｂ：９８：２アセトニトリル／１０ｍＭギ酸アンモニウムを含む水；グラジエント：１．７分間かけて０〜１００％Ｂ；次いで１．５分間１００％Ｂ。

ＣＺ−１：
カラム：ＷａｔｅｒｓＡｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ_１８２．１×５０ｍｍ１．７μｍ；溶媒Ａ：１００％水：０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：１．５分間かけて２〜９８％Ｂ。

ＣＺ−２
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥＣ_１８２．１×５０ｍｍ，３．５ｕｍ；溶媒Ａ：５％水：９５％メタノール：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％水：５％メタノール：０．１％ＴＦＡ；グラジエント：４分間かけて０〜１００％Ｂ。

キラルＨＰＬＣ法：
方法Ａ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（８０：２０）。

方法Ａ−２：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２５０×２１）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（７０：３０）。

方法Ａ−３：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（７０：３０）。

方法Ａ−４：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（５０：５０）。

方法Ｂ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）。

方法Ｃ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（４０：６０）。

方法Ｄ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．１％ＴＦＡ／ヘキサン：エタノール（５０：５０）。

方法Ｅ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ：アセトニトリル（８０：２０）。

方法Ｆ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤＨ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（３０：７０）。

方法Ｇ（ＳＦＣ）：
カラム：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２，（４．６×２５０）ｍｍ，５μｍ；共溶媒０．３％ＤＥＡ／メタノール；流速２．５５ｇ／分、１５％共溶媒、背圧１００ｂａｒ。

方法Ｇ−２（ＳＦＣ）：
カラム：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２，（４．６×２５０）ｍｍ，５μｍ；共溶媒０．３％ＤＥＡ／メタノール、流速２．５５ｇ／分、１０％共溶媒、背圧１００ｂａｒ。

方法Ｈ：
カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ（２１×２５０ｍｍ）１０μｍ；移動相０．１％ジエチルアミン／ヘプタン：エタノール（４０：６０）。

方法Ｈ−２：
カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ（４．６×１００ｍｍ）１０μｍ；移動相０．１％ジエチルアミン／ヘプタン：エタノール（４０：６０）。

方法Ｈ−３：
カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍ；移動相０．１％ジエチルアミン／ヘキサン：エタノール（５０：５０）。

方法Ｈ−４：
カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍ；移動相０．２％ジエチルアミン／ヘキサン：エタノール（５０：５０）。

キラルＳＦＣ法：
方法Ａ１：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：５０；全流速：３ｇ／分；背圧：９３ｂａｒ。

方法Ａ２：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：５０；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

方法Ａ３：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０１ｂａｒ。

方法Ａ４：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０１ｂａｒ。

方法Ａ５：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：２０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０１ｂａｒ。

方法Ｂ１：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤＨ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

方法Ｃ１：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：２０；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

方法Ｃ２：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：２０；全流速：３ｇ／分；背圧：９９ｂａｒ。

方法Ｃ３：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：３ｇ／分；背圧：９７ｂａｒ。

方法Ｃ４：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｃ５：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｃ６：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４５；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｃ７：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ（２５０×２１ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４５；全流速：６０ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｃ８：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ（２５０×２１ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：６０ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｄ：
カラム：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×２１．２）ｍｍ，５ｕ；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：２０；全流速：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

方法Ｅ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：６０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｆ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒３０％；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｇ：
カラム：ＷｈｅｌｋＯ１（Ｒ，Ｒ），２５０×４．６ｍｍ，５ｕ；共溶媒０．３％ＤＥＡ／メタノール、共溶媒３５％；全流速４ｇ／分、背圧１０２ｂａｒ。

方法Ｈ：
カラム：ＷｈｅｌｋＯ１（Ｒ，Ｒ），２５０×４．６ｍｍ，５ｕ；共溶媒０．３％ＤＥＡ／メタノール、共溶媒３０％；全流速４ｇ／分、背圧１０２ｂａｒ。

方法Ｈ−１：
カラム：ＷｈｅｌｋＯ１（Ｒ，Ｒ），２５０×３０ｍｍ，５ｕ；共溶媒０．３％ＤＥＡ／メタノール、共溶媒２５％；全流速１２０ｇ／分、背圧１０２ｂａｒ。

方法Ｉ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒３５％：全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｊ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒２０％；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｋ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒４０％；全流速：８０ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法Ｌ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒２５％；全流速：１００ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。

方法１０１：
カラム：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×２１．２）ｍｍ，５ｕ；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：７０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

方法１０４：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ（２５０×３０ｍｍ，５μｍ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：７０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

方法１０５：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４５；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

方法１０６：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：４ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

方法１０８：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳＨ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。

分析用ＨＰＣＬ法：
方法Ａ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌＣ１８Ｓｕｎｆｉｒｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ_２Ｏ；溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５〜１８分、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８〜２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２８分。

方法Ｂ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｈｅｎｙｌＸｂｒｉｄｇｅｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ_２Ｏ；溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５〜１８分、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８〜２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２８分。

方法Ｃ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌＣ１８Ｓｕｎｆｉｒｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ_２Ｏ；溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜１５分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝１７分。

方法Ｄ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｈｅｎｙｌＸｂｒｉｄｇｅｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ_２Ｏ；溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜１５分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝１７分。

方法Ｅ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｈｅｎｙｌＸｂｒｉｄｇｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：溶媒Ａ＝１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３／アンモニアを用いてｐＨ＝９．５に調整したＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ＝メタノール；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜２０分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２３分。

方法Ｆ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌＣ１８Ｓｕｎｆｉｒｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ_２Ｏ、溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３２分。

方法Ｇ：
カラム：ＥＣＬＩＰＳＥＸＤＢＣ１８（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相；溶媒Ａ＝２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ、溶媒Ｂ＝アセトニトリル；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜１５分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝１８分。

方法Ｈ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｈｅｎｙｌＸｂｒｉｄｇｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ_２Ｏ、溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３２分。

方法Ｉ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｈｅｎｙｌＸｂｒｉｄｇｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：Ａ＝１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３／アンモニアを用いてｐＨ＝９．５に調整したＨ_２Ｏ、Ｂ＝メタノール；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３０分。

方法Ｊ：
カラム：ＥＣＬＩＰＳＥＸＤＢＣ_１８（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ＝２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３０分。

方法Ｋ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｈｅｎｙｌＸｂｒｉｄｇｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：Ａ＝１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３／アンモニアを用いてｐＨ＝９．５に調整したＨ_２Ｏ、Ｂ＝メタノール；０〜１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５〜１８分、５０％→１００％Ｂ；１８〜２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２５分。

方法Ｌ：
カラム：ＥＣＬＩＰＳＥＸＤＢＣ_１８（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ＝２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０〜１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５〜１８分、５０％→１００％Ｂ；１８〜２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２５分。

方法Ｍ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｈｅｎｙｌＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：Ａ＝２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３０分。

方法Ｎ：
カラム：ＷａｔｅｒｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｐｈｅｎｙｌＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８Ｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：Ａ＝２０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜１５分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２０分。

方法Ｏ：
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ_１８（５０×２．１ｍｍ−２．７μｍ）；溶媒Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ、溶媒Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント１．７分間かけて０〜１００％Ｂ、停止時間３．４分。

方法Ｐ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ（１５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ／水（９５：５）；グラジエント１２分間かけて１０〜１００％Ｂ、停止時間１５分。

方法１０２
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓｃ１８（５０×２．１ｍｍ−２．７μｍ）；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ、溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ−５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ、グラジエント３分間かけて０〜１００％Ｂ。

分取ＨＰＬＣ法：
方法Ａ：
カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ_８（３００×１９ｍｍ×７μ）；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：メタノール；２５％Ｂ／Ａを用いたアイソクラティック法（ｉｓｏｃｒａｔｉｃｒｕｎ）；ランタイム＝２０分。

方法Ｂ：
カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８，１９×１５０ｍｍ，５μｍ；ガードカラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８，１９×１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；グラジエント：２５分間かけて１０〜４０％Ｂ、続いて４０％Ｂで１０分間ホールド、１００％Ｂで５分間ホールド；

方法Ｃ：
カラム：ＯＤＳ（２５０×４．６ｍｍ），３．５ｕ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水；移動相Ｂアセトニトリル；グラジエント２５分間かけて５０〜１００％Ｂ／Ａ。

方法Ｄ：
カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８，１９×１５０ｍｍ，５μｍ；ガードカラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８，１９×１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５メタノール：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：９５：５メタノール：０．１％ＴＦＡを含む水；グラジエント：２５分間かけて１０〜３０％Ｂ、続いて３０％Ｂで１０分間ホールド、１００％Ｂで５分間ホールド；

方法Ｅ：
カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８（３００×１９ｍｍ×７ｕ）；移動相Ａ１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂアセトニトリル；流速＝１６ｍＬ／分、グラジエント法（ｇｒａｄｉｅｎｔｒｕｎ）１０分間かけて２０〜５５％Ｂ／Ａ；λ＝２２０ｎｍ；ランタイム＝２０分。

方法Ｆ：
カラム：ＸｔｅｒｒａＲＰ_１８（２５０×１９ｍｍ，５ｕ）；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムｐＨ４．５、移動相Ｂ：アセトニトリル。流速１５ｍＬ／分。

方法１０３：
カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８（１５０×４．６ｍｍ×５ｕ）；移動相Ａ１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂアセトニトリル；グラジエント１８分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム＝２０分。

一般中間体
１−ベンジル−３−ブロモピロリジン−２−オン／１−ベンジル−３−ブロモピペリジン−２−オン
表１中の合成中間体は、置換ベンジルアミン、および適切なジブロモアルカノイルクロライドを用いて、A. Kamal, et. al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2587-2594に報告されているものに類似の手順により合成した。

代表的な手順（中間体６）：
中間体６、すなわち３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ

３−フルオロ−４−メチルベンジルアミン（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、２，４−ジブロモブタノイルクロライド（３．９８ｇ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。滴下が完了した後、全ての氷が融解するまで反応液を氷浴中で撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０−＞２５−＞１００％酢酸エチル／ヘキサン中でシリカゲルクロマトグラフィーに供し、主成分を回収し、４．５ｇ（８５％）の２，４−ジブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ブタンアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法ＣＺ−１）：ＲＴ１．２１分、ｍ／ｚ３６７．９（ＭＨ^＋）；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 4.59 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 2.71 (dddd, J=15.0, 8.5, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (ddt, J=15.0, 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3H)。

ステップＢ

ＮａＨ（０．７６ｇ，１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら、〜１／２時間かけて、２，４−ジブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ブタンアミド（４．５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、溶媒を留去した。
残渣を、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン中でシリカゲルクロマトグラフィーに供し、９４９ｍｇの出発物質を回収し、白色固体として２．２８ｇの３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体＃６）を回収した。

置換（４−メトキシフェニル）シクロアルキルアミン
中間体２１：４−（４−メトキシフェニル）アゼパン

ステップＡｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレート

１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０．８８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．９ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を入れたフラスコに加え、−７８℃まで冷却した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で１５分間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレートを得た（０．６８ｇ，４５％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．０．９６分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ３２０（Ｍ−Ｈ）。

ステップＢ５−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩

ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．６８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、０．３６ｇの５−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．０．６１分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＣ４−（４−メトキシフェニル）アゼパン

５−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩（０．３５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物を、水素のバルーン圧下にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、４−（４−メトキシフェニル）アゼパンを得た（０．２６ｇ，１．２ｍｍｏｌ，７９％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．０．６０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ２０６．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体２２：３−（４−メトキシフェニル）アゼパン

ステップＡｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレート

１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０．６７ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（５ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を１２時間かけて室温まで昇温させた。次いで反応混合物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル（２４ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、無色の粘性物質としてｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレートを得た（１．２ｇ，５７％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．１．０３分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ２０４（Ｍ−１１７）。

ステップＢ６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにより粉末にし、黒色粘性物質として６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩を得た（０．１８ｇ，６２％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．０．６０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋１）。

ステップＣ３−（４−メトキシフェニル）アゼパン塩酸塩

６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩（０．３ｇ，１．２５１ｍｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１３３ｇ，１．２５１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を５０ｐｓｉで１２時間水素化した。反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、黒色粘性物質としてクルードな３−（４−メトキシフェニル）アゼパン塩酸塩を得て（０．２ｇ，５７％）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ：ＲＴ０．６２分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ２０６．１（Ｍ＋１）。

中間体２４：４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩

ステップＡｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）、およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）の混合物を、０℃まで冷却し、続いて（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロマイド（０．５Ｍジエチルエーテル溶液，３０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次いで反応混合物を１５０ｍＬの氷冷した水でゆっくりとクエンチし、次いで得られた混合物を３×１５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を集め、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶出し、３ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１００％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ１．９５０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ３０５．５（Ｍ−Ｈ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (q, J=1.0 Hz, 2H), 6.86 (q, J=1.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (br. s, 2H), 1.75 (td, J=12.9, 4.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。

ステップＢ４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩

ステップＡで得たｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。
クルードな塊を真空下で濃縮し、固体残渣を３×１０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、非極性不純物を除去した。微細な固体として所望の塩を集めた（４８０ｍｇ，９３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ１．２７分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）。NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.52 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H)。

ステップＣ４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩

４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン，ＨＣｌ（３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）（ステップＢで得た）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、１０％パラジウム炭素（１．４ｇ）を加え、反応混合物を２０ｐｓｉの水素下にて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、集めた有機画分を濃縮し、白色固体を得た（２ｇ，７０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 - 8.36 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 4H)。

中間体２４トランス−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

ステップＡ：トランス−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下にて０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（８．８ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０ｇ，３６ｍｍｏｌ）（Ｓ．ＨａｌａｚｙらＷＯ９７／２８１４０（８／７／９７）で得た）を加えた。室温で２時間撹拌を続けた。次いで１００ｍＬの水を滴下することにより反応をクエンチした。次に、順次、１００ｍＬのエタノール、１００ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液、および過酸化水素（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加え、温度を上昇させ、一晩還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、トランス−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得た（８．５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，６９％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）ＲＴ１．９９分；ｍ／ｚ２９８．０（ＭＨ^＋）。

ステップＢ：トランス−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

トランス−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（９ｇ，３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．８ｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下にて一晩撹拌した。次いで触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を減圧下で留去し、（＋／−）トランス−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−オールを得た（５．１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，８１％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H)。

中間体２５．３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン

ステップＡ：１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

１−ベンジルピペリジン−３−オン（５ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて室温で、（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロマイド（０．５Ｍエーテル溶液）（６６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、クルードな１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得て（５．１ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ，３８．９％収率）、さらなる精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ２９８．２（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝１．７０３分。

ステップＢ：１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（３．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３．６ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ，３５．６％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝２．２６３分；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.23 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.24 (d, J=3.8 Hz, 2H)。

ステップＣ：３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン

１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１４ｇ）を加えた。バルーンにより水素ガスを導入し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターパッドをさらにメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を集め、メタノールを減圧下で留去し、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジンを得た（９５０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ，６９．４％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ１９２．２（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝１．４９７分；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.13 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5, 2.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.93 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H)。

中間体２６３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン

ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（４ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロマイド（０．５Ｍエーテル溶液）（４７ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（２．２ｇ，７．６４ｍｍｏｌ，３２．７％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：ｍ／ｚ２８０．７（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝１．９２９分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。

ステップＢｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルシラン（５ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（１ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（３８０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，３４．８％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ２６４．０（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝２．１２８分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 1.41 (s, 9H)。

ステップＣ３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．４４ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により留去し、固体残渣をジエチルエーテルで３回（３×１０ｍＬ）洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン，ＨＣｌを得た（１２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，４１％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ１６４．０（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝１．３８６分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.37 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.96 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)。

中間体２７．４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン，ＨＣｌ

ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、（４−メトキシ−３−メチルフェニル）マグネシウムブロマイド（０．５Ｍエーテル溶液）（２０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た（２．３ｇ，７１％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。

ステップＢ．４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ，１．８ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで溶媒を留去し、クルードな化合物を得て、ジエチルエーテルにより粉末にし、固体として所望の生成物を得た（１．２ｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ＝０．６３分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０４．０；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。

ステップＣ．４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン，ＨＣｌ

４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５２４ｍｇ）を加えた。バルーン圧下にて水素ガスを導入し、反応混合物を１２時間激しく撹拌した。反応混合物をガラス繊維フィルターカートリッジに通してろ過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。集めた有機層を減圧下で蒸発させ、４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン，塩酸塩を得た（５００ｍｇ，８７％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ＝０．６３分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０６．１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 - 8.25 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H)。

中間体２８．４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩

ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，７．９ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を低温下で２時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．９４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２．０ｇ（６３％）の所望の化合物を得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.29 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 11H)。

ステップＢ．４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４．０Ｍ，１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、クルードな化合物を得て、ジエチルエーテルにより粉末にし、固体として所望の生成物を得た（１．２ｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ（方法１０９）ＲＴ＝１．７９８分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０７．８；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。

ステップＣ．４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩

４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５４ｍｇ）を加えた。バルーン圧下にて水素ガスを導入し、反応混合物を１２時間激しく撹拌した。反応混合物をガラス繊維フィルターカートリッジに通してろ過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。集めた有機層を減圧下で蒸発させ、４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た（５００ｍｇ，８７％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ＝０．６０分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１０．１。

ラセミの１−ベンジル−３（（４−メトキシフェニル）シクロアルキルアミノ）ピロリジン−２−オン
ラセミの１−ベンジル−３（（４−メトキシフェニル）シクロアルキルアミノ）ピロリジン−２−オン、およびピペリドンは、ヒンダードアミン塩基の存在下で、表Ｉのラクタムと環状アミン２１〜２８とを縮合することにより合成した。代表的な手順は以下の通りである：

中間体Ａ：１−ベンジル−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−ベンジル−ピロリジン−２−オン（１．４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）（中間体３）、４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン（０．９８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、２．１ｇの粗生成物を得て、１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（２４ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、１−ベンジル−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（１．４ｇ，７１％）。¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ ppm 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.66 - 2.83 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.29 - 4.46 (m, 2 H) 6.85 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H)。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．１．７６分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、３６５．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｂ：１−ベンジル−３−（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−ベンジル−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンの合成に類似の手順により、１−ベンジル−３−（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを、中間体３およびアミン２５から得た（１．４ｇ，７１％）。¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ ppm 1.40 (br. s., 1 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 1.90 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.20 (s, 1 H) 2.61 (br. s., 3 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 3.48 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 3.72 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 4.25 - 4.45 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H)。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．１．７５〜１．７６分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、３６５．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。

表２中の中間体Ｃ〜ＡＪは、表１の１−ベンジル−３−ブロモ−ピロリジン−２−オンおよびピペリジン−２−オンとアミン２１〜２８とを化合することにより調製した。

最終化合物は、三臭化ホウ素を用いて中間体Ａ〜ＡＪのメトキシ基を開裂させ、場合によっては続けてキラルクロマトグラフィーにより個々のエナンチオマーを分離することにより調製した。

実施例１
１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（ＡＪ）（３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下にて−７８℃で、三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン（３９ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を撹拌しながら３時間かけて室温まで昇温させた。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ラセミの１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（２．１ｇ，７３％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 6.61 - 6.70 (m, 2 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 9.10 - 9.16 (m, 1 H)。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．０．８８０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、３６９．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。ラセミ体の一部（４０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより分離し、３５％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは４．３５分を示し、ピーク２のＲＴは６．２９分を示した。

実施例２ａ
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち実施例１のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量１１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．２７５分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H)。

実施例２ｂ
（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち実施例１のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量１３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．２７７分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H)。

実施例３
１−（４−メチルベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｍ（１１０ｍｇ）を脱保護し、１０３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４８、１．５１分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H)。

実施例４
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｅ（１５０ｍｇ）を脱保護し、８０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ＝１．３０、１．４１分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 - 1.39 (m, 1 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 9.08 - 9.16 (m, 1 H)。

実施例５
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｎ（１５０ｍｇ）を脱保護し、２３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４７４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６７；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H)。ラセミ体の一部（２０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤＨ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより分離し、３５％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは３．５０分を示し、ピーク２のＲＴは７．１７分を示した。

実施例６ａ
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち実施例５のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量１．５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．１０７分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７；¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 4 H) 2.03 - 2.26 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H)。

実施例６ｂ
（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち実施例５のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量１．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．１０７分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７；¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 5 H) 2.05 - 2.26 (m, 3 H) 2.46 (td, J=10.67, 4.77 Hz, 3 H) 2.75 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 3 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.20 - 7.32 (m, 3 H)。

実施例７
１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｐ（２０９ｍｇ）を脱保護し、３３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４７４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１７；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 4.37 (d, J=18.07 Hz, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 6.97 - 7.38 (m, 7 H) 9.11 (s, 1 H)。

実施例８
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体ＡＨ（２５０ｍｇ）を脱保護し、３６．８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝０．８１５、０．８３０分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.51 - 1.68 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.34 - 2.43 (m, 0 H) 2.54 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.17 (s, 5 H) 3.40 - 3.55 (m, 3 H) 4.35 (s, 3 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H)。生成物の一部（３１ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＳＨ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のジアステレオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは３．２１分を示し、ピーク２のＲＴは３．７６分を示し、ピーク３のＲＴは５．４７分を示し、ピーク４のＲＴは４．３８分を示した。

実施例９ａ
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち実施例８のキラル分離で１番目に溶出したジアステレオマー。収量４．５ｍｇ。ＳＦＣ（方法１０８）ＲＴ＝３．２１分。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．８６６分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５；¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 3H), 2.78 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 3H), 2.09 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H)。

実施例９ｂ
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち実施例８のキラル分離で２番目に溶出したジアステレオマー。収量３．８ｍｇ。ＳＦＣ（方法１０８）ＲＴ＝３．７６分。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．８７２分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５；¹H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 3H), 2.88 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.20-2.32 (m, 3H), 1.74-1.76 (m, 1H)。

実施例９ｃ
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク３、すなわち実施例８のキラル分離で３番目に溶出したジアステレオマー。収量３．３ｍｇ。ＳＦＣ（方法１０８）ＲＴ＝５．４７分。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．８６６分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５；¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H)。

実施例９ｄ
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク４、すなわち実施例８のキラル分離で４番目に溶出したジアステレオマー。収量３．０ｍｇ。ＳＦＣ（方法１０８）ＲＴ＝４．３８分。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．８６９分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５；¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 18.00 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.98 (t, J = 14.00 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.29 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H)。

実施例１０
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｑ（１５０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、９５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．２４５分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５９；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 9 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.36 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 8.90 - 9.52 (m, 1 H)。

実施例１１
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｒ（１６０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、８４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．１８２分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 6 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H) 4.35 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.27 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 9.21 (s, 1 H).

実施例１２
１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ａ（１０００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２９０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．３９４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５１。400 MHz, DMSO-d₆: δ ppm 1.58-1.72 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 4H), 4.39 (q, J = 50.00 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 9.13 (s, 1H)。大部分の生成物（２５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは５．８４分を示し、ピーク２のＲＴは８．３３分を示した。

実施例１３ａ
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち化合物１２のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量８８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．７８０分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５１．２；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.74 - 1.84 (m, 4 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.47 (td, J=10.79, 4.52 Hz, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 2 H) 6.67 - 6.76 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 5 H)。

実施例１３ｂ
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち化合物１２のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量９６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．７８３分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５１．２；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 4 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.14 - 3.30 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.39 (m, 5 H)。

実施例１４
１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｋ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６７７分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９９．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.51 - 1.72 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 2.31 (s, 6 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 7.01 (s, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 9.08 - 9.15 (m, 1 H)。

実施例１５
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｊ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５７５分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０３．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.64 - 1.73 (m, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 3.03 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 3 H) 3.49 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 4.31 - 4.48 (m, 3 H) 6.64 - 6.72 (m, 3 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.10 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 9.12 (br. s., 1 H)。

実施例１６
１−ベンジル−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｌ（１５０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、４０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．１５４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２３．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.51 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.13 - 7.38 (m, 7 H) 9.23 (br. s., 1 H)。

実施例１７
１−（４−クロロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｃ（１５０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５７６分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 2.62 (d, J=7.93 Hz, 4 H) 2.77 (d, J=18.51 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 6.63 - 6.77 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 9.03 - 9.34 (m, 1 H)。ラセミ生成物をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは５．９４分を示し、ピーク２のＲＴは１０．５９分を示した。

実施例１８ａ
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち化合物１７のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量３．９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．３１５分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５．０；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H)。

実施例１８ｂ
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
ピーク２、すなわち化合物１７のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量４．７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．３５０分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５．２；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H)。

実施例１９
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｄ（１２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５５２分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．０；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 - 1.92 (m, 4 H) 2.21 (d, J=1.13 Hz, 4 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.68 - 2.86 (m, 1 H) 2.97 - 3.18 (m, 2 H) 3.41 - 3.65 (m, 1 H) 4.21 - 4.48 (m, 2 H) 6.56 - 6.74 (m, 2 H) 6.89 - 7.11 (m, 4 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H)。

実施例２０
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体ＡＩ（１２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、３５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４００分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５５．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.21 (d, J=2.01 Hz, 3 H) 3.06 - 3.15 (m, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 3 H) 4.33 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.61 - 6.77 (m, 2 H) 6.87 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H)。生成物の一部（２５ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、４０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は４ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは１．８１分を示し、ピーク２のＲＴは２．３８分を示した。

実施例２１ａ
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち実施例２０のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量５．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．０５６分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５５．０；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H)。

実施例２１ｂ
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち実施例２０のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量４．１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．０４３分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５５．０；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H)。

実施例２２
３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｆ（１０００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、９８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５４４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 - 2.16 (m, 2 H) 2.28 (s, 5 H) 2.60 - 2.88 (m, 2 H) 2.95 - 3.25 (m, 3 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.62 - 7.18 (m, 8 H) 9.12 (br. s., 1 H)。ラセミ体をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは６．６７分を示し、ピーク２のＲＴは９．７４分を示した。

実施例２３ａ
（Ｓ）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち実施例２２のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．８４９分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２ ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.79 (ddd, J=9.91, 6.15, 4.02 Hz, 4 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.46 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.62 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.31 - 4.55 (m, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 0 H)。

実施例２３ｂ
（Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち実施例２２のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量３４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．８４１分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２ ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.86 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 1 H) 3.60 (s, 1 H) 4.30 - 4.53 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 4 H)。

実施例２４
１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン（Ｇ）（４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、およびエタノール（８ｍＬ）の混合物を窒素でフラッシュし、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）を加えた。次いで混合物を２５ｐｓｉの水素圧下にて室温で一晩撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮した。収量：４００ｍｇ。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．３６分、ｍ／ｚ３９５．２（ＭＨ^＋）。

ステップＢ．１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
実施例１の条件を用いてステップＡで得た生成物を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、６０ｍｇの実施例２４の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．０１２分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６７．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 - 1.61 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 (s, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.23 - 2.41 (m, 2 H) 2.60 - 2.80 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 2 H) 6.60 - 6.77 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.03 Hz, 4 H) 9.10 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H)。生成物の一部（５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは５．１２分を示し、ピーク２のＲＴは６．４７分を示した。

実施例２５ａ
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち実施例２４のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量１８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５４６分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６７．２ ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 4 H) 1.96 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 2.73 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 - 3.31 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.23 - 4.46 (m, 2 H) 6.65 - 6.82 (m, 4 H) 7.00 - 7.17 (m, 4 H)。

実施例２５ｂ
（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち実施例２４のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量２０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５４４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６７．２ ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 2.74 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 3.08 - 3.30 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.23 - 4.35 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 4 H) 7.02 - 7.17 (m, 4 H)。

実施例２６
１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｈ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６６９分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７９．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.90 (d, J=13.05 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.65 - 2.81 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 (s, 2 H) 3.45 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 2 H)。

実施例２７
３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｉ（１１０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、４４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．３４１分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３７．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.11 (d, J=1.51 Hz, 3 H) 3.23 (s, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.61 - 3.75 (m, 2 H) 4.31 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.65 - 6.75 (m, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 6 H) 9.19 - 9.27 (m, 1 H)。生成物の一部（３４ｍｇ）をＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ２２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、４０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは４．６５分を示し、ピーク２のＲＴは３．５４分を示した。

実施例２８ａ
（Ｓ）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち実施例２７のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６８３分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３７．２ ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 2.18 - 2.24 (m, 1 H) 2.33 (s, 4 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 6 H)。

実施例２８ｂ
（Ｒ）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち実施例２７のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６８３分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３７．２ ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 3.04 (s, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.24 (s, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 6 H)。

実施例２９
１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｓ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、３０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４７分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.67 - 2.82 (m, 1H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 4.29 - 4.47 (m, 2 H) 6.53 (s, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 8.98 (s, 1 H)。

実施例３０
１−ベンジル−３−（４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｔ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、３８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４６分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.64 - 2.73 (m, 1 H) 2.76 - 2.82 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.09 - 3.22 (m, 2 H) 3.48 (s, 2H) 4.35 (s, 1 H) 4.28 - 4.37 (s, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H)。

実施例３１
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｖ（１２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１９ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５６分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 - 1.85 (m, 6 H) 2.02 - 2.19 (m, 1 H) 2.59 - 2.84 (m, 4 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.51 - 3.66 (m, 1 H) 4.20 - 4.43 (m, 2 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 8.98 - 9.15 (m, 1 H)。

実施例３２
３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｗ（２２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、４１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４５分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.00 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 1.62 (t, J = 46.00 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 1.97-2.19 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 2.89-3.19 (m, 2H), 3.31 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 3H), 5.28 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H)。生成物の一部（３４ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のジアステレオマーに分離し、４０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は４ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは２．７０分を示し、ピーク２のＲＴは４．０３分を示した。

実施例３３ａ
（Ｓ）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン

ピーク１、すなわち実施例３２のキラル分離で１番目に溶出したジアステレオマー。収量６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．２８分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.44 (d, J=7.2, 3H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (t, J=8.8, 1H), 5.25 (d, J=7.2, 1H), 6.67 (dd, J=2, 6.8, 2H), 7.01 (d, J=8.4, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.1 (s, 1H)。

実施例３３ｂ
（Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン

ピーク２、すなわち実施例３２のキラル分離で２番目に溶出したジアステレオマー。収量８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．２９分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.97-3.15 (m, 1H), 3.60 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.00, 6.80 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.10 (s, 1H)。

実施例３４
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体Ｙ（２８０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、７ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５２分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７７；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.56-1.59 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 3H), 2.33-2.50 (m, 3H), 2.77-3.04 (m, 6H), 3.11-3.18 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.00, 6.60 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H)。

実施例３５
１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体ＡＡ（１１０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５０分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.67-1.81 (m, 7H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 4.35 (t, J = 3.20 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 3.60, 6.40 Hz, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H)。

実施例３６
３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体ＡＢ（１００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６０分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７９．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50-89.00 (m, 7H), 2.13 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.00 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 12.00 Hz, 5H), 9.06 (s, 1H)。

実施例３７
１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−１−イル）ピロリジン−２−オン

実施例１の条件を用いて中間体ＡＣ（９０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.70-1.85 (m, 8H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 3H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 3H), 3.61 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 4.37 (t, J = 7.20 Hz, 4H), 6.65 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 2H)。

実施例３８
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

ステップＡ．４−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

実施例２４のように中間体ＡＤ（１３０ｍｇ）を水素化し、１３０ｍｇの４−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法）ＲＴ１．０８分、ｍ／ｚ３９３．６（ＭＨ^＋）。

ステップＢ．４−（４−ヒドロキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
実施例１の条件を用いて中間体（４−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン）（１３０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２８ｍｇの実施例３８の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．４２分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７９．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.79 - 2.07 (m, 6 H) 2.29 (s, 5 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 - 3.31 (m, 7 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 (s, 1 H) 4.57 - 4.70 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.18 (s, 4 H) 9.16 - 9.34 (s, 1 H) 9.56 - 9.72,( s, 1 H)。

実施例３９
１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

ステップＡ．１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

実施例２４のように中間体ＡＥ（１００ｍｇ）を水素化し、未反応の出発物質との２：１混合物として〜１００ｍｇのクルードな１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法）ＲＴ１．１２分、ｍ／ｚ４１１．３（ＭＨ^＋）、１．１６分、ｍ／ｚ４０９．２（ＭＨ^＋−Ｈ_２）。

ステップＢ．１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
実施例１の条件を用いて中間体１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン（１００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２５ｍｇの実施例３９の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５２分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９９ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 - 1.91 (m, 8 H) 2.12 - 2.26 (m, 3 H) 2.29 - 2.49 (m, 2 H) 2.75 - 2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.27 (m, 4 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 6.59 - 6.75 (m, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 4 H) 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 9.00 - 9.20 (m, 1 H)。

実施例４０
１’−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

ステップＡ．１’−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

実施例２４のように中間体ＡＦ（１００ｍｇ）を水素化し、〜１００ｍｇのクルードな１’−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法）ＲＴ０．７９分、ｍ／ｚ３７９．６（ＭＨ^＋）。

ステップＢ．１’−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
実施例１のように、ステップＡで得たクルードな１’−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オンを脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、７５ｍｇの実施例４０の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．２７分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 1.63 - 1.90 (m, 5 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 4.43 - 4.61 (m, 2 H) 6.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H)。一部（６３ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＯＤ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｍｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは４．５０分を示し、ピーク２のＲＴは５．８６分を示した。

実施例４１ａ
１’−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

ピーク１、すなわち実施例４０のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量１１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．９４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 - 1.59 (m, 2 H) 1.61 - 1.73 (m, 3 H) 1.85 (s, 3 H) 2.50 (br. s, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.02 - 3.29 (m, 3H) 4.47 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.19 - 7.40 (m, 5 H) 8.87 - 9.09 (m, 1 H)。

実施例４１ｂ
１’−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

ピーク２、すなわち実施例４０のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．９４分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.54 (br. s., 2 H) 1.65 (d, J=10.95 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=15.11 Hz, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.85 (br. s., 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 3 H) 3.25 (dd, J=9.82, 6.04 Hz, 2 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 4.52 - 4.67 (m, 1 H) 6.57 - 6.72 (m, 2 H) 6.94 - 7.08 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 7.34-7.36 ( 2 , m ) , 8.89 - 9.24 (m, 1 H)。

実施例４２
１’−（４−クロロベンジル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン

実施例１の条件を用いて中間体ＡＧ（１２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１対のラセミのジアステレオマー（可能な２対の内）を得た。収量１９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５６分。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９９ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 3 H) 1.93 - 2.08 (m, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 3 H) 3.22 - 3.38 (m, 5 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.58 - 4.71 (m, 1 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 2 H) 9.23 - 9.41 (m, 1 H) 9.60 - 9.76 (m, 1 H)。

実施例４３
（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート

（３，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、順次、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（３．２８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６．８５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．１８ｍＬ，２３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、２時間かけて常温まで昇温させた。次いで水を加えることにより反応をクエンチし、混合物を１００ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。有機画分を５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで洗浄し、層を分離した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出した。３．５ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．３分、ｍ／ｚ３９９．２（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.41 (s, 9H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 4.25-4.27 (br s, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 5.16 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.80 (s, 3H)。

ステップＢ．（Ｒ）−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウムアイオダイド

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２ｇ，５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（２４ｍＬ，３８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。次いで溶媒を留去し、残渣をエーテルにより粉末にし、高真空下で乾燥した。収量２ｇ。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ０．６４分、ｍ／ｚ４１３．１（Ｍ^＋）；¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.40 (s, 9H), 2.08-2.21 (br s, 1H), 2.55-2.70 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.70-3.80 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.45-4.55 (br s, 1H), 6.07 (d, J=6.8, 1H) 6.79 (d, J=8, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。クルードな反応生成物は直接次のステップに用いた。

ステップＣ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート

（Ｒ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウム，ヨウ化物塩（２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（３．７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃でさらに２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液および水を加えた。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機画分を水およびブラインで洗浄した。次いで層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。０．８ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．８２分、ｍ／ｚ３５１．２（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.45 (s, 9H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.57-2.60 (br s, 1H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.12-4.25 (br s, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H)。

ステップＤ．（Ｒ）−３−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．７ｇ，２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌ（１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を撹拌しながら２時間かけて室温まで昇温させた。次いで溶液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルにより粉末にした。４００ｍｇのクルードな（Ｒ）−３−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ０．５分、ｍ／ｚ２５１．１（ＭＨ^＋）。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.48 (br s, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.8-3.95 (m, 6H), 4.4 (br s, 3H), 6.76 (br s, 3 H), 8.81 (br s, 3H)。

ステップＥ．（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−３−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（０．４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホネート（０．８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）（GAG Sulyok et al; J Med Chem 2001, 44, 1938-1950、およびN Rios-Lombardia et al, J Org Chem 2011, 76, 5709-5718のように調製した）、およびＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を真空下で留去し、残渣を、２０％酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２００ｍｇの（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ０．７１分、ｍ／ｚ４２５．２（ＭＨ^＋）、¹H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 1.82-1.89 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (d, J=14, 1H), 4.51 (d, J=14, 1H), 6.81 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.14-7.14 (m, 2H)。

ステップＦ．（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（０．０３ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（０．０７ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を撹拌しながら３時間かけて室温まで昇温させた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。次いで混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に供し、淡黄色固体として５．６ｍｇの実施例４３の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ０．９３分（９９％ＡＰ）ｍ／ｚ３８３．０（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ppm 1.45-1.65 (m,4H), 1.66-1.75 (m,1H),1.88-1.92 (m,1H), 2.32-2.36 (m,2H), 2.67-2.68 (m,2H),3.04-3.31 (m,3H),4.06-4.25(m,2H), 6.46-6.49 (m,1H), 6.60-6.68 (m,4H), 7.00-7.03 (m,2H), 8.79 (s,1H), 8.89 (s,1H), 9.11 (s,1H)。

実施例４４（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
１−（４−フルオロベンジル）−３−（シス−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

ジエチルアゾジカルボキシレート（１２．９ｍＬ，８１ｍｍｏｌの４０％トルエン溶液）、トリフェニルホスフィン（２２ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（６．９７ｇ，４２ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下にて１０分間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５６のステップＤ，８ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（７５０ｇのカラム，０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出した）、６ｇの（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．６８分（８７％ＡＰ）、ｍ／ｚ４７６．８（ＭＨ^＋−ｔ−ブチル）。

ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

ＫＯＨ（５．０６ｇ，９０ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１．５ＮＨＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。４ｇの粗生成物、すなわち（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート）はさらなる精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．４４分（９５％ＡＰ）、ｍ／ｚ３８２（Ｍ−Ｈ）（ネガティブモード）；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.29-7.44 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.4, 2H), 6.91 (d, J=8.4, 2H),5.06 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 2.60-3.05 (m, 3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9 H)。

ステップＣ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール，塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をエーテルにより粉末にした。収量８０ｍｇ（８８％）、ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ０．７３分（９２％ＡＰ）、ｍ／ｚ２８４．２（ＭＨ^＋）、¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.30-7.45 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.4, 2H), 6.97 (d, J=8.7, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.44 (d, J=12.6, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.6, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 1.82 (d, J=13.2, 1H)。

ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン

（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール，ＨＣｌ（２６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（４４２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，中間体３）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）に供し、ラセミの２つのジアステレオマーＤ１（９０ｍｇ）およびＤ２（１００ｍｇ）を回収した。Ｄ１およびＤ２の相対立体化学は決定しなかった。Ｄ１（１番目に溶出したジアステレオマー）のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ＲＴ２．９０分、ｍ／ｚ４７５（ＭＨ^＋）、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.36 - 7.25 (m, 3 H), 7.23 - 7.15 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.37 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 19.6 Hz, 2 H), 3.07 - 3.00 (m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 (s, 1 H), 1.53 - 1.44 (m, 1 H)。Ｄ２（２番目に溶出したジアステレオマー）のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ＲＴ２．３７分、ｍ／ｚ４７５（ＭＨ^＋）、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.35 - 7.25 (m, 3 H), 7.22 - 7.16 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.51 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.21 - 3.10 (m, 2 H), 2.97 - 2.92 (m, 1 H), 2.85 - 2.80 (m, 2 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.16 - 2.06 (m, 2 H), 1.92 (s, 1 H), 1.48 - 1.42 (m, 1 H)。

ステップＥ．（±）−ｒｅｌ−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

３−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピロリジン−２−オン（ステップＥで得たＤ２，８５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、および３８ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、圧力容器内にて１２５ｐｓｉの水素圧下にて一晩撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、ろ液を蒸発乾固し、７０ｍｇのラセミの１−（４−フルオロベンジル）−３−（シス−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ＝０．６３（５２％ＡＰ）、０．６６（３１％ＡＰ）分、ｍ／ｚ３８５．４（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.27-7.28 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4, 2H), 6.45 (d, J=8.4, 2H), 4.39 (d, J=15, 1H), 4.32 (d, J=15, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.46 (d, J=12, 1H)。完全な相対立体化学は決定しなかった。

ステップＦ．１−（４−フルオロベンジル）−３−（シス−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
ステップＥで得た生成物、すなわち１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（方法Ｃ−３）により２つのエナンチオマー、すなわち実施例４４Ｅ−１（１２ｍｇ）およびＥ−２（１０ｍｇ）に分離した。Ｅ−１を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により再純化した。絶対配置は決定しなかった。Ｅ−１のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．３４分（９９％ＡＰ）、ｍ／ｚ３８５．０（ＭＨ^＋）、キラルＳＦＣ（方法Ｃ−３）ＲＴ３．２分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H)。Ｅ−２のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．９７分（９５％ＡＰ）、ｍ／ｚ３８５．０（ＭＨ^＋）、キラルＳＦＣ（方法Ｃ−３）ＲＴ７．４分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H)。

実施例４５（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌しながら、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）マグネシウムブロマイド（４９．７ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ，０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）溶液で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、層を分離した。水層を１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、透明の液体として６．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 11 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 6 H) 5.09 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H)。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、５０ｍＬの１ＭＨＣｌ（ジオキサン溶液）を加え、混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルにより粉末にし、固体として４．５ｇのクルードな４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を得て、ろ過により単離し、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．５７分、ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.37 - 2.61 (m, 2 H) ,3.12 - 3.38 (m, 3 H) 3.80 - 3.94 (m, 3 H) 3.95 - 4.12 (m, 2 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=13.05, 2.51 Hz, 1 H) 9.27 - 9.63 (m, 2 H)。

ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（４．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、５．６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を再びＤＣＭで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、液体としてクルードなｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得て（６ｇ）、８０ｇのシリカゲルカラムを用いて精製し、１７％〜３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、液体として４．５ｇの純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ＝１．２１分、ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 6.07 - 6.16 (m, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H)。

ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

ＮａＢＨ_４（０．３７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＢＦ_３．ＯＥｔ_２（１．３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、次いで再び０℃まで冷却した。次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２時間かけて室温まで昇温させた。次いで混合物を再び０℃まで冷却し、順次、水（４ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、３０％Ｈ_２Ｏ_２（３ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ溶液（４ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を６５℃まで１２時間加熱した。最終混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの水および２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を１５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を１ＮＨＣｌ、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、褐色粘性物質として２ｇのクルードな（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た。クルードな化合物を４０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、液体として４５０ｍｇの純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．９８分、ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル）、２７０（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル，−Ｈ_２Ｏ）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.62 - 2.77 (m, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H)。

ステップＥ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、−７８℃で撹拌しながら、ＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。次いで混合物を氷水でクエンチし、室温まで昇温させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、７０ｍｇの（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ１．１１、１．１３分、ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ^＋＋ＣＨ_３ＣＮ−ｔ−ブチル）。３バッチ分の生成物（合計〜２１０ｍｇ）を集め、ＨＰＬＣ精製（方法Ａ）に供し、１４０ｍｇの（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 2.72 - 2.90 (m, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.50 - 4.71 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H)。

ステップＦ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、および（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ステップＦで得た精製産物をキラルＳＦＣ（方法Ｄ）に供し、２つのエナンチオマー（Ｅ−１およびＥ−２）に分離した。Ｅ−１のデータ（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート：キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝２．４５分、１００％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ^＋−ＨＦ，−ｔ−ブチル）、２７２（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3H) 2.76 - 2.95 (m,3 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H)。Ｅ−２のデータ（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート：キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝２．８２分、９６．９％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ^＋−ＨＦ，−ｔ−ブチル）、２７２（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル）；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.05 (m, 3 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.76 - 2.94 (m, 3 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H)。

ステップＧ．（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン，塩酸塩

（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ−１，ステップＦで１番目に溶出したエナンチオマー，４４ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、白色固体として（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩を得て（３０ｍｇ）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ＝０．６０分、ｍ／ｚ２２８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.01 - 7.19 (m, 3 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 1.93 - 2.08 (m, 1 H)。

ステップＨ．３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，ステップＧで得た）、３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，中間体６）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃まで９０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去し、６０ｍｇの３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの対）を得て、精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ＝１．１２分、ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＩ．３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，ステップＨで得たジアステレオマー混合物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌しながら、２．５ｍＬの三臭化ホウ素（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。クルードな化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）ピロリジン−２−オン（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，３４％収率）（ジアステレオマーの対）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）ＲＴ＝１．１７分、ｍ／ｚ４１９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＪ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＩで得た生成物混合物をＳＦＣ法Ｃ−６によるキラル分離に供し、２つのホモキラル生成物、すなわち実施例４５のＰ−１（４．１ｍｇ）および実施例４５のＰ−２（７．３ｍｇ）を得た。Ｐ−１のデータ（Ｓ）−３−（３Ｓ，４Ｓ）−（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝７．０９分（方法Ｄ）ＲＴ＝７．８８分；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ＝２．１分、ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ＝２．８７分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.76 - 1.94 (m, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.29 (m, 3 H) 2.39 - 2.50 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 4.38 - 4.68 (m, 3 H) 6.81 - 7.04 (m, 5 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H)。Ｐ−２のデータ（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝７．１０分（方法Ｄ）ＲＴ＝７．８８分；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ＝２．０９８分、ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ＝５．３３分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.72 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.23 - 2.29 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 - 2.72 (m, 2 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 6.85 - 7.04 (m, 5 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H)。

ステップＫ．（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，Ｅ−２，ステップＦで２番目に溶出したエナンチオマー）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間かけて室温まで昇温させた。溶媒を減圧下で留去し、半固体として（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩を得て（３０ｍｇ）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）ＲＴ＝０．５９分、ｍ／ｚ２２８、ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 6.99 - 7.22 (m, 3 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.09 - 2.26 (m, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 1 H)。

ステップＬ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ，ステップＫで得た）、３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（５４ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，中間体６）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃まで９０分間加熱した。次いで溶媒を減圧下で留去し、６０ｍｇの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの対）を得て、さらなる精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ＝１．１２分、ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＭ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（ステップＬで得たジアステレオマーの対，５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌しながら、三臭化ホウ素（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ，１ＭＤＣＭ溶液）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）に供し、２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ，３７％）の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの対）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）ＲＴ１．１６分；ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 5 H) 4.88 - 4.96 (m, 1 H) 4.49 - 4.53 (m, 2 H) ,4.12 -4.25 ( m ,1H),4.35 - 4.42 (m, 1 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 5 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H)。

ステップＮ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＭで得た生成物混合物をＳＦＣ（方法Ｃ−６）によるキラル分離に供し、２つのホモキラル生成物、すなわち実施例４５のＰ−３（３．６ｍｇ）および実施例４５のＰ−４（２．２ｍｇ）を得た。Ｐ−３のデータ（Ｓ）−３−（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝７．０３分（方法Ｄ）ＲＴ＝８．３分、ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ＝２．１０分、ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ＝３．６分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 2.25 - 2.31 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 4 H) 6.82 - 7.04 (m, 5 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H)。Ｐ−４のデータ（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝７．０５分（方法Ｄ）ＲＴ＝８．３３分、ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ＝２．１０分、ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ＝５．４４分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.28 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 1 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 1H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 6.84 - 7.05 (m, 5 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H)。

実施例４６（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下にて０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（８．８ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０ｇ，３６ｍｍｏｌ，ＨａｌａｚｙらＷＯ９７／２８１４０（８／７／９７）で得た）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次いで１００ｍＬの水を滴下することにより反応をクエンチした。次に、順次、１００ｍＬのエタノール、１００ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液、および３０％過酸化水素（１８ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で一晩撹拌した。次いで反応混合物を降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得て（８．５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，６９％収率）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）ＲＴ１．９９分；ｍ／ｚ２９８．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（９ｇ，３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．８ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下にて一晩撹拌した。次いで触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を減圧下で留去し、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得て（５．１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，８１％収率）、さらなる精製をせずに用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H)。

ステップＣ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（４．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて−１０℃で、三臭化ホウ素の１ＭＤＣＭ溶液（１０９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、次いで再び０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水層を２５０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、次いで２００ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液、続いて９．５ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。次いで混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得て（６．５ｇ，１２ｍｍｏｌ，５６％収率）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）ＲＴ２．３３分、ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ^＋−２ｔ−ブチル）、３７０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.27 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 4.85 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=10.48 Hz, 1 H) 3.45 (tt, J=10.27, 5.19 Hz, 1 H) 1.67 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 1 H) 1.49 (s, 11 H)。

ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１１．４２ｇの炭酸カリウム（８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、残渣を１ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得て（５ｇ，１５ｍｍｏｌ，９２％収率）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．８５分、ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル）、２７９（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル＋ＣＨ_３ＣＮ）、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 3.94 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.63 (dd, J=13.30, 3.26 Hz, 1 H) 1.44 - 1.52 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H)。

ステップＥ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、および（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ，１７ｍｍｏｌ，ステップＤで得た）をキラルＳＦＣ分離（方法Ｃ−５）に供し、エナンチオマーＥ−１（１．９ｇ，６．４８ｍｍｏｌ，３８．０％収率）、およびＥ−２（２．４ｇ，８．１８ｍｍｏｌ，４８．０％収率）を得た。Ｅ−１のデータ：キラルＨＰＬＣ（方法Ａ５）保持時間３．４２分。Ｅ−２のデータ：キラルＨＰＬＣ（方法Ａ５）保持時間４．２分。

ステップＦ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，ステップＥで得たＥ−２）、炭酸カリウム（５８４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（０．２５ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発により留去し、残渣を５０ｍＬの水で処理した。次いで水性混合物を５０ｍＬのクロロホルムで４回抽出した。集めた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、７５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得て、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．２８分、ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル−水）、３２８（Ｍ＋Ｈ^＋−ｔ−ブチル）。

ステップＧ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール塩酸塩

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、および４ＭＨＣｌ／ジオキサン（４．９ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応液を蒸発乾固し、５５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール塩酸塩を得て、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ０．７０分、ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＨ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体２，２２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（２６２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，ステップＧで得た）、およびトリエチルアミン（１１ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間、８０℃で１時間、１００℃で１時間、および１２０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を降温させ、４０ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのクロロホルムで４回抽出した。集めた有機層を６０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、３８２ｍｇの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得て、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）（混合物の主成分）ＲＴ２．２３分、ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＩ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−（−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３８２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（０．３２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下して処理した。次いで反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次いで反応を５０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、４０ｍＬのＤＣＭで４回抽出した。集めた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、２つのジアステレオマーの混合物として３８２ｍｇの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得て、転位生成物はさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）（混合物の主成分）ＲＴ０．９分、ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＪ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−（（３Ｒ，４Ｒ）−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３８２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、およびメタノール（４ｍＬ）の混合物を窒素でフラッシュし、続いて１７２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。次いで混合物を２５〜９９ｐｓｉの水素圧下にて室温で一晩撹拌した。次いで反応液を１００ｍＬのオートクレーブに移し、７ｋｇ／ｃｍ^２の水素圧下にて４日間撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を留去した。粗生成物をＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）に供し、７７．３ｍｇの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの対）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）ＲＴ１．１５分、ｍ／ｚ３８３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＫ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＪで得たジアステレオマー混合物をＳＦＣ法Ｃ−７により分離し、ホモキラルな実施例４６のＰ−１（２９．３ｍｇ）およびＰ−２（３２．８ｍｇ）を得た。Ｐ−１のデータ（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．１０分、ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、４０５．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲＴ８．２４分（９８．８％ＡＰ）；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ６．５２分（９９．１％ＡＰ）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ４．１分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.43 (s, 0 H) 2.55 - 2.60 (m, 1 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.75 (br. s., 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.70 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (t, J=79.81 Hz, 3 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H); 19F NMR δ ppm -184.171。Ｐ−２のデータ：（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．１０分、ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、４０５．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲＴ８．２９分（９９．７％ＡＰ）；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ６．５２分（９９．８％ＡＰ）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ６．９２分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.19 (s, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 (s, 1 H) 4.51 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H); 19F NMR δ ppm -184.311。

ステップＬ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

０℃まで冷却した（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，ステップＥで１番目に溶出したエナンチオマーＥ−１）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．５４ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応を５０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチし、５０ｍＬのＤＣＭで４回抽出した。集めた有機層を７５ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、３９０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）ＲＴ０．９２分、ｍ／ｚ２４０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＭ．４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール塩酸塩

（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、および４ＭＨＣｌ／ジオキサン（３．３ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮乾固し、１０ｍＬの５％ＤＣＭ／ジエチルエーテル混合物で洗浄し、固体をろ過により単離した。２６０ｍｇの４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール塩酸塩を得た；ＬＣＭＳ（方法Ｑ）ＲＴ０．４６分、ｍｚ１９６．１（Ｍ＋Ｈ^＋） ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.57 (br. s., 4 H), 8.92 - 8.68 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.82 - 6.73 (m, 2 H), 5.07 - 4.85 (m, 1 H), 3.77 - 3.36 (m, 9 H), 3.32 - 3.22 (m, 2 H), 3.13 - 2.85 (m, 5 H), 2.06 - 1.88 (m, H)。

ステップＮ．３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）、および４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール塩酸塩（１７３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃まで１．５時間加熱した。混合物を降温させ、次いで６０ｍＬの水と混合し、４０ｍＬのＤＣＭで５回抽出した。集めた有機抽出液を８０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、２つのジアステレオ異性体の混合物として２６５ｍｇの３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．９２分ｍ／ｚ３８３．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＯ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＮで得たジアステレオマー混合物の一部（１３０ｍｇ）をＳＦＣ（方法Ｃ−７）によるキラル精製に供し、ホモキラルな実施例４６のＰ−３（３７．７ｍｇ）およびＰ−４（６０．７ｍｇ）を得た。Ｐ−３のデータ（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ＝２．１０分、ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ６．５４分、（方法Ｄ）ＲＴ８．２０分；キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ３．４２分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.95 - 3.01 (m, 1 H) 3.01 (s, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.72 (s, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.70 (m, 2 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H)。Ｐ−４のデータ（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．１１分、ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ６．５０分、（方法Ｄ）ＲＴ８．２１分；キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ６．３１分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.81 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.06 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.43 (s, 1 H) 2.55 (br s, 1 H) 2.66 (d, J=40.16 Hz, 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.71 (m, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H)。

実施例４７
（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体６，２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、および（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（１４５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，実施例４６のステップＢで得た）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得て（２８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，７３％収，４つのジアステレオ異性体の混合物）、直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．９９分ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下にて−１０℃で、三臭化ホウ素（０．１７ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（２９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，５０％収率，４つのジアステレオ異性体の混合物）を得た；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．８５４分ｍ／ｚ３９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＣ．（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（２８０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて１時間撹拌した。次いで１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより反応をクエンチし、混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に供し、４つのジアステレオマーの混合物として２２ｍｇの（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ１．６４分；ｍ／ｚ＝４０１．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＤ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＣで単離した化合物、すなわち（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（８５ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（方法Ｉ）によりホモキラルな実施例４７のＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４に分離した：Ｐ−１のデータ（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０３分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝６．７３分（９６．８％ＡＰ）、（方法Ｂ）ＲＴ＝７．７１９分（９７％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）ＲＴ５．１７分（１００％ＡＰ）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.84 (dd, J=7.28, 3.26 Hz, 2 H) 2.01 - 2.27 (m, 5 H) 2.39 - 2.68 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.73 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.38 - 4.71 (m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H)。Ｐ−２のデータ（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．３０分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝６．７１分（９９％ＡＰ）、方法ＢＲＴ＝７．７３分（９８．１％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）ＲＴ６．２１分（９６．５％ＡＰ）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 4 H) 2.43 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.50 - 2.71 (m, 2 H) 2.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 3 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 6.92 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。Ｐ−３のデータ（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０４分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝６．６８分（９８％ＡＰ）、（方法Ｂ）ＲＴ＝７．７０分（９９．２％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）ＲＴ７．２２分（９８．５％ＡＰ）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.02 - 2.27 (m, 5 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.36 - 4.72 (m, 4 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。Ｐ−４のデータ（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ：２．０３分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝６．７１分（９０％ＡＰ）；（方法Ｂ）ＲＴ＝７．６８分（９１．５％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）ＲＴ７．８９分（９７％ＡＰ）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.09 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 4.37 - 4.69 (m, 3 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H)。

ステップＥ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール塩酸塩

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ，５．１ｍｍｏｌ，実施例４６のステップＥで得たＥ−２）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１２．８ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を２０ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄した。固体残渣を真空下で乾燥し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−３−オール塩酸塩、すなわちＥ−２ａを得た（９５０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ：０．１７分、ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.14 - 9.25 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1 H)。

ステップＦ．１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ラセミの３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（１．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ，中間体６）、および（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール，ＨＣｌ（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で５時間加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、２つのジアステレオマーの混合物として１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（１．９ｇ，４ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．９３分、ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＧ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（ステップＦで得た，１．９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃でＤＡＳＴ（３．２ｍＬ，２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩溶液で希釈し、２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｊ）により精製し、１対のジアステレオマーとして３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ：２．１３分、ｍ／ｚ４０１．（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＨ．（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＧで得た３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンのジアステレオマーの混合物（１．１ｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（方法Ｊ）により分離した。２番目に溶出した異性体、すなわち（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを単離し（３５５ｍｇ）、そのデータは実施例４７のＰ−４のデータと一致していた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．１４分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ６．７０分（９９．６％ＡＰ）、（方法Ｂ）ＲＴ８．１６分（９９．７％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）ＲＴ７．６２（１００％ＡＰ）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.85 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 4 H) 2.45 (s, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.39 - 4.70 (m, 4 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。

実施例４８（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（±）−ｒｅｌ−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体１，３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、およびトランス−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（実施例４６のステップＢで得た，２４０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５６０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器内にて１２０℃で１時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、４つのジアステレオマーの混合物として（±）−ｒｅｌ−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得て（４５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｓ）ＲＴ１．８９分、ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＢで得た１−（４−フルオロベンジル）−３−（トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（２．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（４．１ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を常温で１時間撹拌した。次いで反応を飽和重炭酸塩溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２８％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、４つのジアステレオマーの混合物として（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（９００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．８９分、ｍ／ｚ４０１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＣ．３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン

（トランス−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（７００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＢｒ_３（０．３ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、４つのジアステレオマーの混合物として１２０ｍｇの３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．４５分、ｍ／ｚ３８７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＤ．（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
ステップＣで得たジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣ（方法Ｆ）により４つのホモキラルなジアステレオマー、すなわち実施例４８のＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４に分離した。Ｐ−１のデータ（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン：キラルＳＦＣ（方法Ｆ）ＲＴ３．３２分、１００％ＡＰ；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ６．５３分、９６．０％ＡＰ、（方法Ｂ）ＲＴ６．７分、９６．３％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０２分、ｍ／ｚ３８７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 2 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.01 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H)。Ｐ−２のデータ（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン：キラルＳＦＣ（方法Ｆ）ＲＴ４．１５分、９９．７％ＡＰ；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ６．５２分、９８．１％ＡＰ、（方法Ｂ）ＲＴ６．９２分、９８．６％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０３分、ｍ／ｚ３８７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H)。Ｐ−３のデータ（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン：キラルＳＦＣ（方法Ｆ）ＲＴ４．５６分、９７．４％ＡＰ；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ６．５３分、９６．０％ＡＰ、（方法Ｂ）ＲＴ６．９４分、９６．４％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０２分、ｍ／ｚ３８７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 2 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H)。Ｐ−４のデータ（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン：キラルＳＦＣ（方法Ｆ）ＲＴ５．５７分、９９．９％ＡＰ；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ６．５５分、９９．９％ＡＰ、（方法Ｂ）ＲＴ６．９０分、９９．９％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０３分、ｍ／ｚ３８７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H)。

実施例４９（ピーク１およびピーク２）
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（MG Bursavich et al; Organic Letters 2001, 3, 2317，１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、窒素下にて−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら３時間かけて室温まで昇温させた。混合物に、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ）ＲＴ３．０９分、ｍ／ｚ２９４．３。（Ｍ−Ｈ）⁻；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。

ステップＢ．４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールトリフルオロアセテート

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮乾固し、４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールトリフルオロアセテートを得て（１２６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、直接ステップＤに用いた。

ステップＣ．３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン

２，４−ジブロモブタノイルクロライド（１０ｇ，３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で、３−フルオロ−４−メチルアニリン（５．２１ｇ，４２ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ_３Ｎ（６．３ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、次いでヘキサンを加え、固体を析出させた。固体をろ過により除去し、廃棄した。次いでろ液を真空下で濃縮し、乾燥した残渣を得た。この残渣のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で、６０％ＮａＨ（１．８２ｇ，４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を撹拌し、３０分間かけて室温まで昇温させた。反応混合物をゆっくりと４００ｍＬの氷水に注いぎ、一晩静置した。固体を形成させ、ろ別し、乾燥し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、ラセミの３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンを得た（５．６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｕ）ＲＴ３．４１分、ｍ／ｚ２７３．９７（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.60 (dd, J=7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=9.8, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=10.0, 7.7, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (dq, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J=14.3, 6.7, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (d, J=1.7 Hz, 3H)。

ステップＤ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
ステップＢで得た４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールトリフルオロアセテート（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、およびラセミの３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピロリジン−２−オン（１０６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，ステップＣで得た）を加えた。混合物を６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。次いで混合物を室温まで降温させ、一晩撹拌し、続いて５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えると、固体が析出した。固体をろ過により除去し、廃棄し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、２つのジアステレオマーの混合物として１１０ｍｇの（ＲおよびＳ）３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン）を得た。ジアステレオマー混合物の一部（３５ｍｇ）をホモキラルな実施例４９のＰ−１（１４ｍｇ）およびＰ−２（１４ｍｇ）に分離した（キラルＨＰＬＣ方法Ｈ）。Ｐ−１のデータ（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピロリジン−２−オン：キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−２）ＲＴ６．９７分、９８％ＡＰ；¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.84 (d, J=9.2 Hz, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (d, J=1.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.84 (br s, 3H)。Ｐ−２のデータ（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピロリジン−２−オン：キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−２）ＲＴ８．８４分、９９．３％ＡＰ；¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 7.56 (dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 5H), 2.21 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H)。

実施例５０（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン

（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．２，４−ジブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ブタンアミド

（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（３．２ｇ，２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（９．６ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、２，４−ジブロモブタノイルクロライド（７．３ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。固体を形成させ、ろ過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、次いで廃棄した。集めたろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、褐色固体として４．５ｇの２，４−ジブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ブタンアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）ＲＴ＝０．９９分、ｍ／ｚ３６６、３６８、３７０（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｍ＋Ｈ^＋＋２，Ｍ＋Ｈ^＋＋４）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 - 1.44 (m, 3 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 4.81 - 5.00 (m, 1 H) 7.03 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 2 H) 8.89 (d, J=8.03 Hz, 1 H)。

ステップＢ．３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン

２，４−ジブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ブタンアミド（３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、ＮａＨ（１．２９ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。次いで混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、１．６ｇの液体を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、褐色固体として１ｇの３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンを得た（２つのジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）ＲＴ０．８３／０．８６分、ｍｚ２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ^＋）、３０８（Ｍ＋Ｎａ^＋）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.08 - 2.25 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 4.71 (dd, J=7.03, 3.01 Hz, 1 H) 5.13 - 5.30 (m, 1 H) 7.21 (t, J=9.04 Hz, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H)。

ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６．４５ｇ，５３ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２００ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（１４ｇ，５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６．９ｇ，１６０ｍｍｏｌ）、およびビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．８６７ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、次いで８０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで降温させ、次いでセライトに通してろ過し、２００ｍＬの水で希釈した。次いで混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、黄色がかった白色固体として１６ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（１６ｇ，８２％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）ＲＴ１．３２分、ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47 (s, 9H), 2.42 (d, J = 1.50 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 11.40 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H)。

ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

０℃まで冷却したＮａＢＨ_４（０．９３ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物に、撹拌しながら、三フッ化ホウ素エーテラート（３．２ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。次いで混合物を再び０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物を再び０℃まで冷却し、順次、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、１０ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ_２（８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を６５℃まで一晩加熱した。冷却した後、反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色がかった白色固体として２．７ｇ（８２％収率）の（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）ＲＴ２．４１分、ｍ／ｚ３８２（Ｍ−Ｈ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.73 (d, J=2.4, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, J=9, 2H), 7.14 (d, J=9, 2H), 7.31-7.44 (m, 4H)。

ステップＥ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート、および（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート

０℃まで冷却したラセミのトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ，２．６ｍｍｏｌ，ステップＤで得た）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１．７ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで氷水を加えることにより反応をクエンチし、混合物を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た（１ｇ）。完全な混合物から２つの所望の生成物をキラルＳＦＣ（方法Ｄ）により分離し、Ｅ−１（０．１３ｇ）およびＥ−２（０．１４ｇ）を得た。Ｅ−１のデータ（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ１．３５分、ｍ／ｚ３３０．４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ−２）ＲＴ５．８分；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H)。Ｅ−２のデータ（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ１．３５分、ｍ／ｚ３３０．４（Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ−２）ＲＴ６．５１分；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H)。

ステップＦ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン塩酸塩

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，ステップＥで得たＥ−２）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を留去し、固体を酢酸エチルにより粉末にし、乾燥し、黄色がかった白色固体としてＥ−２ａ、すなわち（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン塩酸塩を得た（０．０９ｇ，８３％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）ＲＴ：０．９５分ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.92-1.92 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 9.09 (s, 1H)。

ステップＧ．４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール塩酸塩

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン塩酸塩（０．０９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，ステップＦで得たＥ−２ａ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ）を加え、混合物を水素のバルーン圧下にて室温で１２時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、褐色固体としてＥ−２ｂ、すなわち４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール塩酸塩を得た（０．０６ｇ，７７％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．５分；ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 3H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 4.79-4.97 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。

ステップＨ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（ステップＢで得たジアステレオマーの混合物）（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール塩酸塩（２０．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，ステップＧで得たＥ−２ｂ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で９０分間加熱した。混合物を降温させ、次いで溶媒を減圧下で留去した。次いでジアステレオマー生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により分離し、ホモキラルな実施例５０のＰ−１（２．４ｍｇ）およびＰ−２（９．５ｍｇ）を得た。Ｐ−１のデータ（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．６０分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）、（方法Ｏ）ＲＴ１．０２分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 5.36 - 5.46 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 2.48 - 2.78 (m, 3 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.55 (d, J=7.53 Hz, 3 H)。Ｐ−２のデータ（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．６３分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）、（方法Ｏ）ＲＴ１．０５分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 4 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 5.36 - 5.50 (m, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 2.87 - 3.05 (m, 2 H) 2.51 - 2.72 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H)。

ステップＩ．（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン塩酸塩

（３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，ステップＥで得たＥ−１）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、固体を酢酸エチルにより粉末にし、乾燥し、黄色がかった白色固体としてＥ−１ａ、すなわち（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン塩酸塩を得た（０．０９ｇ，８８％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．９５分、ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ^＋）；400 MHz, DMSO-d₆: δ 1.94-1.96 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 3H), 3.38-3.62 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 9.30 (s, 1H)。

ステップＪ．（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール

（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン塩酸塩（０．０９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，ステップＩで得たＥ−１ａ）のメタノール（３ｍＬ）混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ）を加え、反応混合物を水素のバルーン圧下にて室温で１２時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、真空下で濃縮し、黄色がかった白色固体としてＥ−１ｂ、すなわち（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た（０．０５ｇ，６８．７％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．５０分、ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)。

ステップＫ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピロリジン−２−オン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（０．０２ｇ，０．１ｍｍｏｌ，ステップＪで得たＥ−１ｂ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（０．０５９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，ステップＢで得たジアステレオマーの混合物）を加え、次いで混合物をマイクロ波反応器内にて１２０℃まで９０分間加熱した。混合物を降温させ、次いでジアステレオマー生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に供し、ホモキラルな実施例５０のＰ−３（２．７ｍｇ，６％収率）およびＰ−４（８．２ｍｇ，１９．８％収率）を得た。Ｐ−３のデータ（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン：淡黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．６０分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 1.56 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.42-2.44 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.35-4.70 (m, 1H), 5.42 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H)。Ｐ−４のデータ（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−ピロリジン−２−オン：淡黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．６３分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 1.59 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.42-2.43 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.50-4.71 (m, 1H), 5.43 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H)。

実施例５１（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール

１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１．６ＭＮ−ブチルリチウム／ヘキサン（１８．４ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を１時間撹拌した。次いで１−ベンジルピペリジン−４−オン（４．８１ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。添加した後、混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。次いで１００ｍＬの１．５ＭＨＣｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチし、混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、７．１ｇ（７２％収率）の１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．１９分、８１％ＡＰ、ｍ／ｚ２９８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.23-7.39 (m 8.5 H), 6.94 (m, 0.5 H), 6.84-6.94 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.74 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H),1.55 (d, J = 11, 2H)。

ステップＢ．１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（７ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６８ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧下で蒸発させ、５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と５００ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（５．９ｇ，８８％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．８４分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ２８０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＣ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

ＮａＢＨ_４（２．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、−１０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（９．１ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。次いで１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０ｇ，３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。次に、順次、２５ｍＬの水、２５ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液、５０ｍＬのエタノール、および１２．８ｍＬの３０％過酸化水素水溶液（１２５ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を一晩加熱還流した。混合物を降温させ、次いで２００ｍＬの水で希釈し、３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルにより粉末にし、７．５ｇ（５７％）の（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ２．０３分、８１．５％ＡＰ、ｍ／ｚ２９８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）、¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.14 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 4.43 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=19.26 Hz, 4 H) 3.33 (s, 3 H) 2.97 (dd, J=10.01, 3.59 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=10.95 Hz, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 1.96-1.98 (m, 1 H) 1.78 (t, J=10.20 Hz, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H)。

ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（７ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．７６ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）にて一晩撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を減圧下で留去し、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得た（４．８ｇ，８９％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．４８５（６１．５％ＡＰ）ｍ／ｚ２０７．８（Ｍ＋Ｈ^＋）、１．５３６（２９．７％ＡＰ）、ｍ／ｚ２０７．８（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.133 (d, J=7, 2H), 6.83 (d, J=7, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J=12, 1H), 2.45 (m,. 1H), 2.22-2.39 (m, 2H), 1.62-1.61 (m, 1H), 1.610-1.46 (m, 1H)。

ステップＥ．（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体２，４５０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（３１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌し、続いて８５℃で１時間、１２０℃で１時間、および１４０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで４０ｍＬの水でクエンチし、３×５０ｍＬのクロロホルムで抽出した。集めた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（２４ｇのカラム、０〜８０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント）、４つのジアステレオマーの混合物として３７５ｍｇの（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．８４分（７４％ＡＰ）、ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.31 - 7.41 (m, 8 H) 6.86 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.49 (s, 2 H) 2.59 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 1.89 (td, J=12.65, 4.53 Hz, 2 H) 1.56 (d, J=11.71 Hz, 2 H)。

ステップＦ．４−（４−メトキシフェニル）−１−（１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−オン

ＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を、−７８℃まで冷却し、シュウ酸クロリド（０．２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。滴下した後、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次いで反応液に、（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３７５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，ステップＥで得た４つのジアステレオマーの混合物）のＤＣＭ溶液を５分間かけて滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、ゆっくりと室温まで昇温させ、次いで３×４０ｍＬのＤＣＭで抽出した。集めた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、３４５ｍｇの４−（４−メトキシフェニル）−１−（１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−オンを得て（４つのジアステレオマーの混合物として）、直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法）ＲＴ１．１２分、ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ^＋）、４１１（Ｍ＋Ｈ^＋＋１８）、１．１８分、ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＧ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

４−（４−メトキシフェニル）−１−（１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−オン（３７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、続いてＤＡＳＴ（０．６２ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。次いで反応を５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。集めた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、３８０ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得て（４つのジアステレオマーの混合物として）、直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ１．３２分（２９％ＡＰ）、ｍ／ｚ３９７、４７８、１．３６分（４５％ＡＰ）、ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＨ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（２３０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を−７８℃まで冷却し、続いて三臭化ホウ素（０．０５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで混合物を４時間かけて室温まで昇温させた。次いで反応を５０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、４×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。集めた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に供し、４つのジアステレオマーの混合物として２８．１ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．５９分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＩ．（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＨで得た３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンの４つのジアステレオマーの混合物（３４ｍｇ）をキラルＳＦＣ（方法Ｋ）により分離し、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを含む、ホモキラルな実施例５１のＰ−１（６．８ｍｇ）、Ｐ−２（３．７ｍｇ）、Ｐ−３（３．７ｍｇ）およびＰ−４（４．５ｍｇ）を得た。絶対および相対立体化学配置は決定しなかった。化合物は、キラル分離で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４と命名した。Ｐ−１のデータ：¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ = 7.19 - 7.11 (m, 6 H), 6.76 - 6.72 (m, 2 H), 4.51 - 4.36 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.20 (m, 2 H), 3.16 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.28 - 2.13 (m, 2 H), 2.03 (s, 1 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H); 19F NMR (methanol-d₄) δ s -102.58, s -103.22, s -115.114, s -115.753；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ＲＴ８．２１分、９７．５％ＡＰ、（方法Ｃ）ＲＴ８．０分、９７．６％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ２．３７分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ５．５６分、１００％ＡＰ。Ｐ−２のデータ：¹H NMR (400 MHz , methanol-d₄) δ = 7.18 - 7.12 (m, 6 H), 6.77 - 6.73 (m, 2 H), 4.44 (q, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.35 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 3 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.27 - 2.11 (m, 2 H), 2.08 - 1.96 (m, 1 H), 1.82 (tdd, J = 2.5, 5.0, 13.1 Hz, 1 H) ; 19F NMR (methanol-d₄) δ s -102.461, s -103.102, s -114.549, s -115.189；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ＲＴ８．３３分、９８．３％ＡＰ、（方法Ｃ）ＲＴ８．２１分、９８．２％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ２．３７分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ７．３９分、９９．７％ＡＰ。Ｐ−３のデータ：¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.68 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.72 - 6.76 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 6 H); 19F NMR (377 MHz, methanol-d₄) δ s -102.457, s -103.097, s -114.554, s -115.194；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ＲＴ８．３４分、９８．６％ＡＰ、（方法Ｃ）ＲＴ８．２１分、９９％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ２．２９分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ１０．１分、９７．８％ＡＰ。Ｐ−４のデータ：¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.53 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 6 H); 19F NMR (methanol-d₄) δ s -102.579, s -103.217, s -115.087, s -115.726；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ＲＴ８．２分、９６．４％ＡＰ、（方法Ｃ）ＲＴ８．０分、９６．５％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ２．２１分、ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ１３．６分、１００％ＡＰ。

実施例５２（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート

ＤＭＳＯ（３．７ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて−７８℃で、シュウ酸クロリド（４．４５ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を１０分間撹拌した。次いで（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ステップＤで得た実施例５０，６．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を低温下でさらに９０分間撹拌した。次いで１１．８ｍＬのトリエチルアミン（８５ｍｍｏｌ）を加えることにより反応をクエンチし、室温まで昇温させた。次いで混合物を２００ｍＬのブラインと２００ｍＬのＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を４８ｇの塩基性アルミナ上でカラムクロマトグラフィーに供し、８％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、４．７ｇ（６７％）のラセミのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．３７６分、ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｇ）ＲＴ４．５４分（４６．９％ＡＰ、４．９３分（４９．７％ＡＰ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.30-7.40 (m, 5H), 7.07 (d, J=7 Hz, 2H) 6.94 (d, J=7), 2H; 5.08 (s, 2H), 4.10 (d, J=17.6, 1H), 3.97 (d, J=17.6, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。

ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（８．１ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウムと２００ｍＬのＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、４．２ｇ（６８％）のラセミのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ１．１６分、ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）^＋。

ステップＣ．４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン

ｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（３２．２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）に供し、２．５ｇ（６３％）のラセミの４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０４４分、ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.31 - 7.48 (m, 5 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.60 (t, J=11.55 Hz, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 4 H) 1.72 (d, J=13.05 Hz, 1 H), 19F NMR (377 MHz, DMSO-d₆) δ -102.276, -102.900, -115.135, -115.759。

ステップＤ．３−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（０．５１ｇ，１．８ｍｍｏｌ，中間体６）、および４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（０．３ｇ，１ｍｍｏｌ，ステップＣで得た）の混合物に、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をシールド管内にて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を降温させ、次いで水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣（０．４５ｇ，６４％，４つのジアステレオ異性体の混合物）はさらなる精製をせずに直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ１．１９分、ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

３−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（０．４５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ，ステップＤで得たジアステレオマーの混合物）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、０．５６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を真空下で留去した。残渣をＨＰＬＣ精製（方法Ｅ）に供し、４つのジアステレオ異性体の混合物として２００ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。

ステップＦ．（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＥで得た３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（０．１ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣ精製に供し、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを含む、ホモキラルな実施例５２のＰ−１（１２．８ｍｇ）、Ｐ−２（１３．７ｍｇ）、Ｐ−３（６．７ｍｇ）およびＰ−４（１３．１ｍｇ）を得た。絶対および相対立体化学配置は決定しなかった。化合物は、キラル分離で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４と命名した。Ｐ−１のデータ：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０５分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ８．４５分９８．２％ＡＰ、（方法Ｂ）ＲＴ８．５６分、９７．８％ＡＰ；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ４．５２分、１００％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, J=13.2, 4.7, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, chloroform-d) δ -133.04 (s, 1F), -133.68 (s, 1F), -145.26 (s, 1F), -145.90 (s, 1F), -147.99 (s, 1F)。Ｐ−２のデータ：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０５分、９５．８％ＡＰ、ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ８．６４分９７．８％ＡＰ、（方法Ｂ）ＲＴ８．７１分、９７．６％ＡＰ；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ６．３５分、９５．４％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, chloroform-d) δ -132.68 (s, 1F), -133.32 (s, 1F), -144.55 (s, 1F), -145.19 (s, 1F), -147.96 (s, 1F)。Ｐ−３のデータ：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０５分、９２．１％ＡＰ、ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ８．７０分９７．３％ＡＰ、（方法Ｂ）ＲＴ８．６４分、９７．１％ＡＰ；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ８．８１分、９８．２％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 4.45 (dd, J=30.5, 14.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.56 (m, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (dd, J=13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, chloroform-d) δ -132.68 (s, 1F), -133.32 (s, 1F), -144.53 (s, 1F), -145.17 (s, 1F), -147.94 (s, 1F)。Ｐ−４のデータ：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０５分、９４．５％ＡＰ、ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ８．４５分９６．９％ＡＰ、（方法Ｂ）ＲＴ８．５６分、９７．０％ＡＰ；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ１２．１３分、９９．４％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, chloroform-d) δ -133.04 (s, 1F), -133.68 (s, 1F), -145.25 (s, 1F), -145.89 (s, 1F), -147.99 (s, 1F)。

実施例５３（ピーク１およびピーク２）
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタンアミド

（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３ｇ，１７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で、２，４−ジブロモブタノイルクロライド（２．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ブタンアミドを得た（６．５ｇ，８７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０１分、ｍ／ｚ４３４．８、４８３．８；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.67 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=13.05, 6.02 Hz, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 9.06 (s, 1 H)。

ステップＢ．３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン

２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタンアミド（６．８ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（１．３５ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、２．８ｇの３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（４８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）ＲＴ０．９０分、ｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 12.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 12.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.46 - 9.38 (m, 1 H), 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 8.27 - 8.17 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 1 H)。

ステップＣ．（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン、および（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン

ラセミの４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（２．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ，実施例５２のステップＣで得た）をキラル分離（方法Ｈ−４）に供し、キラルに純粋なフラクションを集め、減圧下で蒸発させ、Ｅ１（８５０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ，３８．３％収率）およびＥ２（７８０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ，３５．１％収率）、すなわち（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジンおよび（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジンを得た（絶対配置は帰属しなかった）。Ｅ−１のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．１６分、ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−３）ＲＴ１１．１分、１００％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -102.275, -102,900, -115.135, -115.759。Ｅ−２のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．１６分、ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−３）ＲＴ１８．２８分、９９．７％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 1.72 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.49 (m, 5 H): 19F NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -102.276, -102-900, -115.134, -115.748。

ステップＤ．４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール

４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（上記のステップＣで得たＥ−２，１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を窒素でフラッシュし、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を加えた。次いで反応物を１００ｍＬのオートクレーブ内にて１６０ｐｓｉの水素圧下にて室温で一晩撹拌した。次いで触媒をセライトに通してろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮した。０．６５ｇ（７８％）のＥ−２ａ、すなわち４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）ＲＴ０．４７分、ｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン

４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，ステップＤで得たＥ−２ａ）、３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン（６０４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を、水と３０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配し、水相を再び３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１５０ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オンを得て（０．３３ｍｍｏｌ，３５％，２つのジアステレオ異性体）、ステップＦで精製し分離した。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）ＲＴ０．８分（６０％ＡＰ）、ｍ／ｚ４５５．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＦ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＥで得た生成物、すなわち３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（方法Ｃ−７）により分離し、分離したジアステレオマーを得て、個々に分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、ホモキラルな実施例５３のＰ−１（４０．８ｍｇ）およびＰ−２（３９．３ｍｇ）を得た。生成物はラクタム３位の立体中心が異なるが、相対立体化学配置は決定しなかった。Ｐ−１のデータ：淡黄色固体。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．７０分（９９．７％ＡＰ）、ｍ／ｚ４５５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ = 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.80 - 6.71 (m, 2 H), 4.58 (d, J = 16.6 Hz, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 3.02 - 2.85 (m, 1 H), 2.59 - 2.50 (m, 1 H), 2.33 - 2.03 (m, 3 H), 1.91 - 1.80 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ -64.073, -102.629, -103.268, -115.125, -115.764。Ｐ−２のデータ：淡黄色固体。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．７１分（９９．７％ＡＰ）、ｍ／ｚ４５５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.65 - 4.52 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 1 H), 3.03 - 2.84 (m, 3 H), 2.74 - 2.61 (m, 1 H), 2.31 - 2.01 (m, 3 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ -64.074, -102.511, -103.151, -114.583, -115.225。

実施例５４（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール、および（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール

ラセミの（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（２．６ｇ，１２．５４ｍｍｏｌ，実施例５１のステップＤで得た）をＳＦＣキラル精製（方法Ｈ−１）に供し、エナンチオマーＥ−１（６８０ｍｇ）およびＥ−２（７２０ｍｇ）、すなわち、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得た（絶対配置は帰属しなかった）。１番目に溶出した異性体、すなわちＥ−１のデータ：キラルＳＦＣ（方法Ｈ）ＲＴ２．５７分；９８％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=9 Hz, 2 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.08 (dd, J=11.80, 4.77 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H)。２番目に溶出した異性体、すなわちＥ−２のデータ：キラルＳＦＣ（方法Ｈ）ＲＴ３．１８分；９４．３％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.58 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (br d, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 2.61 (m, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H)。

ステップＢ．１−（４−フルオロベンジル）−３−（トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体１，２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、トランス−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（１５２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，ステップＡで得たＥ−２）、およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。次いで反応液を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、１−（４−フルオロベンジル）−３−（トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（２つのジアステレオマーの混合物，３２０ｍｇ，７３．％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．７０６分（６７％ＡＰ）ｍ／ｚ３９９．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＣ．１−（１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オン

ＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、窒素下にて−７８℃で、シュウ酸クロリド（０．１８ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで１−（４−フルオロベンジル）−３−（トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（３２０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。次いでトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。次いで混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、さらなる精製をせずにステップＤに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）ＲＴ０．６８分（４７％ＡＰ）、ｍ／ｚ３９７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＤ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン

１−（１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オン（３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＤＡＳＴ（０．５８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下にて１時間撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、２５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得て（ジアステレオマーの混合物）、さらなる精製をせずにステップＥに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ１．９３９分、５５．８％ＡＰ、ｍ／ｚ３８１．２、４７１．２。

ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン

３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，ステップＤで得たジアステレオマーの混合物）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、三臭化ホウ素（０．０５ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて１時間撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製し、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（４つのジアステレオマーの混合物，３４ｍｇ，１７％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）ＲＴ１．４９７分、ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＦ．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（３２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，ステップＥで得た）のジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（方法Ｃ−８）により精製し、ホモキラルな実施例５４のＰ−１（５．２ｍｇ）、Ｐ−２（５．２ｍｇ）、Ｐ−３（５．４ｍｇ）およびＰ−４（５．４ｍｇ）、すなわち、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。絶対および相対立体化学配置は決定しなかった。化合物は、キラル分離で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４と命名した。２つではなく４つのジアステレオ異性体が存在したことは、合成の過程において、出発物質であるホモキラルなピペリジンがラセミ化したことを示唆している。Ｐ−１のデータ：ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ＲＴ７．８７分、９５．８％ＡＰ、（方法Ａ）ＲＴ７．５８分、９７．５％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０５分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ４．７７分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.77 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.99 - 2.31 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H)。Ｐ−２のデータ：ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ＲＴ７．８９分、１００％ＡＰ、（方法Ａ）ＲＴ７．７７分、９５．１％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０４分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ６．６分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.47 (q, J=15.06 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.82 - 3.02 (m, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H)。Ｐ−３のデータ：ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ＲＴ７．９９分、１００％ＡＰ、（方法Ａ）ＲＴ７．７７分、９６．３％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０４分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ７．２５分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 2.77 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 1.98 - 2.29 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H)。Ｐ−４のデータ：ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ７．５８分、９６．９％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．０４分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）ＲＴ１０．３分；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.98 - 2.30 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.36, 4.83, 2.45, 2.45 Hz, 1 H)。

実施例５５（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，ＷＯ２０００／６３１７３の手順）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（５７７ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．５２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、固体をろ過により除去した。次いで溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（４５０ｍｇ，８８％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｔ）ＲＴ３．０６８分、ｍ／ｚ３０６．３（Ｍ−Ｈ）⁻；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。

ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下にて０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（３７３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１５５ｍｇ，８７％収率）。その後の結果により、この反応において４Ｒの立体化学は失われ、ラセミ生成物が得られたことが明らかになった。¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.24 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。

ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，ステップＢで得た）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下にて−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．１６ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間かけて−７８℃から室温で撹拌し、次いで冷蔵庫内にて一晩静置した。次いで混合物を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ，６７．４％収率）を単離し、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｕ）ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋Ｎａ）；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 4.10 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。

ステップＤ．３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジントリフルオロアセテート

（Ｒ）−ｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．４ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固し、クルードな３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジントリフルオロアセテートを得て（６７．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１００％収率）、さらなる精製をせずにステップＧに用いた。

ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン

３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジントリフルオロアセテート（６７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例４９のステップＣで得た，９６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで２時間８０℃まで昇温させた。混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、６２ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンを得た（２０ｍｇの副産物、すなわち１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンと共に）。ＬＣＭＳ（方法Ｕ）ＲＴ３．７５５分、ｍ／ｚ４１９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.51 (d, J=11.9, 2H), m 7.26-7.26 (3H), m 7.20 (1H), 6.90 (d, J=8.7) 3.82 (s,3H), 3.65-3.78 (m, 3H), 3.2-3.45 (m, 3H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 0.4 H), 2.65 (t, 0.5H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.1-2.25 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H)。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−２）により、ステップＡにおいて出発物質中に存在したキラリティーは失われていたことが明らかになった。

ステップＦ．（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下にて−７８℃で、三臭化ホウ素（０．０４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。次いで反応を数滴のＥｔＯＨでクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。室温で１時間撹拌した後、固体をろ過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を集め、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出し、４つ全てのジアステレオマーを含む混合物を得て、キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−２）により分離し、ホモキラルな実施例５５のＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４、すなわち、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンを得た。絶対および相対立体化学配置は決定しなかった。化合物は、キラル分離で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４と命名した。Ｐ−１のデータ：７．３ｍｇ；ＬＣＭＳ（方法Ｕ）ＲＴ２．１９分（８２％ＡＰ）、ｍ／ｚ４０５．１、４２７．３（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｍ＋Ｎａ^＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−３）ＲＴ６．２８分、９８．１％ＡＰ；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.49 (dd, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H)。Ｐ−２のデータ：４．４ｍｇ；ＬＣＭＳ（方法Ｕ）ＲＴ２．１９分（８６％ＡＰ）、ｍ／ｚ４０５．２、４２７．２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｍ＋Ｎａ^＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−３）ＲＴ８．７７分、７８．４％ＡＰ；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H)。Ｐ−３のデータ：２．０ｍｇ；ＬＣＭＳ（方法Ｕ）ＲＴ２．２０分（７６％ＡＰ）、ｍ／ｚ４０５．２、４２７．２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｍ＋Ｎａ^＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−３）ＲＴ１１．４６分、７６．３％ＡＰ；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (br. s., 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。Ｐ−４のデータ：７．１ｍｇ；ＬＣＭＳ（方法Ｕ）ＲＴ２．１９分（８４％ＡＰ）、ｍ／ｚ４０５．２、４２７．２（Ｍ＋Ｈ^＋，Ｍ＋Ｎａ^＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−３）ＲＴ１２．５８分、８９．５％ＡＰ；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.49 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.63 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。

実施例５６
実施例５６（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン、および（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン

ラセミの４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（実施例５２のステップＣ，５ｇ）をキラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−３）を用いて分離し、純粋なエナンチオマー、すなわちＥ−１（１．５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ，３９．５％収率）およびＥ−２（１．４ｇ，４．６２ｍｍｏｌ，３６．８％収率）の両方を得た。絶対配置は帰属しなかった。Ｅ−１のデータ：キラルＳＦＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ３．５８分、１００％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．３２分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ３０４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）ＲＴ６．７４６分、９１．２％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H)。
Ｅ−２のデータ：キラルＳＦＣ（方法Ｃ−６）ＲＴ６．５６分、９９．３％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ＲＴ２．３２分、９７．５％ＡＰ、ｍ／ｚ３０４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）ＲＴ６．７６７分、９１．７％ＡＰ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H)。

ステップＢ．４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール

４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（０．６ｇ，２ｍｍｏｌ）（ステップＡで得たＥ−２）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）を加え、反応混合物を８ｋＰａの水素圧下にて４時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、混合物を真空下で濃縮した。残渣をエーテルにより粉末にし、固体をろ過により単離し、０．４ｇのＥ−２ａ、すなわち４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得て（ホモキラル）、直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．５３分、ｍ／ｚ２１４．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＣ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例５０のステップＢで得た）（０．１４５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール（０．０６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，実施例５６のステップＢで得たＥ−２ａ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１対のジアステレオマーとして３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンを得た。これらのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により分離し、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、すなわちホモキラルな実施例５６のＰ−１（１０．７ｍｇ）およびＰ−２（５．５ｍｇ）を得た。実施例５６のＰ−１およびＰ−２の相対および絶対配置は決定せず、ＨＰＬＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。Ｐ−１のデータ：淡黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｏ）ＲＴ１．２１分（９５．８％ＡＰ）ｍ／ｚ４１９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.55 (m, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 1.90-2.01 (M, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.80-2.99 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.63 (t, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.38-7.41 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -76.948, -102.623, -103.262, -115.103, -115.743, -117.043。Ｐ−２のデータ：固体；ＬＣＭＳ（方法Ｎ，Ｏ）９９％ＡＰ；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.59 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.01 - 2.23 (m, 3 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.86 - 3.19 (m, 5 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 5.28 - 5.48 (m, 1 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 4 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) ; 19F NMR δ ppm -76.938, -102.480, -012.630, -103.120, -103.146, -103.269, -114.559, -115.124, -115.199, -115.763, -116.990, -117.049。

４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（０．６ｇ，２ｍｍｏｌ，ステップＡで得たＥ−１）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）を加え、反応混合物を８ｋＰａの水素圧下にて４時間撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮し、０．４ｇのホモキラルなＥ−１ａ、すなわち４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）ＲＴ０．５５分（７４％ＡＰ）、ｍ／ｚ２１４．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（０．１３４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，実施例５０のステップＢで得た）、および４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール（０．０５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例５６のステップＤで得たＥ−１ａ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却した後、反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、ホモキラルな実施例５６のＰ−３およびＰ−４、すなわち３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンのジアステレオマーを得た。実施例５６のＰ−３およびＰ−４の相対および絶対配置は決定せず、ＨＰＬＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−３およびＰ−４と命名した。Ｐ−３のデータ：１１．５ｍｇの淡黄色固体、ＬＣＭＳ（方法Ｏ）ＲＴ１．２３分（９９．８％ＡＰ）、ｍ／ｚ４１９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.55 (d, J=7.2, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.57-2.64 (q, 1H), 2.82-3.95 (m, 3H), 3.07-3.20, (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H),, 3.67 (t, J=9, 1H), 5.40 (d, J=7.2, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -102.515, -103.158, -114.576, -115.216, -117.070。Ｐ−４のデータ：１３．７ｍｇの淡黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｏ）ＲＴ１．２１５分（１００％ＡＰ）、ｍ／ｚ４１９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.59 (d, J=6.4, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.01-2.29 (m, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.81-2.97 (m, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.64 (t, J=8.8, 1H), 5.42 (d, J=7.2, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -102.632, -103.271, -115.162, -115.801, -116.989。

一般手順Ａ：実施例５７〜７３の調製に用いた。

４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（２５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，実施例５０のステップＪで得たＥ−１ｂ）、および対応する臭化ラクタム（０．２５６ｍｍｏｌ，化合物ＬＢ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１１０℃まで１時間加熱した。方法１００を用いてＬＣ／ＭＳデータを収集した。サンプルを直接分取ＨＰＬＣにより条件Ｂ下で精製した。生成物はジアステレオ異性体の混合物であった。場合によっては、ジアステレオマーをさらに、具体的な実施例中に報告されている条件下で個々のホモキラルな成分に分離した。

実施例５７
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例５８
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法Ｃ−６）により分離し、実施例５７および５８の表題化合物を得た。実施例５７のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝３．０６分。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.20 (ddd, J=16.56, 12.80, 3.26 Hz, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.67 (dt, J=9.79, 5.15 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 4.67 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H)。実施例５８のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝５．７６分。ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.08 (dd, J=13.30, 8.78 Hz, 2 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.43 (dt, J=10.29, 4.89 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 2 H) 4.54 (s, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H)。

実施例５９
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ａを用いて、３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（実施例５９）のジアステレオマー混合物を調製した。実施例５９のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６１２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 6 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 2 H), 4.33 - 4.26 (m, 1 H), 3.64 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 3 H), 2.77 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.36 - 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.77 - 1.56 (m, 1 H)。

実施例６０
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ａを用いて、３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンのジアステレオマー混合物を調製した。実施例６０のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６２８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 7.05 - 6.98 (m, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 1 H), 4.41 - 4.26 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.35 - 2.24 (m, 5 H), 2.16 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.55 (m, 2 H)。

実施例６１
１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ａを用いて、１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンのジアステレオマー混合物を調製した。実施例６１のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５９４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３５．０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.41 - 7.01 (m, 7 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.44 (m, 1 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 0 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.56 (d, J = 4.6 Hz, 0 H), 2.35 - 2.24 (m, 1 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.56 (m, 2 H)。

実施例６２
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例６３
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０１）により分離し、実施例６２および６３の表題化合物を得た。実施例６２のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝３．７８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１７７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５５．０；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.49 - 2.63 (m, 2 H) 2.73 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.98 - 3.12 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, 3 H) 4.69 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.64 - 6.90 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=9.04, 3.01 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。実施例６３のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝５．０３分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１８９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５５．０；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.25 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 3 H) 2.45 - 2.63 (m, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 - 3.92 (m, 3 H) 4.69 - 4.77 (m, 2 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 3 H) 7.13 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。

実施例６４
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例６５
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０４）により分離し、実施例６４および６５の表題化合物を得た。実施例６４のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝４．２４分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０３．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.59 - 4.38 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.67 (dt, J = 4.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 6.5, 10.5 Hz, 1 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.26 - 2.03 (m, 2 H), 1.88 - 1.80 (m, 2 H)。実施例６５のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝７．８８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０３．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H), 7.14 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.58 - 4.40 (m, 3 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 2.80 - 2.75 (m, 1 H), 2.74 - 2.52 (m, 2 H), 2.44 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.27 - 2.05 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H)。

実施例６６
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例６７
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０５）により分離し、実施例６６および６７の表題化合物を得た。実施例６６のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝６．５９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１２２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.77 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 2 H) 4.57 - 4.60 (m, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 7.03 - 7.15 (m, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H)。実施例６７のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝３．５１分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１２４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.84 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.10 (dd, J=13.05, 8.53 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=12.55, 3.51 Hz, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.79, 4.52 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 (br. s., 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 6.74 - 6.81 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H)。

実施例６８
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ａを用いて、実施例６８の表題化合物を調製した。精製した後、１つのジアステレオマーのみが単離された。実施例６８のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 5.29 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.66 - 4.46 (m, 1 H), 3.50 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 2 H), 2.84 - 2.62 (m, 3 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.3, 12.3 Hz, 1 H), 1.76 - 1.68 (m, 1 H), 1.59 (dd, J = 4.3, 12.8 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 2 H)。

実施例６９
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ａを用いて、実施例６９の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例６９のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５６８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０５．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 6.73 - 6.68 (m, 2 H), 4.66 - 4.41 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.63 - 3.54 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.92 (m, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.88 (m, 1 H), 1.80 - 1.54 (m, 2 H)。

実施例７０
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ａを用いて、実施例７０の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７０のデータ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.20 (s, 1H), 7.63 (dd, J=0.8, 8.4, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (dd, J=1.2, 8, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 2H), 6.90 (dd, J=2, 6.4, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H)。

実施例７１
（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例７２
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン

３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０５）により分離し、実施例７１および７２の表題化合物を得た。実施例７１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝２．３１分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２３３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３７．２；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.68 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.88 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H)。実施例７２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝３．３１分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２０８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３７．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.09 Hz, 3 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.09 - 7.14 (m, 4 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.51 - 4.71 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 0 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.44 (td, J=9.99, 4.80 Hz, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H)。

実施例７３
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ａを用いて、実施例７３の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７３のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６７４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 3.64 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.36 - 2.22 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.52 (m, 2 H)。

一般手順Ｂ：実施例７４〜８９の調製に用いた。

４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，実施例５０のステップＧで得たＥ−２ｂ）、および対応する臭化ラクタム（０．２１ｍｍｏｌ，化合物ＬＢ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１１０℃まで１時間加熱した。方法１００を用いてＬＣ／ＭＳデータを収集した。サンプルを直接分取ＨＰＬＣにより条件Ｂ下で精製した。生成物はジアステレオ異性体の混合物である。場合によっては、ジアステレオ異性体をさらに、具体的な実施例中に報告されている条件下で個々のホモキラルな成分に分離した。

実施例７４
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例７５
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ｂを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０５）により分離し、実施例７４および７５の表題化合物を得た。実施例７４のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝３．５９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０９９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.40 (m, 5 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.40 - 4.71 (m, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 (td, J=10.01, 4.83 Hz, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H)。実施例７５のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝６．２分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０９１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.25 - 7.39 (m, 5 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 2 H) 4.38 - 4.72 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H)。

実施例７６
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｂを用いて、実施例７６の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７６のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５８８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.56 - 1.78 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.23 - 2.35 (m, 5 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.18 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.60 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.43 - 4.65 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 7.06 - 7.22 (m, 6 H) 9.20 (s, 1 H)。

実施例７７
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｂを用いて、実施例７７の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７７のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６００分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.57 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 2 H) 4.44 - 4.69 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。

実施例７８
１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｂを用いて、実施例７８の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７８のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５６５分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３５．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 4.37 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.46 - 4.66 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。

実施例７９
１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｂを用いて、実施例７９の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７９のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．７６２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５５．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 3.17 (s, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 3 H) 4.41 - 4.69 (m, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 6.98 - 7.27 (m, 4 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.64 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 9.13 - 9.30 (m, 1 H)。

実施例８０
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例８１
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ｂを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０５）により分離し、実施例８０および８１の表題化合物を得た。実施例８０のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝４．５８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０３．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.06 - 2.27 (m, 3 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.77 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 4.36 - 4.60 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H)。実施例８１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝９．５分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２３３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０３．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.84 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 2.45 (dd, J=14.81, 11.29 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 4.49 (d, J=19.58 Hz, 3 H) 4.66 (dd, J=10.04, 5.02 Hz, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H)。

実施例８２
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例８３
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ｂを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０６）により分離し、実施例８２および８３の表題化合物を得た。実施例８２のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝３．９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０８１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 4.42 - 4.71 (m, 4 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H)。実施例８３のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝７．０５分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.43 - 4.70 (m, 3 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H)。

実施例８４
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｂを用いて、実施例８４の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例８４のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５７４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.81 (dt, J=9.66, 7.72 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.51 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.42 - 4.62 (m, 1 H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.07 - 7.11 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H)。

実施例８５
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｂを用いて、実施例８５の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例８５のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５４０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０５．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.51 - 1.78 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.37 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H)。

実施例８６
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｂを用いて、実施例８６の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例８６のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．７６８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３７．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.51 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 3 H) 3.37 (s, 1 H) 3.59 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.43 (s, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.50 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.03, 1.00 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。

実施例８７
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン

、および
実施例８８
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン

３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン（一般手順Ｂを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０６）により分離し、実施例８７および８８の表題化合物を得た。実施例８７のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝２．０９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３７．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 - 7.09 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.71 - 4.51 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 2.83 - 2.75 (m, 1 H), 2.73 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.45 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.28 - 2.07 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H)。実施例８８のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝３．１９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３７．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.08 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.69 - 4.49 (m, 3 H), 3.81 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.26 (m, 2 H), 3.19 - 3.11 (m, 1 H), 3.09 - 3.00 (m, 1 H), 2.74 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H), 2.28 - 2.18 (m, 1 H), 2.16 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 - 1.79 (m, 2 H)。

実施例８９
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｂを用いて、実施例８９の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例８９のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６４５分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (s, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.16 (s, 4 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.38 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.44 - 4.68 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 9.20 (s, 1 H)。

一般手順Ｃ：実施例９０〜１１７の調製に用いた。

４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールＨＣｌ（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，実施例５６のステップＤで得たＥ−１ａ）、および適切な臭化ラクタム（０．２８ｍｍｏｌ，化合物ＬＢ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃まで１時間加熱した。方法１００を用いてＬＣ／ＭＳデータを収集した。サンプルを直接分取ＨＰＬＣにより条件Ｂ下で精製した。生成物はジアステレオ異性体の混合物である。場合によっては、ジアステレオ異性体をさらに、具体的な実施例中に報告されている条件下で個々のホモキラルな成分に分離した。ラクタムの立体化学を帰属し、続いて生物学的活性を決定したが、化学的には厳密に決定しなかったため、個々の化合物はＳＦＣにおける保持時間により同定した。用いたホモキラルな４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールの絶対配置は決定しなかった。

実施例９０
１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、実施例９０の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９０のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．７６９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.31 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.07 (m, 4 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 3 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.06 - 2.85 (m, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 2.35 - 2.22 (m, 1 H), 2.13 - 1.93 (m, 4 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H)。

実施例９１（ピーク１）
１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例９１（ピーク２）
１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０５を用いたＳＦＣにより実施例９１の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例９１のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝５．２９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１０３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 3 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.06 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.76, 2.38, 2.38 Hz, 1 H)。実施例９１のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝５．１８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１１７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.57 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.03 - 3.18 (m, 4 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 (t, J=11.39 Hz, 1 H) 1.99 - 2.30 (m, 3 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H)。

実施例９２
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、実施例９２の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９２のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６０９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.07 (m, 6 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.48 - 4.42 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 4 H), 3.02 - 2.78 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.18 - 2.07 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 1 H)。

実施例９３
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、実施例９３の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９３のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６２２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.30 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.06 - 6.99 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.40 - 4.28 (m, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.39 - 3.34 (m, 1 H), 3.23 - 2.77 (m, 6 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 - 2.08 (m, 1 H), 2.04 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。

実施例９４
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、実施例９４の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９４のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５９５分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５３．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.02 (m, 8 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.43 - 4.32 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 1 H), 3.24 - 3.04 (m, 3 H), 3.02 - 2.76 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1 H), 2.20 - 2.07 (m, 1 H), 2.03 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。

実施例９５（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例９５（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（方法１０５）により実施例９５の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。立体化学配置は決定せず、任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例９５のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝５．２９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０６２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.40 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.24 (m, 2 H), 3.01 - 2.84 (m, 3 H), 2.73 - 2.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.01 (m, 3 H), 1.83 (ddd, J = 2.0, 1H)。実施例９５のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝８．７９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０５９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.78 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.39 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.86 (m, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.86 (br. s., 1 H)。

実施例９６（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例９６（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（方法１０５）により実施例９６の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。立体化学配置は決定せず、任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例９６のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝５．１３分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９．０；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.47 - 1.51 (m, 1 H) 1.84 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.05 - 2.31 (m, 3 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.83 - 3.02 (m, 3 H) 3.29 - 3.32 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 4 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H)。実施例９６のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝７．１５分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９．０；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 - 2.30 (m, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H)。

実施例９７
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、実施例９７の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９７のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．５６９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２３．０；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.27 - 3.04 (m, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.63 - 2.58 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 2.04 - 1.87 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。

実施例９８
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、実施例９８の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９８のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．８４３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５４．９；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 - 2.31 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 1.90 (s, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。

実施例９９（ピーク１）
（３Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン

、および
実施例９９（ピーク２）
（３Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１００を用いたＳＦＣにより実施例９９の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例９９のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝２．８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１５６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５５．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.80 - 1.86 (m, 1 H) 2.02 - 2.32 (m, 3 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.84 - 3.06 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H)。実施例９９のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝３．３６分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１５２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５５．２；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 1 H) 2.02 - 2.30 (m, 3 H) 2.54 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 4 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.55 - 4.60 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.03 Hz, 2 H)。

実施例１００
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｃを用いて、実施例１００の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１００のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．７２６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９．０；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.20 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 2 H), 2.71 - 2.49 (m, 1 H), 2.33 - 2.07 (m, 3 H), 1.89 - 1.79 (m, 1 H)。

一般手順Ｄ．実施例１０１〜１３９の調製に用いた。

４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，Ｅ−２ａ，実施例５６のステップＢ）、および適切な臭化ラクタム（０．２９ｍｍｏｌ，ＬＢ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃まで１時間加熱した。方法１００を用いてＬＣ／ＭＳデータを収集した。サンプルを直接分取ＨＰＬＣにより条件Ｂ下で精製した。生成物はジアステレオ異性体の混合物である。場合によっては、ジアステレオ異性体をさらに、具体的な実施例中に報告されている条件下で個々のホモキラルな成分に分離した。ラクタムの立体化学の帰属は生物学的活性により推測できたものの、明確には決定しなかった。個々の化合物はＳＦＣにおける保持時間により同定した。用いたホモキラルな４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールの絶対配置は決定しなかった。

実施例１０１（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例１０１（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０６を用いたＳＦＣにより実施例１０１の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は明確には決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０１のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝２．７９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２０８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３．０；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.89 (br. s., 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.35 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 3.09 - 3.29 (m, 4 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 6.65 - 7.04 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 8.00 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。実施例１０１のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝３．３６分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３．０；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.85 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.87 - 3.10 (m, 4 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 3 H) 6.61 - 6.91 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.01 Hz, 1 H)。

実施例１０２（ピーク１）
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例１０２（ピーク２）
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０５を用いたＳＦＣにより実施例１０２の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は明確には決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０２のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝２．６２分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１０６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.41 - 7.26 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.58 - 4.41 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.19 - 3.08 (m, 3 H), 3.00 - 2.86 (m, 1 H), 2.54 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.30 - 2.01 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.1 Hz, 1 H)。実施例１０２のＰ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６３３分；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H)。

実施例１０３
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、実施例１００の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１０３のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６３３分；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H)。

実施例１０４
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、実施例１０４の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１０４のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６４７分；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 6.99 (m, 5 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.42 - 4.24 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.22 - 3.03 (m, 3 H), 2.92 - 2.56 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 1.93 (br. s., 2 H), 1.79 - 1.68 (m, 1 H)。

実施例１０５
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、実施例１０５の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１０５のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．６２２分；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５３．０ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.47 - 7.24 (m, 3 H), 7.22 - 7.00 (m, 6 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.44 - 4.31 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.23 - 3.05 (m, 4 H), 3.00 - 2.77 (m, 2 H), 2.44 - 2.31 (m, 1 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。

実施例１０６（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例１０６（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０６を用いたＳＦＣにより実施例１０６の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０６のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝３．１４分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１２７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.54 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.61 - 3.62 (m, 0 H) 3.45 - 3.50 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 3 H) 2.86 - 3.05 (m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.00 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H)。実施例１０６のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）ＲＴ＝４．２９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１２８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．２；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.48 (q, J=14.87 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.06 (q, J=7.26 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H)。

実施例１０７（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例１０７（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０５を用いたＳＦＣにより実施例１０７の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０７のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝２．８５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０９３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９．０；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H)。実施例１０７のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝３．９９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｑ）：ＲＴ＝１．６４８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９．０；¹H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H)。

実施例１０８（ピーク１）
（３Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピロリジン−２−オン

、および
実施例１０８（ピーク２）
（３Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０５を用いたＳＦＣにより実施例１０８の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０８のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝２．２７分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１４９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２３．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.32 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.08 (m, 3 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.60 - 4.40 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.05 (m, 3 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.2 Hz, 1 H)。実施例１０８のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）ＲＴ＝２．８５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１８２分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２３．２；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.34 - 7.07 (m, 5 H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.53 - 4.39 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.46 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.02 - 2.83 (m, 3 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.29 - 2.03 (m, 3 H), 1.88 - 1.79 (m, 1 H)。

実施例１０９
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、実施例１０９の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１０９のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．８３３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５４．９；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.23 - 3.13 (m, 4 H), 2.94 - 2.83 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.21 - 2.09 (m, 2 H), 2.01 - 1.70 (m, 3 H)。

実施例１１０
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、実施例１１０の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１１０のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．７８９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５５．０；¹H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.21 - 3.09 (m, 2 H), 3.02 - 2.86 (m, 2 H), 2.74 - 2.51 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.90 - 1.80 (m, 1 H)。

実施例１１１
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

一般手順Ｄを用いて、実施例１１０の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１１０のデータ：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝１．７４４分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９．０；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ = 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.52 - 4.39 (m, 2 H), 3.70 (q, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.45 - 3.37 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.85 (m, 2 H), 2.69 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.30 - 2.03 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.3, 4.8, 13.2 Hz, 1 H)。

実施例１１２（ピーク１）
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例１１２（ピーク２）
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン

市販の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９８ｍＬ）溶液を、撹拌しながら、ＤＭＡＰ（０．２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．７３ｇ，９９ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（８．９４ｇ，５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、クルードな反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出した。白色固体として所望の生成物を単離した（８．１ｇ，７６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１６．２；¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.40 (br. s., 1H), 4.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.36 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (d, J=7.0 Hz, 6H)。

ステップＢ．（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（５ｇ，２３．２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４６．４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下にて０℃まで冷却した。次いで水素化ナトリウム（１．３９３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を５分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（５．３７ｇ，２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃で５分間撹拌し、次いで冷却槽を取り除き、混合物を一晩室温まで昇温させた。反応を水（１００ｍＬ）で慎重にクエンチし、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで集めた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得て（９．６ｇ，油状物）、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ）により精製し、０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、６．５３ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）ＲＴ＝４．３２０分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２０．３；¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.15 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (dt, J=9.7, 7.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (dtd, J=12.6, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (d, J=10.3 Hz, 6H)。

ステップＣ．（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ＨＣｌ（４Ｍ１，４−ジオキサン溶液，２５．５ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を、室温で一度に、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（６．５３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０．４４ｍＬ）溶液に加えた。わずかな発熱があった。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ）により精製し、４０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、３．７３ｇ（８９％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）ＲＴ＝２．３３８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０６．２；¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.26 - 7.02 (m, 4H), 4.43 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.05 (m, 2H), 2.41 (dddd, J=12.8, 8.4, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (dq, J=12.8, 8.8 Hz, 1H)。

ステップＤ．（Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート

トリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて０℃で、冷却した（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２．２ｍＬ）溶液に加えた。次いでメタンスルホニルクロライド（０．２ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で１５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで昇温させ、水層を分離し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で蒸発させ、白色固体を得て（０．７３ｇ）、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）により精製し、０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、白色固体として０．６３ｇ（９１％）の所望の生成物を得た。

ステップＥ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

濁ったｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例５０のステップＣ，２．８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（８ｍＬ）溶液に、室温で、１．２当量のセレクトフルオルを加えた。室温で１時間撹拌した後、さらに０．５当量のセレクトフルオルを加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を濃縮した。残渣を２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。トリエチルアミン（３．２０ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４５ｍＬ，１９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ）により精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出した。１番目に溶出したスポットを単離し、シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た（２．０ｇ，５ｍｍｏｌ，６５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（条件ＣＺ−１，Ｍ−ｔ−ブチル＋ＡｃＣＮ＋Ｈ）^＋＝３８７．２。（Ｍ−ｔ−ブチル＋ＡｃＣＮ）^＋＝３６９．２５。ＲＴ１．３９２分；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.55 - 7.31 (m, 7H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.55 - 1.45 (m, 9H)。

ステップＦ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（６ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。さらに８ｍＬのＴＦＡを加えた。１時間撹拌した後、さらに３ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を真空下にて室温で濃縮乾固し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）、およびＥｔ_３Ｎ（４．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、直接シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）により精製し、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（１．３５ｇ，３．５ｍｍｏｌ，７０．７％収率）、ＬＣ／ＭＳ（条件ＣＺ−１，Ｍ−Ｂｏｃ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ）^＋＝３２５．２５。（Ｍ−ｔ−ブチル＋ＡｃＣＮ＋Ｈ）^＋＝３６９．２５。ＲＴ１．５０４分；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.48 - 7.38 (m, 6H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 5.45 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.61 - 4.37 (m, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。

ステップＧ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート

１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）に、窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）−５−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物をバルーン圧で水素雰囲気下にて室温で４５分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル）により精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、生成物、すなわちシス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．０５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，７７％収率）。ＬＣ／ＭＳ（条件ＣＺ−１）（Ｍ−ｔ−ブチル，ＡｃＣＮ＋Ｈ）^＋＝３７１．２５。ＲＴ＝１．５０４分；¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (ddd, J=8.9, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=36.0, 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (qd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。この化合物の構造は単結晶Ｘ線解析により確認した。

ステップＨ．シス−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン

シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣に、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を３×６０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、２７０ｍｇのシス−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジンを得た（０．９５ｍｍｏｌ，９１％）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８６．２５。¹H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.70 (d, J=49.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J=12.5 Hz, 1H), 3.25 (dt, J=13.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.09 (qd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.69 (d, J=14.3 Hz, 1H)。

ステップＩ．シス−４−（３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール

１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）に、窒素下にて、シス−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン（１４０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、バルーン圧を用いて水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをガラス繊維フィルターに通しろ過により除去した。ろ液を濃縮し、シス−４−（３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た（９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，９４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ，Ｍ＋Ｈ）^＋＝１９６．２５、ＲＴ＝０．７０６分；¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J=48.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (dt, J=13.1, 2.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 3H), 2.12 (qd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.4, 3.0 Hz, 1H)。

ステップＪ．（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

シス−４−（３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で、（Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（８７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液を１．５時間かけて加えた。次いで混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで降温させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのシリカ）により精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、２つのジアステレオマーの混合物を得て、さらにキラルＨＰＬＣにより以下の条件下で分離した：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤｃｏｌｕｍｎ（２１×２５０ｍｍ，１０μ）で、３０％Ｂのアイソクラティック混合物を用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝０．１％ジエチルアミン／ｎ−ヘプタン、溶媒Ｂ＝１００％エタノールである）。２つの生成物の絶対立体化学は帰属せず、便宜上示し命名した。１番目に溶出した異性体（実施例１１２のＰ−１）は、（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３３．８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，２８％収率）であった。¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 7.21 - 7.07 (m, 6H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 4.70 (d, J=48.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=58.0, 14.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.03 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (dq, J=13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H)、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．２５。分離条件下でのＨＰＬＣのＲＴ＝８．８７分。２番目に溶出した異性体（実施例１１２のＰ−２）は、（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３５．２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，２７．３％収率）であった。¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 7.19 - 7.08 (m, 6H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J=47.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=53.7, 14.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (d, J=10.8 Hz, 1H)、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．２５。分離条件下でのＨＰＬＣのＲＴ＝１１．９７分。

実施例１１３
１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

中間体１（１５０ｍｇ）、４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（２６２ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．８２０ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を、シールドバイアル内にて１４５℃で１時間加熱した。クルードな反応液を室温まで降温させ、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。クルードな混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％メタノール／酢酸エチル）を用いて精製し、淡褐色粉末として１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（３００ｍｇ，５４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５１．３；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.54 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.02 (m, 2H)。

実施例１１４（ピーク１）
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例１１４（ピーク２）
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

４−ジメチルアミノピリジン（０．１９９ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．７３ｇ，９９ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２０．６ｍＬ，５９．３ｍｍｏｌ）を、室温で、撹拌した（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５．０ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９８ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オンを得た（１０．４ｇ，９７％収率）：¹H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 6.15 (br. s., 1H), 4.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.40 (dddd, J=9.7, 8.5, 3.1, 1.2 Hz, 1H), 3.28 (dt, J=9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 0.97 - 0.92 (m, 9H), 0.20 - 0.14 (m, 6H)。

ステップＢ．（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン

６０％水素化ナトリウム／鉱油（２３２ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）分散物を、０℃で、撹拌した（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（７６２ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、１−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（９８０ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応を氷のペレットでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな反応液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（４４０ｍｇ，３５％収率）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３５６．３；¹H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.65 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=9.7, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 (br. s., 9H), 0.22 - 0.20 (m, 3H), 0.20 - 0.18 (m, 3H)。

ステップＣ．（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン

４ＭＨＣｌ／ジオキサン（０．６２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、撹拌した（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン（４４０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンを得た（３６８ｍｇ，定量的な収率）：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋２４２．１。

ステップＤ．（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート

トリエチルアミン（０．３１９ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロライド（０．１３１ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、撹拌した（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３６８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．６３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で濃縮し、白色固体として１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネートを得た（３２２ｍｇ，６６％収率）：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２０．１；¹H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.67 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (dt, J=9.9, 7.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 (ddt, J=13.9, 8.9, 7.1 Hz, 1H)。

ステップＥ．（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（ピーク１）、および（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（ピーク２）

（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（５００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、１．５時間かけて、撹拌し８５℃に保った４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール，塩酸塩（３６３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，実施例４６のステップＭで得た）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）の混合物を滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製すると、部分的なエピマー化によりジアステレオマー混合物、すなわち１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンが得られた（２３５ｍｇ，３５％収率）。ジアステレオマー混合物のサンプル（７８０ｍｇ）を分取キラルＳＦＣ（カラム＝ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２１×２５０ｍｍ，５μｍ；アイソクラティックな溶媒＝２０％メタノール（１５ｍＭアンモニアを含む）／８０％ＣＯ_２；温度＝３５℃；流速＝６０ｍＬ／分；注入量＝１．０ｍＬ（〜２０ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）で１３分間隔でスタック；λ＝２１０ｎｍ；ピーク１＝１９．６分、ピーク２＝２４．５分）により分離し、３８９ｍｇの実施例１１４のＰ−１、および２４２ｍｇの実施例１１４のＰ−２を得た。実施例１１４のＰ−１のデータ：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77 - 4.43 (m, 3H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H))。実施例１１４のＰ−１の相対および絶対配置は単結晶Ｘ線解析により確認した。実施例１１４のＰ−２のデータ：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 3H), 3.66 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H)。

実施例１１５
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．６０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を５分間脱気した。この溶液に、水（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５．６６ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．２３ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１０分間脱気した。次いで反応液を８０℃まで１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮し、褐色油状物を得た。油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、１−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（５．６３ｇ，８３％収率）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋−ｔＢｕ＋ＡＣＮ＝３６９．２；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.12 (br. s., 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 3.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。

ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

水素化ホウ素ナトリウム（２．２８２ｇ，６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８１ｍＬ）溶液に、別の漏斗により０℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．８６ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、次いで別の漏斗により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．４６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．１１ｍＬ）溶液を滴下した。滴下が完了した後、反応液を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、泡立ちが消失するまで水（１６．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物に、順次、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１４．２ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水溶液（１３．９１ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１６．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、白色固体として（±）−ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た（７．３２ｇ，９４％収率）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．２；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.53 - 7.28 (m, 5H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.40 (tt, J=10.2, 5.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.66 (dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。

ステップＣ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、および（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

（±）−ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１７．１ｇ，ステップＢで得た）をキラルＳＦＣ分離（カラム＝ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ；アイソクラティックな溶媒＝３０％メタノール／７０％ＣＯ_２；温度＝４０℃；流速＝３ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；ピーク１（Ｅ−１）＝３．８分、ピーク２（Ｅ−２）＝７．７分）に供し、エナンチオマーＥ−１（７．２ｇ，４２％収率）およびＥ−２（７．５ｇ，４４％収率）を得た。Ｅ−１のデータ：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋−ｔ−Ｂｕ＝３４６．１；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.52 - 7.26 (m, 5H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.39 (td, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。Ｅ−２のデータ：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋−ｔ−Ｂｕ＝３４６．１；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.52 - 7.27 (m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 9H)。

ステップＤ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ，９．９６ｍｍｏｌ，ステップＣで得たＥ−２）の脱気したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９１ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を繰り返し脱気し、水素ガスでフラッシュした。次いで１ａｔｍの水素下にて４時間静置した。反応溶液を窒素でパージし、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、灰色油状物として（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た（２．９９ｇ，９６％収率）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋−ｔＢｕ＝２５６．０５；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 2H), 3.94 (br. s., 1H), 3.36 (dd, J=9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 1.65 (dd, J=13.4, 3.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 10H)。

ステップＥ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．９９ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（６．３４ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応を氷水でゆっくりとクエンチした。次いで反応液をジクロロメタンで抽出し、さらに水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粘稠な黄色油状物として（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（３．８８ｇ，定量的な収率）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋３１２．２；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 14H), 1.20 - 1.01 (m, 2H)。

（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０１ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（２４ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、油状物を得た。油状物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に入れ、ＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨで抽出した。集めた有機層を真空下で濃縮し、２−フルオロ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た（２．１５ｇ，定量的な収率）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１４．１；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 6.93 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 4.49 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (td, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.85 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H)。

ステップＦ．（Ｒ）−３−（（３Ｓ、４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．１０６ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，実施例１１２のステップＤで得た）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、２−フルオロ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（０．０４ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，ステップＥで得た）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ，０．５６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物に加え、８０℃で加熱した。次いで反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで降温させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ１８，１９×１５０ｍｍ，５μｍ；ガードカラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ１８，１９×１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；グラジエント：２５分間かけて１５〜６０％Ｂ、続いて６０％Ｂで１０分間ホールド、１００％Ｂで５分間ホールド；流速：１５ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて真空下で濃縮し、淡黄色固体として実施例１１５の表題化合物を得た（３１ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，４１％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋４０１；¹H NMR : (400MHz ,DMSO-d₆) d = 7.19 - 7.06 (m, 5 H), 6.95 - 6.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.48 (m, 1 H), 4.41 - 4.24 (m, 2 H), 3.55 (s, 1 H), 3.48 - 3.29 (m, 3 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.28 (s, 4 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.79 - 1.54 (m, 2 H)。

実施例１１６
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

ステップＡ．（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オン

６０％水素化ナトリウム／鉱油（０．６０８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）分散物を、０℃で、撹拌した（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ，９．２９ｍｍｏｌ，実施例１１４のステップＡで得た）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１．７２ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応を氷のペレットでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな反応液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（１．３４ｇ，４２％収率）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４０．２；¹H NMR (500MHz, chloroform-d) δ ¹H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.36 - 7.29 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, J=8.4 Hz, 2H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.11 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H)。

ステップＢ．（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン

４ＭＨＣｌ／ジオキサン（４．９３ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、撹拌した（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オン（１．３４ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンを得た（９１０ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ，定量的な収率）：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋２２６．１；¹H NMR (500MHz, methanol-d₄) δ 7.37 - 7.33 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.84 (dq, J=12.8, 8.5 Hz, 1H)。

ステップＣ．（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート

トリエチルアミン（０．８２５ｍＬ，５．９２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロライド（０．３３８ｍＬ，４．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で、撹拌した（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（８９０ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で濃縮し、白色固体として（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネートを得た（１．１ｇ，３．６２ｍｍｏｌ，９２％収率）：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３０４．１；¹H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 5.25 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 4H), 3.25 (dt, J=10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.58 (dddd, J=13.7, 8.4, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H)。

ステップＤ．（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート

２−フルオロ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ，実施例１１４のステップＥで得た）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃まで３０分間加熱した。次いでこの予熱した混合物に、（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（１．７１０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，ステップＣで得た）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、濃縮し、黒色油状物を得た。油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いて精製し、１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（７５２ｍｇ，３８％収率）。キラルＨＰＬＣ分析により、最終生成物は、部分的なエピマー化によりジアステレオマーの（３：１）混合物であることが明らかになった。ジアステレオマー混合物（７５０ｍｇ）を分取キラルＳＦＣ（カラム＝ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２１×２５０ｍｍ，５μｍ）；アイソクラティックな溶媒＝３５％メタノール／ＣＯ_２、１５０ｂａｒ；温度＝３５℃；流速＝４０ｍＬ／分；注入量＝０．７５ｍＬ（〜４２ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）でスタックド間隔；λ＝２２０ｎｍ；ピーク１＝５．５分、ピーク２＝７．９分）により分離し、実施例１１６の表題化合物（２番目に溶出したピーク）を得た（４８２ｍｇ）。実施例１１６のデータ：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.78 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 2H)。

実施例１１７（ピーク１）
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

、および
実施例１１７（ピーク２）
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，中間体２ａ）、２−フルオロ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（７０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，実施例１１４のステップＥで得た）、およびトリエチルアミン（０．１３７ｍＬ，０．９８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物を、撹拌しながら、ＣＥＭマイクロ波により１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、クルードな残渣を得た。クルードな残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ１８，１９×１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ１８，１９×１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５メタノール：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；移動相Ｂ：９５：５メタノール：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含む水；グラジエント：２５分間かけて１５〜５０％Ｂ、続いて５０％Ｂで１０分間ホールド、１００％Ｂで５分間ホールド；流速：１５ｍＬ／分）により精製し、１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（６８ｍｇ，４６％）。ジアステレオマー混合物を分取キラルＳＦＣ（カラム＝ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×２１ｍｍ，５μｍ）；アイソクラティックな溶媒＝４０％メタノール（ｗ／０．２５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２，１００ｂａｒ；温度＝２５℃；流速＝７５ｇ／分；注入量＝１．１ｍＬ（〜６ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）；λ＝２２０ｎｍ；ピーク１＝３．２分，ピーク２＝５．０分）により分離し、実施例１１７の表題化合物（１８ｍｇのピーク１，および２０ｍｇのピーク２）を得た。実施例１１７のＰ−１のデータ：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.42 (s, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 6.62 - 6.95 (m, 3 H) 4.48 - 4.68 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.50 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 0 H) 3.25 - 3.31 (m, 0 H) 3.11 - 3.18 (m, 0 H) 2.99 - 3.05 (m, 0 H) 2.41 - 2.71 (m, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.08 (dq, J=12.91, 8.79 Hz, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H)。実施例１１７のＰ−２のデータ：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400MHz, methanol-d₄) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.00 (dd, J=12.39, 1.91 Hz, 1 H) 6.62 - 6.93 (m, 3 H) 4.47 - 4.70 (m, 3 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.38 - 3.55 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.15 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.44 (td, J=10.02, 4.80 Hz, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H)。

生物学的方法
放射性リガンド結合アッセイ
ＮＲ２ＢサブタイプＮＭＤＡ受容体への結合を測定するための結合実験は、^３ＨＲｏ２５−６９８１を用いて、８〜１０週齢の雄のスプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の前脳について実施した（Mutel V; Buchy D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG . Journal of Neurochemistry, 1998, 70(5):2147-2155）。ラットを、麻酔なしで断頭台を用いて断頭し（動物倫理委員会により承認された）、膜を調製するため、摘出した脳を急速凍結し、−８０℃で３〜６ヶ月間保存した。

膜を調製するため、ラットの前脳を、５０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４（ＫＯＨによりｐＨを７．４に調整した）、１ｍＭＥＤＴＡ、０．００５％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）から成るホモジナイズ緩衝液中で、氷上で２０分間融解した。融解した脳を、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４８０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを冷却した緩衝液に再懸濁し、再びＤｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズした。続いて、ホモジネートを等分し、急速凍結し、−８０℃で３〜４ヶ月以内保存した。

競合結合アッセイを実施するため、融解した膜ホモジネートを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた（２０μｇ／ウェル）。実験化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈し、アッセイプレートの各列に加えて所望の化合物濃度にし、アッセイプレート中のＤＭＳＯ濃度は最終反応体積の１．３３％に保った。次に、^３ＨＲｏ２５−６９８１（４ｎＭ）をアッセイプレートに加えた。室温で１時間インキュベートした後、膜結合放射性リガンドをＧＦ／Ｂフィルタープレート（０．５％ＰＥＩを用いて室温で１時間処理した）上に採取した。フィルタープレートを５０℃で２０分間乾燥し、ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０と１０分間インキュベートし、最後にカウントをＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。非特異的結合を、ＭＫ−０６５７（この化合物の調製はＷＯ２００４１０８７０５の実施例１に記載されている）を用いて測定した（４０μＭ）。ＣＰＭ値を％阻害に変換し、特別注文ソフトウェアを用いて濃度反応曲線をプロットした。各実験は少なくとも２回繰り返して実験化合物の最終の結合Ｋ_ｉ値を得た。このアッセイを用いると、実施例１の化合物は、結合Ｋｉが４ｎＭを示した。

生体外占有率アッセイ
このアッセイにより、実施例１の化合物は、投与した後に、動物において脳常在性ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体を占有することが実証される。７〜９週齢の雄のＣＤ−１マウスに、１０％ジメチルアセトアミド、４０％ＰＥＧ−４００、３０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、および３０％実験化合物を含む水から成る媒体を静脈投与し、投与１５分後に断頭術により前脳を摘出した。脳サンプルを直ちに急速凍結し、−８０℃で保存した。翌日、投与した脳サンプルを氷上で１５〜２０分間解凍し、続いて、５０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４（ＫＯＨによりｐＨを７．４に調整した）、１ｍＭＥＤＴＡ、０．００５％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）から成る冷却したホモジナイズ緩衝液中で、ポリトロンを用いて１０秒間ホモジナイズした。クルードなホモジネートを、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてさらにホモジナイズし、全ての動物から採取してホモジナイズした膜の一部を急速冷凍し、その後使用するまで−８０℃で保存した。ホモジナイズの全過程は氷上で実施した。

占有率を測定するため、最初に膜ホモジネートを氷上で融解し、次いで２５ゲージ針を用いてニードルホモジナイズした。ホモジナイズした膜（６．４ｍｇ／ｍＬ）を９６ウェルプレートに加え、続いて^３ＨＲｏ２５−６９８１（６ｎＭ）を加えた。反応混合物を振とう機で４℃で５分間インキュベートし、次いでＧＦ／Ｂフィルタープレート（０．５％ＰＥＩを用いて室温で１時間処理した）上に採取した。フィルタープレートを５０℃で２０分間乾燥し、ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０と１０分間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。各投与群または化合物群は４〜５匹の動物で構成した。コントロール群の動物には媒体を単独で投与した。各動物から採取した膜を３つずつアッセイプレートに加えた。非特異的結合を、媒体を投与した動物から採取した膜ホモジネートを入れたウェルに加えた１０μＭのＲｏ２５−６９８１を用いて測定した。各動物への化合物の投与ごとに、以下の式を用いて比カウント（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｏｕｎｔ）／分を％占有率に変換した：％占有率（動物Ａ）＝１００−（（動物Ａの比ＣＰＭ）／（コントロール群の平均ＣＰＭ）×１００）。

この手順を用いると、実施例４６のＰ−４の化合物は、３ｍｇ／Ｋｇで静脈投与した後に、ＮＲ２Ｂ受容体の占有率が９５％を示した。薬物濃度は質量分析により通常の方法で測定した。この投与量での血漿中の薬物濃度は１１０６ｎＭであり、ホモジナイズした脳組織中の薬物濃度は１９８４ｎＭであった。実施例１１４のＰ−１の化合物は、３ｍｇ／Ｋｇで静脈投与した後に、ＮＲ２Ｂ受容体の占有率が９７％を示した。この投与量での血漿中の薬物濃度は１８００ｎＭであり、ホモジナイズした脳組織中の薬物濃度は２２００ｎＭであった。

ｈＥＲＧ電気生理学アッセイ
実験化合物を、ｈＥＲＧチャネルを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるｈＥＲＧ活性について、パッチクランプ技術を用いて評価した。カバースリップで覆ったｈＥＲＧ発現細胞を実験チャンバー内に置き、室温で、１４０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、１．８ＣａＣｌ_２、１ＭｇＣｌ_２、１０グルコース、１０ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，ＮａＯＨ）から成る溶液（単位はｍＭ）を浸み込ませた。ホウケイ酸塩パッチピペットの先端抵抗は、１３０ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ_２、１ＣａＣｌ_２、１０ＥＧＴＡ、１０ＨＥＰＥＳ、５ＡＴＰ−Ｋ_２（ｐＨ７．２，ＫＯＨ）を含む内部溶液で満たした時、２〜４Ｍオームであった。細胞を、全細胞形態にて、ｐＣｌａｍｐ（Ａｘｏｎｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ソフトウェアで制御したＡｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ（Ａｘｏｎｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵｎｉｏｎＣｉｔｙ，ＣＡ）パッチクランプ増幅器を用いて、−８０ｍＶで固定した。ギガシール（ｇｉｇａｓｅａｌ）が形成したら、以下の電圧プロトコルを繰り返し（０．０５Ｈｚ）適用してテール電流を記録した：−８０ｍＶから＋２０ｍＶへの２秒間の脱分極ステップ、続いて−６５ｍＶ（３秒間）への過分極ステップでテール電流を発生させ、次いで保持電位に戻す。化合物は、テール電流が安定化した後に加えた。テール電流を、最初に細胞外溶液単独（コントロール）の存在下で、続いて化合物の濃度を増大させた細胞外溶液中で記録した。各化合物濃度は２〜５分間適用した。各濃度でのパーセント阻害を、コントロール溶液の存在下で記録したピークテール電流に対するピークテール電流の減少として算出した。データ解析を、特別注文ソフトウェアを用いて実施した。様々な濃度でのパーセント阻害をプロットして濃度反応曲線を得て、続いて４パラメータ方程式にフィッティングしてｈＥＲＧＩＣ_５０値を算出した。この手順を用いると、実施例４６のＰ−４の化合物はｈＥＲＧチャネルの弱い阻害剤であり、ＩＣ_５０＝２８μＭである。実施例１１４のＰ−１の化合物はｈＥＲＧチャネルの弱い阻害剤であり、ＩＣ_５０＝１３．５μＭである。

マウス強制水泳試験（ｍＦＳＴ）
強制水泳試験（ＦＳＴ）は、前臨床試験において抗鬱化合物を評価するのに用いられる動物モデルである。ＦＳＴを、Ｐｏｒｓｏｌｔらと類似の方法に変更を加えて実施した（Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 1977; 229:327-36）。このパラダイムでは、マウスを、水で満たされており脱出できないシリンダー内で泳がせる。これらの条件下では、マウスは最初は脱出しようと試みるが、最終的には無動行動をとるようになるであろう；この行動は、受動的ストレス対処戦略または抑鬱様行動であると解釈される。水泳タンクはプラスチック製の箱の中に置いた。各タンクは互いに、シリンダーの高さまである不透明なプラスチックシートで分離した。１度に３匹のマウスを試験に供した。水泳セッションを、水（深さ２０ｃｍ，２４〜２５℃に保たれている）を入れた個々のガラスシリンダー（高さ４６ｃｍ×直径２０ｃｍ）内にマウスを入れることにより６分間実施した。この水位では、マウスの尾は容器の底に接触しない。マウスが水中でもがくことなく受動的に浮き続け、鼻端／頭部を水上に保ち、浮き続けるのに必要な動きしかしていない間は、常に無動であると判断した。合計６分間の試験中の無動時間を評価し、無動時間（秒）として表した。各マウスは１回のみ試験した。各セッションの終わりに、マウスは乾いた布で乾燥し、低体温症を予防するため熱ブランケット上に置いたホームケージに戻した。水は各試験の後に交換した。全ての試験セッションを、ビデオカメラ（ＳｏｎｙＨａｎｄｉｃａｍ，Ｍｏｄｅｌ：ＤＣＲ−ＨＣ３８Ｅ；ＰＡＬ）を用いて記録し、ＦｏｒｃｅｄＳｗｉｍＳｃａｎ，Ｖｅｒｓｉｏｎ２．０ソフトウェアを用いて採点を行った（ＣｌｅｖｅｒＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．，Ｒｅｓｔｏｎ，ＶＡ，ＵＳＡ; Hayashi E, Shimamura M, Kuratani K, Kinoshita M, Hara H. Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test. Life Sci. 2011 Feb 28;88(9-10):411-7、およびYuan P, Tragon T, Xia M, Leclair CA, Skoumbourdis AP, Zheng W, Thomas CJ, Huang R, Austin CP, Chen G, Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 98(3):349-55を参照のこと）。ＮＣＥ試験について：水泳セッションの１５分前に、試験化合物を静注経路によりマウスに投与し、その後６分間無動時間を記録した。ＦＳＴの終わりに、マウスを迅速な断頭法により安楽死させ、血漿および脳サンプルを集め、その後分析するまで−８０℃下で保存した。マウス強制水泳アッセイにおいて、実施例１の化合物は、３０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン／７０％クエン酸緩衝液（ｐＨ４）の媒体に入れて、５ｍＬ／Ｋｇの投与量で静脈投与した。実施例４６のＰ−４の化合物は、これらの条件下にて１ｍｇ／Ｋｇで、無動時間が統計的に有意な減少を示した。この投与量では、血漿中の薬物濃度は２６８＋／−１２８ｎＭ、脳内の薬物濃度は７４９＋／−２１５ｎＭであった。ＮＲ２Ｂ受容体の占有率は上記で報告したように測定し、７３％であると決定した。実施例２２４のＰ−２の化合物は、これらの同じ条件下にて１ｍｇ／Ｋｇで、無動時間が統計的に有意な減少を示した。血漿中の薬物濃度は３６０ｎＭであった。ＮＲ２Ｂ受容体の占有率は７９％であると決定した。

Claims

式Ｉ：

Ｉ
［式中：
Ａｒ^１は、フェニルまたはインダニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基で置換されており；
Ａｒ^２は、１のＯＨ置換基で置換されており、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基でもまた置換されているフェニルであり；
Ｘは、結合またはＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり；
ｎは、１または２であり；
環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルであり、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選ばれる０〜４の置換基で置換されている］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ｎが１であり、環Ａが０〜２のハロ置換基で置換されているピペリジニルである、請求項１の化合物。
Ａｒ^１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基で置換されているフェニルである、請求項１の化合物。
Ａｒ^２がｐ−ヒドロキシフェニルである、請求項１の化合物。
Ｘがメチレンである、請求項１の化合物。
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン

からなる群から選ばれる、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
請求項１の化合物：（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容される塩。
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
鬱病、アルツハイマー病、神経障害性疼痛またはパーキンソン病の治療方法であって、患者に治療的有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする方法。
鬱病の治療を対象とする、請求項９の方法。
アルツハイマー病の治療を対象とする、請求項９の方法。
神経障害性疼痛の治療を対象とする、請求項９の方法。